RU2554947C2 - Соли азилсартана с органическими аминами, способ их получения и применение - Google Patents

Соли азилсартана с органическими аминами, способ их получения и применение Download PDF

Info

Publication number
RU2554947C2
RU2554947C2 RU2012124332/04A RU2012124332A RU2554947C2 RU 2554947 C2 RU2554947 C2 RU 2554947C2 RU 2012124332/04 A RU2012124332/04 A RU 2012124332/04A RU 2012124332 A RU2012124332 A RU 2012124332A RU 2554947 C2 RU2554947 C2 RU 2554947C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
salts
azilsartan
organic amine
choline
ethanolamine
Prior art date
Application number
RU2012124332/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2012124332A (ru
Inventor
Айфэн ЛУ
Баохай ЯН
Original Assignee
Цзянсу Хансох Фармасьютикал Груп Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Цзянсу Хансох Фармасьютикал Груп Ко., Лтд. filed Critical Цзянсу Хансох Фармасьютикал Груп Ко., Лтд.
Publication of RU2012124332A publication Critical patent/RU2012124332A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2554947C2 publication Critical patent/RU2554947C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/08—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with only one hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к солям азилсартана с этаноламином и холином формулы (I). Также изобретение относится к способу получения солей формулы (I), фармацевтической композиции, содержащей их, и применению для получения антигипертензивного лекарственного средства. Технический результат - соли азилсартана с этаноламином и холином, обладающие значительно более длительным и сильным фармакологическим действием. В формуле (I) B представляет собой этаноламин или холин. 5 н. и 3 з.п. ф-лы, 2 табл., 4 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к солям азилсартана с органическими аминами, способу их получения, фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество указанных соединений, и к их применению для получения антигипертензивных лекарственных средств.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Азилсартан принадлежит к селективным антагонистам рецептора гипертензина II1 (ангиотензина, АТ1), он снижает кровяное давление посредством селективного блокирования связывания гипертензина II с рецептором гладких мышц кровеносных сосудов АТ1, которое останавливает сокращение вен, индуцированное гипертензином II.
В молекулярной структуре азилсартана присутствует карбоксильная группа, что приводит к слабому всасыванию азилсартана in vivo, поэтому азилсартан не может быть легко получен в виде фармацевтических лекарственных форм. В целях улучшения биодоступности получен сложный эфир азилсартана путем химической модификации, но его биодоступность все же не является удовлетворительной, и его молекулярная структура в результате такой модификации становится сложной, что повышает трудность при синтезе.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В данном изобретении доказано, что соли, образованные азилсартаном и органическими аминами, обладают лучшими фармакокинетическими свойствами, более высокой биодоступностью, и эти соли более пригодны для обычного способа получения.
В настоящем изобретении предложены соли азилсартана с органическим амином, представленные формулой (I)
Figure 00000001
где В представляет собой органический амин, выбранный из метиламина, диметиламина, триметиламина, этиламина, диэтиламина, триэтиламина, этаноламина, пиперазидина, дибензилэтилендиамина, меглумина, трометамина, четвертичного тетраметиламмония, четвертичного тетраэтиламмония или холина; предпочтительно этаноламина
Figure 00000002
или холина
Figure 00000003
В настоящем изобретении также предложен способ получения вышеупомянутых соединений, который включает добавление кислотной формы азилсартана и органического амина В по отдельности в органические растворители, такие как спирт, с получением соответствующих солей при комнатной температуре или при нагревании, где растворители выбраны из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанола или изопропанола.
В настоящем изобретении также предложена фармацевтическая композиция для применения при лечении гипертензии, содержащая терапевтически эффективное количество солей азилсартана с органическим амином в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемые носители.
Кроме того, в изобретении также предложено применение солей азилсартана с органическим амином и их фармацевтических композиций при получении антигипертензивного лекарственного средства.
В способе получения фармацевтических композиций важно удобно получить лекарство в соответствующей лекарственной форме, не только в свете получения коммерчески доступного препарата, но также в свете получения фармацевтических лекарственных форм, содержащих активные соединения.
В другом аспекте важно предложить надежную, воспроизводимую и постоянную кривую концентрации лекарства в плазме после введения субъекту.
Другие важные факторы включают химическую стабильность, стабильность твердого состояния и срок хранения активного ингредиента. Лекарства и композиции, содержащие их, можно предпочтительно хранить в течение относительно длительного времени без видимых изменений физических и химических свойств их активных ингредиентов, таких как химический состав, плотность, гигроскопичность и растворимость.
Важно также предложить лекарство, насколько возможно чистое.
Типично это лекарство может обеспечить нижеописанные преимущества: удобное обращение, легкость получения соответствующих стандартных лекарственных форм и надежная растворимость, если это лекарство может быть получено в стабильной форме, такой как стабильная кристаллическая форма, которая хорошо известна специалистам в данной области техники.
Эффективное количество активного ингредиента в фармацевтической стандартной дозе, как описано выше, нетоксично, предпочтительно выбрано из диапазона 0,001-100 мг/кг общей массы, более предпочтительно 0,001-50 мг/кг. При лечении субъекта солью азилсартана с органическим амином выбранную дозу вводят предпочтительно перорально или парентерально. Предпочтительные парентеральные формы включают формы местного, ректального, чрескожного введения, инъекции и непрерывной инфузии. Пероральные лекарственные формы для введения человеку предпочтительно содержат от 0,05 до 3500 мг активного ингредиента, наиболее предпочтительно от 0,5 до 1000 мг активного ингредиента. Пероральное введение, при котором используют более низкую дозировку, более предпочтительно. Парентеральное введение при высоких дозах, однако, также можно применять, когда оно безопасно и удобно для пациента. Вышеуказанные дозы относятся к предпочтительному количеству активного ингредиента в пересчете на свободную кислоту.
Специалистам в данной области техники понятно, что оптимальное количество и периодичность дозирования активного ингредиента для каждого индивидуума зависит от природы и степени состояния конкретного пациента, подлежащего лечению, от формы, пути и сайта введения, и такие оптимумы могут быть определены общепринятыми методами. Специалистам в данной области техники также понятно, что оптимальный курс лечения, то есть число доз активного ингредиента, даваемых в сутки, в течение определенного числа суток, может быть подтверждено специалистами в данной области техники с использованием общепринятых способов тестирования.
Соединения, заявленные в настоящем изобретении, можно вводить перорально или парентерально, где эти соединения могут быть получены в виде таблеток, пилюль, порошка и гранул, используемых в различных путях введения. В вышеуказанных твердых лекарственных формах активные ингредиенты смешаны по меньшей мере с одним видом инертного разбавителя. В соответствии с общепринятым методом пероральные лекарственные формы также включают, кроме инертного разбавителя, другие вещества, такие как смазывающие вещества, глиданты и антиоксиданты. При изготовлении в виде капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы содержат буферные агенты. Таблетки и пилюли можно также готовить в виде лекарственных форм пролонгированного высвобождения.
Хотя можно использовать неводные эмульсии, парентеральные лекарственные формы по настоящему изобретению, содержат стерильный водный раствор, и эти лекарственные формы также содержат адъюванты, например, антисептики, увлажняющие агенты, агенты, усиливающие проницаемость, буферные агенты, эмульгирующие агенты и диспергирующие агенты. Композицию стерилизуют с помощью фильтра, задерживающего бактерии, стерилизующего агента, облучения или нагревания.
По сравнению с азилсартаном и сложными эфирами азилсартана соли по настоящему изобретению, в основном, обладают нижеописанными преимуществами:
(1) Соли по настоящему изобретению легко растворяются в общепринятых растворителях, таких как вода, метанол, 0,1% соляная кислота, и приспособлены к приготовлению в общепринятых лекарственных формах.
(2) Соли по настоящему изобретению обладают улучшенной стабильностью.
(3) Соли по настоящему изобретению обладают лучшей биодоступностью.
(4) Способ получения солей по настоящему изобретению обладает преимуществами высокого выхода, высокой чистоты, скорости, удобства и низких затрат, где соль этаноламина, соль холина более предпочтительны в ходе этого способа.
ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫЕ ФОРМЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
Пример 1
Получение азилсартана этаноламина
Азилсартан (форма кислоты) (1,37 г) добавляли в метанол (30 мл), затем к смеси добавляли этаноламин (0,183 г) при комнатной температуре, нагревали до образования флегмы. Нерастворимое вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. В остаток добавляли ацетон (20 мл), затем смесь перемешивали в течение 2 ч, фильтровали, высушивали с получением белого твердого вещества 1,45 г.
1H ЯМР (ДМСО-d6+D2O) δ: 1.35 (t, 3H, СН3), 2.83 (t, 2H, CH2), 3.55 (t, 2Н, CH2), 4.52 (q, 2H, CH2), 5.65 (s, 2H, CH2), 7.03-7.51 (m, 11H).
Пример 2
Получение азилсартана холина
Азилсартан (1,37 г) и 46% водный раствор холина (0,79 г) добавляли в этанол (20 мл), и смесь нагревали до образования флегмы в течение 2 ч, перемешивали в течение одних суток при комнатной температуре, высушивали при пониженном давлении. Добавляли этилацетат (20 мл), затем смесь перемешивали в течение 2 ч, фильтровали с получением белого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-d6+D2O) δ: 1.35 (t, 3H, СН3), 3.83 (t, 2H, CH2), 3.55 (t, 2Н, СН2), 3.06 (s, 9Н), 4.52 (q, 2Н, СН2), 5.65 (s, 2Н, СН2), 7.05-7.50 (m, 11Н).
Экспериментальный пример 1
Эффект соединений по настоящему изобретению на кровяное давление у крыс с гипертензией, индуцированной ангиотензином II.
Самцов крыс линии Спраг-Доули (в возрасте 9-11 недель, CLEA Japan, Inc.) анестезировали раствором пентобарбитала (50 мг/кг, ip.) и готовили к операции. Процедура операции была такой, как описано ниже: делали разрез через кожу на животе и абдоминальной стенке, отделяли аорту и вену от полой вены, закупоривали кровоток, чтобы дать возможность введения полиэтиленовой (РЕ) трубки, заполненной нормальным физиологическим раствором, содержащим гепарин (200 ед/мл), в кровеносный сосуд, пропускали РЕ трубку через подкожные щели и фиксировали РЕ трубку на задней стороне шеи. После восстановительного периода у крыс индуцировали гипертензию внутривенным введением 100 нг/кг ангиотензина II (AII). РЕ трубку соединяли с датчиком кровяного давления, соединенным с усилителем монитора для контроля кровяного давления (2238, NEC San-ei Instruments). Животных включали в исследование на основании среднего систолического кровяного давления за 24 ч. Всех животных со средним систолическим кровяным давлением, меньшим 140 мм Hg, исключали из данного исследования, а других делили на 2 группы. Эти группы перорально однократно дозировали эквимолярным количеством тестируемых веществ. Крысам снова инъецировали внутривенно AII спустя 24 часа, и их кровяное давление измеряли с помощью монитора. Вычисляли показатели ингибирования кровяного давления у крыс после дозирования. Препараты тестируемых веществ готовили в 0,5% метил целлюлозе, и объем дозирования для всех животных составлял 2 мл/кг. Результаты выражали в виде среднего ±СО (таблица 1).
По той же методике получали данные, относящиеся к сравнительным соединениям, таким как азилсартана камедоксомил, азилсартана триметиламин, азилсартана диэтаноламин и азилсартана пиридин. Таблица 1 отражает эффект соединений, полученных в соответствии с примерами 1 и 2, и сравнительных соединений на кровяное давление у крыс с гипертензией, индуцированной ангиотензином II.
Figure 00000004
Результаты эксперимента: Кровяное давление значимо снижалось после обработок соединениями по настоящему изобретению, и ингибирование могло сохраняться в течение длительного времени.
Экспериментальный пример 2
Эффект соединений по настоящему изобретению на кровяное давление у собак с гипертензией, индуцированной ангиотензином II
В данном исследовании использовали самцов собак породы бигль (массой 12,0-14,7 кг, KITAYAMA LABES, CO., LTD.). Собак анестезировали раствором пентобарбитала (50 мг/кг, ip.) и готовили к операции. Процедура операции была такой, как описано ниже: проводили эндотрахеальную интубацию для контроля дыхания, выбривали бедренную область и область задней стороны шеи, фиксировали собаку в положении лежа на спине, использовали раствор изодина (MEIJI SEIKA KAISHA, LTD.) для стерилизации кожи, делали разрез через кожу в области правого бедра, отделяли бедренную артерию, закупоривали кровоток, чтобы дать возможность введения зеркального катетера (5 F, MILLER INDUSTRIES) и полиуретановой трубки в артерию и вену, соответственно, пропускали трубки через подкожные щели и фиксировали трубки на спине, закрывали стенку и зашивали кожу, и инъецировали внутримышечно пенициллин G калий (MEIJI SEIKA KAISHA, LTD., 40000 единиц) для стерилизации. Для послеоперационного ухода животным вводили 40000 единиц пенициллина G калия один раз в сутки в течение 3 суток. Началу исследования предшествовал восстановительный период.
Животных помещали по одному в небольшую метаболическую клетку, и в течение эксперимента они голодали. Зеркальный катетер был соединен с блоком датчиков (MILLER INDUSTRIES). Через усилитель постоянного тока (N4777, NEC San-ei Instruments) и усилитель монитора для контроля кровяного давления (N4441, NEC San-ei Instruments) кровяное давление регистрировали с помощью регистрирующего устройства (RECTI-HORIZ 8 К, NEC San-ei Instruments). С целью установления модели гипертензии животным инъецировали внутривенно 100 нг/кг AII 3 или 4 раза перед дозированием тестируемых веществ. Тестируемые вещества в эквимолярной дозе суспендировали в 0,5% метилцеллюлозе, и объем дозирования для всех животных составлял 2 мл/кг. После введения кровяное давление измеряли с помощью монитора. Вычисляли показатели ингибирования кровяного давления собак после дозирования, и результаты выражали в виде среднего ±СО (таблица 2).
По той же методике получали данные, относящиеся к сравнительным соединениям, таким как азилсартана камедоксомил, азилсартана триметиламин, азилсартана диэтаноламин и азилсартана пиридин. Таблица 2 отражает эффект соединений, полученных в соответствии с примерами 1 и 2, и сравнительных соединений на кровяное давление у собак с гипертензией, индуцированной ангиотензином II.
Figure 00000005
Figure 00000006
Результаты эксперимента: Кровяное давление значимо снижалось после обработок соединениями по настоящему изобретению. Ингибирование также продолжалось в течение длительного времени.
Данные таблиц 1 и 2 показывают, что соединения по настоящему изобретению обладают более длительным и сильным фармакологическим действием по сравнению с другими соединениями похожей структуры.
Экспериментальный пример 2
Ингибиторные эффекты соединений по настоящему изобретению на прессорную реакцию, индуцированную ангиотензином II, у собак
Для эксперимента использовали самцов собак породы бигль (масса тела 12,0-14,7 кг, KITAYAMA LABES, CO., LTD.). Собак анестезировали пентобарбиталом натрием (50 мг/кг, i.p.) и вставляли трахеальную трубку для контроля дыхания. Бедренную область и заднюю сторону шеи брили и дезинфицировали (раствор изодина, MEIJI SEIKA KAISHA, LTD.). Собаку фиксировали в положении лежа на спине и делали разрез в области правого бедра. Зеркальный катетер (5 F, MILLER INDUSTRIES) вставляли и помещали в бедренную артерию, а полиуретановую трубку помещали в бедренную вену. Катетер и трубку пропускали под кожей и фиксировали на спине. Затем область разреза зашивали и вводили внутримышечно пенициллин G калий (MEIJI SEIKA KAISHA, LTD., 40000 единиц) для предупреждения инфекции. Начиная со следующих суток, пенициллин G калий (40000 единиц) вводили один раз в сутки в течение 3 суток. После 3 суток восстановления собаку подвергали эксперименту.
Во время эксперимента собаку помещали в небольшую метаболическую клетку. Для измерения зеркальный катетер, вставленный в бедренную артерию, соединяли с блоком датчиков (MILLER INDUSTRIES), и системное кровяное давление (среднее кровяное давление) регистрировали на регистрирующем устройстве (RECTI-HORIZ 8 К, NEC San-ei Instruments) посредством усилителя постоянного тока (N4777, NEC San-ei Instruments) и усилителя монитора для контроля кровяного давления (N4441, NEC San-ei Instruments). Полиуретановую трубку, вставленную в бедренную вену, фиксировали снаружи клетки и использовали для введения AII (PEPTIDE INSTITUTE, INC.). Эксперимент проводили натощак, и AII (100 нг/кг, i.v.) вводили 3 или 4 раза перед введением тестируемого соединения, чтобы подтвердить стабилизацию вазопрессорной реакции. Дозу тестируемого соединения, соответствующую эквимолярному количеству соединения А, суспендировали в 0,5% метилцеллюлозе и вводили перорально в объеме 2 мл/кг. После введения лекарства AII вводили в каждый момент времени измерения и измеряли повышение кровяного давления, на основании которого вычисляли показатель ингибирования против значения кровяного давления перед введением. Результаты представлены в виде среднего ±СКО (таблица 2).
Результаты эксперимента: соединения по настоящему изобретению обладали значимо длительным и сильным фармакологическим действием.

Claims (8)

1. Соли азилсартана с органическим амином формулы (I)
Figure 00000007

где В представляет собой органический амин, выбранный из группы, состоящей из этаноламина и холина.
2. Соли азилсартана с органическим амином по п.1, где В представляет собой этаноламин формулы (II)
Figure 00000008
3. Соли азилсартана с органическим амином по п.1, где В представляет собой холин формулы (III)
Figure 00000009
4. Способ получения солей азилсартана с органическим амином, выбранным из группы, состоящей из этаноламина и холина, по любому из пп.1-3, включающий добавление кислоты азилсартана и органического амина В по отдельности в спиртовые органические растворители с получением соответствующих солей при комнатной температуре или при нагревании.
5. Способ по п.4, где спиртовые органические растворители выбраны из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанола или изопропанола.
6. Фармацевтическая композиция для применения при лечении гипертензии, содержащая терапевтически эффективное количество солей азилсартана с органическим амином по любому из пп.1-3 в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемые носители.
7. Применение солей азилсартана с органическим амином по любому из пп.1-3 или фармацевтической композиции по п. 6 для получения антигипертензивного лекарственного средства.
8. Соли азилсартана с органическим амином, полученные способом по п.4 или 5.
RU2012124332/04A 2009-11-30 2010-11-29 Соли азилсартана с органическими аминами, способ их получения и применение RU2554947C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN200910246554 2009-11-30
CN200910246554.9 2009-11-30
PCT/CN2010/079222 WO2011063764A1 (zh) 2009-11-30 2010-11-29 阿齐沙坦有机胺盐及其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012124332A RU2012124332A (ru) 2014-01-10
RU2554947C2 true RU2554947C2 (ru) 2015-07-10

Family

ID=44065877

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012124332/04A RU2554947C2 (ru) 2009-11-30 2010-11-29 Соли азилсартана с органическими аминами, способ их получения и применение

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20120238606A1 (ru)
EP (1) EP2508522A4 (ru)
JP (1) JP2013512199A (ru)
CN (1) CN102548988B (ru)
AU (1) AU2010324249B2 (ru)
BR (1) BR112012012484A2 (ru)
CA (1) CA2782224A1 (ru)
HK (1) HK1164310A1 (ru)
MX (1) MX2012005776A (ru)
RU (1) RU2554947C2 (ru)
WO (1) WO2011063764A1 (ru)
ZA (1) ZA201202683B (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5981940B2 (ja) * 2011-01-20 2016-08-31 ジエンス ハンセン ファーマセウティカル カンパニー リミテッド アジルサルタン有機アミン塩、その製造方法及び使用
WO2013044816A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Crystalline forms of azilsartan and preparation and uses thereof
JP2017036215A (ja) * 2013-12-27 2017-02-16 トーアエイヨー株式会社 アンジオテンシンｉｉ受容体拮抗物質の塩
CN105037341B (zh) * 2014-04-04 2019-12-03 江苏豪森药业集团有限公司 阿齐沙坦醇铵晶型及其制备方法
CN105503848A (zh) * 2014-10-13 2016-04-20 江苏豪森药业集团有限公司 阿齐沙坦有机胺盐复合物及其制备方法和用途
CZ2014702A3 (cs) 2014-10-15 2016-04-27 Zentiva, K.S. Způsob přípravy vysoce čistého azilsartanu
KR102220011B1 (ko) * 2020-05-15 2021-02-25 대봉엘에스 주식회사 친환경 용매를 이용한 아질사탄의 제조방법 및 이에 관한 핵심 중간체 화합물

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2104276C1 (ru) * 1991-06-27 1998-02-10 Такеда Кемикал Индастриз Лтд. Гетероциклические соединения, фармацевтическая композиция, проявляющая активность антагониста ангиотензина ii и способ антагонизирования ангиотензина ii у млекопитающих
EP1452176A1 (en) * 2001-12-03 2004-09-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Insulin resistance improving agents

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW251288B (ru) * 1991-06-27 1995-07-11 Takeda Dharm Industry Co Ltd
EP1389114A2 (en) * 2001-03-08 2004-02-18 Merck & Co., Inc. Antihypertensive agent and cholesterol absorption inhibitor combination therapy
JP4484427B2 (ja) * 2001-12-03 2010-06-16 武田薬品工業株式会社 インスリン抵抗性改善剤
BRPI0516246A (pt) * 2004-10-07 2008-08-26 Takeda Pharmaceutical agente para a profilaxia ou tratamento de sìndrome metabólica, método para a profilaxia ou tratamento de sìndrome metabólica em um mamìfero, e, uso de ácido 2-etóxi-1-[ [2'-(5-oxo-2,5-diidro-1,2,4-oxadiazol-3-il) bifenil-4-il]metil] -1h-benzimidazol-7-carboxìlico ou um sal do mesmo ou uma pró-droga do mesmo em combinação com uma substáncia semelhante ao agonista de ppargama
CN101035524A (zh) * 2004-10-07 2007-09-12 武田药品工业株式会社 预防或治疗代谢综合征的药剂
US20090239882A1 (en) * 2004-12-17 2009-09-24 Astrazeneca Ab Thiazolopyramidine Compounds for the Modulation of Chemokine Receptor Activity

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2104276C1 (ru) * 1991-06-27 1998-02-10 Такеда Кемикал Индастриз Лтд. Гетероциклические соединения, фармацевтическая композиция, проявляющая активность антагониста ангиотензина ii и способ антагонизирования ангиотензина ii у млекопитающих
EP1452176A1 (en) * 2001-12-03 2004-09-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Insulin resistance improving agents

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YASUHISA KOHARA et al., Synthesis and angiotensin II receptor antagonistic activities of benzimidazole derivatives bearing acidic heterocycles as novel tetrazole bioisosteres, Journal of Medicinal Chemistry, 1996, vol.39, p.5228-5235 *

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201202683B (en) 2013-08-28
MX2012005776A (es) 2012-06-13
HK1164310A1 (en) 2012-09-21
RU2012124332A (ru) 2014-01-10
EP2508522A1 (en) 2012-10-10
AU2010324249B2 (en) 2014-08-28
WO2011063764A1 (zh) 2011-06-03
US20120238606A1 (en) 2012-09-20
CN102548988A (zh) 2012-07-04
CA2782224A1 (en) 2011-06-03
AU2010324249A1 (en) 2012-05-03
CN102548988B (zh) 2013-10-23
JP2013512199A (ja) 2013-04-11
BR112012012484A2 (pt) 2016-04-12
EP2508522A4 (en) 2013-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2554947C2 (ru) Соли азилсартана с органическими аминами, способ их получения и применение
JP6656345B2 (ja) 治療指数の改善されたニトロキシル供与体
ES2702541T3 (es) Pamoato de donepezilo, método de preparación y su uso
JP2016128481A (ja) 肺高血圧症の処置のためのニトロキシル供与体
AU2018346331B2 (en) Small molecule inhibition of transcription factor SALL4 and uses thereof
RU2600986C2 (ru) Органические аминные соли азилсартана, способ их получения и применение
US11008311B2 (en) Potassium salt of benzimidazole compound and preparation method therefor, composition and application thereof
JP2023109937A (ja) ３－置換１，２，４－オキサジアゾールの結晶形態
JP5177785B2 (ja) 周術期患者用薬剤
EA017042B1 (ru) Твердые формы (e)-1-(4-((1r,2s,3r)-1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1h-имидазол-2-ил)этаноноксима
JP2005526832A (ja) α−ケトアルカン酸エステルまたは−アミドおよび乳酸または乳酸塩を含有する医薬組成物
JP2008540659A (ja) 心血管障害の処置および／または予防のためのラパマイシン誘導体の使用
WO2009035307A2 (en) Novel compounds, process for preparing the same, and composition comprising the same for inhibiting pain
WO1998027982A1 (fr) Composition contenant de l'acide ascorbique
RU2005131735A (ru) Химические соединения
CN104995188B (zh) 2-((1r,4r)-4-(4-(5-(苯并噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸的葡甲胺盐形式和它们作为dgat1抑制剂的用途
JP6902336B2 (ja) ５−［２−［（６−アミノ）−９ｈ−プリン−９−イル］エチルアミノ］−１−ペンタノール多結晶体
TW201113525A (en) Methods for diagnosing diabetes and determining effectiveness of treatments
JP2006519872A (ja) エンドトキシン関連疾患およびエンドトキシン関連状態を予防および処置するための組成物および方法
EA022765B1 (ru) Фармацевтическая композиция
WO2020030648A1 (en) Tissue transglutaminase modulators for medicinal use
CN101921264A (zh) 坎地沙坦有机胺盐及其制备方法和用途
KR20180086423A (ko) 다니릭신의 정맥내 투여를 위한 제제
US11413273B2 (en) Prophylactic or therapeutic agent for pulmonary hypertension comprising unsaturated 5-membered heterocycle-containing compound
CN110483372A (zh) 布比卡因的盐

Legal Events

Date Code Title Description
HE9A Changing address for correspondence with an applicant