CN107652265A

CN107652265A - 1‑(哌啶‑4‑基)‑2‑苯并咪唑酮类化合物及其应用

Info

Publication number: CN107652265A
Application number: CN201710895282.XA
Authority: CN
Inventors: 胡春; 孙浩然; 陶明月; 刘晓平; 肖捷帅; 陈俊云; 曾纯; 樊怡婷; 王丹妮; 温志昌; 王言
Original assignee: Shenyang Pharmaceutical University
Current assignee: Shenyang Pharmaceutical University
Priority date: 2017-09-28
Filing date: 2017-09-28
Publication date: 2018-02-02
Anticipated expiration: 2037-09-28
Also published as: CN107652265B

Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及新的1‑(哌啶‑4‑基)‑2‑苯并咪唑酮类化合物，含有这些化合物的组合物，以及它们作为人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus,HIV)整合酶抑制剂的用途，所述的化合物可用于2岁及以上HIV感染者的抗病毒治疗。该药作用于HIV整合酶，阻止HIV复制而降低血液中HIV病毒载量。所述的化合物的结构如通式(I)所示，其中，R₁和R₂如权利要求和说明书所述。

Description

1-(哌啶-4-基)-2-苯并咪唑酮类化合物及其应用

技术领域

本发明涉及新的1-(哌啶-4-基)-2-苯并咪唑酮类化合物，含有这些化合物的组合物，以及它们作为人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus,HIV)整合酶抑制剂的用途，所述的化合物可用于治疗2岁及以上HIV感染者的抗病毒治疗。该药作用于HIV整合酶，阻止HIV复制而降低血液中HIV病毒载量。

背景技术

艾滋病也称为获得性免疫缺陷综合征(Acquired immunodeficiency syndrome,AIDS)，是由于人的免疫缺陷病毒感染而引起的以T细胞免疫功能缺陷为主的全身性的免疫功能丧失综合征。HIV主要存在于感染者和病人的血液、精液、阴道分泌物及乳汁中，传播主要途径有性行为、静脉注射吸毒、母婴传播、血液及血制品。艾滋病病毒在全球的传播速度惊人，自1981年美国诊断出第一例艾滋病病人以来，已有200多个国家及地区受到艾滋病严重威胁。基于对HIV生命周期的认识，以通过抑制HIV复制周期中的一个或多个关键靶标，而达到抑制病毒复制及感染的目的。依据现阶段的主要研究方向，抗艾滋病的药物主要分为侵入抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂和HIV整合酶抑制剂。

目前研究的具有新的作用机制并获得很大成功的抗艾滋病新药，主要集中在HIV-1整合酶抑制剂和HIV-1侵入抑制剂两个领域。整合酶是病毒复制所必需的三种基本酶之一。逆转录病毒DNA在整合酶的催化作用下，插入宿主细胞染色体内，并且利用宿主细胞的基因复制机器及原料，来完成HIV的复制以及感染。HIV-1整合酶可以用单一的活性部位与病毒和宿主细胞两种不同的构象DNA底物互相作用，因而可能会限制HIV对整合酶抑制剂类药物抗药性的产生。再因整合酶只存在于病毒体内，而哺乳动物均无与之对应的酶，因此，整合酶作为抗HIV药物设计的新靶点有很大的吸引力。

整合酶是均一的二聚体，是多核苷酸转移酶类，其中Asp64，Asp116和Glu152等氨基酸残基高度保守,任何一个改变将会使整合酶的活性完全丧失。缺乏整合酶基因的HIV变异株，虽然可以合成核心蛋白及包膜蛋白，但所装配完成的病毒颗粒没有感染力。因此，依据整合酶的结构能设计一系列酶活性抑制剂，或是从基因的角度出发，使整合酶的基因发生一定的改变，而达到抗艾滋病的目的。整合酶具有3'切割的内切酶活性及链转移活性。在HIV复制的过程中，整合酶是将病毒DNA整合进入宿主细胞的染色体内，即先特异性的在病毒的长末端重复3'末端，各切掉两个核苷酸，使3'2CA末端暴露出来；再任意切割宿主DNA产生一个交错的切口，最后在将病毒DNA的3'端和宿主DNA的5'端连起来，完成其整合的功能。雷特格韦(Raltegravir，RAL)是第一个HIV整合酶链转移抑制剂(integrase strandtransfer inhibitors,简称为整合酶抑制剂)，它主要通过抑制病毒复制所必需的整合酶来减缓HIV-1的感染。其抗HIV活性强，特别适用于需长期用药的艾滋病病人。雷特格韦与其它类的抗HIV药物合用，可以明显减少血中HIV的数量，还能增加CD4+T细胞的白细胞数量，从而有助于抵抗其他机会感染。与利托那韦、依法韦仑及替拉那韦等的相互作用表明,本品能防止耐药性的产生,并与多种药物产生一定的协同作用。最常见的不良反应有腹泻、头痛、恶心。此外,有血液检查显示，一些患者可能出现肌酶异常升高的现象。但是研究发现，经过逆转录酶、蛋白酶抑制剂单独或是联合治疗的患者，停药后会出现血清新病毒载量迅速反跳的现象，这说明HIV在体内的复制依旧是持续且快速的，并且经过化疗的病人，绝大多数都对药物产生了一定的耐药性，因此寻找和开发新的抑制HIV复制的药物是当务之急。

HIV整合酶在病毒复制的过程中起着很重要的作用，在人类的细胞中又无整合酶功能的类似物，所以整合酶可以是一个寻找治疗HIV新型药物的理想靶点。新的HIV整合酶抑制剂与逆转录酶、蛋白酶等抑制剂的联合使用将会是一个有意义有前景的治疗方案，既可以大大提高化疗的抗病毒活性，又能降低药物的毒副作用，同时也可以防止药物耐药性的产生。

发明内容

本发明公开了一类作为HIV整合酶抑制剂的化合物，包括其立体异构体、药学上可接受的盐和前药。

本发明的另一目的还提供该类抑制剂的合成方法。

本发明的再一目的是提供了该类化合物在作为HIV整合酶抑制剂的药物中的应用。

本发明的化合物结构如下式(I)所示：

其中，R₁可以任意地选自H，C1-C4烷基，未取代或C1-C4烷基取代的苯基；R₂可以任意地选自未取代或C1-C4烷基取代的苯基，环己基，2-呋喃基，3-呋喃基。

“药物可接受的盐”指保留了式I化合物的生物效力和性质，并与合适的非毒性有机或无机酸或有机或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。本发明化合物的适宜的药学上可接受的盐包括酸加成盐，其可通过例如将化合物溶液与药学上可接受的酸诸如盐酸、硫酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、丁二酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸的溶液混合而成。而且，当本发明化合物携带酸性部分，则其适宜的药学上可接受的盐可包括碱金属盐，如钠盐或钾盐；碱土金属盐，如钙盐或镁盐；和与适宜的有机配体形成的盐，如季铵盐。因此，典型的药学上可接受的盐包括如下：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨基苯胂酸盐、已基间苯二酚酸盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代羟酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、十二酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(扑酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、丁二酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。碱盐包括铵盐，碱金属盐，例如钠和钾盐，碱土金属盐，例如钙和镁盐，有机碱的盐，例如二环己胺盐，N-甲基-D-葡糖胺盐，和氨基酸的盐，例如精氨酸，赖氨酸等，而且，碱性含氮基团可以用这样的试剂季铵化，例如低级烷基卤化物，如甲基，乙基，丙基和丁基的氯，溴和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯，二乙酯，二丁酯和二戊酯；长链卤化物，如癸基，月桂基，肉豆蔻基和硬脂酰基的氯，溴和碘化物；芳烷基卤化物，如苄基和苯乙基的溴化物等。优选用于生成酸加成盐的酸包括盐酸和醋酸。

“药学上可接受的”如药学上可接受的载体、赋性剂、前体药物等，指药理学上可接受的、并对给药具体化合物的患者基本上无毒性。

“药学活性代谢物”指药学上可接受并有效的产生式I化合物的代谢产物。

本发明还涉及抑制哺乳动物中HIV转化酶的方法，该方法包括给哺乳动物服用抑制HIV转化酶有效剂量的式I化合物或其立体异构体或其药学上适用的酸加成盐或前药。

依据本发明的化合物具有至少一个手性中心，因此它们可以以对映体存在。化合物具有两个或多个手性中心，则它们可以以非对映体存在。所有这样的异构体及其混合物均纳入本发明的范围之内。而且，化合物的某些晶体形式可以以多晶体形式存在，亦纳入本发明之内。另外，一些化合物可与水形成溶剂合物(即水合物)或普通有机溶剂形成溶剂合物，并且这样的溶剂合物也纳入本发明的范围之内。

本发明包括在其范围内的本发明化合物的前药。一般，这样的前药将是在体内易于转化为需要的化合物的、本化合物的官能性衍生物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给予”将包含用具体公开的化合物，或用没有具体公开但在给予患者后在其体内转化为指定化合物的化合物，治疗多种已描述的疾患。

本发明的化合物具有如下合成方法：

反应条件：(a)酯化；(b)N-酰基化；(c)酸化；(d)亲电加成；(e)还原；(f)环合；(g)缩合。

该合成方法包括：氨基羧酸与无水乙醇在氯化亚砜条件下酯化生成A；A与酰氯经过N-酰基化生成B；B经水解生成C；邻苯二胺与N-Boc-4-哌啶酮在酸性条件下生成D；D经过还原生成E；E与固体光气环合生成F；F与C脱水缩合生成G。

本发明涉及新的1-(哌啶-4-基)-2-苯并咪唑酮类化合物作为HIV整合酶抑制剂，在药物中用于治疗2岁及以上HIV感染者的抗病毒治疗。该药作用于HIV整合酶，阻止HIV复制而降低血液中HIV病毒载量。本发明化合物是HIV整合酶抑制剂。

使用的治疗方法和剂量

本文描述的待治疗的各种疾病和病症是本领域技术人员熟知的和清楚的。也应理解本领域技术人员可以用治疗有效量的化合物治疗目前正为疾病或病症而痛苦的患者，或者通过预防性的治疗为疾病或病症而痛苦的患者从而影响有关的疾病和病症。

本文使用的术语“患者”是指感染HIV-1病毒的温血动物，例如哺乳动物。应理解豚鼠、狗、猫、大鼠、小鼠马、牛、羊和人是在本术语含义范围内的动物的实例。

这里使用的术语“治疗有效量”是指对控制与HIV病毒有关的疾病和病症有效的量。术语“控制”是用来指所有可以减缓、中断、阻止或停止本文描述的疾病和病症的发展的过程，而未必是需要完全消除全部的疾病和病症的症状。

治疗有效量可以通过主治诊断医师作为本领域技术人员使用常规的技术和观察类似情况下得到的结果容易地确定。在确定治疗有效量的剂量过程中，主治诊断医师考虑许多因素，包括但不限于：哺乳动物的种类；其大小、年龄和大体的健康情况；涉及的具体疾病；疾病的程度或复杂情况或严重程度；个体患者的反应；给药的特定化合物；给药方式；给药的制剂的生物利用率特性；选择的配药方案；伴随的药物治疗的使用及其他相关的情况。

化合物的治疗有效量预计从大约0.001毫克每公斤体重每天(mg/kg/天)至大约100mg/kg/天不等。优选的量可以由本领域技术人员确定。

在有效治疗患有上述的疾病和病症的患者时，此类化合物可以以使化合物生物可利用的任何形式或方式按治疗有效量给药，包括口服、吸入和肠胃外的路径。例如，化合物可以通过口服、吸入气雾剂或干燥粉、皮下注射、肌内注射、静脉注射、透皮给药、鼻内给药、直肠给药、局部给药等等方式给药。口服或吸入给药通常优选用于治疗呼吸系统疾病，例如哮喘。配制配方的本领域技术人员可以根据选择的化合物的具体特性，要治疗的疾病或病症的情况，疾病或病症的阶段及其他相关的情况容易地选择恰当的给药形式和方式。

本发明的化合物可以单独给药或与药学上可接受的载体或赋形剂结合以药物组合物的形式给药，载体或赋形剂的比例和性质由选择的化合物的溶解度和化学性质，选择的给药途径，和标准制药准则确定。本发明的化合物虽然本身是有效的，但可以以其药学上可接受的盐例如酸加成盐或碱加成盐的形式配制配方和给药，这是为了稳定、方便结晶、提高溶解度等等目的。

本发明提供了含有治疗有效量的化合物与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合或以其他方式结合的药物组合物。

药物组合物按药物领域众所周知的方法制备。可以作为活性成分的运载体或介质的载体或赋形剂可以是固体、半固体或液体原料。合适的载体或赋形剂是本领域众所周知的。可使药物组合物适于口服、吸入、肠胃外使用或局部使用，可以以片剂、胶囊、气雾剂、吸入剂、栓剂、溶液、悬浮液等等形式给患者用药。

本发明的化合物可以例如与一种惰性稀释剂或与一种可食用的载体口服给药.它们可以包在胶囊中或压成药片。为了口服治疗给药，化合物可以与赋形剂混合，并以片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、糯米纸囊剂、咀嚼胶等等形式使用。这些制剂应该含有至少4％的本发明化合物，即活性成分，但是可以根据具体形式而变化，在单元重量的4％至大约70％之间方便地变化。存在于组合物的化合物的量应可以得到合适的剂量。本发明优选的组合物和制剂可以由本领域技术人员确定。

片剂、丸剂、胶囊、锭剂等等可以还含有一种或多种下列的助剂：粘合剂例如微晶纤维素、黄着树胶或明胶；赋形剂例如淀粉或乳糖，崩解剂例如海藻酸、Primogel、玉米淀粉等等；润滑剂例如硬脂酸镁或Sterotex；助流剂例如胶体二氧化硅；并可以加入甜味剂例如蔗糖或糖精或调味剂例如薄荷、水杨酸甲酯或橙子香料。当药剂单位形式是胶囊时，除了含有上述类型的原料之外，可以含有液体载体例如聚乙二醇或脂肪油。其它的药剂单位形式可以含有修饰药剂单位物理形式的其它的不同的原料，例如作为涂层。这样，片剂或丸剂可以涂有糖、片胶或其它的肠溶衣试剂.糖浆除了含有本化合物，可以含有蔗糖作为甜味剂和一定的防腐剂、染料和着色剂和食用香料。制备这些不同的组合物使用的材料应该是药学纯的和使用量下是无毒的。

为了肠胃外治疗给药，本发明的化合物可以加入到一种溶液或悬浮液中。这些制剂应该含有至少0.1％的本发明化合物，但是可以在制剂重量的0.1和大约50％之间改变。存在于这种组合物中的化合物的量应当可以得到合适的剂量。优选的组合物和制荆能够由本领域技术人员确定。

本发明的化合物也可以通过吸入，例如用气雾剂或干燥粉给药。可以用一种液化的或压缩的气体或用一种分配本发明化合物或其配方的合适的泵送系统释放。通过吸入化合物给药的配方可以以单相、双相的或三相的系统输送。对于用化合物的气雾剂给药，许多系统是可用的。干粉配方是通过将化合物制粒或碾磨至合适的粒径制备的，或者是通过混合已制粒的或碾磨的化合物与合适的载体例如乳糖等等制备的。通过吸入的释放系统包括必要的容器、活化剂、阀门、亚容器等等。优选的通过吸入给药的气雾剂和干粉配方能够由本领域技术人员确定。

本发明的化合物还可以局部给药，这样做时裁体适当地含有溶液、软膏或者凝胶基剂。基剂例如可以舍有一种或多种下列物质：矿脂、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油、例如水和醇的稀释剂，和乳化剂和稳定剂.局部配方含钙化合物或其药学上可接受的盐的浓度可以从约0.1到约10％w/v(重量每单位体积)。

该溶液或者悬浮液还可以含有一种或多种下列助剂：无菌稀释剂例如注射用水，盐水溶液，固定油类，聚乙二醇，甘油，丙二醇或者其它的合成溶剂；抗菌剂例如苄醇或者羟苯甲酸甲酯；抗氧化剂例如维生素C或者亚硫酸氢钠；鳌合剂例如乙二胺四乙酸；缓冲剂例如醋酸盐、柠檬酸盐或者磷酸盐和调节渗透压的试剂例如氯化钠或者葡萄糖。肠胃外制剂可以装在玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。

具体实施方式

合成方法

实施例1：N-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基]乙基}苯甲酰胺

将3.00g甘氨酸(0.04mol)溶于50mL乙醇中，使温度控制在20℃以下缓慢滴加7.14g(0.06mol)氯化亚砜，加毕，回流反应过夜。反应结束后，蒸除溶剂，得类白色固体5.04g，收率：90.48％。m.p.:144～145℃。

将3.18g(0.03mol)无水碳酸钠溶于20mL水中，加入20mL二氯甲烷，搅拌下加入1.40g甘氨酸乙酯盐酸盐(0.01mol)，反应液冷却至20℃以下，缓慢滴加0.01mol苯甲酰氯，使温度控制在35℃以下，加毕，室温反应1h。TLC监测反应完全后，测得上层pH值为9-10，分出有机层，水层用10mL二氯甲烷萃取一次，合并有机相，用20mL 2mol/L氢氧化钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，20mL水洗涤三次，无水硫酸镁干燥过夜，滤除干燥剂，蒸除溶剂，得淡黄色固体，10mL无水乙醇重结晶，抽滤，干燥，得白色固体2.13g，收率：70.30％。m.p.:59～60℃。

将2.13g N-环己甲酰基甘氨酸乙酯(0.01mol)溶于5mL乙醇中，加入10％氢氧化钠溶液，回流反应2h。TLC监测反应完全后，冷却至室温，用浓盐酸调pH值至2-3，冰浴下冷却至不再析出白色固体，抽滤，滤饼用少量冷水洗涤，得白色固体2.48g。收率：90.28％。m.p.:190～191℃。

将5.4g(0.05mol)邻苯二胺溶于150mL二氯甲烷中，冰浴冷却至0℃，搅拌下加入11.9g(0.06mol)N-Boc-4-哌啶酮、3g(0.05mol)冰醋酸，加毕，室温反应40min。TLC监测反应完全后，加入100mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，测得上层pH值为7-8，分出有机层，用饱和氯化钠溶液和水洗涤，无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，蒸除溶剂，得淡黄色固体，150mL无水乙醇重结晶，抽滤，干燥，得类白色固体10.75g。收率：74.39％。m.p.:180～182℃；ESI-MS:m/z 290.1[M+H]⁺。

将1.50g(0.005mol)[4-(2-氨基苯亚氨基哌啶-1-基)]羧酸叔丁酯溶于40mL干燥的四氢呋喃中，冰浴下冷却至0℃，分批加入0.20g(0.005mol)硼氢化钠，加毕，升温至37℃，加入5滴无水甲醇，反应10min。TLC监测反应完全后，6mol/L盐酸调节pH值至2-3，2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至9-10，再加入等量的乙酸乙酯萃取，分出水层，有机相依次用30mL饱和氯化钠溶液和水洗涤，无水硫酸镁干燥过夜，滤除干燥剂，蒸除溶剂,得淡黄色油状物，直接用于下一步反应。ESI-MS:m/z292.1[M+H]⁺。

将上一步所得的产物溶于30mL干燥二氯甲烷中，冰浴下分批加入0.6g(2mmol)固体光气，加毕，室温反应30min。TLC监测反应完全后，加入等量的饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，分出有机相，水层用10mL二氯甲烷萃取一次，合并有机相，用20mL饱和氯化钠溶液、水依次洗涤，无水硫酸镁干燥过夜，滤除干燥剂，蒸除溶剂，得粉色固体0.76g。收率：67.86％。m.p.:177～179℃。

将0.89g(5mmol)N-苯甲酰基甘氨酸、0.72g(5.5mmol)1-(哌啶-4-基)-2-苯并咪唑酮、1.21g(6.35mmol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、0.14g(1mmol)1-羟基苯并咪唑、2mL三乙胺和20mL干燥的二氯甲烷置于100mL茄形瓶中，室温搅拌48h。过滤，滤液依次用18％的盐酸、饱和碳酸钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤，提取有机层，用无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，蒸除溶剂得到粗品，经硅胶柱层析分离(二氯甲烷:甲醇＝40:1)，得淡黄色固体0.55g。收率：28.89％。m.p.:109-111℃。ESI-MS(m/z):379.1([M+H]⁺)；401.1([M+Na]⁺)；417.1([M+K]⁺)；¹H NMR(600MHz,DMSO)δ10.88(s,1H),8.63(s,1H),7.91(d,J＝10.8Hz,2H),7.54-7.48(m,4H),7.46(s,1H),6.97(s,1H),4.56-4.26(m,2H),4.27-4.05(m,5H),1.73-1.22(m,4H)；IR:(KBr,cm^-1):3291.7,3064.2,2924.0,2852.8,1698.2,1637.0,1577.8,1541.2,1483.9,1366.4,1269.1,1232.2,1161.3,1092.4,1004.3,972.2,755.5,736.1。

实施例2：N-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基]乙基}环己甲酰胺

按照实施例1方法，将0.93g(5mmol)N-环己甲酰基甘氨酸、0.72g(5.5mmol)1-(哌啶-4-基)-2-苯并咪唑酮、1.21g(6.35mmol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、0.14g(1mmol)1-羟基苯并咪唑、2mL三乙胺和20mL干燥的二氯甲烷置于100mL茄形瓶中，室温搅拌48h。过滤，滤液依次用18％的盐酸、饱和碳酸钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤，提取有机层，用无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，蒸除溶剂得到粗品，经硅胶柱层析分离(二氯甲烷:甲醇＝40:1)，得黄色固体0.45g。收率：23.34％。m.p.:93-95℃。ESI-MS(m/z):385.2([M+H]⁺)；¹H NMR(600MHz,DMSO)δ10.84(s,1H),7.80(s,1H),7.25-7.17(m,1H),6.97-6.96(m,3H),3.16-3.12(m,1H),2.73-2.67(m,1H),2.22-2.17(m,2H),1.17-1.69(m,5H),1.44-1.39(m,8H),1.38-1.13(m,4H)；IR:(KBr,cm^-1):3399.7,2929.9,2854.6,1696.3,1638.5,1484.1,1384.4,1366.3,1132.2,1093.4,1013.5,971.3,859.6,756.0,736.3。

实施例3：N-{(S)-1-氧代-1-[4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基]丙-2-基}苯甲酰胺

按照实施例1方法，将0.97g(5mmol)N-苯甲酰基-L-丙氨酸、0.72g(5.5mmol)1-(哌啶-4-基)-2-苯并咪唑酮、1.21g(6.35mmol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、0.14g(1mmol)1-羟基苯并咪唑、2mL三乙胺和20mL干燥的二氯甲烷置于100mL茄形瓶中，室温搅拌48h。过滤，滤液依次用18％的盐酸、饱和碳酸钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤，提取有机层，用无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，蒸除溶剂得到粗品，经硅胶柱层析分离(二氯甲烷:甲醇＝40:1)，得黄色固体0.48g。收率：24.69％。m.p.:101-103℃。ESI-MS(m/z):393.2([M+H]⁺)；¹H NMR(600MHz,DMSO)δ10.91(s,1H),10.83(s,1H),7.04-6.94(m,9H),4.30-4.08(m,4H),2.24-2.14(m,4H),1.67(d,J＝18Hz,3H)；IR:(KBr,cm-1):3221.3,2972.8,2864.7,1783.1,1693.7,1483.9,1427.2,1365.9,1288.4,1242.7,1165.9,1132.5,1095.2,1033.8,970.0,756.0,734.9,695.4。

实施例4：N-{(S)-1-氧代-1-[4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基]丙-2-基}环己甲酰胺

按照实施例1方法，将1.00g(5mmol)N-环己甲酰基-L-丙氨酸、0.72g(5.5mmol)1-(哌啶-4-基)-2-苯并咪唑酮、1.21g(6.35mmol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、0.14g(1mmol)1-羟基苯并咪唑、2mL三乙胺和20mL干燥的二氯甲烷置于100mL茄形瓶中，室温搅拌48h。过滤，滤液依次用18％的盐酸、饱和碳酸钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤，提取有机层，用无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，蒸除溶剂得到粗品，经硅胶柱层析分离(二氯甲烷:甲醇＝40:1)，得黄色固0.51g。收率：25.49％。m.p.:118-120℃。ESI-MS(m/z):397.2([M-H]^-)；¹H NMR(600MHz,DMSO)δ10.88(s,1H),8.04-7.87(m,1H),6.94-6.93(m,4H),4.80-4.67(m,2H),4.65-4.466(m,2H),4.06-3.95(m,2H),2.73-2.66(m,1H),1.68-1.61(m,17H)；IR:(KBr,cm-1):3297.6,3066.5,2930.9,2854.7,1698.8,1633.4,1484.4,1450.8,1384.3,1366.8,1264.9,1165.7,1092.1,1003.8,927.5,958.5,895.1,756.0,736.6。

实施例5：N-{(S)-1-氧代-1-[4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基]-3-苯丙-2-基}苯甲酰胺

按照实施例1方法，将1.49g(5mmol)N-苯甲酰基-L-苯丙氨酸、0.72g(5.5mmol)1-(哌啶-4-基)-2-苯并咪唑酮、1.21g(6.35mmol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、0.14g(1mmol)1-羟基苯并咪唑、2mL三乙胺和20mL干燥的二氯甲烷置于100mL茄形瓶中，室温搅拌48h。过滤，滤液依次用18％的盐酸、饱和碳酸钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤，提取有机层，用无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，蒸除溶剂得到粗品，经硅胶柱层析分离(二氯甲烷:甲醇＝40:1)，得黄色固体0.41g。收率：17.39。m.p.:83-85℃。ESI-MS(m/z):469.1([M+H]⁺)；491.1([M+Na]⁺)；507.2([M+K]⁺)；¹H NMR(600MHz,DMSO)δ10.83(s,2H),7.52-7.43(m,5H),7.32-7.18(m,5H),6.97-6.96(m,5H),4.36-4.29(m,1H),4.10-4.07(m,4H),3.64-3.58(m,2H),2.35-2.24(m,1H),2.23-2.13(m,4H)；IR:(KBr,cm-1):3420.9,3249.0；2970.9,2930.4,1693.0,1578.6,1484.1,1453.1,1365.8,1289.1,1274.3,1242.5,1165.9,1132.5,1094.9,1013.5,755.7,735.8,696.3。

实施例6：N-{(S)-1-氧代-1-[4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基]-3-苯丙-2-基}环己甲酰胺

按照实施例1方法，将1.51g(5mmol)N-环己甲酰基-L-苯丙氨酸、0.72g(5.5mmol)1-(哌啶-4-基)-2-苯并咪唑酮、1.21g(6.35mmol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、0.14g(1mmol)1-羟基苯并咪唑、2mL三乙胺和20mL干燥的二氯甲烷置于100mL茄形瓶中，室温搅拌48h。过滤，滤液依次用18％的盐酸、饱和碳酸钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤，提取有机层，用无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，蒸除溶剂得到粗品，经硅胶柱层析分离(二氯甲烷:甲醇＝40:1)，得黄色固体0.56g。收率：23.70％。m.p.:97-99℃。ESI-MS(m/z):475.3([M+H]⁺)；497.3([M+Na]⁺)；¹H NMR(600MHz,DMSO)δ10.87(s,1H),7.25-7.17(m,10H),4.42-4.37(m,2H),4.16-4.01(m,3H),3.07-3.02(m,2H),2.87-2.81(m,2H),1.45-1.37(m,14H)；IR:(KBr,cm-1):3292.8,2929.9,2854.6,1696.6,1630.4,1484.3,1452.4,1384.5,1366.4,1241.0,1166.9,1133.8,1093.2,1033.2,1013.4,970.0,894.4,755.7,736.3,699.0。

实施例7：N-{(S)-3-甲基-1-氧代-1-[4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基]丁-2-基}苯甲酰胺

按照实施例1方法，将1.10g(5mmol)N-苯甲酰基-L-缬氨酸、0.72g(5.5mmol)1-(哌啶-4-基)-2-苯并咪唑酮、1.21g(6.35mmol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、0.14g(1mmol)1-羟基苯并咪唑、2mL三乙胺和20mL干燥的二氯甲烷置于100mL茄形瓶中，室温搅拌48h。过滤，滤液依次用18％的盐酸、饱和碳酸钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤，提取有机层，用无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，蒸除溶剂得到粗品，经硅胶柱层析分离(二氯甲烷:甲醇＝40:1)，得黄色固体0.48g。收率：23.10％。m.p.:127-129℃。ESI-MS(m/z):421.3([M+H]⁺)；443.3([M+Na]⁺)；¹H NMR(600MHz,DMSO)δ10.84(s,1H),7.88(s,1H),7.46-7.41(m,5H),7.00-6.96(m,4H),4.08(s,4H),1.43(s,9H),1.11-0.95(m,6H)；IR:(KBr,cm-1):3399.7,2929.9,2854.6,1696.3,1484.1,1366.1,1271.7,1241.4,1166.1,1132.2,1093.4,971.3,859.6,756.0,736.3。

实施例8：N-{(S)-3-甲基-1-氧代-1-[4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基]丁-2-基}环己甲酰胺

按照实施例1方法，将1.14g(5mmol)N-环己甲酰基-L-缬氨酸、0.72g(5.5mmol)1-(哌啶-4-基)-2-苯并咪唑酮、1.21g(6.35mmol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、0.14g(1mmol)1-羟基苯并咪唑、2mL三乙胺和20mL干燥的二氯甲烷置于100mL茄形瓶中，室温搅拌48h。过滤，滤液依次用18％的盐酸、饱和碳酸钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤，提取有机层，用无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，蒸除溶剂得到粗品，经硅胶柱层析分离(二氯甲烷:甲醇＝40:1)，得黄色固体0.51g。收率：23.77％。m.p.:134-136℃。ESI-MS(m/z):427.3([M+H]⁺)；449.3([M+Na]⁺)；¹H NMR(600MHz,DMSO)δ10.85(s,1H),7.68(d,J＝12.6Hz,2H),7.00-6.96(m,3H),5.94-5.87(m,1H),4.10-4.07(m,4H),2.06-1.98(m,2H),1.02-0.94(m,5H),0.88-0.79(m,16H)；IR:(KBr,cm-1):3439.9,2928.9,2852.7,1690.9,1656.4,1566.9,1493.5,1442.7,1342.0,1273.5,1118.5,1062.7,922.7,798.6,777.4。

实施例9：N-{3-氧代-3-[4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基]-1-苯丙基}苯甲酰胺

按照实施例1方法，将1.09g(5mmol)3-(N-苯甲酰基氨基)-3-苯基丙酸、0.72g(5.5mmol)1-(哌啶-4-基)-2-苯并咪唑酮、1.21g(6.35mmol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、0.14g(1mmol)1-羟基苯并咪唑、2mL三乙胺和20mL干燥的二氯甲烷置于100mL茄形瓶中，室温搅拌48h。过滤，滤液依次用18％的盐酸、饱和碳酸钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤，提取有机层，用无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，蒸除溶剂得到粗品，经硅胶柱层析分离(二氯甲烷:甲醇＝40:1)，得黄色固体0.48g，收率：20.35％。m.p.:88-90℃。ESI-MS(m/z):469.1([M+H]⁺)；491.1([M+Na]⁺)；507.2([M+K]⁺)；¹H NMR(600MHz,DMSO)δ8.91(d,J＝12.0Hz,1H),8.05(d,J＝12.0Hz,1H),7.83(d,J＝10.8Hz,2H),7.51-7.34(m,9H),7.33-7.23(m,9H),7.23-7.11(m,1H),5.68-5.63(m,1H),3.73-3.60(m,3H),2.28-2.19(m,2H),1.75-1.72(m,2H),1.39-1.38(m,2H),1.27-1.23(m,2H)；IR:(KBr,cm-1):3356.8,3061.6,2927.8,2851.7,1733.1,1693.4,1605.4,1579.5,1534.0,1480.2,1426.6,1383.5,1365.8,1275.4,1169.1,1130.5,1028.0,988.4,863.4,756.2,699.3。

实施例10：N-{3-氧代-3-[4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基]-1-苯丙基}环己甲酰胺

按照实施例1方法，将1.38g(5mmol)3-(N-环己甲酰基氨基)-3-苯基丙酸、0.72g(5.5mmol)1-(哌啶-4-基)-2-苯并咪唑酮、1.21g(6.35mmol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、0.14g(1mmol)1-羟基苯并咪唑、2mL三乙胺和20mL干燥的二氯甲烷置于100mL茄形瓶中，室温搅拌48h。过滤，滤液依次用18％的盐酸、饱和碳酸钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤，提取有机层，用无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，蒸除溶剂得到粗品，经硅胶柱层析分离(二氯甲烷:甲醇＝40:1)，得黄色固体0.69g，收率：29.17％。m.p.:115-117℃。ESI-MS(m/z):475.3([M+H]⁺)；497.3([M+Na]⁺)；¹H NMR(600MHz,DMSO)δ8.16(s,1H),8.04(s,1H),7.35-6.95(m,9H),5.28-5.21(m,1H),4.10-4.06(m,1H),2.94-2.82(m,2H),1.71-1.59(m,8H),1.43-1.27(m,5H),1.25-1.10(m,6H)；IR:(KBr,cm-1):3310.8,2929.0,2853.6,1697.7,1647.5,1482.1,1450.7,1365.8,1271.9,1241.7,1167.4,1132.8,1093.2,1029.8,986.0,894.4,756.3,736.4。

实施例11：N-{3-氧代-3-[4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基]-1-苯丙基}呋喃-2-甲酰胺

按照实施例1方法，将1.30g(5mmol)3-(N-呋喃-2-甲酰基氨基)-3-苯基丙酸、0.72g(5.5mmol)1-(哌啶-4-基)-2-苯并咪唑酮、1.21g(6.35mmol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、0.14g(1mmol)1-羟基苯并咪唑、2mL三乙胺和20mL干燥的二氯甲烷置于100mL茄形瓶中，室温搅拌48h。过滤，滤液依次用18％的盐酸、饱和碳酸钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤，提取有机层，用无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，蒸除溶剂得到粗品，经硅胶柱层析分离(二氯甲烷:甲醇＝40:1)，得黄色固体0.63g，收率：27.56％。m.p.:119-121℃。459.1([M+H]⁺)；¹H NMR(600MHz,DMSO)δ10.83(s,1H),8.87-8.74(m,2H),7.85-7.81(m,1H),7.43-7.41(m,2H),6.97-6.61(m,8H),5.48-5.44(m,1H),4.55-4.45(m,2H),4.09-4.03(m,2H),3.74-3.60(m,2H),1.48(s,5H)；IR:(KBr,cm-1):3288.1,2929.3,2861.3,1696.2,1652.3,1592.2,1513.5,1481.8,1384.1,1366.1,1288.8,1241.7,1169.0,1132.7,1094.0,1012.2,939.0,883.8,756.0,698.5。

药理药效实验

实施例12：HIV整合酶抑制活性检测

将整合酶加入DS DNA孔使用之前，HIV-1整合酶置于冰上或2～8℃解冻(大约5min)，快速离心管子。用反应缓冲液以1︰300稀释。吸去孔内液体，用200μL反应缓冲液洗3次。每孔加入100μL反应缓冲液(阴性对照)或整合酶溶液(阳性对照)，37℃培养箱孵育30min。反应缓冲液放回37℃水浴。

加抑制剂和检测物制备实验样品：用反应缓冲液稀释试验样品(实施例1-11)浓度至100μg/mL。吸去孔内液体，用200μL反应缓冲液洗3次。每孔加入50μL对照，或用反应缓冲液制备的50μL实验样品，室温孵育5min。加入TS DNA用反应缓冲液稀释本次使用的TS DNA至1×(10μL TS DNA100×溶液+990μL反应缓冲液)。每孔直接加入50mL 1×TS DNA。轻轻敲打以混匀。37℃孵育30min。加HRP-抗体吸去孔内液体，用300μL洗液洗5次。每孔加入100μLHRP抗体，37℃孵育30min。加入TMB底物吸去孔内液体，用300μL洗液洗5次。每孔加入100μLTMB过氧化物酶底物溶液，室温孵育10min。加入TMB终止液孔中直接加入100μL TMB终止液。使用酶标仪OD450nm处检测各孔的吸光值，计算抑制率。

Tab.1The inhibitory actiyity of the target compounds against HIV-1Integrase

药物组合物

实施例13：片剂配方

活性化合物25-1000mg，淀粉45mg，微晶纤维素35mg，聚乙烯吡咯烷酮(为10％水溶液)4mL，羧甲基纤维素钠4.5mg，硬脂酸镁0.5mg，滑石1mg。

实施例14：悬浮剂配方

活性化合物0.1-1000mg，羧甲基纤维素钠50mg，糖浆1.25mg，苯甲酸钠0.1mg，矫味剂适量，着色剂适量，加纯水至5mL。

实施例15：气溶胶配方

活性化合物0.25mg，乙醇25-75mL，抛射剂22(氯二氟甲烷)70mg。实施例16：栓剂配方

活性化合物250mg，饱和脂肪酸甘油酯类2000mL。

实施例17：可注射制剂配方

活性化合物50mg，等渗盐溶液1000mL。

实施例18：软膏配方

微粉化活性化合物0.025g，液体石蜡10g，加软白蜡至100g。

实施例19：软膏配方

活性化合物0.025g，丙二醇5g，脱水山梨醇倍半油酸酯5g，液体石蜡10g，加软白蜡至100g。

实施例20：水包油霜剂配方

活性化合物0.025g，十六醇5g，单硬脂酸甘油酯5g，液体石蜡10g，Ce tomacrogol1 000 2g，柠檬酸0.1g，柠檬酸钠0.2g，丙二醇35g，加水至100g。

实施例21：水包油霜剂配方

微粉化活性化合物0.025g，软白蜡15g，液体石蜡5g，十六醇5g，Sorbimacrogolstearate 2g，脱水山梨醇单硬脂酸酯0.5g，山梨酸0.2g，柠檬酸0.1g，柠檬酸钠0.2g，加水至100g。

实施例22：油包水霜剂配方

活性化合物0.025g，软白蜡35g，液体石蜡5g，脱水山梨醉倍半油酸酯5g，山梨酸0.2g，柠檬酸0.1g，柠檬酸钠0.2g，加水至100g。

实施例23：洗剂配方

活性化合物0.25g，异丙醇0.5mL，羧基乙烯基聚合物3mg，NaOH适量，加水至1g。

实施例24：注射用悬浮液配方

活性化合物0.05-10mg，羧甲基纤维素钠7mg，NaCl 7mg，聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯0.5mg，苯甲醇8mg，加无菌水至1mL。实施例25：用于口腔和鼻吸入的气雾剂配方

活性化合物0.1％w/w，脱水山梨醇三油酸酯0.7％w/w，三氯氟甲烷24.8％w/w，二氯四氟乙烷24.8％w/w，二氯二氟甲烷49.6％w/w。

实施例26：雾化溶液配方

活性化合物7mg，丙二醇5mg，加水至10g。

实施例27：用于吸入的粉剂配方

用下述成份的混合物填充明质胶囊，微粉化活性化合物0.1mg，乳糖20mg，借助于吸入装置吸入该粉末。

实施例28：用于吸入的粉剂配方

球化的粉剂装入多剂粉末吸入器，每剂含有微粉化活性化合物0.1mg。

实施例29：用于吸入的粉剂配方

将球化的粉剂装入多剂粉末吸入器，每剂含有微粉化活性化合物0.1mg，微粉化乳糖1mg。

实施例30：胶囊剂配方

活性化合物1.0小糖球321mg，Aquacoat ECD 30 6.6mg，乙酰柠檬酸三丁酯0.5mg，吐温-80 0.1mg，Eudragit L 100-55 17.5mg，柠檬酸三乙酯1.8mg，滑石粉8.8mg，消泡剂MMS 0.lmg。

实施例31：胶囊剂苗体配方

活性化合物2.0mg，小糖球305mg，Aquocoat ECD 30 5.0mg，乙酰柠檬三丁酯0.4mg，吐温-80 0.14mg，Eudragit NE30 D 12.6mg，Eudragit S 100 12.6mg，滑石粉0.l6mg。

实施例32：灌肠剂配方

活性化合物00.2mg，羧甲基纤维素钠25mg，乙二胺四乙酸二钠0.5mg，对羟基苯甲酸甲酯0.8mg，对羟基苯甲酸丙酯0.2mg，氯化钠7mg，柠檬酸1.8mg，吐温-80 0.01mg，加纯水至1mL。

实施例33：含有脂质体的配方配方

A.滴注配方的制备

在一玻璃管中混合合成的二棕榈酰基卵磷脂(45mg)，二肉豆蔻酰基卵磷脂(7mg)，二棕榈酰基磷脂酰甘油(1mg)和活性化合物(5mg)，将所有组份溶解在氯仿中，用N₂蒸发掉大部分溶剂，然后减压，由此，在玻璃管表面形成脂质薄膜.在该脂质中加入水溶液(0.9％NaCl)，在高于脂质的转相温度下形成脂质体，所得悬液含有大小范围为极小囊泡至2μm的脂质体。

B.吸入用配方的制备

按实施例A制备脂质体，其中的水溶液含有10％乳糖，乳糖与脂质之比为7:3。将该脂质体悬液用干冰冷冻，并且进行冷冻干燥，将干燥产物微粉化，所得颗粒的质均空气动力学直径(MMAD)约为2μm。

以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其他形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。

Claims

1.式(I)所示的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、前药或药物活性代谢物：

其中

R₁可以任意地选自H，C1-C4烷基，未取代或C1-C4烷基取代的苯基；R₂可以任意地选自未取代或C1-C4烷基取代的苯基，环己基，2-呋喃基，3-呋喃基。

2.权利要求1所述的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、前药或药物活性代谢物，选自：

N-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基]乙基}苯甲酰胺；

N-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基]乙基}环己甲酰胺；

N-{(S)-1-氧代-1-[4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基]丙-2-基}苯甲酰胺；

N-{(S)-1-氧代-1-[4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基]丙-2-基}环己甲酰胺；

N-{(S)-1-氧代-1-[4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基]-3-苯丙-2-基}苯甲酰胺；

N-{(S)-1-氧代-1-[4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基]-3-苯丙-2-基}环己甲酰胺；

N-{(S)-3-甲基-1-氧代-1-[4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基]丁-2-基}苯甲酰胺；

N-{(S)-3-甲基-1-氧代-1-[4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基]丁-2-基}环己甲酰胺；

N-{3-氧代-3-[4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基]-1-苯丙基}苯甲酰胺；

N-{3-氧代-3-[4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基]-1-苯丙基}环己甲酰胺；

N-{3-氧代-3-[4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基]-1-苯丙基}呋喃-2-甲酰胺。

3.一种药物组合物，包括作为活性成分的权利要求1-2中任何一项的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、前药或药物活性代谢物和药学上可接受的载体或赋形剂。

4.权利要求1-2任何一项所述的化合物、其立体异构体、药学上可接受的盐、前药或药物活性代谢物在制备抗病毒药物中的应用。

5.权利要求3所述的药物组合物在制备抗病毒药物中的应用。

6.如权利要求4或5所述的应用，其特征在于，所述的抗病毒药物为抗HIV病毒药物。

7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的抗HIV病毒药物为HIV整合酶抑制剂，用于阻止HIV复制而降低血液中HIV病毒载量。