JP2014502978A - アジルサルタン有機アミン塩、その製造方法及び使用 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
I)、アンジオテンシンII(Ang
II)、アンジオテンシン変換酵素(ACE)及びアンジオテンシン受容体などが含まれる。この中でAng IIは最も強い血管収縮物質のひとつであり、多くの生物活性を有している。
mg/kgの範囲から選ばれ、より好ましくは0.001〜50
mg/kgの範囲から選ばれる。アジルサルタン有機アミン塩を必要とする患者を治療する場合、投与経路は、好ましくは経口又は局所投与型、直腸投与型、経皮投与型、注射剤及び連続点滴を含む非経口である。ヒトへの投与のための経口投与単位は、好ましくは0.05〜3500
mgの有効成分を含有し、最も好ましくは0.5〜1000
mgの有効成分を含有する。より低用量での経口投与がより好ましい。しかしながら、患者にとって安全であり、かつ簡便であれば、高用量での非経口投与も用いることができる。上記の投与量は、遊離酸として計算される有効成分の好ましい量と関連する。
(1)通常の溶媒における本発明の塩の溶解性は著しく増大し、通常の製剤への調製に適している。
(2)本発明の塩は優れた製剤適用有用性を有する。
(3)本発明の塩は優れた生物学的利用率及び優れた治療効果を有する。
(4)本発明の塩は低毒性である。
(5)発明の塩の製造方法は、高収率、高純度、迅速性、簡便性及び低価格という利点を有する。ここで、エタノールアミン塩及びコリン塩は工程経路においてより有利であり、結晶形に直接沈澱させることができる。
アジルサルタン(20.00 g、0.0439 mol)をメタノール(600.0 mL)に添加した。この溶液に46%のコリン水溶液(11.80 g、0.0439 mol)を加え、澄明になるまで撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮した。残渣にイソプロピルエーテル(100.0
mL)を加え、混合物を撹拌し結晶化させた。真空下での濾過及び乾燥後、白色固体18 gを得た。
1H
NMR (DMSO-d6) δ: 1.32 (t, 3H, CH3), 3.30 (s, 9H), 3.43 (t, 2H, CH2),
3.97 (t, 2H, CH2), 4.29 (q, 2H, CH2), 5.46 (s, 2H, CH2),
7.29~7.87 (m, 11H), 11.21(br, 2H, NH, OH).
元素分析(%):C, 64.30;H, 6.02;N,
12.49.
アジルサルタン(10.00 g、0.022 mol)とエタノール(100.0 mL)とを反応フラスコに加え、加熱還流した。この混合物に45%コリン−メタノール溶液(5.90
g、0.022 mol)を添加し、溶液が澄明な溶液になった後、同一温度で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、撹拌して結晶化させた。真空下での濾過及び乾燥後、白色固体6.80 gを得た。
1H
NMR (DMSO-d6) δ: 1.38 (t, 6H, CH3), 3.09 (s, 9H), 3.39 (t, 2H, CH2),
3.82 (t, 2H, CH2), 4.58 (q, 4H, CH2),5.69 (s, 4H, CH2), 7.05~7.61 (m, 22H),
11.07(br, 4H, NH, OH, CO2H).
元素分析(%):C, 65.22;H, 5.42;N,
12.23.
アジルサルタン(10.00 g、0.0219 mol)をメタノール(300.0 mL)に添加した。この溶液にエタノールアミン(1.34 g、0.0219 mol)を加え、澄明になるまで撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮した。残渣にイソプロピルエーテル(100 mL)を加え、混合物を撹拌し結晶化させた。真空下での濾過及び乾燥後、白色固体10.30 gを得た。
1H
NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (t, 3H, CH3), 3.52 (t, 2H, CH2),
4.27 (t, 2H, CH2), 4.29 (q, 2H, CH2), 5.52 (s, 2H, CH2),
7.26〜7.89 (m, 11H), 11.32 (br, 5H, NH, OH, NH3).
元素分析(%):C, 62.59;H,
5.32;N, 13.54.
アジルサルタン(10.00 g、0.0219 mol)をメタノール(300.0 mL)に添加した。この溶液にエタノールアミン(0.67g、0.0110mol)を加え、澄明になるまで撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮した。残渣にイソプロピルエーテル(100 mL)を加え、混合物を撹拌し結晶化させた。真空下での濾過及び乾燥後、白色固体8.93 gを得た。
1H
NMR (DMSO-d6) δ: 1.33 (t, 6H, CH3), 3.09 (t, 2H, CH2),
3.60 (t, 2H, CH2), 4.30 (q, 4H, CH2), 5.46 (s, 4H, CH2),
7.28~7.93 (m, 22H), 11.0~13.0 (br, 7H, NH, CO2H, OH).
元素分析(%):C, 64.07;H,
4.79;N, 13.12.
アジルサルタン(10.00 g、0.0219 mol)をメタノール(300.0 mL)に添加した。この溶液にピペラジン(0.94g、0.0109 mol)を加え、澄明になるまで撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮した。残渣にイソプロピルエーテル(100 mL)を加え、混合物を撹拌し結晶化させた。真空下での濾過及び乾燥後、白色固体9.45 gを得た。
1H
NMR (DMSO-d6) δ: 1.34 (t, 6H, CH3), 2.68 (s, 8H, CH2),
4.31 (q, 4H, CH2), 5.47 (s, 4H, CH2), 7.27~7.92 (m, 22H),
11.20 (br, 6H, NH, CO2H).
元素分析(%):C, 64.79;H,
5.12;N, 14.15.
gの試料が室温で40 mLのメタノールに溶解したことを指し、「1:80」も同様である。「1:120」は1 gの試料が室温で120 mLのメタノールに溶解したことを指し、「1:200」も同様である。
[実験方法]
(1)乾燥させた栓付きのガラス秤量瓶(外径50 mm、高さ15 mm)を、前日に温度25℃±1℃及び相対湿度(RH)80%±2%の人口気候箱に入れた後、精秤した(m1)。
(2)試料を精秤し(m2)、秤量瓶に入れた。試料の厚さは約1 mmであった、
(3)栓のない秤量瓶とその栓とを、上記の一定の温度及び湿度条件に24時間置いた。
(4)秤量瓶に栓をし、精秤した(m3)。
計算式:重量増加率=(m3−m2)/(m2−m1)×100%
(5)吸湿性による重量増加の定義
潮解:液体を生成するのに十分な水を吸収すること。
高吸湿性:吸湿性による重量増加が15%以上である。
吸湿性を有する:吸湿性による重量増加が2%〜15%である。
わずかに吸湿性:吸湿性による重量増加が0.2%〜2%である。
吸湿性がない又はほとんどない:吸湿性による重量増加が0.2%未満である。
(6)試験結果
体重200〜250 gの12匹のSDラットを、無作為に各群6匹、雌雄半数ずつの2群に分けた。等モルである実施例2の化合物(コリンアジルサルタン)3 mg/kg又はアジルサルタンメドキソミル(Edarbiの原薬)3.58
mg/kgを成体ラットに強制経口投与した。血液0.5 mLを、投与前並びに投与後0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、7.0、10、24及び48時間に眼窩より採取した。アジルサルタン(TAK-536)、M1(アジルサルタンの脱炭酸産物)及びM2(O−脱アルキル産物)の血漿中濃度を測定した。結果を下記の表3及び図1〜3に示す。
38匹の25週齢SHRラットを初期血圧に従って無作為に4群に分け、対照群(溶媒)を6匹、また他の群を8匹とした。実施例2の化合物(コリンアジルサルタン)10 mg/kg、実施例4の化合物(アジルサルタンエタノールアミン塩)及び対照(アジルサルタンメドキソミルカリウム塩)をそれぞれ連続的に投与した。溶媒対照群には溶媒を投与した。投与量は5 mL/kg、また投与期間は2週間であった。
[1]実験機器及びその他の材料
(1)機器
DSI遠隔検知圧力測定システム
埋込型血圧計:TA11PA-C40、データサイエンスインターナショナル
血圧データ分析ソフトウェア:ポネマ(Ponemah)ソフトウェア5.0、データサイエンスインターナショナル
アルゼット(Alzet)微小浸透圧ポンプ:アルゼット、モデル2002、米国アルゼット
(2)試験試料及び試薬
試験試料番号:HS-10149(実施例2の化合物);バッチ:20110324;JIANGSU
HANSOH製薬株式会社から提供された。純度:99.5%;物理的状態:白色粉末;保存条件:密封、4〜8℃、乾燥、遮光
溶媒:セオラス(Ceolus);バッチ:B063;物理的状態:白色粉末;保存条件:密封、室温、乾燥
アンジオテンシンII:バッチ:041M5062V;純度:93%以上;保存条件:−20℃、遮光;供給業者:シグマ−アルドリッチ株式会社
(1)アンジオテンシンII
アンジオテンシンIIの投与量は文献に従って決定した(当該文献:Harrison-Bernard LM, Zhuo J, Kobori H,
Ohishi M, Navar LG. Intrarenal AT (1) receptor and ACE binding in ANG
II-induced hypertensive rats. Am J Physiol Renal Physiol. 2002 Jan; 282(1): F19-25;
Diz DI, Baer PG, Nasjletti A.Angiotensin II-induced hypertension in the rat.
Effects on the plasma concentration, renal excretion, and tissue release of
prostaglandins. J Clin Invest. 1983 Aug; 72(2): 466-77.)。アンジオテンシンIIは精秤し、滅菌生理食塩水に加えて14.4 mg/mLとした後、清澄になるまで軽く混合し、−20℃、暗所で保存した。
(2)試験試料
HS-10149懸濁液:化合物を精秤し、2%セオラス懸濁液で希釈して0.20
mg/mL, 0.06 mg/mL及び0.02 mg/mLの勾配とした後、溶解するまで撹拌し、−4℃、暗所で保存した。試料は投与前に予め室温まで暖め、均一に混合した。
Sprague-Dawley系ラット37匹(上海SLAC実験動物株式会社)(雌性ラット17匹、雄性ラット20匹)、動物証明書番号:2007000524884、2007000525715、2007000526632。
(1)高血圧の誘導と埋込型血圧計の埋め込み
所要の重量(雌:230〜250 g、雄:200〜220 g)がある動物(ラット)を1週間の馴化後選別した。雄性ラットは、ケタミン(44 mg/kg、筋肉内投与)と2%ペントバルビタールナトリウム溶液(30 mg/kg、腹腔内投与)の併用麻酔を行ない、雌性ラットは2%ペントバルビタールナトリウム溶液(40 mg/kg、腹腔内投与)で麻酔した。埋込血圧計は第0日に埋め込み、微小浸透圧ポンプの埋め込み後第7日から血圧を24時間連続的に測定した。24時間中の平均収縮期血圧が140 mmHgになる動物を標準スクリーニング動物と見なした。条件を満たした動物を試験に使用し、条件を満たさない動物は除外した。
(2)群
条件を満たした動物を24時間中の平均収縮期血圧に基づいて、各群8匹、雌雄同数で群分けした。各群8匹の動物は統計的検定要件及び薬力学指針を満たしている。
(3)投与
群分け後、溶媒対照、低用量、中用量及び高用量投与群の動物に、2%セオラス、HS-10149の0.1 mg/kg、0.3 mg/kg及び1.0 mg/kgをそれぞれ投与した。投与時間は午前10時及び10時30分であり、投与体積は5 mL/kgであった。
第0日に健常動物に埋込血圧計を埋め込み、第8日に微小浸透圧ポンプを皮下に埋め込んだ。血圧は第15日より24時間測定し、血圧条件を満たす動物を選別し試験に供した。比較対照薬又は試験試料は第16日の10時に単回投与し、血圧を投与後24時間測定した。動物は、試験終了時に過剰の二酸化炭素で殺処分した。
データはDSI遠隔検知圧力測定システムにより5秒毎に自動的に記録した。ソフトウェアにより単位として1時間以内に計算された平均値を初期データと見なした。P<0.05は投薬群と溶媒対照群との間に有意差があることを示す。**P<0.05は投薬群と溶媒対照群との間に大きな有意差があることを示す。
(1)血圧上昇効果
アンジオテンシンIIを満たした微小浸透圧ポンプの埋め込み後第6日で、動物の自由行動下血圧を24時間測定した。平均収縮期血圧が24時間を通して140 mmHgになることが成功するモデルの標準である。条件を満たした動物を試験に使用し、条件を満たさない動物は除外した。5匹の動物(雄4匹と雌1匹)が本試験で除外された。条件を満たした動物の24時間中の平均収縮期血圧の平均値は167 mmHgであった。
データから、溶媒は動物の血圧レベルに影響しないことが示された。HS-10149の3投与群(0.1 mg/kg、0.3 mg/kg及び1.0 mg/kg)における動物の平均血圧(投与後23時間中の平均値)は、溶媒対照群の平均血圧に比較して著しく低下した(p<0.01)。平均低下率はそれぞれ24.7%、39.3%及び44.9%であった。HS-10149は投与量の範囲内で投与量と効果が正の相関関係を示した。投与前23、13及び3時間並びに投与後1時間では、試験群のすべての平均血圧は、群間で有意差を示さなかった(p>0.05)。溶媒群と比較すると、HS-10149の3投与量群(低用量、中用量及び高用量群)は投与後2、7、13、18及び23時間で高い有意差を示し(P<0.01)、HS-10149の3投与量群(低用量、中用量及び高用量群)の平均血圧は投与後23時間で大きく低下した。したがってHS-10149の効果は、投与後約23時間持続する
試験結果より、アンジオテンシンII誘発高血圧ラットモデルにおいてHS-10149は顕著な抗高血圧効果を示す。薬物効果と投与量は、0.1 mg/kgと1.0 mg/kgとの間で正の相関関係を示す。最小有効量は0.1 mg/kgであり、すべての投与量において投与後23時間で強い抗高血圧効果を示す。
目的:
試験では、実施例2の化合物又はアジルサルタンメドキソミルカリウム塩をビーグル犬に胃内投与することにより動物の急性毒性反応を観察するため概算致死量法を導入し、実施例2の化合物の投与後の毒性状況を検討して、実施例2の化合物とアジルサルタンメドキソミルカリウム塩の毒性を比較した。この比較により、実施例2の化合物の毒性評価について参照位置が与えられる。
6匹のビーグル犬を、実施例2の化合物群とアジルサルタンメドキソミルカリウム塩群とに3匹ずつ使用した。投与量はそれぞれ0.09、0.13、0.19、0.28、0.42、0.63、0.95、1.42、2.13及び3.20 g·kg-1とした。ここで3.20 g·kg-1は最高投与量であり、臨床患者に対する投与量の1081倍に相当した。付随する生化学的指標を検査するため、投与前及び投与後第2、7及び24日に血液を採取した。投与前及び投与後第7及び24日に、心電図、体重及び体温を測定した。
(アジルサルタンメドキソミルカリウム塩群)3.20 g·kg-1投与群において、動物は投与日に嘔吐、流涎、運動減少を示し、第2〜8日には運動量が低下し、第5〜8日には衰弱し、第9日に死亡した。2.13 g·kg-1投与群において、動物は投与日に嘔吐、流涎、運動減少を示し、投与後第2日に運動量が低下し、第3日には運動量が回復して、第3日以降は異常は観察されなかった。1.42 g·kg-1投与群において、動物は投与日に嘔吐、運動減少を示し、投与後第2日に運動量が低下し、第3日には運動量が回復して、第3日以降は異常は観察されなかった。
g·kg-1を投与した犬のALTは第2日に上昇し、第7日に正常に回復した。他の指標は明らかな異常を示さなかった。
実施例2の化合物又はアジルサルタンメドキソミルカリウム塩をビーグル犬に胃内投与する本実験の条件下で、実施例2の化合物の概算致死量は3.20 g·kg-1を上回り、アジルサルタンメドキソミルカリウム塩の概算致死量は2.13〜3.20 g·kg-1の範囲である。したがって、実施例2の化合物の急性毒性はアジルサルタンメドキソミルカリウム塩より低い。
Claims (11)
- アジルサルタンの有機アミンに対する比がm:1であり、mは2〜10から選ばれる整数である、アジルサルタン有機アミン塩。
- アジルサルタンの有機アミンに対する比が2:1である、請求項1に記載のアジルサルタン有機アミン塩。
- アジルサルタン有機アミンが単一分子又は錯体の形態で存在する、請求項1又は2に記載のアジルサルタン有機アミン塩。
- 有機アミンが、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ピペラジン、ジベンジルエチレンジアミン、メグルミン、トロメタミン、テトラメチル第4級アンモニウム、テトラエチル第4級アンモニウム及びコリンからなる群より選ばれる、請求項3に記載のアジルサルタン有機アミン塩。
- アジルサルタンの酸と有機アミンとをそれぞれアルコール有機溶媒に添加し、室温又は加熱下で対応する塩を得ることを含み、好ましくは、前記方法は無水条件下で反応させる、請求項1〜6のいずれか1項に記載のアジルサルタン有機アミン塩の製造方法。
- アジルサルタンの酸とコリンアルコール溶液とをアルコールに添加することを含み、好ましくは、前記コリンアルコール溶液は45%濃度のコリンメタノール溶液であり、より好ましくは、アジルサルタンのコリンに対するモル比は1:1〜2:1である、請求項6に記載の式(III)で表されるアジルサルタン有機アミン塩の製造方法。
- アルコール有機溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール及びイソプロパノールからなる群より選ばれる、請求項7又は8に記載の製造方法。
- 有効成分として、請求項1〜6のいずれか1項に記載のアジルサルタン有機アミン塩の治療的有効量及び製薬学的に許容される担体を含有する、高血圧症の治療に使用するための医薬組成物。
- 抗高血圧症薬の製造における、請求項1〜6のいずれか1項に記載のアジルサルタン有機アミン塩又は請求項10に記載の医薬組成物の使用。
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