CN102603723B - 阿齐沙坦有机胺盐及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及阿齐沙坦有机胺盐及其制备方法和用途。具体而言，本发明涉及阿齐沙坦有机胺盐、其制备方法，以及含有治疗有效量的该化合物的药物组合物，及其在制备抗高血压药物中的用途。

Description

阿齐沙坦有机胺盐及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及阿齐沙坦有机胺盐及其制备方法，以及含有治疗有效量的该化合物的药物组合物，及其用于制备抗高血压药物中的用途。
背景技术
高血压是常见的心血管疾病，以体循环动脉血压持续性升高为主要表现的临床综合征，常引起心、脑、肾等重要器官的病变并出现相应的后果。我国是世界上高血压危害最严重的国家之一，在过去几十年中，成年人中估计的高血压人数已经从1960年的3000万人增加到1980年的5900万人，到1991年增至9400万人，目前已经超过2亿，每年死亡的300万心血管患者中，50％都与高血压有关。在美国，也有1/3成年人患有高血压。寻找有效且不良反应少的抗高血压药物迫在眉睫。
常见的抗高血压药按其作用部位分为中枢性降压药、神经节阻断药、交感神经末梢抑制药、肾上腺素能受体阻断药、血管舒张药、利尿药、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂。肾素血管紧张素系统(RAS)是由肾脏和肝脏分泌的一组相互作用又相互调节的激素或前体，包括肾素、血管紧张素原、血管紧张素I(Ang I)、血管紧张素II(Ang II)、血管紧张素转化酶(ACE)、血管紧张素受体等。其中Ang II为最强的血管收缩剂之一，具有众多的生物学活性。
阿齐沙坦酯(结构如式A)是日本武田制药公司开发的一种用于治疗高血压症的血管紧张素II受体拮抗剂药物，属于血管紧张素II受体拮抗剂(沙坦类)药物。2011年2月阿齐沙坦酯钾盐获美国FDA批准上市，商品名为Edabi。该药为口服用药，既可单用，亦可与其他降压药联合用于高血压以及相关并发症的治疗。阿齐沙坦酯对于降低血压有着较为显著的疗效，与洛沙坦和奥美沙坦酯相比较，阿奇沙坦酯具有更高效的降低血压作用。(WHITE W B.Effects of the angiotensinreceptor blocker azilsartan medoxomil versus olmesartan and valsartan onambulatory and clinic blood pressure in patients with stages 1 andhypertension [J].Hypertension，2011，57(3)：413-420.)
阿齐沙坦酯是一种前体药物，在胃肠道吸收期间被迅速水解为阿齐沙坦酸，并发挥药效。阿齐沙坦(英文名称：Azilsartan，结构式如式B所示)，化学名为1-[[2’-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸，其在体内通过选择性阻断血管紧张素II与血管平滑肌AT1受体的结合而阻断血管紧张素II的收缩血管作用，从而降低血压。
式A
式B
EP1992110668、US5243054A、US20050187269公开了阿齐沙坦及其结构类似化合物的制备方法；中国专利CN100503605C公开了阿齐沙坦酯钾盐及其制备和药效作用；WO2010075347公开了阿齐沙坦酯及阿齐沙坦酯钾盐的医药用途及药理活性；CN101381366B公开了阿齐沙坦及其酯钾盐。
但是，后续研究表明，作为直接发挥药效的阿齐沙坦，其分子结构中具有羧基，体内吸收较差，影响了药物发挥疗效，不利于被制备成药用剂型。为了提高其生物利用度，可以通过化学修饰的方法将其制成活性酯，即阿齐沙坦酯，其生物利用度有较大改进但仍不理想，而且修饰使得该药物分子结构复杂化，增加了合成难度，提高了生产成本。
发明内容
本发明通过研究发现，将阿齐沙坦与有机胺成盐能够很好地改善其药代动力学特征，提高其生物利用度，降低药物毒性，且更适合于常规制剂工艺。
本发明的目的在于提供阿齐沙坦有机胺盐，其中阿齐沙坦和有机胺的比例为m∶1，m为2～10，优选为2。
优选地，所述的阿齐沙坦有机胺盐以单分子形式或者复合物形式存在。所谓复合物形式是本领域普通技术人员所理解的一种分子存在状态，通常但不限于，指经分子间的相互作用力而形成的一种结合状态，如通过氢键型、离子型、电荷转移型及范德华力型的分子间作用力形成的复合状态，通过配位键作用而形成的络合状态，通过共价键作用而形成的共价结合物。
优选地，所述有机胺选自甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、乙醇胺、哌嗪、二苄基乙二胺、葡甲胺、氨基丁三醇、四甲基季铵、四乙基季铵或胆碱。
优选地，所述阿齐沙坦有机胺盐，其结构如式(I)或(II)所示，其中M为有机胺，M选自甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、乙醇胺、哌嗪、二苄基乙二胺、葡甲胺、氨基丁三醇、四甲基季铵、四乙基季铵或胆碱。
(n为大于1的整数)
(II)。
优选地，所述的阿齐沙坦有机胺盐具有如式(III)或(IV)所示的结构：
(n为大于1的整数)
(IV)。
本发明的另一目的在于提供制备上述化合物的方法，该方法包括在醇类有机溶剂中分别加入阿齐沙坦酸和有机胺，室温或者加热下使之成盐，优选该方法是在无水的环境中反应的。
当有机胺选自胆碱时，在制备相应的阿齐沙坦胆碱盐时优选地加入胆碱醇溶液，更优选地是加入45％胆碱甲醇溶液，特别优选地，加入的阿齐沙坦酸和胆碱的摩尔比为1∶1～2∶1。
当有机胺选自甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、乙醇胺、哌嗪、二苄基乙二胺、葡甲胺、氨基丁三醇、四甲基季铵或四乙基季铵时，优选地，在制备相应的阿齐沙坦有机胺盐时，在醇类有机溶剂中所加入的阿齐沙坦酸和有机胺的摩尔比为2∶1。
其中所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。
本发明的另一目的在于提供一种用于治疗高血压的药物组合物，其中含有本发明的作为有效成分的治疗有效量的阿齐沙坦有机胺盐和药学上可接受的载体。
进一步，本发明提供阿齐沙坦有机胺盐以及含有它们的药物组合物在制备抗高血压药物中的用途。
在药物组合物的配制过程中，重要的是药物物质是一种可方便操作和处理的形式。不仅从获得商业上可行的制备方法的角度来说，而且从随后制备含该活性化合物的药物制剂的角度来说，这都是很重要的。
此外，在制备药物组合物的过程中，重要的是患者给药后，提供一种可靠的、可再现的和恒定的药物血浆浓度曲线。
活性成分的化学稳定性、固态稳定性和“储存寿命”同样是非常重要的因素。该药物物质以及包含它的组合物应该优选能够有效地储存相当一段时间，而活性成分的物理化学特性(例如它的化学组成、密度、引湿性和溶解度)没有表现出显著的变化。
此外，提供尽可能化学纯形式的药物同样是非常重要的。
本领域熟练技术人员可以理解，典型地，如果一种药物可以很容易地以稳定形式获得，那么可以提供如下优点：易于处理、易于制备合适的药物制剂以及具有可靠的溶解特征。
活性成分有效量是指有效无毒剂量，优选0.001～100mg/kg总体重的范围，更优选0.001～50mg/kg。当治疗需要阿齐沙坦有机胺盐治疗的患者时，优选口服或非肠胃给药包括局部、直肠、经皮、注射或持续输液。人类口服给药剂量优选包括0.05～3500mg活性成分，最优选0.5～1000mg活性成分。使用较低剂量的口服给药形式为优选。然而，在对患者安全方便时，也可以施用高剂量非肠胃给药。上述剂量涉及优选的以游离酸表示的活性成分的量。
本领域技术人员应当肯定，活性成分个体剂量的最佳给药数量及间隔视治疗疾病的性质及程度，给药剂型、途径及部位，治疗的具体患者而定，并且该最佳方案可通过常用技术确定。本领域技术人员也应当明白，最佳疗程，即既定时间内每天给予活性成分的剂量次数可经本领域技术人员使用常用的确定疗程的试验确定。
本发明的化合物可口服或非肠胃给药，可制成包括片剂、丸剂、粉剂及颗粒剂用于各种给药途径。在这些固体制剂中，活性成分至少与一种惰性稀释剂相混合。按照常规操作，口服制剂也可包括除惰性稀释剂以外的其他物质，如润滑剂、助流剂及抗氧化剂。若制成胶囊、片剂及丸剂，制剂中包括缓冲剂。片剂及丸剂还可制成持续释放剂型。
尽管也可采用乳剂的非水溶液，本发明的非肠胃给药制剂包括无菌水溶液。这些剂型也可包括佐剂，如防腐剂、润湿剂、渗透剂、缓冲剂、乳化剂及分散剂。其灭菌可采用细菌截留滤器(bacteria retainingfilter)过滤，向组合物中加入灭菌剂，照射组合物或加热组合物的方法灭菌。
本发明的阿齐沙坦有机胺盐与阿齐沙坦及其酯相比，主要优点如下：
(1)本发明的盐在常规的溶剂溶解度明显增加，适用于常规制剂。
(2)本发明的盐具有更好的制剂应用价值。
(3)本发明的盐具有更好的生物利用度，治疗效果更好。
(4)本发明的盐毒性更小。
(5)本发明的盐以高收率、高纯度、快速、方便和低成本进行制备，其中乙醇胺盐、胆碱盐在工艺路线中有优势，可以直接析出晶体。
附图说明
图1为大鼠给予3.0mg/kg实施例二化合物(A)和3.58mg/kg阿齐沙坦酯(B)后，阿齐沙坦酸的暴露水平；
图2为大鼠给予3.0mg/kg实施例二化合物(A)和3.58mg/kg阿齐沙坦酯(B)后，M1的暴露水平；
图3为大鼠给予3.0mg/kg实施例二化合物(A)和3.58mg/kg阿齐沙坦酯(B)后，M2的暴露水平；
图4为实施例二化合物连续给药2周后，对SHR大鼠血压的影响。
具体实施方式
实施例一阿齐沙坦酸和胆碱以1∶1成盐
将阿齐沙坦酸(20.00g，0.0439mol)，加入甲醇(600.0ml)中，加入46％胆碱水溶液(11.80g，0.0439mol)搅拌溶清，减压浓缩干，加入异丙醚(100.0ml)搅拌析晶，抽滤，真空干燥，得白色固体18g。
1H NMR(DMSO-d6)δ：1.32(t，3H，CH3)，3.30(s，9H)，3.43(t，2H，CH2)，3.97(t，2H，CH2)，4.29(q，2H，CH2)，5.46(s，2H，CH2)，7.29～7.87(m，11H)，11.21(br，2H，NH，OH)。
元素分析(％)：C，64.30；H，6.02；N，12.49。
实施例二阿齐沙坦酸和胆碱以2∶1成盐
将阿齐沙坦酸(10.00g，0.022mol)，乙醇(100.0ml)加入反应瓶中，加热至回流，加入45％胆碱甲醇溶液(5.90g，0.022mol)，逐渐溶清后，保温反应3小时，冷却至室温，搅拌析晶，过滤，真空干燥得白色固体6.80g。
1H NMR(DMSO-d6)δ：1.38(t，6H，CH3)，3.09(s，9H)，3.39(t，2H，CH2)，3.82(t，2H，CH2)，4.58(q，4H，CH2)，5.69(s，4H，CH2)，7.05～7.61(m，22H)，11.07(br，4H，NH，OH，CO2H)。
元素分析(％)：C，65.22；H，5.42；N，12.23。
实施例三阿齐沙坦酸和乙醇胺以1∶1成盐
将阿齐沙坦酸(10.00g，0.0219mol)，加入甲醇(300.0ml)中，加入乙醇胺(1.34g，0.0219mol)搅拌溶清，减压浓缩干，加入异丙醚(100ml)搅拌析晶，抽滤，真空干燥，得白色固体10.30g。
1H NMR(DMSO-d6)δ：1.30(t，3H，CH3)，3.52(t，2H，CH2)，4.27(t，2H，CH2)，4.29(q，2H，CH2)，5.52(s，2H，CH2)，7.26～7.89(m，11H)，11.32(br，5H，NH，OH，NH3)。
元素分析(％)：C，62.59；H，5.32；N，13.54。
实施例四阿齐沙坦酸和乙醇胺以2∶1成盐
将阿齐沙坦酸(10.0g，0.0219mol)，加入甲醇(300.0ml)中，加入乙醇胺(0.67g，0.0110mol)，搅拌溶清。减压浓缩至干，加入异丙醚(100ml)搅拌析晶，抽滤，真空干燥，得白色固体8.93g。
1H NMR(DMSO-d6)δ：1.33(t，6H，CH3)，3.09(t，2H，CH2)，3.60(t，2H，CH2)，4.30(q，4H，CH2)，5.46(s，4H，CH2)，7.28～7.93(m，22H)，11.0-13.0(br，7H，NH，CO2H，OH)。
元素分析(％)：C，64.07；H，4.79；N，13.12。
实施例五阿齐沙坦酸和哌嗪以2∶1成盐
将阿齐沙坦酸(10.0g，0.0219mol)，加入甲醇(300.0ml)中，加入哌嗪(0.94g，0.0109mol)，搅拌溶清。减压浓缩至干，加入异丙醚(100ml)搅拌析晶，抽滤，真空干燥，得白色固体9.45g。
1H NMR(DMSO-d6)δ：1.34(t，6H，CH3)，2.68(s，8H，CH2)，4.31(q，4H，CH2)，5.47(s，4H，CH2)，7.27～7.92(m，22H)，11.20(br，6H，NH，CO2H)。
元素分析(％)：C，64.79；H，5.12；N，14.15。
试验例一溶解性试验
试验结论：实施例一化合物与实施例二化合物溶解性相当。
其中“1∶40”是指室温条件下，1g测试样品溶解于40ml甲醇中，“1∶80”的含义同理；“1∶120”是指室温条件下，1g样品溶解于120ml乙醇中，“1∶200”的含义同理。
试验例二引湿性试验
实验方法：
1、取干燥的具塞玻璃称量瓶(外径为50nm，高为15nm)于前一天置于温度为25℃±1℃，相对湿度为80％±2％的人工气候箱内，精密称重(m1)。
2、取供试品适量，置上述称量瓶中并平铺于称量瓶内，供试品厚度约1mm，精密称重(m2)。
3、将称量瓶敞口，并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下24小时。
4、盖好称量瓶盖子，精密称重(m3)。
计算公式：增重百分率＝(m3-m2)/(m2-m1)*100％
5、引湿性增重的界定
潮解：吸收足量水分形成液体
极具引湿性：引湿增重不小于15％
有引湿性：引湿增重小于15％但不小于2％
略有引湿性：引湿增重小于2％但不小于0.2％
无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％。
6、试验结果；
测试样品 引湿性 结论(有无引湿性)
实施例一化合物 10.51％ 有
实施例二化合物 0.02％ 无
实施例三化合物 5.66％ 有
实施例四化合物 0.08 无
试验结论：实施例二与实施例四化合物均无引湿性，适合于药物制剂的制备，且有利于制剂的稳定性。
试验例三SD大鼠给药后药代试验
将体重为200-250g的SD大鼠12只，雌雄各半，按体重随机分成2组，每组6只，雌雄各半。两组分别单次经口给予等摩尔的实施例二化合物(阿齐沙坦胆碱盐，Choline Azilsartan)3mg/kg或阿齐沙坦酯(Azilsartan medoxomil，Edarbi的API)3.58mg/kg。给药前和给药后的0.5，1.0，2.0，3.0，4.0，5.0，7.0，10，24和48h从眼眶采取0.5ml的血液进行血浆中阿齐沙坦酸(TAK-536)，代谢产物M1(阿齐沙坦脱羧产物)和M2(O-去烷基产物)的含量检测，研究结果见下表和图1-3。
实验结果表明，与给予等摩尔的阿齐沙坦酯相比，给予实施例二化合物后血浆中的阿齐沙坦酸Cmax和AUC分别提高了98％和70％，而且这种差异存在统计上的显著性。这说明了阿齐沙坦酯改成胆碱盐后，能够较大地提高阿齐沙坦酸的暴露水平。
试验例四SHR(自发性高血压)大鼠降压效果试验
25周龄的SHR雄性大鼠38只，根据初始血压随机分成4组，除溶剂对照组为6只外，其他每组8只。分别连续给予10mg/kg的实施例二化合物(阿齐沙坦胆碱盐，Choline Azilsartan)、实施例四化合物(阿齐沙坦乙醇胺盐)和对照药(阿齐沙坦酯钾盐)，溶剂对照组给予溶媒。给药体积为5ml/kg，给药周期为2周。
从图4可以看出，连续给药1周或2周后，与溶剂对照组比较，实施例二化合物、实施例四化合物都能显著地降低SHR大鼠的血压(p＜0.01)；相同剂量下(10mg/kg)，实施例二化合物降压效果最佳，实施例四化合物次之，两者均优于对照药的降压效果。
试验例五对血管紧张素II诱导的高血压大鼠血压影响
1、实验仪器及其他材料：
(1)仪器
DSI遥感测压系统
血压植入子型号：TA11PA-C40，Data Sciences International.
血压数据分析软件：Ponemah Software 5.0，Data SciencesInternational.
Alzet微渗透压泵型号：Alzet，model 2002，美国Alzet公司。
(2)受试药和试剂
受试化合物代号：HS-10149(实施例二化合物)；批号：20110324；江苏豪森药业股份有限公司提供；纯度：99.5％；物理状态：白色粉末；存储条件：密封，4-8℃，干燥，避光。
溶媒：Ceolus；批号：B063；物理状态：白色粉末；存储条件：密封，室温，干燥。
血管紧张素II；批号：041M5062V；纯度：≥93％；保存条件：-20℃，避光；
供应商：Sigma-Aldrich，Inc.
2、化合物配制
(1)血管紧张素II
血管紧张素II的建模剂量是根据文献报道(Harrison-Bernard LM，Zhuo J，Kobori H，Ohishi M，Navar LG.Intrarenal AT(1)receptor andACE binding in ANG II-induced hypertensive rats.Am J Physiol RenalPhysiol.2002 Jan；282(1)：F19-25；Diz DI，Baer PG，NasjlettiA.Angiotensin II-induced hypertension in the rat.Effects on the plasmaconcentration，renal excretion，and tissue release of prostaglandins.J ClinInvest.1983Aug；72(2)：466-77.)确定的。精确称取所需血管紧张素II，加无菌生理盐水配制成14.4mg/mL的浓度，轻轻混匀至澄清。-20℃避光保存。
(2)受试药
HS-10149混悬液：精确称取所需化合物，用2％Ceolus混悬液梯度稀释成0.20mg/ml，0.06mg/ml，0.02mg/ml三个浓度，搅拌至溶解均匀，4℃避光保存，给药之前预热至室温，混匀。
3、实验动物
Sprague-Dawley大鼠37只(上海斯莱克实验动物有限公司提供)，雌鼠17只，雄鼠20只，动物的合格证号：2007000524884，2007000525715，2007000526632.
4、试验过程
(1)高血压的诱导及血压植入子的埋植
大鼠适应一周后，选取符合体重要求的动物(雌性：230-250g，雄性200-220g)。雄鼠用氯胺酮(44mg/kg，im.)与2％戊巴比妥钠溶液(30mg/kg，ip.)进行复合麻醉，雌鼠用2％戊巴比妥钠溶液(40mg/kg，ip)进行麻醉；于试验第0天进行植入子埋植手术，植入微渗透压泵第7天，连续监测24小时血压，以24小时平均收缩压达到140mmHg为标准筛选动物，合格的动物进入试验，不合格的动物被剔除。
(2)分组
将选入试验的动物按24小时平均血压分组，每组平均8只动物，雌雄各半，每组8只动物数符合统计学检验的要求及药效学指导原则的要求。
(3)给药
分组后，溶剂对照组，受试药低、中、高剂量组分别单次灌胃给予2％Ceolus，0.1mg/kg，0.3mg/kg，1.0mg/kg的HS-10149。本试验给药时间为上午10点至10点30分，灌胃的体积为5mL/kg。
实验设计
溶剂对照组为2％Ceolus的混悬液
(4)实验流程
选择健康的动物于试验第0天埋植植入子，第8天皮下埋入微渗透泵，第15天监测24小时血压挑选血压合格的动物进入试验。试验第16天上午10点单次给予阳性药物或受试药物并监测给药后24小时血压。试验结束后，用过量吸入二氧化碳的方法将动物安乐死。
5、数据的处理与分析
DSI遥感测压装置每5秒自动记录一次数据，利用软件计算出以小时为时间单位的平均值作为原始数据。P＜0.05，表示给药组与溶剂对照组相比具有显著性差异；**P＜0.01，表示给药组与溶剂对照组相比具有极显著性差异。
6、实验结果
(1)血管紧张素II的升血压作用
埋植装有血管紧张素II的微渗透泵后的第6天，监测动物的24小时动态血压，以24小时平均收缩压升高到140mmHg为造模成功的标准，血压合格的动物进入试验，血压不合格的动物被剔除。本次试验中共有5只动物(4雄1雌)被剔除。进入试验的所有动物的24小时平均收缩压的平均值为167mmHg。
(2)HS-10149对模型动物的血压的影响
数据表明，溶剂对动物的血压水平没有影响。给药后，HS-10149(0.1mg/kg，0.3mg/kg，1.0mg/kg)三个剂量组动物的平均血压(给药后23小时内的平均值)与溶剂组比较显著降低(p＜0.01)，平均下降百分比分别为24.7％，39.3％，44.9％，HS-10149在受试剂量范围内显示出量效的正相关性；各实验组之间给药前23，13，3小时，给药后1小时的平均血压均无组间显著差异(P＞0.05)；与溶剂对照组比较，给药后2，7，13，18，23小时的HS-10149低、中、高三个剂量组平均血压有极显著性差异(P＜0.01)；给药后23小时HS-10149低、中、高剂量组与溶剂对照组比较，其平均血压有较大幅度的降。由此可见，单次给药后HS-10149的药效作用可以持续大约23小时左右。
给药前23小时平均MBP与给药后23小时平均MBP的比较
(Mean±S.E.，N＝8)
注：*P＜0.05，**P＜0.01vs.溶剂对照组
7、结论
本试验结果表明，HS-10149在血管紧张素II诱导的大鼠高血压模型中显示出明显的降低血压的作用，在0.1mg/kg至1.0mg/kg的剂量之间药效与剂量呈正相关性，最低起效剂量为0.1mg/kg，给药后23hr，三个剂量仍表现出很强的降压作用。
试验例六Beagle犬急性毒性试验研究
目的：本试验拟采用近似致死剂量法，通过Beagle犬灌胃给予实施例二化合物或阿齐沙坦酯钾盐，观察动物出现的急性毒性反应，研究实施例二化合物给药后的毒性情况，以及比较实施例二化合物与阿齐沙坦酯钾盐的毒性大小，为实施例二化合物毒性评价提供参考信息。
方法：采用近似致死剂量法进行测定，共使用6只Beagle犬，实施例二化合物和阿齐沙坦酯钾盐组各3只动物。给药剂量分别为0.09、0.13、0.19、0.28、0.42、0.63、0.95、1.42、2.13、3.20g·kg-110个剂量序列，其中3.20g·kg-1剂量已为最大给药剂量(相当于临床人拟用剂量的1081倍)。同时分别在给药前、给药后第2天、第7天、第14天采血，进行相应的血液生化指标测定；在给药前、给药后第7天、第14天进行心电图、体重、体温测定。
实验结果
阿齐沙坦酯钾盐组：3.20g·kg-1剂量组动物给药当天出现呕吐、流涎、少动，第2～8天活动减少，第5～8天俯卧，第9天死亡。2.13g·kg-1剂量组动物给药当天出现呕吐、流涎、活动减少。给药后第2天活动减少，第3天活动恢复正常，此后笼旁观察未见异常。1.42g·kg-1剂量组动物给药当天出现呕吐、少动。给药后第2天活动减少，第3天活动恢复正常，此后笼旁观察未见异常。
实施例二化合物组：3.20g·kg-1剂量组动物给药当天出现稀便、水样便、流涎，持续至观察结束。给药后第2天可见水样便，活动减少，第3天可见稀便，活动恢复正常，第4天粪便性状恢复正常，此后笼旁观察未见异常。2.13g·kg-1剂量组动物给药当天未见异常，给药后第2天呕吐，活动减少，第3天可见稀便，活动恢复正常，第4天粪便性状恢复正常，此后笼旁观察未见异常。1.42g·kg-1剂量组动物给药当天出现水样便、少动。给药后第2天活动减少，第3天活动恢复正常，此后笼旁观察未见异常。
阿齐沙坦酯钾盐组和实施例二化合物组所有动物体重与药前相比，给药后第7天体重降低，全部存活动物给药后第14天体重恢复增长。
阿齐沙坦酯钾盐组和实施例二化合物组所有动物给药后第7天体温未见明显异常，全部存活动物给药后第14天体温未见明显异常。
阿齐沙坦酯钾盐组和实施例二化合物组所有动物给药后第2天和第7天心电图、血液学指标检查未见明显异常，全部存活动物给药后第14天相关心电图、血液学指标检查未见明显异常。
阿齐沙坦酯钾盐组和实施例二化合物组5只动物给药后第2天收缩压和舒张压均出现不同程度的降低，全部存活动物给药后第14天收缩压和舒张压未见明显异常。
阿齐沙坦酯钾盐组：给药剂量3.20g·kg-1犬给药后第2天和第7天ALT、AST、CK、CRE、UREA、UA明显升高，第9天死亡。给药剂量2.13g·kg-1犬给药后第2天ALT、CRE、UREA、UA值明显升高，第7天ALT、CK、CRE、UA明显升高，第14天恢复正常，其他未见明显异常。给药剂量1.42g·kg-1犬给药后第2天ALT、CRE、UA明显升高，第7天CRE、UA明显升高，第14天恢复正常，其他未见明显异常。
实施例二化合物组：所有犬给药后第2天CRE、UREA、UA值明显升高，第7天CRE、UA值明显升高，第14天恢复正常；其中给药剂量3.20g·kg-1犬给药后第2天ALT升高，第7天恢复正常，其他未见明显异常。
阿齐沙坦酯钾盐组和实施例二化合物组所有动物给药后PT值与药前比较明显下降。阿齐沙坦酯钾盐组给药剂量3.20g·kg-1犬给药后第2天和第7天Fib值明显升高；给药剂量2.13g·kg-1犬给药后第2天Fib值明显升高。实施例二化合物组给药剂量3.20g·kg-1给药后第2天Fib值明显升高。其他未见明显异常。
阿齐沙坦酯钾盐组：3.20g·kg-1剂量组动物给药后第9天死亡。动物大体解剖可见肛周污秽，血性排泄物；左侧肺叶呈黑红色(疑为死后左侧卧位姿态所致)，右侧肺叶未见明显异常；胃底部可见一灰白色疣状突起，小肠自空肠中段至结肠肠内容物为红褐色，随肠道段向下推移颜色逐渐加深，粘膜面未见明显溃疡，肠段粘膜面散在暗红色区域；其余脏器未见明显异常。2.13g·kg-1剂量组动物第15日麻醉解剖，动物大体解剖可见胃底、贲门散在红色小点，粘膜面发红，胃内可见少量乳糜样食物，其余脏器未见异常。1.42g·kg-1剂量组动物第15日麻醉解剖，动物大体解剖可见胃体部粘膜散在红色区域，胃内可见少量乳糜样食物，其余脏器未见异常。
实施例二化合物组：3.20g·kg-1剂量组动物第15日麻醉解剖，对各器官样品经苏木素-伊红(HE)染色，光镜下进行检查，动物大体解剖未见明显异常。2.13g·kg-1剂量组动物第15日麻醉解剖，动物大体解剖可见胃充盈，含大量颗粒状食物，贲门粘膜面发红，散在红色小点，其余脏器未见异常。1.42g·kg-1剂量组动物第15日麻醉解剖，动物大体解剖可见胃充盈，含大量颗粒状食物，贲门散在粘膜面发红，其余脏器未见异常。
阿齐沙坦酯钾盐3.20g·kg-1剂量组动物解剖观察记录：对各器官样品经苏木素-伊红(HE)染色，光镜下进行检查。肝脏出现弥漫性肝窦扩张淤血，部分肝组织自溶；脾红髓和白髓内淋巴细胞明显减少，红髓内纤维组织增生；弥漫性肺组织中度淤血水肿；肾组织淤血、自溶；胃粘膜上皮坏死，粘膜下层水肿，成纤维细胞增生，可见一些新生毛细血管；十二指肠、空肠、回肠、结肠、盲肠及直肠粘膜上皮局灶性坏死或伴有淤血出血。
实验结论
在本试验条件下，Beagle犬灌胃给予实施例二化合物或阿齐沙坦酯钾盐，实施例二化合物近似致死剂量大于3.20g·kg-1，阿齐沙坦酯钾盐近似致死剂量范围为2.13～3.20g·kg-1，因此实施例二化合物急性毒性较阿齐沙坦酯钾盐急性毒性低。

Claims (10)

1.一种阿齐沙坦有机胺盐，其中阿齐沙坦和有机胺的比例为2:1，所述的有机胺选自乙醇胺或胆碱。
2.根据权利要求1所述的阿齐沙坦有机胺盐，其中所述的阿齐沙坦有机胺盐以复合物形式存在。
3.根据权利要求2所述的阿齐沙坦有机胺盐，其结构如式(I)所示，为胆碱的阳离子或有机胺与H+形成的阳离子，其中有机胺选自乙醇胺，
4.根据权利要求3所述的阿齐沙坦有机胺盐，其中所述的阿齐沙坦有机胺盐具有如式(III)所示的结构：
5.一种制备如权利要求1～4任意一项所述的阿齐沙坦有机胺盐的方法，该方法包括在醇类有机溶剂中分别加入阿齐沙坦酸和有机胺，室温或者加热下使之成盐，阿奇沙坦酸和有机胺的摩尔比为2：1。
6.一种制备如权利要求1～4任意一项所述的阿齐沙坦有机胺盐的方法，该方法包括在醇类有机溶剂中分别加入阿齐沙坦酸和有机胺，室温或者加热下使之成盐，所述方法是在无水环境下反应的，阿奇沙坦酸和有机胺的摩尔比为2：1。
7.一种制备如权利要求4所述的式(III)所示的阿齐沙坦胆碱盐的方法，该方法包括在醇类有机溶剂中加入阿齐沙坦酸和胆碱醇溶液，所述胆碱醇溶液为45％胆碱甲醇溶液，所述阿齐沙坦酸和胆碱的摩尔比为2:1。
8.根据权利要求5～7任意一项所述的方法，其中所述醇类有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。
9.一种用于治疗高血压的药物组合物，该药物组合物含有作为有效成分的治疗有效量的如权利要求1～4任意一项所述的阿齐沙坦有机胺盐和药学上可接受的载体。
10.如权利要求1～4任意一项所述的阿齐沙坦有机胺盐，或如权利要求9所述的药物组合物在制备抗高血压药物中的应用。
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