JPS62145018A - 抗アレルギ−剤 - Google Patents
抗アレルギ−剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は抗アレルギー剤に関する。
従来よりピペリジン誘導体が抗アレルギー剤として用い
られることは、たとえば特開昭58−24519号に示
されている。
られることは、たとえば特開昭58−24519号に示
されている。
本発明者らは、種々のピペリジン誘導体のコハク酸塩、
リン酸塩、クエン酸塩および塩酸塩などの塩について肥
11411胞からのヒスタミン遊離に対する作用を検討
したが、これらのピペリジン誘導体の塩は薬効に乏しく
、また薬物自体によるヒスタミン3!離をひき起こして
しまうという大きな問題点を有していた。
リン酸塩、クエン酸塩および塩酸塩などの塩について肥
11411胞からのヒスタミン遊離に対する作用を検討
したが、これらのピペリジン誘導体の塩は薬効に乏しく
、また薬物自体によるヒスタミン3!離をひき起こして
しまうという大きな問題点を有していた。
c問題点を解決するため手段〕
本発明者らはこれらの問題点を解決することを目的とし
て鋭意研究を重ねた結果、本発明による化合物のマレイ
ン酸塩がすぐれた抗アレルギー作用を示し、式[1)の
化合物の種々の塩のなかでマレイン酸塩だけがヒスタミ
ンl1iftを惹起しないことを見出し、本発明を完成
した。
て鋭意研究を重ねた結果、本発明による化合物のマレイ
ン酸塩がすぐれた抗アレルギー作用を示し、式[1)の
化合物の種々の塩のなかでマレイン酸塩だけがヒスタミ
ンl1iftを惹起しないことを見出し、本発明を完成
した。
すなわち、本発明は有効成分として式(1):であられ
される化合物のマレイン酸塩を含有してなる抗アレルギ
ー剤に関する。
される化合物のマレイン酸塩を含有してなる抗アレルギ
ー剤に関する。
本発明による化合物のマレイン酸はすぐれたヒスタミン
遊離抑制作用にもとづく抗アレルギー効果を有し、本発
明による化合物自体によるヒスタミンのINをひき起こ
さないというすぐれた作用を有する。
遊離抑制作用にもとづく抗アレルギー効果を有し、本発
明による化合物自体によるヒスタミンのINをひき起こ
さないというすぐれた作用を有する。
本発明による化合物のマレイン酸塩は、これを゛ヒトお
よび動物用抗アレルギー剤として利用するにあたり、通
常、適当な担体もしくは希釈剤を用いて投与に適した製
剤形態とされる。この形態としてはたとえば錠剤、乳剤
、液剤、懸濁剤、乳剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤など
のような経口投与に適した固体または液体投与型、およ
びアンプルもしくはバイアル入り滅菌溶液のような非経
口投与に適した注射剤型などがある。
よび動物用抗アレルギー剤として利用するにあたり、通
常、適当な担体もしくは希釈剤を用いて投与に適した製
剤形態とされる。この形態としてはたとえば錠剤、乳剤
、液剤、懸濁剤、乳剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤など
のような経口投与に適した固体または液体投与型、およ
びアンプルもしくはバイアル入り滅菌溶液のような非経
口投与に適した注射剤型などがある。
収上の薬剤形態の調製は通常の溶媒、希釈剤および賦形
剤を使用して常法にしたがって行なうことができる。ま
た製剤には必要に応じて甘味剤、香味剤および保存剤を
含有させてもよい。
剤を使用して常法にしたがって行なうことができる。ま
た製剤には必要に応じて甘味剤、香味剤および保存剤を
含有させてもよい。
利用される補助剤については特に制限はないが、製剤学
的に慣用される通常の物質、たとえば乳糖、白糖、ブド
ウ糖、デンプン、ケイ酸、エタノール、プロパツール、
単シロップ、カルボキシメチルセルロース、ポリソルベ
ート、マンニトール、ソルビトール、ポリオキシエチレ
ン高級脂肪酸、芳香族アルコールエステル、ポリオキシ
エチレン脂肪酸エステル、アビセル、タルク、その他の
物質などをあげることができる。
的に慣用される通常の物質、たとえば乳糖、白糖、ブド
ウ糖、デンプン、ケイ酸、エタノール、プロパツール、
単シロップ、カルボキシメチルセルロース、ポリソルベ
ート、マンニトール、ソルビトール、ポリオキシエチレ
ン高級脂肪酸、芳香族アルコールエステル、ポリオキシ
エチレン脂肪酸エステル、アビセル、タルク、その他の
物質などをあげることができる。
本発明化合物の塩を抗アレルギー剤として用いたばあい
の成人に対する有効投与りは、用法、患者の年令、性別
、その他の条件、疾患の程度などにより適宜選択される
が、通常1日あたり約1〜150η/’ KFI程度、
好ましくは約10〜100119、.7 K9程度、よ
り好ましくは約50〜60η/Ky程度とするのが適当
である。
の成人に対する有効投与りは、用法、患者の年令、性別
、その他の条件、疾患の程度などにより適宜選択される
が、通常1日あたり約1〜150η/’ KFI程度、
好ましくは約10〜100119、.7 K9程度、よ
り好ましくは約50〜60η/Ky程度とするのが適当
である。
本発明の化合物の塩について抗アレルギー作用を調べる
ためにつぎのような薬理試験を行なった。
ためにつぎのような薬理試験を行なった。
(1)ヒスタミン遊離抑制作用(ラット分離肥満細胞よ
りのヒスタミン遊離の抑制) 本試験においては、供試化合物として式+11であられ
される化合物(以下0E102と称す)のマレイン酸塩
、コハク酸塩、クエン酸塩、塩1t!j”、リン酸塩お
よび硫酸塩を用いた。
りのヒスタミン遊離の抑制) 本試験においては、供試化合物として式+11であられ
される化合物(以下0E102と称す)のマレイン酸塩
、コハク酸塩、クエン酸塩、塩1t!j”、リン酸塩お
よび硫酸塩を用いた。
体重200〜350gのウィスター系ラットの頭部を強
打して失神させた後、総頚動脈より出血致死させ、95
%02+5%C02を吹き込んだ生理的塩溶液(以下P
S溶液という)15dを腹腔内に注入し、2分間おだや
かに腹壁をマツサージした。その後、腹壁に小切開を加
えて腹水を回収し、4℃で500rl)m 5分間遠沈
した。沈渣を水冷したPS溶液に懸濁させ、同じ条件で
遠沈した。沈漬中の肥満細胞を適量のPS溶液に懸濁さ
せ実験に供した。
打して失神させた後、総頚動脈より出血致死させ、95
%02+5%C02を吹き込んだ生理的塩溶液(以下P
S溶液という)15dを腹腔内に注入し、2分間おだや
かに腹壁をマツサージした。その後、腹壁に小切開を加
えて腹水を回収し、4℃で500rl)m 5分間遠沈
した。沈渣を水冷したPS溶液に懸濁させ、同じ条件で
遠沈した。沈漬中の肥満細胞を適量のPS溶液に懸濁さ
せ実験に供した。
肥満細胞(1〜2X105個)を浮遊させたPS溶液を
遠沈管に 1.9miずつ入れ、37℃の恒温槽中で5
分間ブレインキュベートした。その後、二つのグループ
に分け、一方を対照とし、もう一方のグループの肥満細
胞浮遊液には、化合物48/80(ウェルカム リージ
ェント リミッテッド(WellCOIIe Rea(
JentsLtd、)ブリティッシュ ジャーナル オ
ア フ1−マコロジー(1951) 、6巻、499:
o、s〜5μg/d)0.1mを添加して、さらに3
7℃で15分間インキュベートした。対照に°は、Ps
溶液0.1dを加え同様にインキュベートした。
遠沈管に 1.9miずつ入れ、37℃の恒温槽中で5
分間ブレインキュベートした。その後、二つのグループ
に分け、一方を対照とし、もう一方のグループの肥満細
胞浮遊液には、化合物48/80(ウェルカム リージ
ェント リミッテッド(WellCOIIe Rea(
JentsLtd、)ブリティッシュ ジャーナル オ
ア フ1−マコロジー(1951) 、6巻、499:
o、s〜5μg/d)0.1mを添加して、さらに3
7℃で15分間インキュベートした。対照に°は、Ps
溶液0.1dを加え同様にインキュベートした。
その後、遠沈管を氷冷して反応を停止させ、4℃、15
00rpmで10分間遠沈して上清を分離し、沈漬には
新鮮なPS溶液2dを加えて細胞を浮遊させた。その上
清および細胞の浮遊液のいずれにも1N塩酸0.05−
を加え、沸騰水浴中に5分間浸漬し検体とした。供試化
合物の化合物4B、7′80によるヒスタミン遊離に対
する抑制作用を調べる実験では、ブレインキュベーショ
ンを終わった後に種々の濃度の供試化合物をPS溶液に
添110して15分間1¥=用させ、その後化合物48
/80を萌と同様に作用させてその効果を検討した。対
照群には化合物48/80を作用させず、それ以外は全
く同様に操作し、上清および沈漬中に含まれるヒスタミ
ン吊測定のための検体を作った。
00rpmで10分間遠沈して上清を分離し、沈漬には
新鮮なPS溶液2dを加えて細胞を浮遊させた。その上
清および細胞の浮遊液のいずれにも1N塩酸0.05−
を加え、沸騰水浴中に5分間浸漬し検体とした。供試化
合物の化合物4B、7′80によるヒスタミン遊離に対
する抑制作用を調べる実験では、ブレインキュベーショ
ンを終わった後に種々の濃度の供試化合物をPS溶液に
添110して15分間1¥=用させ、その後化合物48
/80を萌と同様に作用させてその効果を検討した。対
照群には化合物48/80を作用させず、それ以外は全
く同様に操作し、上清および沈漬中に含まれるヒスタミ
ン吊測定のための検体を作った。
ヒスタミンの定量はショアー(Shore)の蛍光定W
法(ジャーナル オブ )1−マシューティックス ア
ンド イクスペリメンタルセラピー、127巻、182
〜186t19591)に準じて行なった。すなわち、
検液2dに1N水酸化す1−リウム溶液0.4dおよび
1%−フタルアルデヒド溶液0.1蛇を加えて攪拌し、
v′aで4分間反応させた後、2Hクエン酸0.2(t
rlを加えて反応を停止させ励起波長3GOnm 、蛍
光波長440nmで蛍光強度を測定し、別に作成した検
量線より検体のヒスタミン濃度を求めた。
法(ジャーナル オブ )1−マシューティックス ア
ンド イクスペリメンタルセラピー、127巻、182
〜186t19591)に準じて行なった。すなわち、
検液2dに1N水酸化す1−リウム溶液0.4dおよび
1%−フタルアルデヒド溶液0.1蛇を加えて攪拌し、
v′aで4分間反応させた後、2Hクエン酸0.2(t
rlを加えて反応を停止させ励起波長3GOnm 、蛍
光波長440nmで蛍光強度を測定し、別に作成した検
量線より検体のヒスタミン濃度を求めた。
検量線は、ヒスタミン定量に照して毎回作成した。
ヒスタミン遊離率は、次式により算出した。
r
ヒスタミン遊離率−−X 100
Hr+tlp
[1r:上清に遊離したヒスタミン量
1(p:沈漬に残存したヒスタミンω
被検薬物を作用させた際のヒスタミン遊離抑制率は、次
式により算出した。
式により算出した。
抑制率−×100
A:化合物48/ 80単独作用時のヒスタミン遊離率
B:被検薬物を前処理し、化合物4f3/’80を作用
させた際のヒスタミン遊離率 結果を第1表に示す。
させた際のヒスタミン遊離率 結果を第1表に示す。
[以下余白]
第1表かられかるように、本発明による化合物の7レイ
ン酸塩のヒスタミン遊離の50%抑制濃度は他の塩と同
程度だが、遊M誘発濃度が池の塩に比べて低く、したが
って化合物自体によるヒスタミンIIIをひきおこさな
い点ですぐれているといえる。
ン酸塩のヒスタミン遊離の50%抑制濃度は他の塩と同
程度だが、遊M誘発濃度が池の塩に比べて低く、したが
って化合物自体によるヒスタミンIIIをひきおこさな
い点ですぐれているといえる。
2)モルモットの実験的喘息に対する作用本試験におい
ては、供試化合物として式f1)であられされる化合物
(0E102)のマレイン酸塩およびコハク酸塩を用い
た。
ては、供試化合物として式f1)であられされる化合物
(0E102)のマレイン酸塩およびコハク酸塩を用い
た。
フロックルア ’ルスト(8rocklehurst)
の方法(!3rocklehurst、 IA、 E、
のジャーナル オブ フィジオロシー、151巻、(1
9601416参照)にしたがい、体重的300gのハ
ートレー系雄性モルモットの臀筋に卵アルブミン10に
/動物を注射して感作させた。感作2〜4週間後、ベン
ドパルビタールNa (301ftg/ Kfj、腹腔
内)麻酔下に気管カニユーレを挿入し、人工呼吸器に連
結した。ガラミン(11ng/Kg、静脈内)により不
動化した後、72回、7分、送気ffi 10m、排m
6 nrRの条件で人工呼吸を行なった。気道抵抗は
コンツエット −レスラー(にonzett−Ross
ler)法(KOnZett H,およびRossle
r R。
の方法(!3rocklehurst、 IA、 E、
のジャーナル オブ フィジオロシー、151巻、(1
9601416参照)にしたがい、体重的300gのハ
ートレー系雄性モルモットの臀筋に卵アルブミン10に
/動物を注射して感作させた。感作2〜4週間後、ベン
ドパルビタールNa (301ftg/ Kfj、腹腔
内)麻酔下に気管カニユーレを挿入し、人工呼吸器に連
結した。ガラミン(11ng/Kg、静脈内)により不
動化した後、72回、7分、送気ffi 10m、排m
6 nrRの条件で人工呼吸を行なった。気道抵抗は
コンツエット −レスラー(にonzett−Ross
ler)法(KOnZett H,およびRossle
r R。
のナウニンーシュミードベルクス アーシーフ フユア
エクスペリメンテレパソロギーウント )7−マコロ
ギー(Naunyn−8cl+m1eclel+erg
’s Arch、exp、Pathol、Pharma
k、)195巻、(1940)71参照)の変法および
胸部イ’、yビーダン’;1.法(夕+j力、ケイ(T
asaka k)、ア°カギ、エム(Akagi H,
)およびオーヤマ、エム(Ohyaa+a H,)のジ
ャパニーズ ジャーナルオブ フ7ニマコロジ−(Ja
p、J。
エクスペリメンテレパソロギーウント )7−マコロ
ギー(Naunyn−8cl+m1eclel+erg
’s Arch、exp、Pathol、Pharma
k、)195巻、(1940)71参照)の変法および
胸部イ’、yビーダン’;1.法(夕+j力、ケイ(T
asaka k)、ア°カギ、エム(Akagi H,
)およびオーヤマ、エム(Ohyaa+a H,)のジ
ャパニーズ ジャーナルオブ フ7ニマコロジ−(Ja
p、J。
Pharmacol、 )、24巻、(1974)29
参照)によって測定した。また同時に11頚動脈にカニ
ユーレを挿入し、その他端を圧トランスデユーサに連結
することによって動脈血圧も測定した。
参照)によって測定した。また同時に11頚動脈にカニ
ユーレを挿入し、その他端を圧トランスデユーサに連結
することによって動脈血圧も測定した。
喘息発作の誘発は卵アルブミン0.1ay/Kyの静注
によって行なった。供試化合物は抗原刺Wi1時間前に
経口投与した。
によって行なった。供試化合物は抗原刺Wi1時間前に
経口投与した。
結果を第2表に示す。
第 2 表
第2表から明らかなように、本発明の化合物のマレイン
酸塩はコハク酸塩に比べて2.1倍すぐれた喘息抑制作
用を有す為ことがわかる。
酸塩はコハク酸塩に比べて2.1倍すぐれた喘息抑制作
用を有す為ことがわかる。
(3)急性毒性
1群10匹の雄性SO系ラット(体!83〜1339)
を用い、0.5%CHCナトリウム溶液に懸濁させた0
E−102マレイン酸塩を腹腔的投与および胃ゾンデに
て経口投与し、14日間観察して死亡を調ベリッチフィ
ールド・ウイルコクメン法により[D5o値を求僚た。
を用い、0.5%CHCナトリウム溶液に懸濁させた0
E−102マレイン酸塩を腹腔的投与および胃ゾンデに
て経口投与し、14日間観察して死亡を調ベリッチフィ
ールド・ウイルコクメン法により[D5o値を求僚た。
その結果、腹腔的投与のばあいのLD5o値は89o#
/ Ky (680〜1170■/ H9,95%信
頼限界)であり、経口投与のばあいのLD5o値は90
0Itg、/ H9(680〜1180#I!F/Ng
、95%信頼限界)であった。
/ Ky (680〜1170■/ H9,95%信
頼限界)であり、経口投与のばあいのLD5o値は90
0Itg、/ H9(680〜1180#I!F/Ng
、95%信頼限界)であった。
つぎに実施例を用いて本発明をさらに詳しく説明するが
、本発明はもとよりこれらに限られるものでない。
、本発明はもとよりこれらに限られるものでない。
実施例1
本発明のOE 102 203.69gをエーテル2.
51に溶かし、マレインM69.h(0,6モル)をメ
タノール300CCに溶かしさらにエーテル500cc
に溶かした溶液を加え、室温で2時間攪拌した。
51に溶かし、マレインM69.h(0,6モル)をメ
タノール300CCに溶かしさらにエーテル500cc
に溶かした溶液を加え、室温で2時間攪拌した。
析出した塩2610を濾取し、メタノール3jによりさ
らに再結晶精製を行ない、無色のマレイン酸塩の結晶2
45.317をえた。
らに再結晶精製を行ない、無色のマレイン酸塩の結晶2
45.317をえた。
収 率 :89.7%
GLCg度:99%以上
HP: 172.0〜173.0℃
元素分析値
計算値:H6,42%、C76,46%、83.10%
実測値: H6,40%、C76,71%、N3.13
%実施例2(錠剤) つぎの処方の錠剤を常法により1ilQ製した。
実測値: H6,40%、C76,71%、N3.13
%実施例2(錠剤) つぎの処方の錠剤を常法により1ilQ製した。
(成 分) (■/錠)OE 102マ
レイン酸塩 40.0乳 糖
68.0結晶セルロース
25゜O低置換度ヒトOキシプロ
15.0ビルセルロース(L−)IPc) ステアリン酸マグネシウム 1.0タ ル
り 1.0
合計150 胃溶性剤のばあいはヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス(HPHC)の5重量%コーティングを施した。謁溶
性剤のばあいはヒトOキシプロピルメチルセルロースフ
タレート(HP−55)の10重8%コーティングを施
した。
レイン酸塩 40.0乳 糖
68.0結晶セルロース
25゜O低置換度ヒトOキシプロ
15.0ビルセルロース(L−)IPc) ステアリン酸マグネシウム 1.0タ ル
り 1.0
合計150 胃溶性剤のばあいはヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス(HPHC)の5重量%コーティングを施した。謁溶
性剤のばあいはヒトOキシプロピルメチルセルロースフ
タレート(HP−55)の10重8%コーティングを施
した。
実施例3(顆粒剤)
つぎの処方の顆粒を常法により11製した。
(成 分> <mり/l!i粒)OE
102マレイン酸塩 40.0乳 糖
380.0結晶
セルロース 380.0トウモロコシデ
ンプン 150.0ヒドロキシプロピル
50、Oセルロース 合計 1000 実施例4(散剤) つぎの処方の散剤を常法により調製した。
102マレイン酸塩 40.0乳 糖
380.0結晶
セルロース 380.0トウモロコシデ
ンプン 150.0ヒドロキシプロピル
50、Oセルロース 合計 1000 実施例4(散剤) つぎの処方の散剤を常法により調製した。
(成 分) (#/散剤)OE 10
2マレイン酸塩 40.0乳 糖
460.0合計500 実施例5(ソフトカプセル剤) つぎの処方のソフトカプセル剤を常法により調製した。
2マレイン酸塩 40.0乳 糖
460.0合計500 実施例5(ソフトカプセル剤) つぎの処方のソフトカプセル剤を常法により調製した。
(成 分) (#/カプセル)OE 10
2マレイン酸塩 40.0PEG 400
80.0サフラワーオイル
130.0合計250 実施例6(カプセル剤) つぎの処方のカプセル剤を常法により調製した。
2マレイン酸塩 40.0PEG 400
80.0サフラワーオイル
130.0合計250 実施例6(カプセル剤) つぎの処方のカプセル剤を常法により調製した。
(成 分) (η/カプセル)OE 10
2マレイン酸塩 40.0結晶セルロース
71.0軽質無水ケイ!I2゜5 ステアリン酸マグネシウム 0.5合計120 実施例7(副剤) つぎの処方の副剤を常法によりm製した。
2マレイン酸塩 40.0結晶セルロース
71.0軽質無水ケイ!I2゜5 ステアリン酸マグネシウム 0.5合計120 実施例7(副剤) つぎの処方の副剤を常法によりm製した。
(成 分) (g/坐副剤1009中OE
102マレイン酸塩 40.0マクロゴー
ル 400G 16.0マクロゴール 1
500 44.0合計100g 実施例8(軟膏剤) つぎの処方の軟膏剤を常法により調製した。
102マレイン酸塩 40.0マクロゴー
ル 400G 16.0マクロゴール 1
500 44.0合計100g 実施例8(軟膏剤) つぎの処方の軟膏剤を常法により調製した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 有効成分として式( I ): ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) であらわされる化合物のマレイン酸塩を含有することを
特徴とする抗アレルギー剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP28493885A JPS62145018A (ja) | 1985-12-18 | 1985-12-18 | 抗アレルギ−剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP28493885A JPS62145018A (ja) | 1985-12-18 | 1985-12-18 | 抗アレルギ−剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS62145018A true JPS62145018A (ja) | 1987-06-29 |
Family
ID=17685009
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP28493885A Pending JPS62145018A (ja) | 1985-12-18 | 1985-12-18 | 抗アレルギ−剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS62145018A (ja) |
-
1985
- 1985-12-18 JP JP28493885A patent/JPS62145018A/ja active Pending
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