CN101857598B - 一种具有降高血压活性的呋喃香豆素类化合物及其制备方法 - Google Patents

一种具有降高血压活性的呋喃香豆素类化合物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101857598B
CN101857598B CN2010102093835A CN201010209383A CN101857598B CN 101857598 B CN101857598 B CN 101857598B CN 2010102093835 A CN2010102093835 A CN 2010102093835A CN 201010209383 A CN201010209383 A CN 201010209383A CN 101857598 B CN101857598 B CN 101857598B
Authority
CN
China
Prior art keywords
furocoumarin
compounds
compound
antihypertensive
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2010102093835A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101857598A (zh
Inventor
贺浪冲
张�杰
李娜
贺建宇
张彦民
周楠
李西玲
王嗣岑
贺怀贞
卢闻
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Xian Jiaotong University
Original Assignee
Xian Jiaotong University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Xian Jiaotong University filed Critical Xian Jiaotong University
Priority to CN2010102093835A priority Critical patent/CN101857598B/zh
Publication of CN101857598A publication Critical patent/CN101857598A/zh
Priority to PCT/CN2011/076242 priority patent/WO2011160597A1/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101857598B publication Critical patent/CN101857598B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A61K31/37—Coumarins, e.g. psoralen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种具有抗高血压活性的呋喃香豆素类化合物及其制备方法，该呋喃香豆素类化合物具有与欧前胡素相似的性质，在离体血管环张力研究中表现出其舒张血管的活性，能够应用于抗高血压药物的制备。本发明提供的呋喃香豆素类化合物的制备方法，具有原料来源易得，反应条件温和，反应过程操作简单，所用试剂便宜易得的优点。

Description

一种具有降高血压活性的呋喃香豆素类化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，涉及一种降高血压的化合物，特别涉及一种具有降高血压活性的呋喃香豆素类化合物及其制备方法。
背景技术
高血压是当前严重影响人类健康、威胁人类生命的主要疾病之一，是最常见的心血管疾病，与心肌梗死、脑卒中、冠心病、心力衰竭、肾功能衰竭等关系密切。我国每年死于心脑血管疾病近300万人，占我们国每年总死亡病因的51％；而幸存下来的患者75％的人不同程度丧失劳动能力，40％的人重残。心血管疾病已成为人类的第一大杀手。而防治心脑血管疾病的关键是高血压病的防治。
据报道，高血压的发病率是随着年龄的增长而呈上升趋势的，但伴随着近年来社会压力、环境因素、生活条件的改善以及饮食构的改变，使高血压的发病年龄段日趋偏低，30岁以上已变成高血压的重点防治人群，这表明高血压的发病正在日趋年轻化。
高血压的化学药物治疗是高血压防治的基本手段之一，经过数十年的发展，用于高血压治疗的化学药物研究取得了巨大的成功，得到了一大批具有不同作用机制的临床抗高血压药物。但是由于化学药物本身不同程度的毒副作用，不同作用机制的高血压药物都存在着不同的缺点，常常会使高血压的化学药物治疗达不到预期的效果；且增强抗高血压药物的长效性和平稳性是提高抗高血压药物作用的有效方法。因此，新的降压药物的研究与开发是目前药学领域的热点与难点问题之一。
发明内容
本发明解决的问题在于提供一种具有抗高血压活性的呋喃香豆素类化合物及其制备方法，该呋喃香豆素类化合物表现出舒张血管、抗高血压的活性，能够应用于抗高血压药物的制备。
本发明是通过以下技术方案来实现：
一种具有抗高血压活性的呋喃香豆素类化合物，其化学结构式为：
Figure GDA0000022692360000021
其中，n为1～4，R为氢原子、二甲基或者双取代氨基。
所述的n为2～4个碳原子，末端的两个碳原子之间形成双键，R为氢原子。
所述的n为2～4个碳原子，碳链为直连烷烃，R为二甲基或者双取代氨基。
所述的R为双取代氨基，其取代基为烷基、环烷基或环氧烷基。
一种具有降高血压的呋喃香豆素类化合物的制备方法，包括以下步骤：
1)花椒毒素在三溴化硼的作用下脱去甲基，得到花椒毒酚；
2)花椒毒酚的酚羟基发生醚化反应，与至少含有2个碳原子的侧链连接，得到呋喃香豆素类化合物；其中，与酚羟基连接的侧链为：
Figure GDA0000022692360000022
n为1～4，R为氢原子、二甲基或者双取代氨基，双取代氨基的取代基为烷基、环烷基或环氧烷基。
所述的花椒毒酚的制备为：
冰浴条件下，在将三溴化硼-二氯甲烷溶液滴加到花椒毒素-二氯甲烷溶液中，其中，三溴化硼与花椒毒素的摩尔比为3∶1，然后在室温条件下反应4h；
反应完成后，将反应体系转移到饱和碳酸氢钠溶液中充分搅拌反应，然后再整体转移到水中充分搅拌反应；抽滤，滤饼用水洗涤多次，滤液调至中性后再次产生沉淀；将产生的沉淀抽滤后，合并两次滤饼，真空干燥过夜，得到花椒毒酚。
所述的花椒毒酚的酚羟基发生的醚化反应为：
将花椒毒酚溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺中，然后再加入过量的无水碳酸钾，室温搅拌溶解后，再加入足量的与酚羟基发生醚化反应的提供侧链的化合物，氮气保护下，80℃油浴控温反应10～30h。
所述的至少含有2个碳原子的侧链为异戊烯基、异戊烷基、烯丙基、N，N-二甲基乙基、乙烷基吗啉、N-苄基-N-甲基乙基、3-二甲基氨基丙基或哌啶乙基。
所述的具有降高血压活性的呋喃香豆素类化合物应用于抗高血压药物的制备。
与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：
本发明提供的呋喃香豆素类化合物是一种新的具有抗高血压活性的化合物，其是在天然植物提取物欧前胡素的基础上进行结构修饰与优化，保留其药理活性的基础上，改善其理化性质，增强其成药性。
本发明提供的呋喃香豆素类化合物的制备方法，具有原料来源易得，反应条件温和，反应过程操作简单，所用试剂便宜易得的优点。为获得具有抗高血压活性的药效成分，本发明相较于天然植物提取获得作为抗高血压活性的欧前胡素，能够显著的降低成本。
通过细胞膜色谱(CMC)技术对欧前胡素进行了深入研究：离体血管环张力实验研究表明欧前胡素对大鼠不同组织和脏器的微血管都有舒张作用，且对其作用机制的研究也表明它是抑制外钙内流和内钙释放的；细胞水平的研究结果表明欧前胡素在血管平滑肌细胞膜色谱上的保留与抗高血压药物维拉帕米有相似的保留置换作用，且欧前胡素能够明显抑制大鼠的血管平滑肌细胞的增值、迁移即能够抑制血管壁的增厚，它能够关闭电压依赖性钙离子通道，降低心肌和血管平滑肌细胞内Ca2+浓度，且从而表现出其降压作用；整体动物实验研究表明欧前胡素对于原发性高血压大鼠及肾性高血压大鼠有明显的降压作用并伴随着抑制左心室肥大、降低心肌纤维化程度和血管壁厚度，保护肾脏的作用，且这些作用都表现出它的剂量依赖性。推测欧前胡素是一种新型的钙离子拮抗剂，期望以其为药物先导物可以被开发成为一种新型的降压药物。
本发明所制备的呋喃香豆素类抗高血压类化合物是欧前胡素的衍生物，具有和欧前胡素相类似的作用，离体血管环张力研究表明呋喃香豆素类化合物对大鼠肠系膜微血管有舒张作用，可应用于抗高血压药物的制备。
附图说明
图1为具有抗高血压活性的呋喃香豆素类化合物的合成路线图；其中，化合物1为花椒毒素，化合物2为花椒毒酚，化合物3为呋喃香豆素类化合物。图中标注的反应条件具体为：a为BBr3，CH2Cl2；b为DMF，K2CO3。
图2为血管环的舒张量效图对比结果图，其中，图2-1～图2-9为不同的呋喃香豆素类化合物与欧前胡素、Control(空白对照)的舒张量效图对比，横坐标为浓度的对数，纵坐标为最大舒张率。
具体实施方式
本发明提供一种具有抗高血压活性的呋喃香豆素类化合物，该呋喃香豆素类化合物具有与欧前胡素相似的性质，在离体血管环张力研究中表现出其舒张血管的活性，能够应用于抗高血压药物的制备。下面结合附图和实施例对本发明做详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。
本发明提供具有抗高血压活性的呋喃香豆素类化合物，其化学结构式为：
Figure GDA0000022692360000041
其中，n为1～4，R为氢原子、二甲基或者双取代氨基。
所述的n为2～4个碳原子，末端的两个碳原子之间形成双键，R为氢原子。所述的n为2～4个碳原子，碳链为直连烷烃，R为二甲基或者双取代氨基。所述的R为双取代氨基，其取代基为烷基、环烷基或环氧烷基。
下面结合图1所示的合成路线和具体的合成实施例来详细说明具有抗高血压活性的呋喃香豆素类化合物的制备方法。
实施例1  结构式中n为2且形成双键、R为二甲基的化合物，通过以下步骤制备：
1)花椒毒素(1)通过三溴化硼脱去甲基得到化合物花椒毒酚(2)
取4.32g(20.00mmol)花椒毒素置于250ml茄形瓶中，加入73ml无水二氯甲烷，摇匀使其溶解，氮气保护下将其置于冰浴中，搅拌10～15min；同时，将6.88ml三溴化硼溶解于73ml无水二氯甲烷中，配制成1mol/L的三溴化硼-二氯甲烷溶液待用。
待茄形瓶内温度恒定时，将配制好的三溴化硼-二氯甲烷溶液置于恒压滴液漏斗中，缓滴于冰浴中搅拌着的茄形瓶中，30min中滴完。滴完后撤去冰浴，室温反应4h。
室温反应完成后，将反应体系倒入搅拌着的饱和碳酸氢钠溶液160ml中搅拌1h，然后再整体转移到160ml水中搅拌1h；抽滤，滤饼用水洗涤多次，滤液用2mol/L的盐酸调至中性后再次产生沉淀，将产生的沉淀抽滤后，合并两次滤饼，真空干燥器干燥过夜后，得到白色固体产物3.64g(18.00mmol)，产率90.0％。
2)花椒毒酚与异戊烯基溴发生醚化反应，异戊烯基作为侧链与其连接，制备异戊烯基溴发生醚化反应得到化合物9-(3-甲基-2-丁烯氧基)-7H-呋喃[3，2-g]色烯-7-酮(IMP-1)
取0.81g(4.00mmol)化合物(2)溶解于重蒸的无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)10ml中，加入无水碳酸钾1.66g(12.00mmol)，室温搅拌30min，再加入异戊烯基溴0.69ml(6.00mmol)，氮气保护下，80℃油浴(甲基硅油)控温反应10h。
待反应冷却至室温后，将整个体系倒入冰水中，静止至冰融化，有淡黄色针状晶体析出，抽滤，用水少量多次洗涤，干燥后得到淡黄色固体0.90g(3.00mmol)产率83.3％。
其理化性质为：m.p.88-92℃；质谱为：EI-MS(m/z)：270.09([M+H]+)；核磁共振氢谱为：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.77(d，J＝10.00Hz，1H)，7.70(d，J＝1.60Hz，1H)，7.37(s，1H)，6.82(d，J＝2.00Hz，1H)，6.37(d，J＝9.60Hz，1H)，5.61(t，J＝7.00Hz，2H)，5.00(d，J＝3.20Hz，2H)，1.73(d，J＝8.80Hz，6H)，1.63(s，1H)。
所得呋喃香豆素类化合物9-(3-甲基-2-丁烯氧基)-7H-呋喃[3，2-g]色烯-7-酮相当于图1所示的化合物(IMP-1)，其结构式如下：
Figure GDA0000022692360000061
实施例2  结构式中n为2，R为二甲基的化合物，通过以下步骤制备：
步骤1)与实施例1相同，也即从化合物花椒毒素(1)到化合物花椒毒酚(2)的制备步骤相同；之后酚羟基与异戊烷基溴发生醚化反应，具体为：
取0.40g(2.00mmol)化合物(2)溶解于处理过的无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)10ml中，加入无水碳酸钾0.83g(6.00mmol)，室温搅拌30min，再加入异戊烷基溴0.37ml(3.00mmol)，氮气保护下80℃油浴控温反应20h。待反应冷却至室温后将整个体系倒入冰水中，静止至冰融化，用乙酸乙酯少量多次萃取至乙酸乙酯层无色，TLC显示水相没有产物后，用2mol/LHCl(3×30ml)、饱和NaHCO3(3×30ml)饱和NaCl(3×30ml)分别洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，残留物有0.57g；经硅胶柱层析分离洗脱(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得到白色针状晶体0.39g(1.4mmol)，产率72.2％。
其理化性质为：m.p.73-75℃；质谱为：EI-MS(m/z)：272.10([M+H]+)；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.76(d，J＝9.00Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.35(s，1H)，6.82(s，1H)，6.37(d，J＝9.00Hz，1H)，4.52(t，J＝7.50Hz，2H)，1.91-2.04(m，1H)，1.80-1.74(q，2H)，1.0(d，J＝6.00Hz，6H)。
所得呋喃香豆素类化合物9-(异戊氧基)-7H-呋喃[3，2-g]色烯-7-酮相当于图1所示的化合物(IMP-2)，其结构式如下：
Figure GDA0000022692360000071
实施例3  结构式中n为2且形成双键，R为氢原子的化合物，通过以下步骤制备：
步骤1)与实施例1相同，也即从化合物花椒毒素(1)到化合物花椒毒酚(2)的制备步骤相同；之后酚羟基与烯丙基溴发生醚化反应，具体为：
取0.40g(2.00mmol)化合物(2)溶解于处理过的无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)10ml中，加入无水碳酸钾0.83g(6.00mmol)，室温搅拌30min，再加入烯丙基溴0.25ml(3.00mol)，氮气保护下80℃油浴控温反应19h。待反应冷却至室温后将整个体系倒入冰水中，静止至冰融化，有浅褐色晶体析出，抽滤，用水少量多次洗涤，干燥后得到褐色固体，用硅胶柱层析分离洗脱(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得到白色片絮状晶体0.45g(1.90mmol)产率93.0％。
其理化性质为：m.p.80-81℃；质谱为：EI-MS(m/z)：242.06([M+H]+)；核磁共振氢谱为：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.77(d，J＝9.6Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.37(s，1H)，6.82(d，J＝1.60Hz，1H)，6.38(d，J＝9.60Hz，1H)，6.15-6.17(m，1H)，5.43(d，J＝17.20Hz，1H)，5.25(d，J＝10.40Hz，1H)5.03(d，J＝5.20Hz，2H)。
所得呋喃香豆素类化合物9-(异戊氧基)-7H-呋喃[3，2-g]色烯-7-酮相当于图1所示的化合物(IMP-3)，其结构式如下：
实施例4  结构式中n为1，R为烷基双取代氨基的化合物，通过以下步骤制备：
步骤1)与实施例1相同，也即从化合物花椒毒素(1)到化合物花椒毒酚(2)的制备步骤相同；之后酚羟基与N，N-二甲基氯乙胺盐酸盐发生醚化反应，具体为：
取0.81g(4.00mmol)化合物(2)溶解于处理过的无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)10ml中，加入无水碳酸钾2.21g(16.00mmol)，室温搅拌30min，再加入0.86g(6.00mmol)N，N-二甲基氯乙胺盐酸盐，氮气保护下，80℃油浴控温反应25h。待反应冷却至室温后，将整个体系倒入冰水中，静止至冰融化，用氯仿少量多次萃取后，有机相无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，用硅胶柱层析分离洗脱(洗脱剂：氯仿∶甲醇＝30∶1)得到微黄色固体粉末，用少量石油醚洗涤色素后得到乳白色固体0.61g(2.20mmol)产率56.0％。
其理化性质为：m.p.77-78℃；质谱为：EI-MS(m/z)：273.10([M+H]+)；核磁共振氢谱为：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.77(d，J＝9.6Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.37(s，1H)，6.82(s，1H)，6.37(d，J＝10.0Hz，1H)，4.57(t，J＝5.4Hz，2H)，2.84(t，J＝5.6Hz，2H)2.40(s，6H)。
所得呋喃香豆素类化合物9-(2-(二甲氨基)乙氧基)-7H-呋喃[3，2-g]色烯-7-酮相当于图1所示的化合物(IMP-4)，其结构式如下：
Figure GDA0000022692360000091
实施例5  结构式中n为1，R为环氧烷基取代的双取代氨基的化合物，通过以下步骤制备：
步骤1)与实施例1相同，也即从化合物花椒毒素(1)到化合物花椒毒酚(2)的制备步骤相同；之后酚羟基与氯代乙烷吗啉盐酸盐发生醚化反应，具体为：
取0.53g(2.62mmol)化合物(2)溶解于处理过的无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)10ml中，加入无水碳酸钾2.17g(15.72mmol)，室温搅拌30min，再加入0.98g(5.25mmol)氯代乙烷吗啉盐酸盐，氮气保护下，80℃油浴控温反应22h。待反应冷却至室温后，过滤，滤除碳酸钾后将体系倒入冰水中，静止至冰融化，用乙酸乙酯少量多次萃取后，部分产物仍溶在水相中，分别减压蒸除水和乙酸乙酯，合并两部分所得的固体物，用硅胶柱层析分离洗脱(洗脱剂：氯仿∶甲醇＝10∶1)得到白色絮状晶体，0.58g(1.80mmol)产率68.7％。
其理化性质为：m.p.87-89℃；质谱为：EI-MS(m/z)：315.11([M+H]+)；核磁共振氢谱为：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.77(d，J＝9.6Hz，1H)，7.69(d，J＝1.74Hz，1H)，7.38(s，1H)，6.83(d，J＝1.86Hz，1H)，6.37(d，J＝9.6Hz，1H)，4.65(s，2H)，4.13(t，J＝7.10Hz，4H)，3.75(s，2H)，1.25(t，J＝7.11Hz，4H)。
所得呋喃香豆素类化合物9-(2-吗啉基乙氧基)-7H-呋喃[3，2-g]色烯-7-酮相当于图1所示的化合物(IMP-5)，其结构式如下：
Figure GDA0000022692360000092
实施例6  结构式中n为1，R为烷基双取代氨基的化合物，通过以下步骤制备：
步骤1)与实施例1相同，也即从化合物花椒毒素(1)到化合物花椒毒酚(2)的制备步骤相同；步骤2)为N-苄基-N-甲基乙醇胺与氯化亚砜反应得到化合物N-苄基-2-氯-N-甲基乙胺(b)，之后化合物(2)的酚羟基与N-苄基-2-氯-N-甲基乙胺(b)发生醚化反应，具体为：
取4.88ml(30mmol)N-苄基-N-甲基乙醇胺溶解于20ml甲苯中，加入1.42ml(20mmol)氯化亚砜，回流反应2h，减压蒸除溶剂后，用丙酮∶乙醇3∶1(v/v)重结晶后得到N-苄基-2-氯-N-甲基乙胺(b)的盐酸盐形式，将其溶解于20ml水中，加入等当量的NH3摇匀中和，使N-苄基-2-氯-N-甲基乙胺(b)释放出来，用甲苯少量多次萃取分离，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，残余物用正己烷重结晶得到白色结晶2.20g(12mmol)，产率40％。
取0.40g(2.00mmol)花椒毒酚(2)溶解于处理过的无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)10ml中，加入无水碳酸钾1.10g(8.00mmol)，室温搅拌30min，再加入0.66g(3.00mmol)N-苄基-2-氯-N-甲基乙胺(b)，氮气保护下，80℃油浴控温反应26h。待反应冷却至室温后，将体系倒入冰水中，静止至冰融化，用氯仿少量多次萃取后，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离洗脱(洗脱剂：石油醚乙∶酸乙酯＝10∶1)得到淡褐色针状晶体，0.50g(1.42mmol)产率72.1％。
其理化性质为：m.p.119-121℃；质谱为：EI-MS(m/z)：315.11([M+H]+)；核磁共振氢谱为：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.75(d，J＝9.50Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.57(s，1H)，7.30-7.36(m，5H)6.81(s，1H)，6.37(d，J＝9.40Hz，1H)，5.55(s，2H)，4.11-4.13(m，2H)，2.05-2.06(m，2H)，1.61(s，3H)。
所得呋喃香豆素类化合物9-(2-(苄基(甲基)氨基)乙氧基)-7H呋喃[3，2-g]色烯-7-酮相当于图1所示的化合物(IMP-6)，其结构式如下：
Figure GDA0000022692360000111
实施例7  结构式中n为2，R为烷基双取代氨基的化合物，通过以下步骤制备：
步骤1)与实施例1相同，也即从化合物花椒毒素(1)到化合物花椒毒酚(2)的制备步骤相同；之后酚羟基与3-二甲基氨基丙基氯盐酸盐发生醚化反应，具体为：
取0.81g(4.00mmol)化合物(2)溶解于处理过的无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)10ml中，加入无水碳酸钾2.20g(8.00mmol)，室温搅拌30min，再加入1.26g(6.00mmol)3-二甲基氨基丙基氯盐酸盐，氮气保护下，80℃油浴控温反应18h。待反应冷却至室温后，将体系倒入冰水中，静止至冰融化，用氯仿少量多次萃取后，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离洗脱(氯仿∶甲醇＝10∶1)得到淡褐色针状晶体，0.50g(1.74mmol)产率43.9％。
其理化性质为：m.p.188-191℃；质谱为：EI-MS(m/z)：287.12([M+H]+)；核磁共振氢谱为：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.81(d，J＝9.6Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.45(s，1H)，6.85(s，1H)，6.39(d，J＝9.60Hz，1H)，4.55(s，2H)，3.58(s，2H)，2.93(s，6H)2.45(s，2H)。
所得呋喃香豆素类化合物9-(3-(二甲氨基)丙氧基)-7H呋喃[3，2-g]色烯-7-酮相当于图1所示的化合物(IMP-7)，其结构式如下：
Figure GDA0000022692360000112
实施例8  结构式中n为1，R为环烷基双取代氨基的化合物，通过以下步骤制备：
步骤1)与实施例1相同，也即从化合物花椒毒素(1)到化合物花椒毒酚(2)的制备步骤相同；之后酚羟基与1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐发生醚化反应，具体为：
取0.40g(2.00mmol)化合物(2)溶解于处理过的无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)10ml中，加入无水碳酸钾1.10g(8.00mmol)，室温搅拌30min，再加入0.55g(3.00mmol)1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐，氮气保护下，80℃油浴控温反应30h。待反应冷却至室温后，将体系倒入冰水中，静置至冰融化，用氯仿少量多次萃取后，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离洗脱(氯仿∶甲醇＝30∶1)得到淡褐色针状晶体，0.42g(1.34mmol)产率67％。
其理化性质为：m.p.198-199℃；质谱为：EI-MS(m/z)：313.13([M+H]+)；核磁共振氢谱为：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.80(d，J＝9.20Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.45(s，1H)，6.85(s，1H)，6.39(d，J＝9.40Hz，1H)，5.01(t，J＝9.40Hz，2H)，3.82(d，J＝11.60Hz，2H)，3.06-3.14(m，2H)，2.26-2.36(m，2H)，1.92-1.99(m，3H)，1.52-1.71(m，3H)。
所得呋喃香豆素类化合物9-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-7H呋喃[3，2-g]色烯-7-酮相当于图1所示的化合物(IMP-8)，其结构式如下：
Figure GDA0000022692360000121
呋喃香豆素类化合物的舒张血管、抗高血压活性验证实验
本发明提供的呋喃香豆素类化合物具有抗高血压作用，对大鼠肠系膜微血管有舒张作用，可用于高血压的治疗；与阳性对照药欧前胡素相比，个别化合物显示了更高的抗高血压活性。
抗高血压验证采用血管环张力法检测待测呋喃香豆素类化合物对肠系膜微血管的舒张：
1)Kreb’s溶液的配制：
(1)制备新鲜的超纯水1000mL。
(2)精确称取氯化钙0.617g，加入少量超纯水超声振荡溶解，溶解完全后待用。
(3)按照表1所示配制出氯化钙的缓冲盐体系，将其溶于超纯水总量的2/3中，用干净的玻璃棒搅拌使其全部溶解。
(4)将(2)中配制好的待用溶液加入至(3)中，搅拌后加入水定容至终体积，配制成终浓度。
(5)测定Kreb’s溶液的PH值，用lmol/LHCl调节PH＝7.4。
表1Kreb’s溶液配制
  化合物   分子量(M)   g/L   mM
  NaCl   58.48   6.950   119
  NaHCO3   84.01   1.260   15
  KCl   74.55   0.343   4.6
  MgCl2·6H2O   203.30   0.244   1.2
  NaH2PO4·2H2O   156.01   0.187   1.2
  CaCl2   110.99   0.167   1.5
  Glucose·2H2O   198.77   1.090   5.5
Kreb’s溶液配制完成后，在4℃冰箱保存，且现配现用，在一天内用完，不可放置过夜后再次使用。
2)供试液的配制
(1)精密量取去甲肾上腺素(NE)注射液适量，加生理盐水配制成3×10-6mol/L的储备液，4℃冰箱中避光保存。
(2)精密量取欧前胡素，用水或DMSO稀释，确定欧前胡素的终浓度为1×10-7mol/L、3×10-7mol/L、1×10-6mol/L、3×10-6mol/L、1×10-5mol/L、3×10-5mol/L、1×10-4mol/L的系列溶液，4℃冰箱中避光保存。
(3)呋喃香豆素类化合物溶液的配制，精密量取呋喃香豆素类化合物，用水或DMSO稀释，确定呋喃香豆素类化合物的终浓度为1×10-7mol/L、3×10-7mol/L、1×10-6mol/L、3×10-6mol/L、1×10-5mol/L、3×10-5mol/L、1×10-4mol/L的系列溶液，4℃冰箱中避光保存。
3)微血管的分离
雄性SD大鼠，脱颈处死，迅速打开胸腔取出一段空肠，置于冰浴的Kreb’s溶液中，不断通入含有95％的氧气和5％的二氧化碳的混合气(体积比)，以维持它的活性。具体选用的是肠系膜动脉的二级分支，取出肠系膜组织(空肠)，显微镜下剥离脂肪，分离肠系膜动脉二级分支，剪成每段约3mm的血管环。
4)实验测定
(1)将分离好的血管环两端分别与浴槽内的两个灌流针连接，用尼龙线固定好即挂于浴槽中，打开加热温度，设定温度37℃。调零稳定后，血管环静息负荷预张力约为3mN，平衡2h，20min更换Kreb’s液一次，2h后，浴槽内加入终浓度为3×10-6mol/L去甲状肾上腺素(NE)，以NE检验血管动脉环收缩性，两次收缩幅度相差小于10％者用于实验。
(2)待血管环收缩稳定后依次加入待测药物的浓度梯度溶液(7个梯度)，考察欧前胡素及呋喃香豆素类化合物对去甲肾上腺素所致的血管收缩的舒张作用，同时以DMSO溶液空白对照作为Control。欧前胡素和呋喃香豆素类化合物的舒张血管活性实验结果如表2和图2所示。
表2  半数有效浓度对数值(pEC50±SEM)和最大舒张率(Emax％±SEM)检测结果
药物编号 例数   pEC50(半数有效浓度负对数值)   Emax％(最大舒张率)
  IMP-1   7   5.95±0.21   99.52±0.90
  IMP-2   7   5.99±0.17   100.61±0.72
  IMP-3   7   6.17±0.28   100.82±1.10
  IMP-4   7   5.94±0.15   100.90±1.20
  IMP-5   7   5.12±0.24   102.61±3.22
  IMP-6   7   5.78±0.11   98.92±1.53
  IMP-7   7   5.83±0.18   100.00±1.34
  IMP-8   7   6.23±0.17   102.31±1.12
  IMP-9   7   6.31±0.12   101.40±1.13
  IMP-10   7   5.53±0.13   100.33±1.00
  Control   7   /   15.94±5.70
其中，半数有效浓度对数值是-logEC50，其代表的意义是化合物诱导血管环舒张率达到50％时的浓度；最大舒张率是Emax％，其代表的意义是欧前胡素或呋喃香豆素衍生物诱导的血管环的最大舒张率；IMP1为欧前胡素，IMP2～10分别为呋喃香豆素衍生物：9-(异戊氧基)-7H-呋喃[3，2-g]色烯-7-酮(IMP-2)；9-(异戊氧基)-7H-呋喃[3，2-g]色烯-7-酮(IMP-3)；9-(2-(二甲氨基)乙氧基)-7H-呋喃[3，2-g]色烯-7-酮(IMP-4)；9-(2-吗啉基乙氧基)-7H-呋喃[3，2-g]色烯-7-酮(IMP-5)；9-(2-(苄基(甲基)氨基)乙氧基)-7H呋喃[3，2-g]色烯-7-酮(IMP-6)；9-(3-(二甲氨基)丙氧基)-7H呋喃[3，2-g]色烯-7-酮(IMP-7)；9-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-7H呋喃[3，2-g]色烯-7-酮(IMP-8)；9-(2-(氮杂环庚-1基)乙氧基)-7H呋喃[3，2-g]色烯-7-酮(IMP-9)；9-(1-(二甲氨基)丙烷-2-氧基)-7H呋喃[3，2-g]色烯-7-酮(IMP-10)。
可以看出呋喃香豆素类化合物IMP2～10对大鼠肠系膜微血管细胞具有不同程度的舒张血管作用。
而检测7个浓度梯度1×10-7mol/L、3×10-7mol/L、1×10-6mol/L、3×10-6mol/L、1×10-5mol/L、3×10-5mol/L、1×10-4mol/L的IMP1、待测的呋喃香豆素类化合物(IMP2～10)、Control(空白对照)的舒张量效图对比结果分别如图2-1～图2-9所示，其中横坐标为半数有效浓度的对数值、纵坐标为最大舒张率，可以看出IMP2～10与Control相比均有明显的舒张量，并且IMP2、IMP3、IMP 4、IMP 6、IMP 7的舒张效果与欧前胡素相当，而IMP8、IMP9的舒张效果强于欧前胡素。
5)呋喃香豆素类化合物具有舒张血管的作用，应用于抗高血压药物的制备
所述的抗高血压的药物的制备为：
具有抗高血压活性的呋喃香豆素类化合物或其药物可接受的盐、衍生物、前药或立体异构体，应用于抗高血压的药物的制备；
或者具有抗高血压活性的呋喃香豆素类化合物或其药物可接受的盐、衍生物、前药或立体异构体作为药物组合物之一，结合药物可接受的赋形剂或稀释剂应用于抗高血压的药物的制备。
应用于抗高血压的药物的制备时，通过制药领域常用的手段可以制备成多种剂型，可以是口服剂型和注射剂，包括胶囊剂、片剂、颗粒剂、分散片、软胶囊、注射液、注射用冻干粉或注射用无菌分装粉。

Claims (3)

1.一种具有降高血压活性的呋喃香豆素类化合物，其特征在于，包括以下化合物：
9-（2-吗啉基乙氧基）-7H-呋喃[3,2-g]色烯-7-酮，其化学结构式为：
Figure FDA00001872371400011
9-(2-(苄基(甲基)氨基)乙氧基)-7H呋喃[3,2-g]色烯-7-酮，其化学结构式为：
Figure FDA00001872371400012
9-(3-(二甲氨基)丙氧基)-7H呋喃[3,2-g]色烯-7-酮，其化学结构式为：
Figure FDA00001872371400013
9-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-7H呋喃[3,2-g]色烯-7-酮，其化学结构式为：
Figure FDA00001872371400014
2.权利要求1所述的具有降高血压的呋喃香豆素类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）花椒毒素在三溴化硼的作用下脱去甲基，得到花椒毒酚；
2）花椒毒酚的酚羟基发生醚化反应，与至少含有2个碳原子的侧链连接，得到呋喃香豆素类化合物；
其中，花椒毒酚的酚羟基发生的醚化反应为：
将花椒毒酚溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺中，然后再加入过量的无水碳酸钾，室温搅拌溶解后，再加入足量的与酚羟基发生醚化反应的提供侧链的化合物，氮气保护下，80℃油浴控温反应10～30h；
所述的至少含有2个碳原子的侧链为乙烷基吗啉、N-苄基-N-甲基乙基、3-二甲基氨基丙基或哌啶乙基。
3.权利要求1所述的具有降高血压活性的呋喃香豆素类化合物应用于抗高血压药物的制备。
CN2010102093835A 2010-06-25 2010-06-25 一种具有降高血压活性的呋喃香豆素类化合物及其制备方法 Expired - Fee Related CN101857598B (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2010102093835A CN101857598B (zh) 2010-06-25 2010-06-25 一种具有降高血压活性的呋喃香豆素类化合物及其制备方法
PCT/CN2011/076242 WO2011160597A1 (zh) 2010-06-25 2011-06-24 一种具有降高血压活性的呋喃香豆素类化合物及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2010102093835A CN101857598B (zh) 2010-06-25 2010-06-25 一种具有降高血压活性的呋喃香豆素类化合物及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101857598A CN101857598A (zh) 2010-10-13
CN101857598B true CN101857598B (zh) 2012-11-28

Family

ID=42943784

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2010102093835A Expired - Fee Related CN101857598B (zh) 2010-06-25 2010-06-25 一种具有降高血压活性的呋喃香豆素类化合物及其制备方法

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN101857598B (zh)
WO (1) WO2011160597A1 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101857598B (zh) * 2010-06-25 2012-11-28 西安交通大学 一种具有降高血压活性的呋喃香豆素类化合物及其制备方法
EP2866803A1 (en) * 2012-07-02 2015-05-06 Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin Berlin-Buch Psoralen derivatives for preventing or treating heart failure or cardiac hypertrophy
EP2682118A1 (en) * 2012-07-02 2014-01-08 Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin Berlin-Buch Psoralen derivatives for the treatment of heart failure and heart hypertophy
CN103254207B (zh) * 2013-05-10 2015-04-29 西安交通大学 一种具有降高血压活性的化合物及其制备方法
CN109503612B (zh) * 2017-09-14 2020-06-16 北京农学院 8-甲氧基补骨脂素的结构修饰物及其制备方法与应用
CN110229166B (zh) * 2019-06-18 2021-03-23 延边大学 一种呋喃香豆素类化合物及其制备方法和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090155224A1 (en) * 2007-06-28 2009-06-18 Laskin Jeffrey D Dimethyl amino ethyl ether psoralens and methods for their production and use

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK641487A (da) * 1987-12-07 1989-06-08 Gluetech Aps Fremgangsmaade til modificering af polymeroverflader
AU722811B2 (en) * 1995-06-07 2000-08-10 Cerus Corporation Treating red blood cell solutions with anti-viral agents
CN101857598B (zh) * 2010-06-25 2012-11-28 西安交通大学 一种具有降高血压活性的呋喃香豆素类化合物及其制备方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090155224A1 (en) * 2007-06-28 2009-06-18 Laskin Jeffrey D Dimethyl amino ethyl ether psoralens and methods for their production and use

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Madoka Suzuki, et al..Cancer Preventive Agents. Part 5. Anti-tumor-Promoting Effects of Coumarins and Related Compounds on Epstein-Barr Virus Activation and Two-stage Mouse Skin Carcinogenesis.《Pharmaceutical Biology》.2006,第44卷(第3期),178–182. *
Schonberg, Alexander, et al..Experiments with Xanthotoxin and imperatorin obtained from the fruits of Ammi majus (L.).《Journal of the American Chemical Society》.1950,第72卷4826-4828. *
Sunil K. Banerjee, et al..A Simple One-step Synthesis of Phenyl Ethers from Phenyl Acetates.《J. CHEM. SOC., CHEM. COMMUN.》.1982,(第14期),815-816. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN101857598A (zh) 2010-10-13
WO2011160597A1 (zh) 2011-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101857598B (zh) 一种具有降高血压活性的呋喃香豆素类化合物及其制备方法
CN102548560A (zh) 用于预防和治疗冠心病的组合物和方法
CN104367575A (zh) 一种Bouchardatine和Bouchardatine衍生物及其制备方法和应用
CN107488162A (zh) 一类双环醇类衍生物及其制备和应用
CN108283643A (zh) 一种噻嗪二酮类化合物在制备预防或治疗类风湿性关节炎的药物中的应用
CN102001971B (zh) N-(4-胍基丁基)丁香酰胺衍生物及其医药用途
CN102716135B (zh) 羽扇豆酮在制备预防或治疗糖尿病的产品中的应用
CN110229166B (zh) 一种呋喃香豆素类化合物及其制备方法和应用
CN102639128B (zh) 用于预防糖尿病的磺酰胺
CN103896957A (zh) 一种联苯型呋喃香豆素类化合物及其制备方法和应用
CN102838651B (zh) 一类齐墩果酸的衍生物及其制备方法和用途
CN102002081A (zh) 9-O-β-D-葡萄糖基化四氢小檗红碱、其制法及其用途
CN103408554B (zh) 一种具有降高血压活性的吡咯香豆素类化合物及制备方法
CN107744571A (zh) 一种改善血管内皮功能障碍的药物组合物及其制备方法和用途
WO2017209653A1 (ru) Средство, обладающее антиаритмическим действием
CN103755693B (zh) 一种化合物及其制备方法、用途、药物组合物与制剂
CN108403980A (zh) 一种降血糖植物提取物有效部位及其制备方法和应用
KR100796005B1 (ko) 시르시마린 또는 시르시마리틴을 함유하는 혈관 평활근이완용 조성물
CN101628899A (zh) 1-(2-甲氧基苯基)-4-[3-(萘-1-氧基)-2-羟基丙基]哌嗪光学异构体及其盐、制备方法和应用
CN103055059B (zh) 金泽组合药物在制备治疗肺心病及并发症药物中的应用
CN107669708A (zh) 一种海带根降血糖产品及其制备方法、应用
CN106632338A (zh) 一种9‑取代‑n‑（2‑氯苄基）嘌呤‑6‑胺类衍生物及其制备方法和应用
CN107652265A (zh) 1‑(哌啶‑4‑基)‑2‑苯并咪唑酮类化合物及其应用
CN107915697A (zh) 盐酸雷尼替丁的制备方法
CN102961690A (zh) 一种预防高血压并发症的药物组合物及应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20121128

Termination date: 20150625

EXPY Termination of patent right or utility model