CN103896957A - 一种联苯型呋喃香豆素类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种联苯型呋喃香豆素类化合物及其制备方法和应用，所提供的联苯型呋喃香豆素类化合物是一类新的具有血管舒张活性的化合物，其是在天然产物欧前胡素的基础上进行结构修饰与优化，保留其药理活性，改善其理化性质，增强其成药性。本发明提供的联苯型呋喃香豆素类化合物的制备方法，具有原料来源易得，反应条件温和，反应过程操作简单，所用试剂便宜易得的优点。所制备的联苯型呋喃香豆素类化合物是欧前胡素的衍生物，具有和欧前胡素相类似的作用，离体血管环张力研究表明联苯型呋喃香豆素类化合物对大鼠肠系膜微血管有舒张作用，可应用于抗高血压药物的制备。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及一种联苯型呋喃香豆素类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
高血压是当前严重影响人类健康、威胁人类生命的主要疾病之一，是最常见的心血管疾病，与心肌梗死、脑卒中、冠心病、心力衰竭、肾功能衰竭等关系密切。目前，全球人口高血压发病率已经超过了10%，我国高血压患者也已经超过了1亿。
据报道，高血压的发病率是随着年龄的增长而呈上升趋势的，但伴随着近年来社会压力、环境因素、生活条件的改善以及饮食构的改变，使高血压的发病年龄段日趋偏低，30岁以上已变成高血压的重点防治人群，这表明高血压的发病在日趋年轻化，而人口的老龄化，高血压发病率有进一步增加的趋势。
高血压的化学药物治疗是高血压防治的基本手段之一，经过数十年的发展，用于高血压治疗的化学药物研究取得了巨大的成功，得到了一大批具有不同作用机制的临床抗高血压药物。但是由于化学药物本身不同程度的毒副作用，不同作用机制的高血压药物都存在着不同的缺点，常常会使高血压的化学药物治疗达不到预期的效果；且增强抗高血压药物的长效性和平稳性是提高抗高血压药物作用的有效方法。因此，新的降压药物的研究与开发是目前药学领域的热点与难点问题之一。
发明内容
本发明解决的问题在于提供一种联苯型呋喃香豆素类化合物及其制备方法和应用，该联苯型呋喃香豆素类化合物表现出舒张血管活性，能够应用于抗高血压药物的制备。
本发明是通过以下技术方案来实现：
一种联苯型呋喃香豆素类化合物，其化学结构式为：
其中，n为1～4个碳原子，R1为氟原子、氯原子、溴原子或者三氟甲基，R2为氢原子、二甲基或者双取代氨基。
所述的n为2～4个碳原子，末端的两个碳原子之间形成氢键，R2为氢原子。
所述的n为2～4个碳原子，碳链为直链烷烃，R2为二甲基或者双取代氨基。
所述的R2为双取代氨基，其取代基为烷基、环烷基或环氧烷基。
一种所述的联苯型呋喃香豆素类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）花椒毒素在三溴化硼的作用下脱去甲基，得到花椒毒酚；
2）花椒毒酚的酚羟基发生醚化反应，与至少含有2个碳原子的侧链连接，得到呋喃香豆素类化合物；其中，与酚羟基连接的侧链为：
n为1～4，R2为氢原子、二甲基或者双取代氨基，双取代氨基的取代基为烷基、环烷基或环氧烷基；
3）呋喃香豆素类化合物与溴水发生取代反应，所得产物与邻位不同取代苯硼酸发生suzuki反应，得到联苯型呋喃香豆素类化合物。
所述的花椒毒酚的制备为：
冰浴条件下，在将三溴化硼-二氯甲烷溶液滴加到花椒毒素-二氯甲烷溶液中，其中，三溴化硼与花椒毒素的摩尔比为3:1，然后在室温条件下反应4h；
反应完成后，将反应体系转移到饱和碳酸氢钠溶液中充分搅拌反应，然后再整体转移到水中充分搅拌反应；抽滤，滤饼用水洗涤多次，滤液调至中性后再次产生沉淀；将产生的沉淀抽滤后，合并两次滤饼，真空干燥过夜，得到花椒毒酚。
花椒毒酚的酚羟基发生的醚化反应为：
将花椒毒酚溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺中，然后再加入过量的无水碳酸钾，室温搅拌溶解后，再加入足量的与酚羟基发生醚化反应的提供侧链的化合物，氮气保护下，80℃油浴控温反应10～30h；
所述的至少含有2个碳原子的侧链为N,N-二甲基乙基,N,N-二异丙基乙基、吗啉乙基、哌嗪乙基、吡咯乙基或哌啶乙基。
所述的呋喃香豆素类化合物发生的溴代反应为：
将呋喃香豆素类化合物溶解于冰醋酸中，冰浴下滴加溴水，滴加完毕后反应0.5h；
呋喃香豆素类化合物的溴代产物发生的suzuki反应为：
将呋喃香豆素类化合物的溴代产物溶解于1,4-二氧六环和水的混合溶液，加入过量碳酸钠，再加入与之发生反应的邻位不同取代基的苯硼酸，90℃油浴控温反应2.5h。
所述的联苯型呋喃香豆素类化合物在制备血管舒张活性的药物的制备中的应用。
所述的联苯型呋喃香豆素类化合物在制备抗高血压的药物的制备中的应用。
与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：
本发明提供的联苯型呋喃香豆素类化合物是一类新的具有血管舒张活性的化合物，其是在天然产物欧前胡素的基础上进行结构修饰与优化，保留其药理活性，改善其理化性质，增强其成药性：在分子结构中引入卤素原子,通过增加产物的脂溶性，改变分子的电荷布局，从而影响目标化合物在体内的转运和吸收，影响其活性和作用时间。
本发明提供的联苯型呋喃香豆素类化合物的制备方法，具有原料来源易得，反应条件温和，反应过程操作简单，所用试剂便宜易得的优点。
本发明所制备的联苯型呋喃香豆素类化合物是欧前胡素的衍生物，具有和欧前胡素相类似的作用，离体血管环张力研究表明联苯型呋喃香豆素类化合物对大鼠肠系膜微血管有舒张作用，可应用于抗高血压药物的制备。
附图说明
图1为具有血管舒张活性的联苯型呋喃香豆素类化合物的合成路线图；其中，化合物1为花椒毒素，化合物2为花椒毒酚，化合物3为呋喃香豆素类化合物，4为溴代的呋喃香豆素类化合物，5为联苯型呋喃香豆素类化合物。图中标注的反应条件具体为：a为BBr3，CH2Cl2；b为DMF,K2CO3；c为CH3COOH,0℃；d为1,4-dioxane，H2O，Na2CO3,90℃。
图2-1～图2-4为欧前胡素和联苯型呋喃香豆素类化合物的舒张血管活性结果。
具体实施方式
本发明提供一种的联苯型呋喃香豆素类化合物，该类化合物具有与欧前胡素相似的性质，具有血管舒张活性，在离体血管环张力研究中表现出其舒张血管的活性，能够应用于抗高血压药物的制备。下面结合附图和实施例对本发明做详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。
本发明提供的具有血管舒张活性的联苯型呋喃香豆素类化合物，其化学结构式为：
其中，R1为氟原子、氯原子、溴原子或者三氟甲基。
n为1～4，R2为氢原子、二甲基或者双取代氨基。
所述的n为2～4个碳原子，末端的两个碳原子之间形成氢键，R2为氢原子。
所述的n为2～4个碳原子，碳链为直链烷烃，R2为二甲基或者双取代氨基。
所述的R2为双取代氨基，其取代基为烷基、环烷基或环氧烷基。
下面结合图1所示的合成路线和具体的合成实施例来详细说明具有血管舒张活性的联苯型呋喃香豆素类化合物的制备方法。
实施例1结构式中R1为氟原子,n为2，R2为二甲氨基的化合物，通过以下步骤制备：
1）花椒毒素（1）通过三溴化硼脱去甲基得到化合物花椒毒酚（2）
取4.32g（20.00mmol）花椒毒素置于250ml茄形瓶中，加入73ml无水二氯甲烷，搅拌溶解，氮气保护下将其置于冰浴中，搅拌10～15min；同时，将6.88ml三溴化硼溶解于73ml无水二氯甲烷中，配制成1mol/L的三溴化硼-二氯甲烷溶液待用。
待茄形瓶内温度恒定时，将配制好的三溴化硼-二氯甲烷溶液置于恒压滴液漏斗中，缓滴于冰浴中搅拌着的茄形瓶中，30min中滴完。滴完后撤去冰浴，室温反应4h。
室温反应完成后，将反应体系倒入搅拌着的饱和碳酸氢钠溶液160ml中搅拌1h，然后再整体转移到160ml水中搅拌1h；抽滤，滤饼用水洗涤多次，滤液用2mol/L的盐酸调至中性后再次产生沉淀，将产生的沉淀抽滤，合并两次滤饼，真空干燥器干燥过夜后，得到白色固体产物3.64g（18.00mmol），产率90.0%。
2）花椒毒酚与N,N-二甲基氯乙胺盐酸盐发生醚化反应，N,N-二甲氨基作为侧链与其连接，得到9-（2-（二甲氨基）乙氧基）-7H-呋喃[3,2-g]色烯-7-酮。
取0.81g（4.00mmol）化合物（2）溶解于处理过的无水N,N-二甲基甲酰胺（DMF）10ml中，加入无水碳酸钾2.21g（16.00mmol），室温搅拌30min，再加入0.86g（6.00mmol）N,N-二甲基氯乙胺盐酸盐，氮气保护下，80℃油浴控温反应25h。待反应冷却至室温后，将整个体系倒入冰水中，静置至冰融化，用氯仿少量多次萃取，有机相无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，用硅胶柱层析分离洗脱（洗脱剂：氯仿：甲醇=30：1）得到微黄色固体粉末，用少量石油醚洗涤色素后得到乳白色固体0.61g（2.20mmol）产率56.0%。
所得呋喃香豆素类化合物9-（2-（二甲氨基）乙氧基）-7H-呋喃[3,2-g]色烯-7-酮，相当于图1所示的化合物3，其结构式如下：
3）9-（2-（二甲氨基）乙氧基）-7H-呋喃[3,2-g]色烯-7-酮与溴水发生溴代反应，得到5-溴-9-（2-（二甲氨基）乙氧基）-7H-呋喃[3,2-g]色烯-7-酮，相当于图1中的化合物4，其结构式如下：
2.0g9-（2-（二甲氨基）乙氧基）-7H-呋喃[3,2-g]色烯-7-酮置于100ml圆底烧瓶中，加入40ml冰醋酸溶解，取0.6ml溴水置于100ml滴液漏斗中，缓慢滴加，滴加完毕后反应0.5h。待反应完毕后，倾入冰水中，抽滤，冰水洗涤滤饼得黄色固体1.8g，产率70.1%。
4）5-溴-9-（2-（二甲氨基）乙氧基）-7H-呋喃[3,2-g]色烯-7-酮与不同邻位取代的苯硼酸发生suzuki反应，得到5-（2-溴苯基）-9-（2-（二甲氨基）乙氧基）-7H-呋喃[3,2-g]色烯-7-酮，相当于图1所示的化合物5（DF-1-1），其结构式如下：
0.5g5-溴-9-（2-（二甲氨基）乙氧基）-7H-呋喃[3,2-g]色烯-7-酮置于50ml圆底烧瓶中，加入20ml1,4-二氧六环和5ml水溶解，以此加入0.6g碳酸钠，0.26g2-氟苯硼酸，0.33g四三苯基膦钯，氮气保护下回流反应2.5h。反应完毕后倾入水中，用氯仿少量多次萃取，有机相无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，用硅胶柱层析分离洗脱（洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯=2：1）得到白色固体0.23g，产率37.7%。
其理化性质为：m.p.123-124℃；质谱为：EI-MS(m/z):428.90([M+H]+)；核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(s,1H),7.67(s,1H),7.47(m,2H),7.39(s,1H),7.35(s,1H),7.29(s,1H),6.46(s,1H),4.66(d,J=1.6Hz,2H),2.91(s,2H),2.45(d,J=1.6Hz,6H).
实施例2结构式中R1为三氟甲基,n为2、R2为二甲氨基的化合物，通过以下步骤制备：
步骤1），2），3）与实施例1相同的制备步骤相同；步骤4）5-溴-9-（2-（二甲氨基）乙氧基）-7H-呋喃[3,2-g]色烯-7-酮与2-三氟甲基苯硼酸发生suzuki反应，具体为：
0.5g5-溴-9-（2-（二甲氨基）乙氧基）-7H-呋喃[3,2-g]色烯-7-酮置于50ml圆底烧瓶中，加入20ml1,4-二氧六环和5ml水溶解，以此加入0.6g碳酸钠，0.25g2-三氟甲基苯硼酸，0.33g四三苯基膦钯，氮气保护下回流反应2.5h。反应完毕后倾入水中，用氯仿少量多次萃取，有机相无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，用硅胶柱层析分离洗脱（洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯=2：1）得到白色固体0.17g，产率28.8%。
其理化性质为：m.p.136-138℃；质谱为：EI-MS(m/z):417.10(M+)；核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,J=3.2Hz,1H),7.68(m,3H),7.34(d,J=0.8Hz1H),7.29(d,J=1.0Hz1H),6.35(s,1H),6.27(d,J=10.0Hz,1H),4.72(t,J=11.2Hz,2H),3.00(t,J=10.8Hz,2H),2.53(s,6H).
得到5-（2-三氟甲基苯基）-9-（2-（二甲氨基）乙氧基）-7H-呋喃[3,2-g]色烯-7-酮，相当于图1所示的化合物5(DF-3-1)，其结构式如下：
实施例3结构式中R1为氟原子,n为2、R2为吡咯的化合物，通过以下步骤制备：
步骤1）与实施例1相同，也即从化合物花椒毒素（1）到化合物花椒毒酚（2）的制备步骤相同；之后酚羟基与N-(2-氯乙基)吡咯盐酸盐发生醚化反应，具体为：
取0.40g（2.00mmol）化合物（2）溶解于处理过的无水N,N-二甲基甲酰胺（DMF）10ml中，加入无水碳酸钾1.10g（8.00mmol），室温搅拌30min，再加入0.55g（3.00mmol）N-(2-氯乙基)吡咯盐酸盐，氮气保护下，80℃油浴控温反应30h。待反应冷却至室温后，将体系倒入冰水中，静置至冰融化，用氯仿少量多次萃取后，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离洗脱（氯仿：甲醇=30：1）得到淡褐色针状晶体,0.48g（1.53mmol）产率76.6%。
步骤3）9-（2-吡咯乙氧基）-7H-呋喃[3,2-g]色烯-7-酮发生溴代反应，具体为：
2.0g9-（2-吡咯乙氧基）-7H-呋喃[3,2-g]色烯-7-酮置于100ml圆底烧瓶中，加入40ml冰醋酸溶解，取0.6ml溴水置于100ml滴液漏斗中，缓慢滴加，滴加完毕后反应0.5h。待反应完毕后，倾入冰水中，抽滤，冰水洗涤滤饼得黄色固体2.05g，产率81.3%。
其结构式为：
步骤4）5-溴-9-（2-吡咯乙氧基）-7H-呋喃[3,2-g]色烯-7-酮与2-氟苯硼酸发生suzuki反应，具体为：
0.5g5-溴-9-（2-吡咯乙氧基）-7H-呋喃[3,2-g]色烯-7-酮置于50ml圆底烧瓶中，加入20ml1,4-二氧六环和5ml水溶解，以此加入0.6g碳酸钠，0.19g2-氟苯硼酸，0.33g四三苯基膦钯，氮气保护下回流反应2.5h。反应完毕后倾入水中，用氯仿少量多次萃取，有机相无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，用硅胶柱层析分离洗脱（洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯=2：1）得到白色固体0.21g，产率27.2%。
其理化性质为：m.p.180-181℃；质谱为：EI-MS(m/z):393.10(M+)；核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(s,1H),7.64(d,J=10.0Hz,1H),7.51(m,1H),7.32(m,3H),6.59(s,1H),6.34(d,J=10.0Hz,1H),5.07(s,2H),4.04(s,2H),3.65(s,2H),3.26(s,2H),2.24(m,4H).
得到5-（2-氟苯基）-9-（2-吡咯乙氧基）-7H-呋喃[3,2-g]色烯-7-酮，相当于图1所示的化合物5（DF-2-2），其结构式如下：
实施例4结构式中R1为三氟甲基,n为2、R2为哌啶的化合物，通过以下步骤制备：
步骤1）与实施例1相同，也即从化合物花椒毒素（1）到化合物花椒毒酚（2）的制备步骤相同；之后酚羟基与N-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐发生醚化反应，具体为：
取0.40g（2.00mmol）化合物（2）溶解于处理过的无水N,N-二甲基甲酰胺（DMF）10ml中，加入无水碳酸钾1.10g（8.00mmol），室温搅拌30min，再加入0.55g（3.00mmol）N-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐，氮气保护下，80℃油浴控温反应30h。待反应冷却至室温后，将体系倒入冰水中，静置至冰融化，用氯仿少量多次萃取后，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离洗脱（氯仿：甲醇=30：1）得到淡褐色针状晶体,0.42g（1.34mmol）产率67.0%。
步骤3）9-（2-哌啶乙氧基）-7H-呋喃[3,2-g]色烯-7-酮发生溴代反应，具体为：
2.0g9-（2-哌啶乙氧基）-7H-呋喃[3,2-g]色烯-7-酮置于100ml圆底烧瓶中，加入40ml冰醋酸溶解，取0.6ml溴水置于100ml滴液漏斗中，缓慢滴加，滴加完毕后反应0.5h。待反应完毕后，倾入冰水中，抽滤，冰水洗涤滤饼得黄色固体2.1g，产率84.1%。其结构式为：
步骤4）5-溴-9-（2-哌啶乙氧基）-7H-呋喃[3,2-g]色烯-7-酮与2-三氟甲基苯硼酸发生suzuki反应，具体为：
0.5g5-溴-9-（2-哌啶乙氧基）-7H-呋喃[3,2-g]色烯-7-酮置于50ml圆底烧瓶中，加入20ml1,4-二氧六环和5ml水溶解，以此加入0.6g碳酸钠，0.19g2-三氟甲基苯硼酸，0.33g四三苯基膦钯，氮气保护下回流反应2.5h。反应完毕后倾入水中，用氯仿少量多次萃取，有机相无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，用硅胶柱层析分离洗脱（洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯=2：1）得到白色固体0.18g，产率33.2%。
其理化性质为：m.p.103-104℃；质谱为：EI-MS(m/z):457.10(M+)；核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(d,J=7.6Hz,1H),7.65(m,3H),7.55(t,J=14.4Hz,1H),7.47(t,J=14.4Hz,1H),7.31(d,J=7.2Hz,1H),6.34–6.22(m,2H),4.69(t,J=5.6Hz,2H),2.93(s,2H),2.57(s,3H),1.84–0.99(m,7H).
得到5-（2-三氟甲基）-9-（2-哌啶乙氧基）-7H-呋喃[3,2-g]色烯-7-酮相当于图1所示的化合物5（DF-3-6），其结构式如下：
联苯型呋喃香豆素类化合物的舒张血管活性验证实验
本发明提供的联苯型呋喃香豆素类化合物具有抗高血压作用，对大鼠肠系膜微血管有舒张作用，可用于高血压的治疗；与阳性对照药欧前胡素相比，个别化合物显示了更高的抗高血压活性。
抗高血压验证采用血管环张力法检测实例中的四种联苯型呋喃香豆素类化合物对肠系膜微血管的舒张：
1）Kreb’s溶液的配制：
(1)制备新鲜的超纯水1000mL。
(2)精确称取氯化钙0.617g，加入少量超纯水超声振荡溶解，溶解完全后待用。
(3)按照表1所示配制出氯化钙的缓冲盐体系，将其溶于超纯水总量的2/3中，用干净的玻璃棒搅拌使其全部溶解。
(4)将(2)中配制好的待用溶液加入至(3)中，搅拌后加入水定容至终体积，配制成终浓度。
(5)测定Kreb’s溶液的PH值，用1mol/LHCl调节PH=7.4。
表1 Kreb’s溶液配制
| 化合物 | 分子量（M） | g/L | mM |
| NaCl | 58.48 | 6.950 | 119 |
| NaHCO3 | 84.01 | 1.260 | 15 |
| KCl | 74.55 | 0.343 | 4.6 |
| MgCl2·6H2O | 203.30 | 0.244 | 1.2 |
| NaH2PO4·2H2O | 156.01 | 0.187 | 1.2 |
| CaCl2 | 110.99 | 0.167 | 1.5 |
| Glucose·2H2O | 198.77 | 1.090 | 5.5 |
Kreb’s溶液配制完成后，在4℃冰箱保存，且现配现用，在一天内用完，不可放置过夜后再次使用。
2）供试液的配制
(1)精密量取去甲肾上腺素（NE）注射液适量，加生理盐水配制成3×10-6mol/L的储备液，4℃冰箱中避光保存。
(2)精密量取欧前胡素，用水或DMSO稀释，确定欧前胡素的终浓度为1×10-7mol/L、3×10-7mol/L、1×10-6mol/L、3×10-6mol/L、1×10-5mol/L、3×10-5mol/L、1×10-4mol/L的系列溶液，4℃冰箱中避光保存。
(3)联苯型呋喃香豆素类化合物溶液的配制，精密量取呋喃香豆素类化合物，用水或DMSO稀释，确定联苯型呋喃香豆素类化合物的终浓度为1×10-7mol/L、3×10-7mol/L、1×10-6mol/L、3×10-6mol/L、1×10-5mol/L、3×10-5mol/L、1×10-4mol/L的系列溶液，4℃冰箱中避光保存。
3）微血管的分离
雄性SD大鼠，脱颈处死，迅速打开胸腔取出一段空肠，置于冰浴的Kreb’s溶液中，不断通入含有95%的氧气和5%的二氧化碳的混合气（体积比），以维持它的活性。具体选用的是肠系膜动脉的二级分支，取出肠系膜组织（空肠），显微镜下剥离脂肪，分离肠系膜动脉二级分支，剪成每段约3mm的血管环。
4）实验测定
(1)将分离好的血管环两端分别与浴槽内的两个灌流针连接，用尼龙线固定好即挂于浴槽中，打开加热温度，设定温度37℃。调零稳定后，血管环静息负荷预张力约为3mN，平衡2h，20min更换Kreb’s液一次，2h后，浴槽内加入终浓度为3×10-6mol/L去甲状肾上腺素(NE)，以NE检验血管动脉环收缩性，两次收缩幅度相差小于10％者用于实验。
(2)待血管环收缩稳定后依次加入待测药物的浓度梯度溶液（7个梯度），考察欧前胡素及联苯型呋喃香豆素类化合物对去甲肾上腺素所致的血管收缩的舒张作用，同时以DMSO溶液空白对照作为Control。欧前胡素和联苯型呋喃香豆素类化合物的舒张血管活性实验结果如表2和图2-1～图2-4所示。
表2 半数有效浓度对数值（pEC5Z±SEM）和最大舒张率（Emax%±SEM）检测结果
其中，半数有效浓度对数值是-logEC50，其代表的意义是化合物诱导血管环舒张率达到50%时的浓度；最大舒张率是Emax%，其代表的意义是欧前胡素或联苯型呋喃香豆素衍生物诱导的血管环的最大舒张率；IMP1为欧前胡素，DF-1-1、DF-3-1、DF-2-2、DF-3-6分别为联苯型呋喃香豆素衍生物：5-（2-溴苯基）-9-（2-（二甲氨基）乙氧基）-7H-呋喃[3,2-g]色烯-7-酮、5-（2-三氟甲基苯基）-9-（2-（二甲氨基）乙氧基）-7H-呋喃[3,2-g]色烯-7-酮、5-（2-氟苯基）-9-（2-吡咯乙氧基）-7H-呋喃[3,2-g]色烯-7-酮、5-（2-三氟甲基苯基）-9-（2-哌啶乙氧基）-7H-呋喃[3,2-g]色烯-7-酮。
可以看出联苯型呋喃香豆素类化合物DF-1-1、DF-3-1、DF-2-2、DF-3-6对大鼠肠系膜微血管细胞具有不同程度的舒张血管作用。
而检测7个浓度梯度1×10-7mol/L、3×10-7mol/L、1×10-6mol/L、3×10-6mol/L、1×10-5mol/L、3×10-5mol/L、1×10-4mol/L的IMP1、待测的联苯型呋喃香豆素类化合物DF-1-1、DF-3-1、DF-2-2、DF-3-6、Control（空白对照）的舒张量效图对比结果分别如图2-1～图2-4所示，其中横坐标为半数有效浓度的对数值、纵坐标为最大舒张率，可以看出DF-1-1、DF-3-1、DF-2-2、DF-3-6与Control相比均有明显的舒张量，并且DF-1-1、DF-3-1、DF-2-2、DF-3-6的舒张效果都优于欧前胡素。
5）联苯型呋喃香豆素类化合物具有舒张血管的作用，应用于抗高血压药物的制备。
所述的抗高血压的药物的制备为：
具有抗高血压活性的联苯型呋喃香豆素类化合物或其药物可接受的盐、衍生物、前药或立体异构体，应用于抗高血压的药物的制备；
或者具有抗高血压活性的联苯型呋喃香豆素类化合物或其药物可接受的盐、衍生物、前药或立体异构体作为药物组合物之一，结合药物可接受的赋形剂或稀释剂应用于抗高血压的药物的制备。
应用于抗高血压的药物的制备时，通过制药领域常用的手段可以制备成多种剂型，可以是口服剂型和注射剂，包括胶囊剂、片剂、颗粒剂、分散片、软胶囊、注射液、注射用冻干粉或注射用无菌分装粉。
Claims (10)
1.一种联苯型呋喃香豆素类化合物，其特征在于，其化学结构式为：
其中，n为1～4个碳原子，R1为氟原子、氯原子、溴原子或者三氟甲基，R2为氢原子、二甲基或者双取代氨基。
2.如权利要求1所述的联苯型呋喃香豆素类化合物，其特征在于，所述的n为2～4个碳原子，末端的两个碳原子之间形成氢键，R2为氢原子。
3.如权利要求1所述的联苯型呋喃香豆素类化合物，其特征在于，所述的n为2～4个碳原子，碳链为直链烷烃，R2为二甲基或者双取代氨基。
4.如权利要求1所述的联苯型呋喃香豆素类化合物，其特征在于，所述的R2为双取代氨基，其取代基为烷基、环烷基或环氧烷基。
5.一种权利要求1所述的联苯型呋喃香豆素类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）花椒毒素在三溴化硼的作用下脱去甲基，得到花椒毒酚；
2）花椒毒酚的酚羟基发生醚化反应，与至少含有2个碳原子的侧链连接，得到呋喃香豆素类化合物；其中，与酚羟基连接的侧链为：
n为1～4，R2为氢原子、二甲基或者双取代氨基，双取代氨基的取代基为烷基、环烷基或环氧烷基；
3）呋喃香豆素类化合物与溴水发生取代反应，所得产物与邻位不同取代苯硼酸发生suzuki反应，得到联苯型呋喃香豆素类化合物。
6.如权利要求5所述的联苯型呋喃香豆素类化合物的制备方法，其特征在于，所述的花椒毒酚的制备为：
冰浴条件下，在将三溴化硼-二氯甲烷溶液滴加到花椒毒素-二氯甲烷溶液中，其中，三溴化硼与花椒毒素的摩尔比为3:1，然后在室温条件下反应4h；
反应完成后，将反应体系转移到饱和碳酸氢钠溶液中充分搅拌反应，然后再整体转移到水中充分搅拌反应；抽滤，滤饼用水洗涤多次，滤液调至中性后再次产生沉淀；将产生的沉淀抽滤后，合并两次滤饼，真空干燥过夜，得到花椒毒酚。
7.如权利要求5所述的联苯型呋喃香豆素类化合物的制备方法，其特征在于，花椒毒酚的酚羟基发生的醚化反应为：
将花椒毒酚溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺中，然后再加入过量的无水碳酸钾，室温搅拌溶解后，再加入足量的与酚羟基发生醚化反应的提供侧链的化合物，氮气保护下，80℃油浴控温反应10～30h；
所述的至少含有2个碳原子的侧链为N,N-二甲基乙基,N,N-二异丙基乙基、吗啉乙基、哌嗪乙基、吡咯乙基或哌啶乙基。
8.如权利要求5所述的具有血管舒张活性的联苯型呋喃香豆素类化合物的制备方法，其特征在于，所述的呋喃香豆素类化合物发生的溴代反应为：
将呋喃香豆素类化合物溶解于冰醋酸中，冰浴下滴加溴水，滴加完毕后反应0.5h；
呋喃香豆素类化合物的溴代产物发生的suzuki反应为：
将呋喃香豆素类化合物的溴代产物溶解于1,4-二氧六环和水的混合溶液，加入过量碳酸钠，再加入与之发生反应的邻位不同取代基的苯硼酸，90℃油浴控温反应2.5h。
9.权利要求1～4任何一项所述的联苯型呋喃香豆素类化合物在制备血管舒张活性的药物的制备中的应用。
10.权利要求1～4任何一项所述的联苯型呋喃香豆素类化合物在制备抗高血压的药物的制备中的应用。
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