CN103463015A - 咪达那新在制备治疗高血压的药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了咪达那新在制备治疗高血压药物中的应用，经药理实验证明，达那新不仅具有抗高血压的作用，而且抗高血压作用比硝苯地平强，为临床上疗高血压这一常用疾病开辟了一条新的道路。

Description

咪达那新在制备治疗高血压的药物中的应用

技术领域

本发明技术方案涉及咪达那新的新用途，属于医药技术领域。

背景技术

高血压是最常见的慢性病之一，也是心脑血管病最主要的危险因素，其脑卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性肾脏病等主要并发症，不仅致残、致死率高，而且严重消耗医疗和社会资源，给家庭和国家造成沉重负担。《中国高血压防治指南》指出，2010年我国人群高血压患病率仍呈增长态势，每5个成年人中就有1人患高血压，估计全国高血压患者至少2亿，但高血压知晓率、治疗率和控制率较低。

目前，我国采用国际上统一的标准，即在未使用降压药物的情况下，收缩压≥140mmHg和/或舒张压≥90mmHg即诊断为高血压。国内外的实践证明，高血压是可以预防和控制的疾病，降低高血压患者的血压水平，可明显减少脑卒中及心脏病事件，显著改善患者的生产质量，有效降低疾病负担。

临床上常用的降压药物有利尿剂、β-受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体阻断剂、钙通道阻滞剂等。其中钙通道阻滞剂可选择性阻滞细胞膜上钙通道，干扰钙内流，也可作用于肌浆网上的钙通道，使钙贮存减少，从而使心肌或血管平滑肌钙离子浓度降低，兴奋性减弱，导致心肌收缩力降低、血管扩张，代表药物为硝苯地平。

咪达那新，化学名称为4-(2-甲基-1-咪唑基)-2,2-二苯基丁酰胺，其结构如式(I)所示：

咪达那新是由日本小野药品工业株式会社与杏林制药联合开发的新型二苯基丁酰胺类抗胆碱药，具有高度膀胱选择性，用于膀胱过度活动症的治疗，于2007年6月在日本上市。

目前未见关于咪达那新治疗高血压方面的报道，也未见咪达那新治疗心脑血管方面疾病的报道。

发明内容

本发明的发明目的是提供一种咪达那新的新应用，即咪达那新在制备治疗高血压的药物中的应用。我们在实验研究过程中，通过药理实验，意外发现咪达那新对自发性高血压大鼠具有良好的抗高血压作用，并优于临床上常用的抗血压药物硝苯地平，即药物起效迅速，降压程度明显。可将咪达那新与药学上可接受的辅料制成片剂、胶囊剂、注射剂等常规剂型。

具体实施例

为了进一步说明本发明技术方案的有益效果，我们通过药理实验来验证，药理实验如下：

实验1

1.材料

1.1实验动物自发性高血压大鼠（SHR大鼠），16-18周龄，雌雄不限，体重（200±25）g，购于上海斯莱克实验动物有限责任公司。

1.2主要仪器ALC-NIBP型高血压大鼠测压仪，购于上海奥尔科特生物科技有限公司。

1.3实验药品及制备

1.3.1咪达那新混悬液：本实验所用咪达那新为市售原料药，将咪达那新溶于0.5%羧甲基纤维素钠水溶液中，制成浓度为0.00018mg/ml的混悬液，备用。

1.3.2硝苯地平混悬液：本实验所用硝苯地平为市售原料药，将硝苯地平溶于0.5%羧甲基纤维素钠水溶液中，制成浓度为0.00018mg/ml的混悬液，备用。

2.方法

2.1实验分组：正式实验前，大鼠每天测压训练1次，连续7天，待大鼠适应环境，血压稳定后将60只SHR大鼠随机分成三组，每组20只，其中包括：咪达那新组（组1）、硝苯地平组（组2）、空白对照组（组3）。

2.2给药：第一周适应期内各组正常喂养，自由饮水。第二周开始，组1和组2按照以下方法给药：其中组1大鼠按10ml/kg/次灌胃给予0.00018mg/ml咪达那新混悬液；组2大鼠按10ml/kg/次灌胃给予0.00018mg/ml硝苯地平混悬液；空白对照组灌胃给予相同体积生理盐水。

每天各组各给药三次，时间为早上七点，下午三点，晚上十一点，连续给药29天，分别于给药前一天（第0天），给药后第5天、第15天、第30天测定给药后的血压。

2.3血压的检测：实验前后分别检测SHR大鼠的收缩压和舒张压。采用ALC-NIBP型高血压大鼠测压仪，测量清醒状态下的大鼠尾动脉收缩压和舒张压。机器开机预热后，将在37℃的温度下已加热约10～15min的待测大鼠装入专门设计的有机玻璃大鼠测压固定器内，鼠尾穿过压尾器，压上固定压片。间隔5min后重复测量，取两次血压测量值的平均计数为大鼠血压。

2.4实验结果：实验数据以

表示，各组间差异的显著性用t检验进行。

表1各组SHR大鼠用药血压变化

注：与组2、组3比较，*P<0.05，与组3比较，**P<0.05

实验结果显示，各组间在给药前收缩压与舒张压没有显著性差异（P>0.05），说明分组均衡，有可比性。给药后，组1和组3相比，组2和组3相比较具有显著性差异（P<0.05），说明组1和组2均有治疗作用；组1和组2相比较具有显著性差异（P<0.05），说明咪达那新不仅具有抗高血压的作用，而且抗高血压作用比硝苯地平强。由此可见，我们在药理实验中意外发现的咪达那新具有抗高血压作用，为临床上治疗高血压这一常用疾病开辟了一条新的道路。

此外，我们为了探讨咪达那新治疗高血压的安全使用剂量范围，通过考察其对大鼠急性毒性的影响来初步判断，做了以下实验：

实验2

1.材料

1.1实验动物自发性高血压大鼠（SHR大鼠），16-18周龄，雌雄各半，共70只，体重（200±25）g，购于上海斯莱克实验动物有限责任公司。

1.2实验药品及制备

咪达那新混悬液：本实验所用咪达那新为市售原料药，将咪达那新溶于0.5%羧甲基纤维素钠水溶液中，制成浓度为0.003mg/ml的混悬液，备用。

2.方法

参照经典的急性毒性实验方法，进行咪达那新大鼠急性毒性试验研究。

2.1咪达那新大鼠急性毒性预试验

取上述试验前禁食12h后大鼠，随机分为2组：咪达那新组和空白对照组，每组5只。咪达那新组先按10ml/kg大鼠体重灌胃给药1次，空白对照组灌胃等体积的生理盐水，然后根据大鼠死亡情况将给药剂量作适当调整，分别找出咪达那新LD₁₀₀值(100％死亡率)、LD₀值(0％死亡率)和相应的剂量组间距r值，进行LD₅₀值的测定。

预试验结果表明：咪达那新组可以测出LD50，参照大鼠急性毒性LD50试验的要求进行LD0、LD100和r值的摸索和确定。根据预试验结果LD50约在0.01480mg/kg/d，进行正式试验。

2.2咪达那新大鼠急性毒性LD₅₀正式试验

取SHR大鼠60只，雌雄各半，体重200±25g，随机分为6组，每组l0只，分别为空白对照组和咪达那新l、2、3、4、5组。实验前禁食不禁水12h后，给药组按l0mL/kg鼠重灌胃给药1次，计算1日内给药量，空白对照组灌胃等体积的生理盐水，进行急性毒性试验观察。

2.3大鼠急性毒性正式试验观察方法

各组灌胃给药后，每笼5只，正常饲养，给药后2h之内，每15min观察1次；给药后2～4h之内，每30min观察1次；给药后4～8h之内，每lh观察1次；给药后8～24h之内，每4h观察1次；给药后第二天起，每天观察一次，称取体重，密切观察各大鼠的动度进食、饮水情况及14天内可能出现的动度、异常肌肉运动、对外反应、瞳孔改变、异常分泌物、大小便异常、眼球凸出、眼睑下垂、呼吸异常、皮肤颜色改变等毒性反应和死亡情况。若有大鼠死亡，则将死亡大鼠解剖，肉眼观察心、肝、脾、肺、肾、脑、胃、小肠等脏器的改变，14天观察期结束后，将每组存活的大鼠处死进行解剖，按照上述同样方法对主要脏器大体病理变化进行肉眼观察。

3结果

3.1咪达那新大鼠急性毒性LD₅₀试验结果

给大鼠灌胃咪达那新不同剂量后大鼠得到不同时间累积死亡数（见表1）及大鼠累积死亡—时间情况。根据各剂量组大鼠死亡数量及给药剂量，计算咪达那新LD₅₀及95％可信限，结果见表2。由表1可见：咪达那新所导致的大鼠死亡多发生于24h～7d。

由表2结果可见：咪达那新按灌胃给药的最大给药剂量LD100为0.03391mg/kg/d,最小给药剂量LD0为0.0018mg/kg/d，各剂量组间距r值为0.48，采用Bliss计算法处理，半数致死量LD50值为0.01492mg/kg/d，95％的可信限为0.01443～0.01521mg/kg/d。

表1咪达那新大鼠灌胃后不同时间的累积死亡数(n=10)

表2咪达那新灌胃给药LD₅₀及95%可信限

从上可以看出，大鼠治疗量咪达那新，即0.0018mg/kg/d，对大鼠没有毒性按照大鼠-人剂量换算，推荐人用量为0.1mg/kg/d。

Claims (2)

1.一种化合物在制备治疗高血压药物中的应用，其特征在于该化合物是咪达那新。

2.如权利要求1所述的一种化合物在制备治疗高血压药物中的应用，其特征在于咪达那新的人用量为0.1mg/kg/d。