JP2001504446A

JP2001504446A - 血管内皮細胞の損傷から生じる疾患を治療・予防するための医薬品

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Publication number: JP2001504446A
Application number: JP50952798A
Authority: JP
Inventors: イェドナーコビッツ，アンドレア; イュロェグディ，ラースロー; マールバーニュオス，エデ; バラバース，ミハーリュ; クルツ，イストバーン; バーチュイ，エルノェー; コラーニュイ，ラースロー; エルドー，サーンドル; ドルマーン，ジェルジィ; ビータイ，マールタ; スチュミット，ジェルジィ; シンカ，マールタ; トェロェク，マグドルナ
Original assignee: ビオレックスクタトーエスフェイレストェーアールテー．
Priority date: 1996-08-09
Filing date: 1997-08-06
Publication date: 2001-04-03
Also published as: CA2262997A1; BG103194A; EP0966283B1; BG64456B1; CA2262997C; NO990547D0; EE9900044A; CZ298542B6; NO325109B1; DE69736130T2; DK0966283T3; AU3704997A; IL128256A0; US6143741A; EP0966283A2; NO990547L; RS49719B; EE04044B1; IL128256A; SK15499A3

Abstract

(57)【要約】本発明は、血管内皮細胞の機能不全に関連する病気の治療又は予防における特定のヒドロキシルアミン誘導体の使用に関する。本発明の他の目的は、上記疾患に対する医薬組成物の製造における同一化合物の使用である。一般式（Ｉ）及び（II）においては、Ｒ¹とＲ²が独立して、水素原子を又は１〜６炭素の直鎖又は分枝アルキル基を表し、又はＲ¹とＲ²は、その間の窒素原子と一緒になって場合によりさらに窒素及び／又は酸素複素原子を含む飽和５〜７員複素環基を形成し、Ａは、４〜12炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基、フェニル基であって、置換又は非置換、好ましくは置換基としてアルキル−、ハロアルキル−又はニトロ基を含むフェニル基、又は５〜６員複素芳香環であって窒素、酸素又は硫黄を含むものを表し、一般式（Ｉ）においては、Ｚは、共有結合を表し、そして一般式（II）においては、共有結合又は＝NH基を表し、一般式（Ｉ）においては、Ｘはハロゲン原子又は−NR³R⁴基を表し（基中、Ｒ³とＲ⁴は独立して水素原子、又は１〜６炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基を表す。）、一方、一般式（II）においては、Ｘは酸素原子を表し、一般式（II）においては、Ｒ’は、水素原子、又は１〜６炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基を表し、そして一般式（Ｉ）と（II）においては、Ｙは、水素原子、ヒドロキシル基又はアシルオキシ基であって、好ましくはそのアシル成分として８〜22炭素原子の直鎖脂肪酸の又は環芳香族カルボン酸のアシル部分を含むものを表し、そして式中Ｘが−NR³R⁴基を表し、かつ、Ｙがヒドロキシル基を表す一般式（Ｉ）の化合物においては、そのＸ基はそのＹ置換基と縮合して一般式(III)(式中、Ａ，Ｚ，Ｒ¹とＲ²は先に定義したものと同じである。)により表される分子内環を形成する。

Description

【発明の詳細な説明】血管内皮細胞の機能不全に関連する病気を治療・予防するための医薬品本発明の技術分野本発明は、有効剤として一般式（Ｉ）又は（II）のヒドロキシルアミン誘導体を含有する、内管内皮細胞の機能不全に関連する病気の治療・予防のための製品に関する。本発明の背景血管内皮細胞の正常な働きは、体にとって決定的に重要である。これらの細胞は、循環血液と静脈壁の要素の間に縁表面を形成し、血栓形成活動を逐行する。オメオスタミスにおける血管内皮細胞の役割は、きわめて変化に富んでいる： −それらは、血管及び組織に由来する物質の双方向輸送に参加し、 −これらの細胞は、静脈壁と血液の細胞要素（例えば、フィブリノーゲン、コラーゲン、プロテログリカン、PGI₂，EDRF(NO)，EDHF、エンドセリン−Ｉ、アンジオテンシン−II）の間の相互作用の調節において作用するメディアターの合成及び分解の場所であり、 −それらは、ヒスティック修復(histic reparation)に貢献する転移性、増殖性、及び血栓溶解性の過程を開始させ、 ardiovasc.Pharmacol．1993，22（42．Suppl.，pS1-14〕。内皮損傷は、アテローム性動脈硬化症をもたらす。内皮の破壊を導く損傷は、機械的介在、例えばカテーテル挿入、において、そしてまた生化学的及び免疫学的過程の結果として生じることができる。アテローム性硬化症の斑の形成の第１段階として、脂質で満たされた細胞が動脈の脈管内膜に蓄積する(Steinberg D．et al.，JAMA264-304，1990)。これらの細胞、特に、血液に由来する単球及びマクロファージは、内皮にまずくっつき、そして次に脈管内膜を通過する。内皮細胞の損傷は、上記接着に寄与することもできる。但し、形態学的変更は初期においては全く見られない。LDL粒子の酸化は、脈管内膜内に在る単球によるそれらの取り込みをもたらすことができ、そしてこれ故、単球は、泡沫細胞となる。これらの泡沫細胞は脂質の縞(streaks)、アテローム性硬化症の最初の形態を形成する。後期においては、出血、壊死、血管新生、及び硬化症が生じ、そしてこれらの経過において、内成長斑が形成し、これがその後、動脈を先細にする（Ip.JH，F uster et al.，J.Am.Coll.Cardiol 15:1667，1990）。血栓症は、アテローム性硬化症のさまざまな段階で生じることができる。反復性の血栓症は、血管の閉塞及び血栓塞栓症、例えば冠状血栓、脳血管の血栓症、又は末梢血管の病気を導く。臨床的な意味においては、“内皮機能不全症候群”とは、全身性又は局所的血管痙寧（ケイレン）、血栓症、アテローム性硬化症、及び再狭窄をいう。これらの病気を治療する試みは、介在的臨床技術、バイパス外科手術、及び医療処置を含んでいる。ほんの僅かな現在医薬だけが、内皮機能不全の“処置”のために好適であることができる。それらは４つの大きなカテゴリーに分けられる： −天然の“保護性”内皮物質の代替物（例えば、PGI₂の安定性アナログ、ニトロ−血管拡張神経薬、rt-PA／組換え組織プラスミノーゲン・アクチベーター／） −内皮由来収縮因子のインヒビター又はアンタゴニスト（例えば、ACEインヒビター、アンジオテンシンIIレセプター・アンタゴニスト；TXA₂−レセプター・アンタゴニスト） −細胞保護剤（例えば、フリー・ラジカル・スカベンジャー・スーパーオキシド・ジスムターゼ及びプロブコール、及びフリー・ラジカル生成インヒビター、ラザロイド(lazaroids)） −脂質低下薬。それらのいずれも元来この目的のためにデザインされていなかったけれども、特定の病気の場合におけるそれらの既に証明された臨床的効果は、正常な内皮の働きの保護又は修復を含むことができる。このカテゴリーの革新的治療の背後にある理論的解釈は、これらの細胞自体が“仕事をする”であろう場合、正常な内皮細胞層の修復である。可能性のあるアプローチは、正常な内皮（細胞）の再成長の刺激、又は組換えDNA技術に基づく新たに始まった治療モダリティーによるものを含むことができる(Science 1990;249:1285-8)。入手可能なデータによれば、これらの基準を達成する認可された医薬は全くない。今日、内皮に直接働く医薬又は医薬候補は全く知られておらず、そしてそれ故、内皮機能不全の治療のために好適なものはない。それ故、合併症候群の形成を予防し、逆転させ、又は少なくとも遅らせ、又は上記病気の発生を減ずることができる医薬についての高い治療的要求が在る。本発明の要約我々の研究の中で、我々は、一般式（Ｉ）と（II）のヒドロキシルアミン誘導体が血管内皮細胞に対して強い保護及び再生効果を発揮し、そしてさまざまな起源をもつそれらの損傷（impairment）を防止することができることを発見した。一般式（Ｉ）と（II）中、Ｒ¹とＲ²は独立して、水素原子又は炭素原子１〜６をもつ直鎖又は分枝アルキル基を表し、又はＲ¹とＲ²はそれらの間の窒素原子と一緒になって、場合によりさらなる窒素及び／又は酸素の複素原子を含む、飽和５〜７員複素環状基を形成する。Ａは、４〜12炭素原子をもつ直鎖又は分枝アルキル基、フェニル基であって、置換又は非置換、好ましくは、置換基としてアルキル−、ハロアルキル−又はニトロ基を含むもの、又は窒素、酸素又は硫黄を含む５〜６員の複素芳香族環をいい、一般式（Ｉ）の化合物においては、Ｚは共有結合をいい、そして一般式（II）の化合物においては、共有結合又は＝NH基をいい、一般式（Ｉ）の化合物においては、Ｘは、ハロゲン原子又は−NR³R⁴基といい、ここで、Ｒ³とＲ⁴は独立して、水素原子又は１〜６炭素原子をもつ直鎖又は分枝アルキル基をいい、一方、一般式（II）の化合物においては、Ｘは、酸素原子をいい、一般式（II）の化合物においては、Ｒ’は、水素原子又は１〜６炭素原子をもつ直鎖又は分枝アルキル基をいい、そして一般式（Ｉ）と（II）においては、Ｙは、水素原子、ヒドロキシル基又はアシルオキシ基であってそのアシル成分として好ましくは８〜22炭素原子をもつ長鎖脂肪酸の又は環芳香族カルボン酸のアシル部分を含むものをいい、そしてＸが−NR³R⁴を表し、かつ、Ｙがヒドロキシル基を表すところの一般式（Ｉ）の化合物においては、そのＸ基はそのＹ置換基と縮合し、そして分子内環を形成する。これらの化合物の塩及び光学活性形態も有効な化合物である。式中、−NH₂基であるＸをもち、そして非置換フェニル−又はピリジル−基であるＡをもつ一般式（Ｉ）の化合物、及び式中、Ｙがヒドロキシ基である一般式（Ｉ）の化合物は、公表フランス特許出願第2362845A1から既に知られている。これらの化合物は、先に引用した特許出願に従って、選択的なベーターブロッカーであり、そしてこれ故、糖尿病性血管障害の治療のために好適である。ハロゲン原子であるＸをもち、ヒドロキシル基であるＹをもち、そして非置換又は置換フェニル−又はピリジル−基である一般式（Ｉ）の化合物は、公表PCT 特許出願W0 90／04584 A1から既に知られている。これらの化合物は、選択的ベーターブロッキング効果をもち、そしてこれ故、糖尿病性血管障害の治療における有効な剤として好適である。（非置換又はハロアルキル基により置換された）フェニル−、ピリジル−、又はチエニル−基であるＡをもち、共有結合であるＺをもち、水素原子であるＲ’ をもち、そしてヒドロキシル基であるＹをもつ一般式（II）の化合物は、Ｔ／66 350の下で公表されたハンガリー国特許出願第2385／92から既に知られている。これらの化合物は、抗−虚血及び抗−狭心症（anti-anginetic）効果をもち、そしてそれ故、真性糖尿病に関連する静脈合併症の治療において十分に有用である。芳香族又は複素芳香族環であるＡをもち、そしてハロゲン原子であるＸをもつが、Ｙが水素原子である一般式（Ｉ）の化合物は、公開PCT特許出願WO 95／3064 9 A1から既に知られている。これらの化合物は、抗−虚血効果を有し、そして高血圧静脈及び血小板凝集を特徴とする虚血症の発生の治療において最もよく使用されることができる。先に引用した明細書中のいずれにも、上記化合物が血管内皮細胞に対して効果をもつはずであるということを記載しています。上述のように、我々の研究は、一般式（Ｉ）と（II）の化合物が心臓血管及び脳血管系の内皮細胞に対して有効であることを証明した。以下、詳細に説明する実施例において、上記化合物が上記細胞の損傷を遮断し又は修復することができることが観察された。従って、これらの化合物は、内皮細胞の異常な働き又は損傷から生じる病気、特に心臓血管及び脳血管疾患、高血圧、高ホモシステイン血症、及び末梢血管疾患の治療において使用される治療製品中の有効な物質として使用されることができる。上記観察に基き、本発明は、内皮細胞の機能不全に関連する病気の治療又は予防のために使用される医薬の製造のための、式中、Ｒ¹とＲ²は独立して水素原子又は１〜６炭素原子をもつ直鎖又は分枝アルキル基をいい、又はＲ¹とＲ²はその間の窒素原子と一緒になって場合によりさらに窒素及び／又は酸素複素原子を含む飽和５−７員の複素環基を形成し、Ａは４〜12炭素原子をもつ直鎖又は分枝アルキル基、フェニル基であって飽和又は不飽和の好ましくは置換基としてアルキル−、ハロアルキル−又はニトロ基を含むフェニル基、又は窒素、酸素又は硫黄を含む５又は６員の複素芳香環をいい、一般式（Ｉ）においては、Ｚは共有結合をいい、そして一般式（II）においては共有結合又は＝NH基をいい、一般式（Ｉ）においては、Ｘはハロゲン原子又は−NR³R⁴基をいい、ここでＲ³とＲ⁴は独立して水素原子又は１〜６炭素原子をもつ直鎖又は分枝アルキル基をいい、一方、一般式（II）においては、Ｘは酸素原子をいい、一般式（II）においては、Ｒ’ は水素原子又は１〜６炭素原子をもつ直鎖又は分枝アルキル基をいい、そして一般式（Ｉ）と（II）においては、Ｙは水素原子、ヒドロキシル基又はアシルオキシ基であり好ましくはそのアシル成分として８〜22炭素原子をもつ長鎖脂肪酸の又は環状芳香族カルボン酸のアシル部分を含むものをいうが、Ｘが−NR³R⁴基をいい、かつ、Ｙがヒドロキシル基である一般式（Ｉ）の化合物の特定のタイプにおいては、そのＸ基はそのＹ置換基と縮合し、そして式中、Ａ，Ｚ，Ｒ¹及びＲ²が先に記載したものと同じ意味をもつ一般式（III）により表される分子内環を形成する、一般式（Ｉ）及び（II）のヒドロキシルアミン誘導体、さらにそれら化合物の塩及び場合により光学活性形態の適用から成る。本発明は、血管細胞の異常な働きに関連する病気の治療及び予防のために使用される医薬製品であって、（医薬組成物中に使用される通常の担体物質及び補助物質とは別に）有効物質として、0.5〜95.5ｍ／ｍ％で一般式（Ｉ）又は（II）の化合物（式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ａ，Ｚ，Ｘ，ＹとＲ’は先に記載したものと同じである。）、又は特定の場合、上記化合物の塩又は光学活性形態を含有するものにも関する。一般式（Ｉ）と（II）の化合物であって式中Ａがピリジル−、チエニル、又はフェニル−、ニトロフェニル−又はトリフルオロメチルフェニル基をいうものが、本発明において記載する適用のために好ましい。式中、Ｘが塩素原子又はNH₂ 基をいう一般式（Ｉ）の化合物も好ましい。後者の化合物の中で特に好ましいのは、Ｘ基とＹ基の縮合により形成された分子内環を含むものである。式中、Ｒ’ が水素原子である一般式（II）の化合物、及び式中、Ｙが水素原子又はヒドロキシル基である一般式（Ｉ）又は（II）の化合物も好ましい。先に列記した全てのカテゴリーの中では、NR¹R²基がピペリジノ−又はジアルキルアミノ基である化合物が好ましい。以下の一般式（Ｉ）と（II）の化合物は、本発明にとって特に好ましい：Ｎ−〔２−ベンゾイルオキシ−３−（１−ピペリジニル）プロポキシ〕−３− ピペリジンカルボキシイミダミド（Ｚ）−２−ブテンジオエート(１：１)(化合物番号１) Ｎ−〔２−パルミトイルオキシ−３−（１−ピペリジニル）プロポキシ〕−３ −ピペリジンカルボキシイミダミドモノヒドロクロリド（化合物番号２）Ｎ−〔３−〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕−２−ヒドロキシプロポキシ〕−３−トリフルオロメチルベンゼン−カルボキシイミドイル・クロリド・モノヒドロクロリド（化合物番号３）Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）プロポキシ〕−２−チオフェンカルボキシイミドイル・クロリドモノヒドロクロリド（化合物番号４）Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）プロポキシ〕−ベンゼンカルボキシイミドイル・クロリドモノヒドロクロリド（化合物番号５）Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）プロポキシ〕−４−ピリジンカルボキシイミドイル・クロリド（Ｚ）−２−ブテンジオエート(１：１)(化合物番号６) Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）プロポキシ〕−２−ニトロベンゼンカルボキシイミドイル・クロリドモノヒドロクロリド（化合物番号７）Ｎ−〔３−（１−ピペリジニル）プロポキシ〕−３−ピリジンカルボキシイミドイル・クロリド・ジヒドロクロリド（化合物番号８）Ｎ−〔３−（１−ピペリジニル）プロポキシ〕−３−ニトロベンゼンカルボキシイミドイル・クロリドモノヒドロクロリド（化合物番号９）Ｎ−〔３−〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕−２−ヒドロキシプロポキシ〕−３−トリフルオロメチルベンズアミド（化合物番号10）Ｎ−ヘキシル−Ｎ’−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）プロポキシ〕−ウレア（化合物番号11）Ｎ−ヘキシル−Ｎ’−〔３−（１−ピペリジニル）プロポキシ〕−ウレア（化合物番号12）５，６−ジヒドロ−５−（１−ピペリジニル）メチル−３−（３−ピリジル） −４Ｈ−１，２，４−オキサジアジン（化合物番号13）式中、Ｘがハロゲン原子をいう一般式（Ｉ）の化合物は、式中、Ａが先に記載したものと同じである一般式（Ｖ）のアミドキシムを、式中、Ｒ¹，Ｒ²とＹが先に記載したものと同じであるアミノ−クロロ−プロパン誘導体と反応させることにより調製されることができ、そして式中、Ｚが共有結合であり、一方、その他の置換基が先に記載したものと同じである一般式（IV）の得られた中間体の−NH₂ 基はジアゾ化によりハロゲン原子で置換される。Ｙ置換基としてヒドロキシル基を含む一般式（Ｉ）の化合物が製造される場合、Ｙ置換基としてヒドロキシル基を含む一般式（ＸII）の必要なアミノ−クロロ−プロパン誘導体は、式（VI）のエピクロロヒドリン及び一般式（IX）のアミンであって式中Ｒ¹とＲ²が先に記載されたものと同じであるものから調製されることができる。他の手順は、上記エピクロロヒドリンと一般式（Ｖ）のアミドキシムをまず反応させ、そして次に式中Ａが先に記載したものと同じである一般式（VII）の得られた中間体をジアゾ化し、そして式中Ａが先に記載したものと同じである一般式（VIII）のエポキシ化合物を一般式（IX）のアミンと反応させることである。式中Ｙがアシルオキシ基である一般式（Ｉ）の化合物は、Ｙの代わりにヒドロキシル基を含む一般式（Ｉ）の好適な化合物と、式中Ｒ⁵が長鎖アルキル又はアリール基である一般式（ＸＩ）の塩化物の反応により調製されることができる。Ｚの代わりに共有結合を含む一般式（II）の化合物は以下の方法の中の１により製造されることができる：（ｉ）式中ＡとＲ’が先に記載したものと同じであり、かつ、Ｋがアルカリ金属のカチオンをいう一般式（ＸIII）のアルカリ−ヒドロキサメートと、式中Ｒ¹ ，Ｒ²とＹが先に記載したものと同じである一般式（ＸII）のハロゲン化合物の結合、又は（ii）式中Ｒ¹，Ｒ²，ＹとＲ’が先に記載したものと同じである一般式（ＸIV ）のアミノ化合物と、式中Ａが先に記載したものと同じである酸ハロゲニドの反応、一方、Ｚの代わりに共有結合を、そしてＲ’の代わりに水素原子を含む一般式（II）の化合物は、（ｉ）と（ii）の方法を超えて、以下の方法によっても製造されることができる：（iii）Ｘの代わりに−NH₂基を、そしてＺの代わりに共有結合を含む一般式（Ｉ）の好適な化合物の無ハロゲン環境下でのジアゾ化、又は（iv）Ｘの代わりに水素原子を含む一般式（Ｉ）の好適な化合物の加水分解。式中Ａがアルキル基をいい、そしてＺが＝NH基をいう一般式（II）の化合物は、有機溶媒中、好ましくはクロロホルム中、式中Ｒ¹，Ｒ²，Ｙと:Ｒ’が先に記載したものと同じである一般式（II）の化合物と、式中Ａがアルキル基をいうアルキルイソシアネートの等モル量との反応により製造されることができる。一般式（III）の化合物は、式中窒素含有Ｘ基がＹ置換基と縮合して分子内環を形成する一般式（Ｉ）の化合物の特別なケースである。このような化合物は、（Ｙがヒドロキシル基である）一般式（Ｉ）の化合物と過剰の塩化チオニルとの反応、その後の（Ｙが塩素原子をいい、一方、その他の置換基は先に記載したものと同じである）一般式（IV）の得られた中間体化合物の、有機溶媒中（好ましくはｔ−ブタノール中）で沸騰した過剰のカリウム−te rt−ブトキシドとの閉環により製造されることができる。本発明のヒドロキシルアミン誘導体は驚ろくべき薬理学的特性をもつ。特に、それらは内皮細胞を形態学的にだけではなく機能的に再生させるということは注目に値する。すなわち、それらの効果のために、上記化合物の良好な抵抗性の内皮細胞も顕著である。これらの特徴は、一般式（Ｉ）と（II）のヒドロキシルアミン誘導体の医薬用途についての基礎を形成する。これらの医薬は、ヒトと動物の心臓及び脳血管疾患、例えば、高血圧、高ホモシステイン血症及び末梢血管疾患を治療するために使用されることができる。心臓血管疾患の中で、上記化合物は、冠状動脈疾患、アテローム性硬化症、カテーテル挿入後の再狭窄、及び冠状バイパス外科手術の場合に、そして脳血管疾患の中では、脳動脈閉塞の場合に、最もよく使用されることができ、一般式（Ｉ）と（II）のヒドロキシルアミン誘導体は、本態性の腎、肺及び内分泌疾患から生じるケースに対する高血圧の治療においても適用されることができ、一方、末梢血管疾患の治療においては、それらは、大動脈狭窄が脚で生じる場合に最もよく使用される。本発明の化合物は、保護メカニズムの遺伝的に決定された又は一時的な弱化のために病気についての感受性に対抗するために使用されることもできる。通常の投与量は処置される患者及び疾患に依存し、そして日用、0.1〜200mg／kgの、好ましくは１〜50mg／kgの範囲内で変化することができる。これは、例えば、ヒト治療のための日用量が成人患者について、経口的に10〜200mgの間、直腸的に１〜15mgの間、又は非経腸的に２〜20mgの間である。好適な医薬組成物は、例えば、ヒト又は獣治療において一般に使用されるいずれかの種類の医薬配合物、例えば単なる又はコートされた錠剤、ゲル・カプセル、顆粒、溶液、シロップ、座剤、凍結乾燥された又は凍結乾燥されていない注射用製品における固体物質又は液体であることができる。有効な物質は、上記タイプの医薬製品について通常の賦形剤、タルク、アラビアガム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ココア−バター、水性又は非水性担体、動物又は植物油脂、パラフィン誘導体、グリコール、各種湿潤剤、分散、又は乳化性物質及び保存料により担持されることができる。一般式（Ｉ）と（II）により表される本発明の化合物の生物学的効果は、ラットに対してインビトロにおいて行われた静脈弛緩効果テストの、そして胸大動脈の形態学的テストの以下の結果を通して説明される。３月齢の遺伝的に高血圧の（SH）Wistar Okamotoラットを各種テスト化合物で１ケ月間処理し、その後機能的及び形態学的検査を行った。 SHラットの胸大動脈に対するテストされたヒドロキシルアミン誘導体の静脈弛緩効果（インビトロ・テスト）上記テストを、適用文献〔Japan J.Pharmacol.，59，339-347(1992)〕から知られた方法に従って行った。上記SHラットを、ネンブタール(Nembutal)(40mg／k g、腹腔内)で麻酔し、そしてそれらの胸大動脈を次に取り出し、そして酸素添加 (95％Ｏ₂＋５％ CO₂)Krebs-Henseleit溶液中に置いた。この溶液の組成（mM）は：NaCl 118，KCl 4.7，CaCl₂ 2.52，MgSO₄ 1.64，NaHCO₃ 24.88，KH₂PO₄1.18 、グルコース5.5。3mm長の静脈環を37℃の20ml臓器浴中に沈めた。静止張力は１ｇであった。これを本実験中維持した。１時の平衡期間の間、上記臓器浴の媒質を20分毎に変更した。これらの静脈は、10^-6Ｍのメトキサミン（最大収縮の約80％）で収縮した。最大収縮に達した後、アセチルコリン(Ach )(10^-6〜10^-4Ｍ)により引き起こされた血管拡張を調べた。これは静脈壁の内皮の状態の情報を与える。この収縮力は、等尺性ひずみゲージ(isometric strain gauge)(SG-01D，Experimentria Ltd)を用いて計測され、そしてOH-850ポリグラフ（Radelkis）上に記録された。テストの結果を表１に要約する。表１ SHラットの胸大動脈に対する本発明の化合物の静脈弛緩効果（インビトロ・テスト）表から明らかなように、非処理高血圧対照動物の場合には、10^-4Ｍアセチルコリンの投与により引き起こされた弛緩は、71％に減少され、これは高血圧により引き起こされる内皮損傷に因る。テストされた化合物は、この減少血管拡張を有意に改善した。これは、内皮の働きの改善を示す。電子顕微鏡による胸大動脈の形態学的検査このテストを、適用文献(Br.J．of Pharmaco1.，1995; 115，415-420)に従って行った。上記ラットの胸大動脈の大動脈の壁の1mm²セグメントを切り出し、これを次に2.5％グルタルアルデヒドにより室温で固定した。この後に、１％の４酸化オスミウムで後固定し、これは１時間にわたり続いた。その後、その組織セグメントをエタノールで脱水し、そしてDurcupan ACM中に包埋した。この切片を日立電子顕微鏡上で撮影した写真に基づいて定量的なやり方で評価した。これらのテストの結果を表２に示す。形態学的なテストの結果を、テスト化合物による処理が高血圧により引き起こされる内皮損傷を修復する程度、すなわち、再生活性の程度に依存して、１〜５の等級に基づいて表した。この等級に基づくと、１は、再生が全く観察されなかった場合を表し、２は弱を表し、３は中を表し、４は良を表し、そして５は強再生を表す。上記の非処理対照に比較して、本発明の一般式（Ｉ）と（II）のヒドロキシルアミン誘導体による処理後に、有意な保護又は再生効果が観察された。この処理により、薄い保護層が損傷された内皮下層上に形成され、これは、活性な核と富んだ細胞質を含む細胞から成っていた。再生は、上記ケースのほとんどにおいてきわめて有効であった。表２ SHラットの胸大動脈に対する本発明の化合物の効果の電子顕微鏡評価（形態学的テスト）上記実験データは、一般式（Ｉ）と（II）の化合物が機能的にだけでなく形態学的にも内皮を再生させることができるという推定をも裏付ける。慢性処理の間に、上記化合物は、参照物質カプトプリル(Captopril)よりも顕著な形態学的再生をもたらした。１月の経口処理後の特発性高血圧性（spontaneously hypertensive(SH))ラットに対する梗塞領域の検査実験群１．SH−齢適合対照２．ベラパミル(Verapamil)(参照薬として)、50mg／kg経口３．化合物番号13、20mg／kg経口４．化合物番号13、50mg／kg経口５．化合物番号５、５mg／kg経口６．化合物番号４、５mg／kg経口梗塞の誘発心筋虚血を、Griswold et al．(J．Pharmacol．Methods 1988．20：225-35)に従って、主左冠状大動脈の一時的閉塞により誘発した。SHラットを、ナトリウム・ペントバルビタール（50mg／kg腹腔内）で麻酔した。気管切開後、動物を小さなげっ歯動物(モデル：Harvard 552)のための呼吸器により室内空気で呼吸させた。1.5〜2ml／100ｇのストローク容量及び55ストローク／分の速度で、正常pO₂ ，PCO₂及びpHパラメーターを維持した。右頸動脈にカテーテルを挿入し、そしてプレアンプリファイアー(Hg-02D Experimetria^R)により全身動脈血圧（BP）の計測のために圧力変換器(P236B Stetham)を接続した。心拍数（HR）を心搏タコメーター(HR-01，Experimetria^R)により計測した。心電図(ECG標準リードIII)を皮下スチール針電極によりデバイス・レコーダー(ER-14，Micromed^R)上に記録した。胸を左開胸術により開き、そして心臓を肋骨（ribcage）の右側を軽く押すことにより外置した。４／０絹結紮を主左冠状動脈下に速やかに置いた。心臓を胸の中に再び入れ、そしてその動物を回復させた。直腸温度をモニターし、そして 37℃で一定に保った。実験手順を15分間の安定化期間をもって開始し、その間、 70mmHg未満の維持血圧の観察及び／又は不整脈の発生を排除した。心筋虚血を、１時間の冠状動脈閉塞により誘発し、そして１時間再潅流に供した。疑似手術動物を先に記載した外科手術手順の全てに供した。但し、冠状閉塞及び再潅流を行わなかった。心筋梗塞の定量化実験の最後に、心臓を速やかに取り出した。左心室を房空間溝に平行して２mm厚の切片にスライスした。このスライスを15分間ニトロブルー・テトラゾリウム等級III、pH7.4の0.1％溶液中でインキュベートした。非梗塞領域は、デヒドロゲナーゼ酵素とのNBTの反応から生じる沈殿物の形成のために青色に着色された。梗塞した心筋からの上記酵素の損失は上記沈殿物の形成を防いだ；従って、危険領域内にある梗塞領域は薄黄色のままである。上記LV切片を写真に撮り(Pactica)、そして梗塞領域を面積測定により計測した。壊死領域は、左心室の表面のパーセンテージとして発現された。統計的分析全ての値を平均値±SEMとして表す。群間の比較は、スチューデントｔ検定（S tudent“t”test）を用いた事後分析による一方向ANOVA（one-way ANOVA）により評価した。統計的有意差はｐ＜0.05として定義する。結果上記群間の血流力学的パラメーター、左心室及び体重において有意差はなかった。表３．冠状動脈閉塞及び再潅流後のSHラットの梗塞サイズと生存率 ^**ｐ＜0.01対照＃ｐ＜0.01対ベラパミル冠状動脈閉塞及び再潅流後、対照ラットの生存率において著しい減少があった。異なる活性化合物（化合物番号５を除く）及び上記参照物質ベラパミル(verap amil)の１ケ月にわたる経口投与は、心筋虚血／再潅流損傷に対するラットの抵抗性を有意に高めた。活性化合物とベラパミルは、上記対照動物に比較して梗塞サイズを有意に減少させた。この梗塞サイズの制限は投与量依存であった。より高い投与量は、ベラパミルに比較して心筋壊死の拡大(extension)を有意に減少させた。我々の実験は、選ばれた活性化合物が心筋壊死の拡大を有意に減少させ、そして生存率を有意に改善したことを示している。梗塞サイズの制限は、血流力学のパラメーターにおけるいずれの顕著な変化を伴わずに生じ、そしてそれは、上記参照物質ベラパミルの投与後よりも本発明の化合物による治療後に有意に高かった。損傷転移アッセイ HUVEC細胞を、Jaffe E.A．et al．(J．C1in．Invest.，52，2745-2756，1973) に従って単離し、そして培養した。アッセイを、Yamamura S．et al．(J．Surg ．Res.，63，349-354，1996)により記載されたように行った。HUVEC細胞を、事前にフィブロネクチン(２μｇ／ウェル)(Sigma)でコードした。96ウェル・プレート上に接種し、そして約90％のコンフルエンシーで、単層を、上記プレートの裏側にラベルされた座標線に沿って損傷を与えた。この層に、幅１mmのTeflon細胞スクレーパーにより損傷を与えた。ウェルを、（５％CO₂含有空気中での37℃ における）インキュベーションのための（５％タンパク質含有）完全RPMI 1640 培地で濯ぎ、そして満たした。細胞を、上記損傷野上に24〜48時間にわたり転移させ、そしてカメラ又は写真を倒立顕微鏡（60倍）を通して録画にもっていった。参照線を超えて移動した細胞の数を画像アナライザーによりカウントし、そして評価した。テスト化合物による処置逐次的な10倍希釈を、上記損傷細胞単層上の95μｌの組織培養物を含む培地添加５μｌ／ウェル内で行った。対照培養物は化合物番号13の希釈物を全く含んでいなかった。結果 24時間のインキュベーションの後、細胞は上記損傷領域内に自然に現れ、そしてさらに、マイクロモル以下の濃度（10^-7と10^-8Ｍにおいて）テスト化合物の存在下、増加した数さえもカウントされた。テスト化合物は、48時間の期間でさえ細胞転移に対する、強い、かなりの促進をもたらした。上記損傷領域は、自然転移ヒト内皮細胞に伴う47％に比較して、約82％をカバーした。表４．化合物番号13を用いた損傷転移テストの結果 ^*非処理対照、自然転移 ^**損傷開始直後の損傷表面上の細胞、対照状態損傷を受けた血管単層の修復過程は、内皮細胞の転移により開始された。その方法は、開始された損傷領域の再構築を促進することができる。我々のデータは全て、テスト化合物が、転移の直接的な強化により損傷ヒト内皮細胞に対する修復を促進することができることを示唆している。本発明を、請求の範囲に対する何らの限定を伴わずに以下の実施例において説明する。好ましい態様の詳細な説明実施例１：Ｎ−〔２−ベンゾイルオキシ−３−（１−ピペリジニル）プロポキシ〕−３− ピリジンカルボキシイミダミド（Ｚ）−２−ブテンジオエート(１：１)(化合物番号１) 手順: 20.9ｇ（75.0mmol）のＮ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）プロポキシ〕−３−ピリジン−カルボキシイミダミド〔Hung．Pat．177 ．578(1976)〕を300mlのベンゼンに溶解した。この溶液に150mlの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加し、その後19.5ml(168mmol)のベンゾイルクロライドを滴下した。上記混合物を激しく２時間撹拌後、7.1ｇ（67mmol）の炭酸ナトリウム及びベンゾイルクロライドのさらなる部分（9.75ml；84mmol）を添加し、そしてその撹拌を一夜続けた。相を分離し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液及び水で抽出し、乾燥させ、そして蒸発乾固させた。残基（41ｇ油）を150mlのアセトンに溶解し、そして8.7ｇ（75mmol）のマレイン酸を添加した。得られた沈殿物を濾別し、アセトンで洗浄し、そして乾燥させた。収率：29.0g（78％）融点：194〜195℃ 実施例２：Ｎ−〔２−パルミトイルオキシ−３−（１−ピペリジニル）プロポキシ〕−３ −ピリジンカルボキシイミダミド・モノヒドロクロリド（化合物番号２）手順: 14.7ｇ（52.8mmol）のＮ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）プロポキシ〕−３−ピリジン−カルボキシイミダミド〔Hung．Pat．177．578(1976) 〕を160mlのクロロホルムに溶解した。 7.7ml（55mmol）のトリエチルアミンを添加し、その後、85mlのクロロホルム中のパルミトイルクロリド（14.7ｇ；56.5mmol）を滴下した。混合物を室温で一夜撹拌した。翌日3.8mlのトリエチルアミンと7.4ｇのパルミトイルクロリドのさらなる量を添加し、そしてその撹拌をもう１日続けた。この溶液を、次に、水、５％酢酸及び水で、順番に抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして蒸発乾固させた。残渣（28.2ｇ油）を酢酸エチル中に溶解し、そしてその生成物を 30mlの１Ｎ HCl／酢酸エチルの添加により沈殿させた。厚い(thick)、白色沈殿物を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、そして乾燥させた。収率：10.9g（37％）融点：110〜113℃ 実施例３：Ｎ−〔３−〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕−２−ヒドロキシプロポキシ〕−３−トリフルオロメチルベンゼン−カルボキシイミドイル・クロリド・モノヒドロクロリド（化合物番号３）手順: 工程ａ） 50ｇ（0.245mol）のｎ−トリフルオロメチル−ベンズアミドオキシムと33.7ｇ（0.6mol）の水酸化カリウムを、ジメチル・スルホキシドと170mlの水との混合物中に溶解し、そしてこの混合物を０℃に冷却した。48ml（0.6mol）のエピクロロヒドリンを添加し、そしてこの反応混合物を５時間０℃で撹拌し、次に一夜冷蔵庫内に保管した。翌日250mlの水を添加し、そしてこの混合物を酢酸エチルで抽出した(４×250ml)。併合有機相を水で洗浄し、乾燥させ、活性炭で処理し、そして蒸発乾固させて、ｍ−トリフルオロメチル−Ｎ−（２，３−エポキシプロポキシ）−ベンズアミジンを無色の油として得た。収率：61g（96％）工程ｂ）得られた油に400mlの18％塩酸溶液と60mlのエーテルを添加し、そしてこの混合物を撹拌しながら−５℃に冷却した。60mlの水に溶解した17.4ｇ(0.25mol)の亜硝酸ナトリウムを40分間ゆっくりと添加し、そしてその反応混合物をさらに20分間撹拌した。この混合物を次にエーテル(２×160ml)で抽出し、そして併合有機相を水で２回洗浄した。このエーテルの溶液に340mlの20％水酸化ナトリウム溶液を添加し、そして２相系を撹拌しながら１時間還流させた。次にこれらの相を分離し、この有機層を中性になるまでブラインで洗浄し、乾燥させ、そして蒸発乾固させて、ｍ−トリフルオロメチル −Ｎ−（２，３−エポキシプロポキシ）−ベンズイミドイル・クロリドを無色油として得た。収率：30.5g（45％）工程ｃ） 12mlのイソプロピル・アルコール中の1.19ｇ(4.2mmo1)のＮ−〔（２，３−エポキシ）プロポキシ〕−３−トリフルオロメチル−ベンゼンカルボキシイミドイル・クロリドと0.89ml(8.5mmol)のtert−ブチルアミンの混合物を２時間還流した。溶媒を減圧下で除去した。この残渣を酢酸エチル中に溶解し、そして0.98ml のメタノール性塩酸溶液(4.3Ｎ)を添加し、そしてその混合物を真空下で小容量に濃縮し、次にエーテルで希釈した。形成沈殿物を回収し、冷エーテルで洗浄し、そして乾燥させた。収率：0.48g（32％）融点：150〜153℃ IR（KBr）：3423，3233，2978，2880，2784，1620，1570，1479，1441，1440 ，1383，1340，1238，1167，1128，1101，1072，1038，982，930，897，804，78 7，714，694cm^-1。実施例４：Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）プロポキシ〕−２−チオフェンカルボキシイミドイル・クロリド・モノヒドロクロリド（化合物番号４）手順： 5.0ｇ（15.6mmol）のＮ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）プロポキシ〕−２−チオフェンカルボキシイミダミン・モノヒドロクロリドを19mlの水に溶解し、次に6.1mlの濃塩酸を添加した。この溶液を−５℃に冷却し、次に2 .4mlの水中の4.4ｇ（63.8mmol）の亜硝酸ナトリウムの冷溶液を滴下した。反応の全体にわたり、その内部温度を０℃に維持した。添加完了後、この混合物をさらに１時間撹拌した。冷ベンゼン（60ml）を添加し、そしてこの混合物を、45ml の水中の3.2ｇ（80mmol）の水酸化ナトリウムの冷溶液のゆっくりとした添加によりアルカリ性にした。この有機相を分離し、pH＜９になるまで水20ml部分で連続して洗浄した（３〜５回）。有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、活性炭で処理し、濾過し、そして真空中で蒸発させて（ｔ＜45℃）、2.6ｇの油を得た。この残渣を５mlのイソプロピル・アルコール中に溶解し、そして乾燥塩酸を含むイソプロピル・アルコールで酸性にした（pH２）。この製品をｎ−ヘキサンから結晶化させ、白色(off-white)の物質を得た。収率：2.0g（38％）融点：115〜123℃ 先の実施例中に記載した手順に従って、以下の化合物を調製した実施例５：Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）プロポキシ〕−ベンゼンカルボキシイミドイル・クロライド・モノヒドロクロリド（化合物番号５）出発材料：Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）プロポキシ〕− ベンゼンカルボキシイミダミド収率：23％融点：140〜145℃ 実施例６：Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）プロポキシ〕−４−ピリジンカルボキシイミドイル・クロライド（Ｚ）−２−ブテンジオエート(１：１)( 化合物番号６) 出発材料：Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）プロポキシ〕− ４−ピリジンカルボキシイミジンこのケースにおいては、最終生成物を、アセトン中に粗塩基を溶解し、そして等量のマレイン酸を添加することによりその調製手順の終りにおいて単離した。収率：25％融点：150〜154℃ 実施例７：Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）プロポキシ〕−２−ニトロベンゼンカルボキシイミドイル・クロリド・モノヒドロクロリド（化合物番号７）出発材料：Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）プロポキシ〕−２−ニトロベンゼンカルボキシイミダミド収率：36％融点：158〜162℃ 実施例８：Ｎ−（３−（１−ピペリジニル）プロポキシ）−３−ピリジンカルボキシイミドイル・クロリド・ジヒドロクロリド（化合物番号８）出発材料：Ｎ−〔３−（１−ピペリジニル）プロポキシ〕−３− ピリジンカルボキシイミダミド収率：33％融点：178〜182℃ 実施例９：Ｎ−〔３−（１−ピペリジニル）プロポキシ〕−３−ニトロベンゼンカルボキシイミドイル・クロリド・モノヒドロクロリド（化合物番号９）出発材料：Ｎ−〔３−（１−ピペリジニル）プロポキシ〕−３−ニトロベンゼンカルボキシイミダミド収率：49％融点：173〜175℃ 実施例10：Ｎ−〔３−〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕−２−ヒドロキシプロピル〕−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物番号10）手順： 1.3ml（15.2mmol）のエピクロロヒドリンを撹拌しその温度を20℃未満に保ちながら10分間８mlエタノール中の1.6ml（15.2mmol）のtert−ブチルアミンの溶液に添加し、そして３日間放置した。別々に、0.8ｇ（14.3mmol）の水酸化カリウムを、20mlのエタノールと３mlの水との混合物中に溶解し、そしてこの溶液に、3.42ｇ（15.2mmol）のＮ−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）−ベンズアミド・カリウム塩と前もって調製されたエピクロロヒドリンとtert−ブチルアミンの溶液を添加した。この反応混合物を撹拌し、そして10時間沸騰させ、次に溶液を蒸発させた。この残渣を20mlのジクロロメタンと10mlの水と共に粉砕し、有機相を分離し、５mlの水と５mlの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。油状残渣を、アセトン−ヘキサン混合物中で結晶化して白色粉末を表題化合物として得た。収率：0.85g（17.3％）融点：156〜158℃ IR（KBr）：2976，2858，1612，1556，1379，1352，1313，1273，1165，1130 ，1072，694cm^-1。実施例11：Ｎ−ヘキシル−Ｎ’−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）プロポキシ〕−ウレア（化合物番号11）手順： 60mlのクロロホルム中に溶解した8.0ｇ（45.9mmol）の１−アミノオキシ−２ −ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロパンの溶液に、4.9ml（45.9mmo l）のヘキシルイソシアネートを添加し、そしてこの反応混合物を室温で20時間撹拌した。さらに1.6ml（15mmol）のヘキシルイソシアネートの添加後、撹拌を２時間以上続けた。この時溶媒は真空中で蒸発された。白色結晶生成物を石油エーテルと共に粉砕する(triturate)ことにより得た。収率：9.9g（72％）融点：50〜52℃ IR（KBr）：3310，2932，2858，2804，1666，1551，1454，1377，1306，1092 ，1040，995，791，725，604cm^-1。先の実施例に記載した方法に従って、以下の化合物を調製した：実施例12：Ｎ−ヘキシル−Ｎ’−〔３−（１−ピペリジニル）プロポキシ〕−ウレア（化合物番号12）出発材料：１−アミノオキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロパン収率：85％（油） IR（KBr）：3354，2932，2856，2810，2777，1666，1543，1486，1377，1308 ，1155，1134，1076cm^-1。実施例13：５，６−ジヒドロ−５−（１−ピペリジニル）メチル−３−（３−ピリジル） −４Ｈ−１，２−オキサジアジン手順：工程ａ） 17.5ｇ（0.05モル）のＮ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）プロポキシ〕−３−ピリジンカルボキシイミダミド・ジヒドロクロリドを50mlの塩化チオニル中に溶解し、１時間沸騰させ、次にこの混合物を蒸発乾固させた。この残渣を300mlのメタノール中に溶解し、活性炭で処理し、そして濾過後、この溶媒を減圧下で蒸発させた。この残渣を最小量のエタノール中に溶解し、そして冷蔵して、結晶性Ｎ−〔２−クロロ−３−（１−ピペリジニル）プロポキシ〕−３ −ピリジンカルボキシイミダミド・ジヒドロクロリドを中間体化合物として得た。収率：13.2ｇ（71％）融点：127〜145℃ 工程ｂ） 13.2ｇ（35.7mmol）のＮ−〔２−クロロ−３−（１−ピペリジニル）プロポキシ〕−３−ピリジンカルボキシイミダミド・ジヒドロクロリドを、150mlのtert −ブタノール中に溶解した16.5ｇ(143.5mmol)のカリウムtert−ブトキシドの溶液に添加した。この混合物を６時間沸騰させ、次に真空中で蒸発させた。100ml の５％水酸化ナトリウム溶液を添加し、そしてこの混合物を300ml部分の酢酸エチルで３回抽出した。この有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。この残渣をジエチル・エーテルと共に粉砕して、表題の化合物を白色結晶として得た。収率：3.5g（38％）融点：157.5〜158℃ 実施例14：錠剤 50mgの有効物質を含有する200mgの錠剤の製造のために、以下のものを使用する： 50mgのＮ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）プロポキシ〕−ベンゼンカルボキシイミドイル・クロリド・モノヒドロクロリド 129mgの微晶質セルロース（例えば、“Avicel ph 102”） 20mgのポリビニル−ピロリドン（例えば、“Po1yplasdone XL”）１mgのステアリン酸マグネシウム実施例15：カプセル 300mgのカプセルのために、以下のものを使用する： 50mgのＮ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）プロポキシ〕−２− ニトロ−ベンゼンカルボキシイミドイル・クロリド・モノヒドロクロリド 10mgの黄色蜜蝋（yellow bee wax） 10mgの大豆油 130mgの植物油 100mgのカプセル・セル実施例16：溶液 100mlの溶液のために、以下のものを使用する： 500mgのＮ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）プロポキシ〕−２ −チオフェンカルボキシイミドイル・クロリド・モノヒドロクロリド 10ｇのソルビット 0.05ｇのサッカリン・ナトリウム 100mlまでの２回蒸留水実施例17：注射バイアル２mgの有効物質を含有する各２mlの注射バイアルのために、以下のものを使用する：２mgの５，６−ジヒドロ−５−（１−ピペリジニル）メチル−３−（３−ピリジル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアジン 2.0mlまでの生理食塩水溶液、発熱物質不含、滅菌実施例18：注入溶液 500mlの注入溶液のために、以下のものを使用する： 20mgのＮ−ヘキシル−Ｎ’−〔３−（１−ピペリジニル）プロポキシ〕−ウレア 500mlまでの生理食塩水溶液、発熱物質不含、滅菌

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１０年９月３日（１９９８．９．３）【補正内容】明細書心臓血管疾患の中で、上記化合物は、冠状動脈疾患、アテローム性硬化症、バルーン血管形成術の後の再狭窄、及び冠状バイパス外科手術の場合に、そして脳血管疾患の中では、脳動脈閉塞の場合に、最もよく使用されることができ、一般式（１）と（II）のヒドロキシルアミン誘導体は、本態性の腎、肺及び内分泌疾患から生じるケースに対する高血圧の治療においても適用されることができ、一方、末梢血管疾患の治療においては、それらは、大動脈狭窄が脚で生じる場合に最もよく使用される。本発明の化合物は、保護メカニズムの遺伝的に決定された又は一時的な弱化のために病気についての感受性に対抗するために使用されることもできる。通常の投与量は処置される患者及び疾患に依存し、そして日用、0.1〜200mg／kgの、好ましくは１〜50mg／kgの範囲内で変化することができる。これは、例えば、ヒト治療のための日用量が成人患者について、経口的に10〜200mgの間、直腸的に１〜15mgの間、又は非経腸的に２〜20mgの間である。好適な医薬組成物は、例えば、ヒト又は獣治療において一般に使用されるいずれかの種類の医薬配合物、例えば単なる又はコートされた錠剤、ゲル・カプセル、顆粒、溶液、シロップ、座剤、凍結乾燥された又は凍結乾燥されていない注射用製品における固体物質又は液体であることができる。有効な物質は、上記タイプの医薬製品について通常の賦形剤、タルク、アラビアガム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ココア−バター、水性又は非水性担体、動物又は植物油脂、パラフィン誘導体、グリコール、各種湿潤剤、分散、又は乳化性物質及び保存料により担持されることができる。一般式（Ｉ）と（II）により表される本発明の化合物の生物学的効果は、ラットに対してインビトロにおいて行われた血管弛緩効果テストの、そして胸大動脈の形態学的テストの以下の結果を通して説明される。３月齢の特発性高血圧の（ SH）ラットを各種テスト化合物で１ケ月間処理した。 SHラットの胸大動脈に対するテストされたヒドロキシルアミン誘導体の静脈弛緩効果（インビトロ・テスト）上記テストを、適用文献〔Japan J.Pharmacol.，59，339-347(1992)〕から知られた方法に従って行った。上記SHラットを、ネンブタール(Nembutal)(40mg／k g、腹腔内)で麻酔し、そしてそれらの胸大動脈を次に取り出し、そして酸素添加 (95％Ｏ₂＋５％ CO₂)Krebs-Henseleit溶液中に置いた。この溶液の組成（mM）は：NaCl118，KCl 4.7，CaCl₂ 2.52，MgSO₄ 1.64，NaHCO₃ 24.88，KH₂PO₄ 1.18 、グルコース5.5。３mm長の静脈環を37℃の20ml臓器浴中に沈めた。静止張力は１ｇであった。これを本実験中維持した。１時の平衡期間の間、上記臓器浴の媒質を20分毎に変更した。これらの静脈は、10^-6Ｍのメトキサミン（最大収縮の約 80％）で収縮した。最大収縮に達した後、アセチルコリン(Ach)(10^-6〜10^-4Ｍ) により引き起こされた血管拡張及び内皮の機能の完全性をテストした。この収縮力は、等尺性ひずみゲージ(isometric strain gauge)(SG-0ID，Experimentria L td)を用いて計測され、そしてOH-850ポリグラフ（Radelkis）上に記録された。テストの結果を表１に要約する。表１ SHラットの胸大動脈に対する本発明の化合物の血管弛緩効果（インビトロ・テスト）表から明らかなように、非処理高血圧対照動物の場合には、10^-4Ｍアセチルコリンの投与により引き起こされた弛緩は、71％に減少され、これは高血圧により引き起こされる内皮損傷に因る。テストされた化合物は、この減少血管拡張を有意に改善した。これは、内皮の働きの改善を示す。電子顕微鏡による胸大動脈の形態学的検査このテストを、適用文献(Br.J．of Pharmaco1.，1995;115，415-420)に従って行った。上記ラットの胸大動脈の大動脈の壁の１mm²セグメントを切り出し、これを次に2.5％グルタルアルデヒドにより室温で固定した。この後に、１％の４酸化オスミウムで後固定し、これは１時間にわたり続いた。その後、その組織セグメントをエタノールで脱水し、そしてDurcupan ACM中に包埋した。この切片を日立電子顕微鏡上で撮影した写真に基づいて定量的なやり方で評価した。これらのテストの結果を表２に示す。形態学的なテストの結果を、テスト化合物による処理が高血圧により引き起こされる内皮損傷を修復する程度、すなわち、再生活性の程度に依存して、１〜５の等級に基づいて表した。この等級に基づくと、１は、再生が全く観察されなかった場合を表し、２は弱を表し、３は中を表し、４は良を表し、そして５は強再生を表す。上記の非処理対照に比較して、本発明の一般式（Ｉ）と（II）のヒドロキシルアミン誘導体による処理後に、有意な保護又は再生効果が観察された。この処理により、薄い保護層が損傷された内皮下層上に形成され、これは、活性な核と富んだ細胞質を含む細胞から成っていた。再生は、上記ケースのほとんどにおいてきわめて有効であった。表２ SHラットの胸大動脈に対する本発明の化合物の効果の電子顕微鏡評価（形態学的テスト）上記実験データは、一般式（Ｉ）と（II）の化合物が機能的にだけでなく形態学的にも内皮を再生させることができるという推定をも裏付ける。慢性処理の間に、上記化合物は、参照物質カプトプリル(Captopril)よりも顕著な形態学的再生をもたらした。１月の経口処理後の特発性高血圧性(spontaneously hypertensive(SH))ラットに対する梗塞領域の検査実験群１．SH−齢適合対照２．ベラパミル(Verapamil)(参照薬として)、50mg／kg経口３．化合物番号13、20mg／kg経口４．化合物番号13、50mg／kg経口５．化合物番号５、５mg／kg経口６．化合物番号４、５mg／kg経口【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１０年１０月２９日（１９９８．１０．２９）【補正内容】明細書血管内皮細胞の損傷から生じる疾患を治療・予防するための医薬品 zta 本発明の技術分野本発明は、有効剤として一般式（Ｉ）又は（II）のヒドロキシルアミン誘導体を含有する、内管内皮細胞の損傷から生じる疾患の治療・予防のための製品に関する。本発明の背景血管内皮細胞の正常な働きは、体にとって決定的に重要である。これらの細胞は、循環血液と静脈壁の要素の間に縁表面を形成し、血栓形成活動を逐行する。オメオスタミスにおける血管内皮細胞の役割は、きわめて変化に富んでいる： −それらは、血管及び組織に由来する物質の双方向輸送に参加し、 −これらの細胞は、静脈壁と血液の細胞要素（例えば、フィブリノーゲン、コラーゲン、プロテログリカン、PGI₂，EDRF(NO)，EDHF、エンドセリン−Ｉ、アンジオテンシン−II）の間の相互作用の調節において作用するメディアターの合成及び分解の場所であり、 −それらは、ヒスティック修復(histic reparation)に貢献する転移性、増殖性、及び血栓溶解性の過程を開始させ、 ardiovasc.Pharmacol．1993，22（42．Suppl.，pS1-14〕。内皮損傷は、アテローム性動脈硬化症をもたらす。内皮の破壊を導く損傷は、機械的介在、例えばカテーテル挿入、において、そしてまた生化学的及び免疫学的過程の結果として生じることができる。アテローム性硬化症の斑の形成の第１段階として、脂質で満たされた細胞が動脈の脈管内膜に蓄積する(Steinberg D．et al.，JAMA 264-304，1990)。請求の範囲１．内皮細胞の損傷から生じる疾患の治療又は予防において使用されるべき医薬の製造における、一般式（Ｉ）及び一般式（II）により表されるヒドロキシルアミン誘導体であって、式中、Ｒ¹とＲ²が独立して、水素原子を又は１〜６炭素の直鎖又は分枝アルキル基を表し、又はＲ¹とＲ²は、その間の窒素原子と一緒になって場合によりさらに窒素及び／又は酸素複素原子を含む飽和５〜７員複素環基を形成し、Ａは、４〜12炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基、フェニル基であって、置換又は非置換、好ましくは置換基としてアルキル−、ハロアルキル−又はニトロ基を含むフェニル基、又は５〜６員複素芳香環であって窒素、酸素又は硫黄を含むものを表し、一般式（Ｉ）においては、Ｚは、共有結合を表し、そして一般式（II）においては、共有結合又は＝NH基を表し、一般式（Ｉ）においては、Ｘはハロゲン原子又は−NR³R⁴基を表し（基中、Ｒ³ とＲ⁴は独立して水素原子、又は１〜６炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基を表す。）、一方、一般式（II）においては、Ｘは酸素原子を表し、一般式（II）においては、Ｒ’は、水素原子、又は１〜６炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基を表し、そして一般式（Ｉ）と（II）においては、Ｙは、水素原子、ヒドロキシル基又はアシルオキシ基であって、好ましくはそのアシル成分として８〜22炭素原子の直鎖脂肪酸の又は環芳香族カルボン酸のアシル部分を含むものを表し、そして式中Ｘが−NR³R⁴基を表し、かつ、Ｙがヒドロキシル基を表す一般式（Ｉ）の化合物においては、そのＸ基はそのＹ置換基と縮合して一般式(III)(式中、Ａ，Ｚ，Ｒ¹とＲ²は先に定義したものと同じである。)により表される分子内環を形成する、前記ヒドロキシルアミン誘導体又はそれらの塩又は光学活性形態の使用。２．請求項１に記載の製造における活性成分としてのＮ−〔２−ベンゾイルオキシ−３−（１−ピペリジニル）プロポキシ〕−３−ピリジンカルボキシイミダミド（Ｚ）−２−ブテンジオエート（１：１）の使用。３．請求項１に記載の製造における活性成分としてのＮ−〔２−パルミトイルオキシ−３−（１−ピペリジニル）プロポキシ〕−３−ピリジンカルボキシイミド−アミド・モノヒドロクロリドの使用。４．請求項１に記載の製造における活性成分としてのＮ−〔３−〔（１，１− ジメチルエチル）アミノ〕−２−ヒドロキシプロポキシ〕−３−トリフルオロ− メチルベンゼンカルボキシイミドイル・クロリド・モノヒドロクロリドの使用。５．請求項１に記載の製造におけるＮ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）プロポキシ〕−２−チオフェンカルボキシイミドイル・クロリド・モノヒドロクロリドの使用。６．請求項１に記載の製造における活性成分としてのＮ−〔２−ヒドロキシ− ３−（１−ピペリジニル）プロポキシ〕−ベンゼンカルボキシイミドイル・クロリド・モノヒドロクロリドの使用。７．請求項１に記載の製造における活性成分としてのＮ−〔２−ヒドロキシ− ３−（１−ピペリジニル）プロポキシ〕−４−ピリジンカルボキシイミドイル・クロライド（Ｚ）−２−ブテンジオエートの使用。８．請求項１に記載の製造における活性成分としてのＮ−〔２−ヒドロキシ− ３−（１−ピペリジニル）プロポキシ〕−２−ニトロベンゼンカルボキシイミドイル・クロライド・モノヒドロクロリドの使用。９．請求項１に記載の製造における活性成分としてのＮ−〔３−（１−ピペリジニル）プロポキシ〕−３−ピリジンカルボキシイミドイル・クロライド・ジヒドロクロライドの使用。 10．請求項１に記載の製造における活性成分としてのＮ−〔３−（１−ピペリジニル）プロポキシ〕−３−ニトロベンゼンカルボキシイミドイル・クロライド・モノヒドロクロリドの使用。 11．請求項１に記載の製造における活性成分としてのＮ−〔３−〔（１，１− ジメチルエチル）アミノ〕−２−ヒドロキシプロピル〕−３−トリフルオロ−メチル−ベンズアミドの使用。 12．請求項１に記載の製造における活性成分としてのＮ−ヘキシル−Ｎ’−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）プロポキシ〕−ウレアの使用。 13．請求項１に記載の製造における活性成分としてのＮ−ヘキシル−Ｎ’−〔３−（１−ピペリジニル）プロポキシ〕−ウレアの使用。 14．請求項１に記載の製造における活性成分としての５，６−ジヒドロ−５− （１−ピペリジニル）メチル−３−（３−ピリジル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアジンの使用。 15．一般式（Ｉ）及び一般式（II）により表されるヒドロキシルアミン誘導体であって、式中、Ｒ¹とＲ²が独立して、水素原子を又は１〜６炭素の直鎖又は分枝アルキル基を表し、又はＲ¹とＲ²は、その間の窒素原子と一緒になって場合によりさらに窒素及び／又は酸素複素原子を含む飽和５〜７員複素環基を形成し、Ａは、４〜12炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基、フェニル基であって、置換又は非置換、好ましくは置換基としてアルキル−、ハロアルキル−又はニトロ基を含むフェニル基、又は５〜６員複素芳香環であって窒素、酸素又は硫黄を含むものを表し、一般式（Ｉ）においては、Ｚは、共有結合を表し、そして一般式（II）においては、共有結合又は＝NH基を表し、一般式（Ｉ）においては、Ｘはハロゲン原子又は−NR³R⁴基を表し（基中、Ｒ³ とＲ⁴は独立して水素原子、又は１〜６炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基を表す。）、一方、一般式（II）においては、Ｘは酸素原子を表し、一般式（II）においては、Ｒ’は、水素原子、又は１〜６炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基を表し、そして一般式（Ｉ）と（II）においては、Ｙは、水素原子、ヒドロキシル基又はアシルオキシ基であって、好ましくはそのアシル成分として８〜22炭素原子の直鎖脂肪酸の又は環芳香族カルボン酸のアシル部分を含むものを表し、そして式中Ｘが−NR³R⁴基を表し、かつ、Ｙがヒドロキシル基を表す一般式（Ｉ）の化合物においては、そのＸ基はそのＹ置換基と縮合して一般式(III)(式中、Ａ，Ｚ，Ｒ¹とＲ²は先に定義したものと同じである。)により表される分子内環を形成する、前記ヒドロキシルアミン誘導体又はそれらの塩又は光学活性形態を患者に投与することにより、内皮細胞の損傷から生じる疾患を治療又は予防する方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 43/00 １０５ 43/00 １０５ // Ｃ０７Ｄ 295/10 Ｃ０７Ｄ 295/10 Ｚ 333/40 333/40 413/04 413/04 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者マールバーニュオス，エデハンガリー国，ハー―1139 ブタペスト, ベークテール５ (72)発明者バラバース，ミハーリュハンガリー国，ハー―1111 ブタペスト, エグリーイェー．ウッツァ 36 (72)発明者クルツ，イストバーンハンガリー国，ハー―1136 ブタペスト, バルザックウッツァ 12 ▲ＩＩ▼ 25 (72)発明者バーチュイ，エルノェーハンガリー国，ハー―1119 ブタペスト, ボールウッツァ２ (72)発明者コラーニュイ，ラースローハンガリー国，ハー―1022 ブタペスト, ヘルマンオ．ウッツァ 10 (72)発明者エルドー，サーンドルハンガリー国，ハー―1126 ブタペスト, クレーフイ．ウッツァ３／ベー (72)発明者ドルマーン，ジェルジィハンガリー国，ハー―1116 ブタペスト, コンドロシウッツァ 15 フス．４ (72)発明者ビータイ，マールタハンガリー国，ハー―8330 スュメグ，ウドバルビローテール３ (72)発明者スチュミット，ジェルジィハンガリー国，ハー―1111 ブタペスト, カリンシーウッツァ９ (72)発明者シンカ，マールタハンガリー国，ハー―1142 ブタペスト, カッサイウッツァ 71 (72)発明者トェロェク，マグドルナハンガリー国，ハー―4700 マテーサルカ，ゾェルドファウッツァ 172 【要約の続き】原子を表し、一般式（II）においては、Ｒ’は、水素原子、又は１〜６炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基を表し、そして一般式（Ｉ）と（II）においては、Ｙは、水素原子、ヒドロキシル基又はアシルオキシ基であって、好ましくはそのアシル成分として８〜22炭素原子の直鎖脂肪酸の又は環芳香族カルボン酸のアシル部分を含むものを表し、そして式中Ｘが−NR³R⁴基を表し、かつ、Ｙがヒドロキシル基を表す一般式（Ｉ）の化合物においては、そのＸ基はそのＹ置換基と縮合して一般式(III)(式中、Ａ，Ｚ，Ｒ¹とＲ²は先に定義したものと同じである。)により表される分子内環を形成する。

Claims

【特許請求の範囲】１．内皮細胞の機能不全に関連する病気の治療又は予防において使用されるべき医薬の製造における、一般式（Ｉ）及び一般式（II）により表されるヒドロキシルアミン誘導体であって、式中、Ｒ¹とＲ²が独立して、水素原子を又は１〜６炭素の直鎖又は分枝アルキル基を表し、又はＲ¹とＲ²は、その間の窒素原子と一緒になって場合によりさらに窒素及び／又は酸素複素原子を含む飽和５〜７員複素環基を形成し、Ａは、４〜12炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基、フェニル基であって、置換又は非置換、好ましくは置換基としてアルキル−、ハロアルキル−又はニトロ基を含むフェニル基、又は５〜６員複素芳香環であって窒素、酸素又は硫黄を含むものを表し、一般式（Ｉ）においては、Ｚは、共有結合を表し、そして一般式（II）においては、共有結合又は＝NH基を表し、一般式（Ｉ）においては、Ｘはハロゲン原子又は−NR³R⁴基を表し（基中、Ｒ³ とＲ⁴は独立して水素原子、又は１〜６炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基を表す。）、一方、一般式（II）においては、Ｘは酸素原子を表し、一般式（II）においては、Ｒ’は、水素原子、又は１〜６炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基を表し、そして一般式（Ｉ）と（II）においては、Ｙは、水素原子、ヒドロキシル基又はアシルオキシ基であって、好ましくはそのアシル成分として８〜22炭素原子の直鎖脂肪酸の又は環芳香族カルボン酸のアシル部分を含むものを表し、そして式中Ｘが−NR³R⁴基を表し、かつ、Ｙがヒドロキシル基を表す一般式（Ｉ）の化合物においては、そのＸ基はそのＹ置換基と縮合して一般式(III)(式中、Ａ，Ｚ，Ｒ¹とＲ²は先に定義したものと同じである。)により表される分子内環を形成する、前記ヒドロキシルアミン誘導体又はそれらの塩又は光学活性形態の使用。２．請求項１に記載の製造における活性成分としてのＮ−〔２−ベンゾイルオキシ−３−（１−ピペリジニル）プロポキシ〕−３−ピリジンカルボキシイミダミド（Ｚ）−２−ブテンジオエート（１：１）の使用。３．請求項１に記載の製造における活性成分としてのＮ−〔２−パルミトイルオキシ−３−（１−ピペリジニル）プロポキシ〕−３−ピリジンカルボキシイミド−アミド・モノヒドロクロリドの使用。４．請求項１に記載の製造における活性成分としてのＮ−〔３−〔（１，１− ジメチルエチル）アミノ〕−２−ヒドロキシプロポキシ〕−３−トリフルオロ− メチルベンゼンカルボキシイミドイル・クロリド・モノヒドロクロリドの使用。５．請求項１に記載の製造におけるＮ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）プロポキシ〕−２−チオフェンカルボキシイミドイル・クロリド・モノヒドロクロリドの使用。６．請求項１に記載の製造における活性成分としてのＮ−〔２−ヒドロキシ− ３−（１−ピペリジニル）プロポキシ〕−ベンゼンカルボキシイミドイル・クロリド・モノヒドロクロリドの使用。７．請求項１に記載の製造における活性成分としてのＮ−〔２−ヒドロキシ− ３−（１＝ピペリジニル）プロポキシ〕−４−ピリジンカルボキシイミドイル・クロライド（Ｚ）−２−ブテンジオエートの使用。８．請求項１に記載の製造における活性成分としてのＮ−〔２−ヒドロキシ− ３−（１−ピペリジニル）プロポキシ〕−２−ニトロベンゼンカルボキシイミドイル・クロライド・モノヒドロクロリドの使用。９．請求項１に記載の製造における活性成分としてのＮ−〔３−（１−ピペリジニル）プロポキシ〕−３−ピリジンカルボキシイミドイル・クロライド・ジヒドロクロライドの使用。 10．請求項１に記載の製造における活性成分としてのＮ−〔３−（１−ピペリジニル）プロポキシ〕−３−ニトロベンゼンカルボキシイミドイル・クロライド・モノヒドロクロリドの使用。 11．請求項１に記載の製造における活性成分としてのＮ−〔３−〔（１，１− ジメチルエチル）アミノ〕−２−ヒドロキシプロピル〕−３−トリフルオロ−メチル−ベンズアミドの使用。 12．請求項１に記載の製造における活性成分としてのＮ−ヘキシル−Ｎ’−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）プロポキシ〕−ウレアの使用。 13．請求項１に記載の製造における活性成分としてのＮ−ヘキシル−Ｎ’−〔３−（１−ピペリジニル）プロポキシ〕−ウレアの使用。 14．請求項１に記載の製造における活性成分としての５，６−ジヒドロ−５− （１−ピペリジニル）メチル−３−（３−ピリジル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアジンの使用。 15．一般式（Ｉ）及び一般式（II）により表されるヒドロキシルアミン誘導体であって、式中、Ｒ¹とＲ²が独立して、水素原子を又は１〜６炭素の直鎖又は分枝アルキル基を表し、又はＲ¹とＲ²は、その間の窒素原子と一緒になって場合によりさらに窒素及び／又は酸素複素原子を含む飽和５〜７員複素環基を形成し、Ａは、４〜12炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基、フェニル基であって、置換又は非置換、好ましくは置換基としてアルキル−、ハロアルキル−又はニトロ基を含むフェニル基、又は５〜６員複素芳香環であって窒素、酸素又は硫黄を含むものを表し、一般式（Ｉ）においては、Ｚは、共有結合を表し、そして一般式（II）においては、共有結合又は＝NH基を表し、一般式（Ｉ）においては、Ｘはハロゲン原子又は−NR³R⁴基を表し（基中、Ｒ³ とＲ⁴は独立して水素原子、又は１〜６炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基を表す。）、一方、一般式（II）においては、Ｘは酸素原子を表し、一般式（II）においては、Ｒ’は、水素原子、又は１〜６炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基を表し、そして一般式（Ｉ）と（II）においては、Ｙは、水素原子、ヒドロキシル基又はアシルオキシ基であって、好ましくはそのアシル成分として８〜22炭素原子の直鎖脂肪酸の又は環芳香族カルボン酸のアシル部分を含むものを表し、そして式中Ｘが−NR³R⁴基を表し、かつ、Ｙがヒドロキシル基を表す一般式（Ｉ）の化合物においては、そのＸ基はそのＹ置換基と縮合して一般式(III)(式中、Ａ，Ｚ，Ｒ¹とＲ²は先に定義したものと同じである。)により表される分子内環を形成する、前記ヒドロキシルアミン誘導体又はそれらの塩又は光学活性形態を患者に投与することにより、内皮細胞の機能不全に関連する病気を治療又は予防する方法。 16．（医薬組成物中に使用される通常担体及び補助物質とは別に）活性成分として、O.5〜95.5ｍ／ｍ％の一般式（Ｉ）及び一般式（II）により表されるヒドロキシルアミン誘導体であって、式中、Ｒ¹とＲ²が独立して、水素原子を又は１〜６炭素の直鎖又は分枝アルキル基を表し、又はＲ¹とＲ²は、その間の窒素原子と一緒になって場合によりさらに窒素及び／又は酸素複素原子を含む飽和５〜７員複素環基を形成し、Ａは、４〜12炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基、フェニル基であって、置換又は非置換、好ましくは置換基としてアルキル−、ハロアルキル−又はニトロ基を含むフェニル基、又は５〜６員複素芳香環であって窒素、酸素又は硫黄を含むものを表し、一般式（Ｉ）においては、Ｚは、共有結合を表し、そして一般式（II）においては、共有結合又は＝NH基を表し、一般式（Ｉ）においては、Ｘはハロゲン原子又は−NR³R⁴基を表し（基中、Ｒ³ とＲ⁴は独立して水素原子、又は１〜６炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基を表す。）、一方、一般式（II）においては、Ｘは酸素原子を表し、一般式（II）においては、Ｒ’は、水素原子、又は１〜６炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基を表し、そして一般式（Ｉ）と（II）においては、Ｙは、水素原子、ヒドロキシル基又はアシルオキシ基であって、好ましくはそのアシル成分として８〜22炭素原子の直鎖脂肪酸の又は環芳香族カルボン酸のアシル部分を含むものを表し、そして式中Ｘが−NR³R⁴基を表し、かつ、Ｙがヒドロキシル基を表す一般式（Ｉ）の化合物においては、そのＸ基はそのＹ置換基と縮合して一般式(III)(式中、Ａ，Ｚ，Ｒ¹とＲ²は先に定義したものと同じである。)により表される分子内環を形成する、前記ヒドロキシルアミン誘導体又はそれらの塩又は光学活性形態を含んで成る、血管内皮細胞の機能不全に関連する病気の治療及び予防のための医薬組成物。