JPS62145018A - 抗アレルギ−剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は抗アレルギー剤に関する。

〔従来の技術〕

従来よりピペリジン誘導体が抗アレルギー剤として用い
られることは、たとえば特開昭５８−２４５１９号に示
されている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明者らは、種々のピペリジン誘導体のコハク酸塩、
リン酸塩、クエン酸塩および塩酸塩などの塩について肥
１１４１１胞からのヒスタミン遊離に対する作用を検討
したが、これらのピペリジン誘導体の塩は薬効に乏しく
、また薬物自体によるヒスタミン３！離をひき起こして
しまうという大きな問題点を有していた。

ｃ問題点を解決するため手段〕 本発明者らはこれらの問題点を解決することを目的とし
て鋭意研究を重ねた結果、本発明による化合物のマレイ
ン酸塩がすぐれた抗アレルギー作用を示し、式［１）の
化合物の種々の塩のなかでマレイン酸塩だけがヒスタミ
ンｌ１ｉｆｔを惹起しないことを見出し、本発明を完成
した。

すなわち、本発明は有効成分として式（１）：であられ
される化合物のマレイン酸塩を含有してなる抗アレルギ
ー剤に関する。

〔作　用〕

本発明による化合物のマレイン酸はすぐれたヒスタミン
遊離抑制作用にもとづく抗アレルギー効果を有し、本発
明による化合物自体によるヒスタミンのＩＮをひき起こ
さないというすぐれた作用を有する。

本発明による化合物のマレイン酸塩は、これを゛ヒトお
よび動物用抗アレルギー剤として利用するにあたり、通
常、適当な担体もしくは希釈剤を用いて投与に適した製
剤形態とされる。この形態としてはたとえば錠剤、乳剤
、液剤、懸濁剤、乳剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤など
のような経口投与に適した固体または液体投与型、およ
びアンプルもしくはバイアル入り滅菌溶液のような非経
口投与に適した注射剤型などがある。

収上の薬剤形態の調製は通常の溶媒、希釈剤および賦形
剤を使用して常法にしたがって行なうことができる。ま
た製剤には必要に応じて甘味剤、香味剤および保存剤を
含有させてもよい。

利用される補助剤については特に制限はないが、製剤学
的に慣用される通常の物質、たとえば乳糖、白糖、ブド
ウ糖、デンプン、ケイ酸、エタノール、プロパツール、
単シロップ、カルボキシメチルセルロース、ポリソルベ
ート、マンニトール、ソルビトール、ポリオキシエチレ
ン高級脂肪酸、芳香族アルコールエステル、ポリオキシ
エチレン脂肪酸エステル、アビセル、タルク、その他の
物質などをあげることができる。

本発明化合物の塩を抗アレルギー剤として用いたばあい
の成人に対する有効投与りは、用法、患者の年令、性別
、その他の条件、疾患の程度などにより適宜選択される
が、通常１日あたり約１〜１５０η／’　ＫＦＩ程度、
好ましくは約１０〜１００１１９、．７　Ｋ９程度、よ
り好ましくは約５０〜６０η／Ｋｙ程度とするのが適当
である。

本発明の化合物の塩について抗アレルギー作用を調べる
ためにつぎのような薬理試験を行なった。

（１）ヒスタミン遊離抑制作用（ラット分離肥満細胞よ
りのヒスタミン遊離の抑制） 本試験においては、供試化合物として式＋１１であられ
される化合物（以下０Ｅ１０２と称す）のマレイン酸塩
、コハク酸塩、クエン酸塩、塩１ｔ！ｊ”、リン酸塩お
よび硫酸塩を用いた。

体重２００〜３５０ｇのウィスター系ラットの頭部を強
打して失神させた後、総頚動脈より出血致死させ、９５
％０２＋５％Ｃ０２を吹き込んだ生理的塩溶液（以下Ｐ
Ｓ溶液という）１５ｄを腹腔内に注入し、２分間おだや
かに腹壁をマツサージした。その後、腹壁に小切開を加
えて腹水を回収し、４℃で５００ｒｌ）ｍ　５分間遠沈
した。沈渣を水冷したＰＳ溶液に懸濁させ、同じ条件で
遠沈した。沈漬中の肥満細胞を適量のＰＳ溶液に懸濁さ
せ実験に供した。

肥満細胞（１〜２Ｘ１０５個）を浮遊させたＰＳ溶液を
遠沈管に　１．９ｍｉずつ入れ、３７℃の恒温槽中で５
分間ブレインキュベートした。その後、二つのグループ
に分け、一方を対照とし、もう一方のグループの肥満細
胞浮遊液には、化合物４８／８０（ウェルカム　リージ
ェント　リミッテッド（ＷｅｌｌＣＯＩＩｅ　Ｒｅａ（
ＪｅｎｔｓＬｔｄ、）ブリティッシュ　ジャーナル　オ
ア　フ１−マコロジー（１９５１）　、６巻、４９９：
　ｏ、ｓ〜５μｇ／ｄ）０．１ｍを添加して、さらに３
７℃で１５分間インキュベートした。対照に°は、Ｐｓ
溶液０．１ｄを加え同様にインキュベートした。

その後、遠沈管を氷冷して反応を停止させ、４℃、１５
００ｒｐｍで１０分間遠沈して上清を分離し、沈漬には
新鮮なＰＳ溶液２ｄを加えて細胞を浮遊させた。その上
清および細胞の浮遊液のいずれにも１Ｎ塩酸０．０５−
を加え、沸騰水浴中に５分間浸漬し検体とした。供試化
合物の化合物４Ｂ、７′８０によるヒスタミン遊離に対
する抑制作用を調べる実験では、ブレインキュベーショ
ンを終わった後に種々の濃度の供試化合物をＰＳ溶液に
添１１０して１５分間１￥＝用させ、その後化合物４８
／８０を萌と同様に作用させてその効果を検討した。対
照群には化合物４８／８０を作用させず、それ以外は全
く同様に操作し、上清および沈漬中に含まれるヒスタミ
ン吊測定のための検体を作った。

ヒスタミンの定量はショアー（Ｓｈｏｒｅ）の蛍光定Ｗ
法（ジャーナル　オブ　）１−マシューティックス　ア
ンド　イクスペリメンタルセラピー、１２７巻、１８２
〜１８６ｔ１９５９１）に準じて行なった。すなわち、
検液２ｄに１Ｎ水酸化す１−リウム溶液０．４ｄおよび
１％−フタルアルデヒド溶液０．１蛇を加えて攪拌し、
ｖ′ａで４分間反応させた後、２Ｈクエン酸０．２（ｔ
ｒｌを加えて反応を停止させ励起波長３ＧＯｎｍ　、蛍
光波長４４０ｎｍで蛍光強度を測定し、別に作成した検
量線より検体のヒスタミン濃度を求めた。

検量線は、ヒスタミン定量に照して毎回作成した。

ヒスタミン遊離率は、次式により算出した。

ｒ ヒスタミン遊離率−−Ｘ　　１００ Ｈｒ＋ｔｌｐ ［１ｒ：上清に遊離したヒスタミン量 １（ｐ：沈漬に残存したヒスタミンω 被検薬物を作用させた際のヒスタミン遊離抑制率は、次
式により算出した。

抑制率−×１００ Ａ：化合物４８／　８０単独作用時のヒスタミン遊離率 Ｂ：被検薬物を前処理し、化合物４ｆ３／’８０を作用
させた際のヒスタミン遊離率 結果を第１表に示す。

［以下余白］ 第１表かられかるように、本発明による化合物の７レイ
ン酸塩のヒスタミン遊離の５０％抑制濃度は他の塩と同
程度だが、遊Ｍ誘発濃度が池の塩に比べて低く、したが
って化合物自体によるヒスタミンＩＩＩをひきおこさな
い点ですぐれているといえる。

２）モルモットの実験的喘息に対する作用本試験におい
ては、供試化合物として式ｆ１）であられされる化合物
（０Ｅ１０２）のマレイン酸塩およびコハク酸塩を用い
た。

フロックルア　’ルスト（８ｒｏｃｋｌｅｈｕｒｓｔ）
の方法（！３ｒｏｃｋｌｅｈｕｒｓｔ、　ＩＡ、　Ｅ、
のジャーナル　オブ　フィジオロシー、１５１巻、（１
９６０１４１６参照）にしたがい、体重的３００ｇのハ
ートレー系雄性モルモットの臀筋に卵アルブミン１０に
／動物を注射して感作させた。感作２〜４週間後、ベン
ドパルビタールＮａ　（３０１ｆｔｇ／　Ｋｆｊ、腹腔
内）麻酔下に気管カニユーレを挿入し、人工呼吸器に連
結した。ガラミン（１１ｎｇ／Ｋｇ、静脈内）により不
動化した後、７２回、７分、送気ｆｆｉ　１０ｍ、排ｍ
　６　ｎｒＲの条件で人工呼吸を行なった。気道抵抗は
コンツエット　−レスラー（にｏｎｚｅｔｔ−Ｒｏｓｓ
ｌｅｒ）法（ＫＯｎＺｅｔｔ　Ｈ，およびＲｏｓｓｌｅ
ｒ　Ｒ。

のナウニンーシュミードベルクス　アーシーフ　フユア
　エクスペリメンテレパソロギーウント　）７−マコロ
ギー（Ｎａｕｎｙｎ−８ｃｌ＋ｍ１ｅｃｌｅｌ＋ｅｒｇ
’ｓ　Ａｒｃｈ、ｅｘｐ、Ｐａｔｈｏｌ、Ｐｈａｒｍａ
ｋ、）１９５巻、（１９４０）７１参照）の変法および
胸部イ’、ｙビーダン’；１．法（夕＋ｊ力、ケイ（Ｔ
ａｓａｋａ　ｋ）、ア°カギ、エム（Ａｋａｇｉ　Ｈ，
）およびオーヤマ、エム（Ｏｈｙａａ＋ａ　Ｈ，）のジ
ャパニーズ　ジャーナルオブ　フ７ニマコロジ−（Ｊａ
ｐ、Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）、２４巻、（１９７４）２９
参照）によって測定した。また同時に１１頚動脈にカニ
ユーレを挿入し、その他端を圧トランスデユーサに連結
することによって動脈血圧も測定した。

喘息発作の誘発は卵アルブミン０．１ａｙ／Ｋｙの静注
によって行なった。供試化合物は抗原刺Ｗｉ１時間前に
経口投与した。

結果を第２表に示す。

第　　２　　表 第２表から明らかなように、本発明の化合物のマレイン
酸塩はコハク酸塩に比べて２．１倍すぐれた喘息抑制作
用を有す為ことがわかる。

（３）急性毒性 １群１０匹の雄性ＳＯ系ラット（体！８３〜１３３９）
を用い、０．５％ＣＨＣナトリウム溶液に懸濁させた０
Ｅ−１０２マレイン酸塩を腹腔的投与および胃ゾンデに
て経口投与し、１４日間観察して死亡を調ベリッチフィ
ールド・ウイルコクメン法により［Ｄ５ｏ値を求僚た。

その結果、腹腔的投与のばあいのＬＤ５ｏ値は８９ｏ＃
　／　Ｋｙ　（６８０〜１１７０■／　Ｈ９，９５％信
頼限界）であり、経口投与のばあいのＬＤ５ｏ値は９０
０Ｉｔｇ、／　Ｈ９（６８０〜１１８０＃Ｉ！Ｆ／Ｎｇ
、９５％信頼限界）であった。

〔実施例〕

つぎに実施例を用いて本発明をさらに詳しく説明するが
、本発明はもとよりこれらに限られるものでない。

実施例１ 本発明のＯＥ　１０２　２０３．６９ｇをエーテル２．
５１に溶かし、マレインＭ６９．ｈ（０，６モル）をメ
タノール３００ＣＣに溶かしさらにエーテル５００ｃｃ
に溶かした溶液を加え、室温で２時間攪拌した。

析出した塩２６１０を濾取し、メタノール３ｊによりさ
らに再結晶精製を行ない、無色のマレイン酸塩の結晶２
４５．３１７をえた。

収　　率　：８９．７％ ＧＬＣｇ度：９９％以上 ＨＰ：　　１７２．０〜１７３．０℃ 元素分析値 計算値：Ｈ６，４２％、Ｃ７６，４６％、８３．１０％
実測値：　Ｈ６，４０％、Ｃ７６，７１％、Ｎ３．１３
％実施例２（錠剤） つぎの処方の錠剤を常法により１ｉｌＱ製した。

（成　分）　　　　　　　　（■／錠）ＯＥ　１０２マ
レイン酸塩　　　　　　４０．０乳　　　糖　　　　　
　　　　　　　　　　　　　６８．０結晶セルロース　
　　　　　　　２５゜Ｏ低置換度ヒトＯキシプロ　　　
　１５．０ビルセルロース（Ｌ−）ＩＰｃ） ステアリン酸マグネシウム　　　　１．０タ　　ル　　
り　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０
合計１５０ 胃溶性剤のばあいはヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス（ＨＰＨＣ）の５重量％コーティングを施した。謁溶
性剤のばあいはヒトＯキシプロピルメチルセルロースフ
タレート（ＨＰ−５５）の１０重８％コーティングを施
した。

実施例３（顆粒剤） つぎの処方の顆粒を常法により１１製した。

（成　分＞　　　　　　　　　＜ｍり／ｌ！ｉ粒）ＯＥ
　１０２マレイン酸塩　　　　　　４０．０乳　　　糖
　　　　　　　　　　　　　　　　　　３８０．０結晶
セルロース　　　　　　　　３８０．０トウモロコシデ
ンプン　　　　　１５０．０ヒドロキシプロピル　　　
　　　５０、Ｏセルロース 合計　１０００ 実施例４（散剤） つぎの処方の散剤を常法により調製した。

（成　分）　　　　　　　　　（＃／散剤）ＯＥ　１０
２マレイン酸塩　　　　　　４０．０乳　　　糖　　　
　　　　　　　　　　　　　　４６０．０合計５００ 実施例５（ソフトカプセル剤） つぎの処方のソフトカプセル剤を常法により調製した。

（成　分）　　　　　　　（＃／カプセル）ＯＥ　１０
２マレイン酸塩　　　　　　４０．０ＰＥＧ　４００　
　　　　　　　　　　８０．０サフラワーオイル　　　
　　　　１３０．０合計２５０ 実施例６（カプセル剤） つぎの処方のカプセル剤を常法により調製した。

（成　分）　　　　　　　（η／カプセル）ＯＥ　１０
２マレイン酸塩　　　　　　４０．０結晶セルロース　
　　　　　　　７１．０軽質無水ケイ！Ｉ２゜５ ステアリン酸マグネシウム　　　　０．５合計１２０ 実施例７（副剤） つぎの処方の副剤を常法によりｍ製した。

（成　分）　　　　　　　（ｇ／坐副剤１００９中ＯＥ
　１０２マレイン酸塩　　　　　　４０．０マクロゴー
ル　４００Ｇ　　　　　　　１６．０マクロゴール　１
５００　　　　　　４４．０合計１００ｇ 実施例８（軟膏剤） つぎの処方の軟膏剤を常法により調製した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　有効成分として式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） であらわされる化合物のマレイン酸塩を含有することを
   特徴とする抗アレルギー剤。