CN116650490A - 化合物mt-1207在降低尿酸方面的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及生物医药技术领域，具体公开化合物MT‑1207在降低尿酸方面的应用，所述化合物MT‑1207的结构如式(I)所示，本发明首次发现化合物MT‑1207具有降低尿酸的作用。在2K2C大鼠模型中，模型组大鼠尿酸水平显著升高，氯沙坦给药后，进一步升高了肌酐和尿素水平，加剧2K2C模型大鼠肾功能损伤；而MT‑1207给药后没有恶化2K2C模型大鼠的肌酐和尿素水平，对尿酸有明显的降低作用。在高尿酸动物模型中，模型组大鼠尿酸水平显著提高，MT‑1207给药后显著降低尿酸水平。因此，化合物MT‑1207具有明显的降低尿酸作用，可用于制备降低尿酸水平或预防尿酸水平升高的药物。

Description

化合物MT-1207在降低尿酸方面的应用

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说，是化合物MT-1207在降低尿酸方面的应用。

背景技术

MT-1207化学名称为3-(4-(4-(1h-苯并三唑-1-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并异噻唑盐酸盐，是国内已进入临床试验的新型降压药。专利名称为多靶标作用化合物X7的新用途(2019109311600)，公开了MT-1207用于治疗高血压及高血压引起的靶器官损伤。专利苯并五元氮杂环基哌嗪衍生物的用途(2012104869676、2016108284104)，公开了MT-1207用于治疗与血管持续病理性收缩或血管痉挛相关的疾病或病症。2021年发表的论文Pharmacological characterization of MT-1207,a novel multitargetantihypertensive agent，公开了MT-1207的药理特性，MT-1207的有效性和相关治疗靶点，表明MT-1207是一种新型的、有前景的单分子多靶点高血压治疗药物。

尿酸是人体嘌呤代谢的产物，主要以尿液形式排出体外。正常情况下，人体尿酸的产生和排出是平衡的，但当两者的平衡被打破，即产生增多或排泄减少，就会使得尿酸在体内积蓄，导致尿酸升高。

现有技术中，关于化合物MT-1207在降低尿酸方面的应用，目前未见相关报道。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供化合物MT-1207在制备药物中的应用，所述药物用于降低个体中尿酸水平或预防尿酸水平升高，所述化合物MT-1207的结构如式(I)所示，

在上述应用中，优选地，所述化合物MT-1207作为唯一活性成分。

在上述应用中，优选地，所述化合物MT-1207与其它降低尿酸的药物共同作为活性成分。

在上述应用中，优选地，所述药物还包括一种或多种制药学上可接受的辅助成分；所述制药学上可接受的辅助成分为赋形剂、填充剂或稀释剂。

在上述应用中，更优选地，所述药物包括重量比例为0.01～99.99％的MT-1207，以及重量比例为0.01～99.99％的辅助成分。

在上述应用中，更优选地，所述药物包括重量比例为0.01～99.99％的MT-1207，以及重量比例为0.01～99.99％的其它降低尿酸的药物。

在上述应用中，优选地，所述药物按照药物常规制备方法制备成临床上可接受的药物制剂。

在上述应用中，优选地，所述药物为本领域常规的各种剂型，较佳的为固体、半固体或液体的形式，可以为水溶液、非水溶液或混悬液，更佳的为粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、溶液、悬浮液或注射液等。所述药物的给药途径较佳的为注射给药或口服给药。所述注射给药较佳的包括静脉注射、肌肉注射、腹腔注射、皮内注射或皮下注射等途径。

本发明首次发现化合物MT-1207具有降低尿酸的作用。在2K2C大鼠模型中，模型组大鼠尿酸水平显著升高，氯沙坦给药后，进一步升高了肌酐和尿素水平，加剧2K2C模型大鼠肾功能损伤；而MT-1207给药后没有恶化2K2C模型大鼠的肌酐和尿素水平，对尿酸有明显的降低作用。在高尿酸动物模型中，模型组大鼠尿酸水平显著提高，MT-1207给药后显著降低尿酸水平。因此，化合物MT-1207具有明显的降低尿酸作用，可用于制备降低尿酸水平或预防尿酸水平升高的药物。

附图说明

图1.大鼠2K2C手术示例图。

图2.MT-1207对2K2C大鼠模型的影响。A～E.灌胃给药3天各组大鼠体重(A)、血清肌酐(B)、尿素(C)、尿酸(D)和K⁺水平(E)；F～J.药物饲料喂养9周各组大鼠体重(F)、血清肌酐(G)、尿素(H)、尿酸(I)和K⁺水平(J)。给药3天实验，n＝8-12；给药9周实验，n＝10-16；^*P<0.05，^**P<0.01，^***P<0.001vs模型组(Model)；^#P<0.05，^##P<0.01，^###P<0.001vs假手术对照组(Sham)。

图3.MT-1207对高尿酸大鼠模型的影响。A～D.灌胃给药1周时大鼠的体重(A)、血清肌酐(B)、尿素(C)和尿酸(D)水平；E～H.灌胃给药2周时大鼠的体重(E)、血清肌酐(F)、尿素(G)和尿酸(H)水平。n＝10～11，^*P<0.05，^**P<0.01，^***P<0.001vs模型组(Model)；^#P<0.05，^##P<0.01vs正常对照组(Vehicle)。

具体实施方式

下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

在本发明中，所述化合物MT-1207可通过商业购买所得，或者通过已经公开的制备方法制备获得。化合物MT-1207的结构如式(I)所示，

在2K2C大鼠模型中，模型组大鼠尿酸水平显著升高，氯沙坦给药后，进一步升高了肌酐和尿素水平，加剧2K2C模型大鼠肾功能损伤；而MT-1207给药后没有恶化2K2C模型大鼠的肌酐和尿素水平，对尿酸有明显的降低作用。在高尿酸动物模型中，模型组大鼠尿酸水平显著提高，MT-1207给药后显著降低尿酸水平。因此，化合物MT-1207具有明显的降低尿酸作用，可用于制备降低尿酸水平或预防尿酸水平升高的药物。

本发明化合物MT-1207可制备成合适的药物组合物形式用于口服给药、肠胃外给药、通过吸入喷雾给药、直肠给药、鼻内给药、舌下给药、颊内给药、透皮给药或经植入给药，所述肠胃外给药包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射给药或滴注技术。本发明化合物MT-1207优选口服给药、舌下给药、静脉内、肌内、皮下注射给药。所述的药物组合物可包含一种或多种常规的可药用载体、助剂或介质，例如：稀释剂、赋形剂如水等；粘合剂如纤维素衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂如淀粉等；崩裂剂如碳酸钙、碳酸氢钠；润滑剂如硬脂酸钙或硬脂酸镁等；以及其他辅助剂如香味剂和甜味剂。

含有本发明化合物MT-1207的药物组合物可以是无菌注射剂的形式，例如作为无菌水性或油脂性悬浮液。该悬浮液可根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌注射剂也可为在可用于肠胃外给药的无毒稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如作为1,3丁二醇中的溶液。可使用的可用介质和溶剂为甘露醇、水和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发油常规可用作溶剂或悬浮介质。可使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸，例如油酸及其甘油酯衍生物可用于可注射制剂中，天然可药用的油也可用于其中，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙烯化形式。所述油溶液或悬浮液还可包含长链醇稀释剂或分散剂或类似的醇。

含有本发明化合物MT-1207的药物组合物可以任何可口服的剂型口服给药，所述剂型包括但不限于，胶囊剂、片剂、粉剂、颗粒剂和水性悬浮剂和溶液剂。所述剂型是根据药物制剂领域中所熟知的技术而制得。对于口服使用的片剂，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。也通常添加润滑剂如硬脂酸镁。对胶囊形式的口服给药，可用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当水性悬浮剂被口服给药时，活性组分可与乳化剂和悬浮剂结合。如果需要，可添加某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。

含有本发明化合物MT-1207的药物组合物可通过鼻用气溶剂或吸入给药。这类组合物可根据药物制剂领域中所熟知的技术制备，并且可使用苯甲醇或其他合适的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或本领域已知的其他增溶剂或分散剂，制备为盐水中的溶液。

含有本发明化合物MT-1207的药物组合物还可以用于直肠给药的栓剂形式给药。所述组合物可通过将本发明化合物与合适的无刺激的赋形剂混合制得，所述赋形剂在室温下为固体但在直肠温度下为液体，因此在直肠中将溶化以释放活性组分。这类物质包括但不限于，可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。

含有本发明化合物MT-1207的药物组合物可以采用医学领域常规的方法进行制备，其中活性成分的重量比例为0.01～99.99％，这取决于待治疗或预防的病症以及给予所述化合物的受试者的特性。对于所给化合物MT-1207的剂量方案可由本领域技术人员利用本文公开的内容容易地确定。

本发明的化合物MT-1207可与一种或多种其他活性药物组分联用。该联用药物可以是包含本发明化合物MT-1207和一种或多种其他活性药物组分的单一组合物的形式，或者与两种或多种单独的组合物的联合形式。

实施例

1.实验材料

1.1.药物

MT-1207(简称MT)：白色或类白色结晶粉末，生产批号：20181201，4℃冰箱密封保存。

氯沙坦钾(Losartan Potassium，简称Los)：宁波美诺华药业股份有限公司，批号：LOSB-4-06210326，避光密封保存于4℃冰箱。

1.2.实验试剂

氧嗪酸钾：上海阿拉丁生化科技股份有限公司生产，规格：100g，批号：H2017152。

果糖：阿达玛斯试剂有限公司生产，规格：2.5kg，批号：P2417308。

戊巴比妥钠：德国Merck公司生产，进口分装。

羧甲基纤维素钠：CMC-Na，国药集团化学试剂有限公司生产，规格：500g，批号：F20050302。

1.3.实验动物

SD大鼠，SPF级，雄性，出售单位：上海必凯科翼生物科技有限公司，生产许可证号：SCXK(沪)2018-0006。

1.4.实验仪器

U型银夹：上海奥尔科特生物科技有限公司生产。

全自动生化分析仪：日本株式会社日立高新技术公司生产，型号：HITACHI 7180型。

2.实验方法

2.1.剂量设置及分组、给药

本实验分别在大鼠两肾两夹(2K2C)模型和高尿酸模型上进行给药研究。

(1)在2K2C模型上，实验分为：

假手术对照组(Sham)；

2K2C模型组(Model)；

2K2C模型氯沙坦钾治疗组(Los)：氯沙坦钾剂量20mg/kg；

2K2C模型MT-1207治疗组(MT)：MT-1207剂量10mg/kg、20mg/kg。

实验采用灌胃给药和药物饲料喂养的方式，在3天的急性给药实验中采用灌胃给药的方式，给药体积为5mL/kg；在为期9周的长期给药治疗中，给予药物饲料喂养，大鼠自由摄取含药饲料。

(2)在高尿酸模型上，实验分为：

正常对照组(Vehicle)：普通饮水，0.5％ CMC-Na灌胃；

模型组(Model)：10％果糖饮水，氧嗪酸钾0.1g/kg灌胃；

氯沙坦钾治疗组(Los)：10％果糖饮水，氧嗪酸钾0.1g/kg和氯沙坦钾20mg/kg灌胃；

MT-1207治疗组(MT)：10％果糖饮水，氧嗪酸钾0.1g/kg和MT-1207 10mg/kg灌胃。

氧嗪酸钾、氯沙坦钾和MT-1207采用0.5％ CMC-Na配制，大鼠灌胃给药总体积为5mL/kg。

2.2.实验方法

(1)MT-1207对2K2C动物模型的影响

大鼠在2K2C手术造模前12h禁食、不禁水，次日开始模型制作。大鼠体重130～150g，用2％戊巴比妥钠(40mg/kg)按2mL/kg给药体积腹腔注射麻醉大鼠，然后将大鼠仰卧位固定在鼠台上，胸腹区域剃毛，用碘伏消毒液和75％乙醇消毒皮肤表面。在大鼠剑突下1.5cm处切口，沿腹中线向远心端切开皮肤1.5cm左右，沿腹白线剪开肌层，并用撑开器撑开切口，暴露视野。将撑开器轻轻向上提起，用湿润的灭菌棉签将大鼠右侧肾脏上方及周围器官、组织等向周围推开，然后用棉球片在肾脏上、下方推开组织，充分暴露肾脏血管周围视野。用棉签将肾脏翻转，镊子轻轻分离周围脂肪组织，暴露出肾动脉。仔细分离肾动脉，然后套上0.2mm内径的U型银夹(图1)，各组织复位。同样方法分离对侧肾动脉，套银夹。各组织复位后，滴加4～8万单位青霉素钠，然后逐层缝合肌肉及皮肤，将动物放在电热毯上保温，直至苏醒后放回笼中饲养。假手术组大鼠操作与2K2C造模相似，但仅游离出双侧肾动脉，不套U型银夹。

术后2周大鼠分组，即Sham组、Model组、氯沙坦钾20mg/kg组和MT-1207治疗组(10mg/kg、20mg/kg)。

观察MT-1207急性给药对大鼠的影响。各组大鼠分别给予相应的药物灌胃，给药体积5mL/kg，Sham组和Model组给予0.5％ CMC-Na溶媒，连续给药3天。末次给药1h后，大鼠经异氟烷气体麻醉后，眼眶采血1mL，室温静置2h后离心分离血清，离心机设置为3000g×20min。小心吸取上层透明血清，-80℃冰箱冻存备用。采用全自动生化分析仪进行检测，检测大鼠血清肌酐、尿素、尿酸和K⁺水平。

观察MT-1207长期给药治疗对大鼠的影响。重新制作一批肾动脉0.2mm狭窄程度的2K2C模型，分组如上所述。术后2周开始给予各组大鼠相应的药物饲料喂养，MT-1207设10mg/kg和20mg/kg两组，Sham组和Model组给予普通大鼠饲料。在给药9周后，分别眼眶采血1mL，离心取血清进行检测。

(2)MT-1207对高尿酸动物模型的影响

大鼠购入后适应饲养3天，3天后将大鼠随机分为4组开始实验。正常对照组给予普通饮水，以及0.5％ CMC-Na溶媒灌胃；模型组给予10％果糖饮水，并给予0.1g/kg氧嗪酸钾灌胃；氯沙坦钾和MT-1207组给予10％果糖饮水，并给予0.1g/kg氧嗪酸钾和相应药物灌胃。

给药1周和2周时，各组大鼠在灌胃给药1h后，分别经异氟烷气体麻醉，眼眶采血1mL，室温静置2h后离心分离血清，离心机设置为3000g×20min。小心吸取上层透明血清，-80℃冰箱冻存备用。采用全自动生化分析仪进行检测，检测大鼠血清肌酐、尿素和尿酸水平。

3.实验结果

(1)MT-1207对2K2C动物模型的降尿酸作用

图2所示，在连续3天的急性给药实验前，各组大鼠体重均在相同水平。灌胃给药3天后的检测结果显示，模型组大鼠肌酐和尿酸水平显著升高，K⁺水平显著降低，其中对K⁺的降低作用是由于肾动脉狭窄引起肾素分泌导致醛固酮水平增加，发挥保钠排钾作用导致的。与高血压用药指南禁止沙坦类药物用于双侧肾动脉狭窄病人的原则相一致，氯沙坦给药后，加剧了2K2C模型大鼠肾功能损伤，与模型组相比，进一步升高了肌酐和尿素水平，并由于肾小球滤过减少，导致血清K⁺浓度升高。而MT-1207给药后没有恶化2K2C模型大鼠的肌酐和尿素水平，对肌酐、尿酸有降低作用，可维持血钾平衡。

在长期给药实验中，各组大鼠经相应的药物饲料喂养9周后，体重维持在相同的水平，血清检测结果显示，与假手术组相比，模型组动物的尿素、尿酸和K⁺水平发生了显著的改变。氯沙坦钾治疗组肌酐、尿素、尿酸和K⁺水平均高于假手术组，其中肌酐、尿酸和K⁺水平与模型组相比升高显著，尿素也有增加作用趋势，这些结果提示，氯沙坦钾加剧了2K2C模型大鼠肾功能损伤。与模型组比较，MT-1207 10mg/kg和20mg/kg组对肌酐、尿素没有影响，但有显著降低尿酸水平的作用，可维持血钾平衡。

(2)MT-1207对高尿酸动物模型的降尿酸作用

氧嗪酸钾的结构与尿酸的嘌呤环类似，可以竞争性地与尿酸酶结合，抑制尿酸酶活性，使尿酸分解代谢降低，从而造成大鼠体内尿酸短时间内升高。果糖在肝细胞中经果糖激酶催化，迅速被磷酸化，导致细胞内ATP耗竭产生大量AMP，而ATP耗竭能使嘌呤代谢酶被激活，使AMP进一步代谢生成次黄嘌呤，后者在黄嘌呤氧化酶的作用下氧化成黄嘌呤，最后生成尿酸，使尿酸合成增加。单独给予氧嗪酸钾排泄较快，无法长期造模，常采用联合给药的方式，低剂量氧嗪酸钾长期应用相对安全，故常以低剂量氧嗪酸钾与果糖合用，弥补单用果糖造模时血尿酸升高不稳定的缺陷。

如图3所示，大鼠经氧嗪酸钾灌胃和10％果糖饮水造模1周后，体重与正常对照组相比显著降低，2周后逐渐恢复接近正常对照水平。给予0.5％ CMC-Na溶媒的正常对照组大鼠在1周和2周时，肾功能水平数值较为接近，在给药过程中基本保持平稳。

模型组与正常对照组相比，造模1周和2周时血清尿酸均非常显著升高，血清尿素均显著降低，而血清肌酐在造模1周时升高但在造模2周时无明显改变。还观察到各造模组动物尿液排泄量剧增，这一现象可能与血清尿素水平在2周内急剧下降具有相关性，可能是高浓度的果糖造成渗透性利尿，尿素与尿液一起排出体外所致。

在本实验高尿酸模型上，氯沙坦在给药1周和2周时，均具有显著降低尿酸水平的作用。MT-1207也具有明显的降低尿酸水平的作用。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (6)

1.化合物MT-1207在制备药物中的应用，所述药物用于降低个体中尿酸水平或预防尿酸水平升高，所述化合物MT-1207的结构如式(I)所示，

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述化合物MT-1207作为唯一活性成分。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述化合物MT-1207与其它降低尿酸的药物共同作为活性成分。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物还包括一种或多种制药学上可接受的辅助成分；所述制药学上可接受的辅助成分为赋形剂、填充剂或稀释剂。

5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物按照药物常规制备方法制备成临床上可接受的药物制剂。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述药物制剂为颗粒剂、胶囊剂、片剂、混悬剂、乳剂、溶液剂或注射剂，所述药物可按不同剂型通过口服、静脉注射、静脉滴注、肌肉注射或皮下注射的途径应用于需要治疗的个体。