UA64716C2 - Pharmaceuticals for therapy or prevention of illnesses connected with dysfunction of vascular endothelial cells - Google Patents
Pharmaceuticals for therapy or prevention of illnesses connected with dysfunction of vascular endothelial cells Download PDFInfo
- Publication number
- UA64716C2 UA64716C2 UA99020697A UA99020697A UA64716C2 UA 64716 C2 UA64716 C2 UA 64716C2 UA 99020697 A UA99020697 A UA 99020697A UA 99020697 A UA99020697 A UA 99020697A UA 64716 C2 UA64716 C2 UA 64716C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- group
- general formula
- compounds
- hydroxylamine
- piperidinyl
- Prior art date
Links
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 title abstract description 7
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 title abstract description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title abstract description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title abstract 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 131
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 25
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 24
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 claims description 14
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 10
- -1 2-benzoyloxy-3-(1-piperidinyl)propoxy Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- QWVRTSZDKPRPDF-UHFFFAOYSA-N 5-(piperidin-1-ylmethyl)-3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro-2h-1,2,4-oxadiazine Chemical group C1CCCCN1CC(N=1)CONC=1C1=CC=CN=C1 QWVRTSZDKPRPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- XEKAUTDWPYQNFU-UHFFFAOYSA-N chlorane Chemical compound Cl.Cl.Cl XEKAUTDWPYQNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000269435 Rana <genus> Species 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 7
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 6
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 6
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 6
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 6
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 6
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 4
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 4
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 3
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 3
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 3
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 3
- WBVFUFJAYLHDBI-UHFFFAOYSA-N 1-chloropropan-1-amine Chemical class CCC(N)Cl WBVFUFJAYLHDBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- 208000033892 Hyperhomocysteinemia Diseases 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 2
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical compound C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 201000009101 diabetic angiopathy Diseases 0.000 description 2
- 201000002249 diabetic peripheral angiopathy Diseases 0.000 description 2
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008753 endothelial function Effects 0.000 description 2
- 210000000497 foam cell Anatomy 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 2
- ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N hexadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANJPRQPHZGHVQB-UHFFFAOYSA-N hexyl isocyanate Chemical compound CCCCCCN=C=O ANJPRQPHZGHVQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003225 hyperhomocysteinemia Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical class OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 101100346155 Caenorhabditis elegans oma-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010008089 Cerebral artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 238000012270 DNA recombination Methods 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- WJAJPNHVVFWKKL-UHFFFAOYSA-N Methoxamine Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C(O)C(C)N)=C1 WJAJPNHVVFWKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 101100049053 Mus musculus Vash1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000007201 Myocardial reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 241001553014 Myrsine salicina Species 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 206010002906 aortic stenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000007766 cera flava Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-ZTNLKOGPSA-N endothelin i Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-ZTNLKOGPSA-N 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229910052730 francium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037189 immune system physiology Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229960005192 methoxamine Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000001617 migratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- SBGBSARAGZEWGI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-3-(trifluoromethyl)benzenecarboximidamide Chemical compound ON=C(N)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 SBGBSARAGZEWGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- FSVCQIDHPKZJSO-UHFFFAOYSA-L nitro blue tetrazolium dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].COC1=CC(C=2C=C(OC)C(=CC=2)[N+]=2N(N=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FSVCQIDHPKZJSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JPXMTWWFLBLUCD-UHFFFAOYSA-N nitro blue tetrazolium(2+) Chemical compound COC1=CC(C=2C=C(OC)C(=CC=2)[N+]=2N(N=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JPXMTWWFLBLUCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- MZNXUBVGQOSWEJ-UHFFFAOYSA-N o-(3-piperidin-1-ylpropyl)hydroxylamine Chemical compound NOCCCN1CCCCC1 MZNXUBVGQOSWEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002885 thrombogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/15—Oximes (>C=N—O—); Hydrazines (>N—N<); Hydrazones (>N—N=) ; Imines (C—N=C)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Description
Винахід стосується продуктів для лікування чи профілактики захворювань, пов'язаних з порушенням функції васкулярних ендотеліальних клітин, які містять як активний агент похідне гідроксиламіну загальної формули (І) або (ІІ). х у в
А рас ре реа ак () га М сн; сн; ді ! Її Її ки вна щОам «сн «м ап їй Ї Се бе Тед д
Нормальне функціонування васкулярних ендотеліальних клітин має дуже велике значення для організму.
Ці клітини утворюють поверхневий шар між циркулюючою кров'ю та елементами стінки вени, які виконують тромбогенну діяльність. Роль васкулярних ендотеліальних клітин у гомеостазі дуже різноманітна: - вони беруть участь у двобічному транспорті речовин, які утворюються у крові та тканинах, - вони утворюють бар'єр для макромолекул, - ці клітини є місцем синтезу та розкладу медіаторів, які беруть участь у регулюванні взаємодії між клітинними елементами стінок вени та кров'ю (наприклад, фібриноген, колаген, протеоглікани, РІ», ЕОВЕ (МО), ЕОНЕ, ендотелін-і, ангіотензин-іЇ), - вони ініціюють міграційні, проліферативні та тромболітичні процеси, які потрібні для відновлення тканин, - вони підтримують тромборезистентність стінки вени (Кибапуї, с., У. СагсІомазс. Рпагтасої!., 1993, 22 (42 зиррі.), р.51-14).
Пошкодження ендотелію призводить до атеросклерозу. Пошкодження, яке спричинює деградацію ендотелію, може відбутись при механічному втручанні, наприклад, катетеризації, а також внаслідок біохімічних та імунологічних процесів.
На першій стадії утворення атеросклеротичної бляшки в інтимі артерій накоплюються клітини, наповнені ліпідами (5іеіпрегоу О.Та ін., "АМА, 264-304, 1990). Ці клітини - особливо моноцити та макрофаги, які беруть походження із крові - спочатку прилипають до ендотелію, а потім проникають до інтими. Пошкодження ендотеліальних клітин може також зробити свій внесок до адгезії, хоч на ранній стадії ніяких морфологічних змін не спостерігається. Окислення частинок ліпопротеїдів низької щільності (ОЇ) може призвести до їх включення до моноцитів, які знаходяться в інтимі, внаслідок чого ці моноцити становляться пінистими клітинами. Ці пінисти клітини утворюють ліпідні смужки - найпершу форму артеріосклеротичних змін.
На пізніших стадіях відбуваються кровотеча, некроз, реваскуляризація та склероз, і одночасно утворюється внутрішня бляшка, яка потім спричинює звуження артерій (Ір. УН, Ривіег та ін., У. Ат. СоїЇ.
Сагаїйо!., 15:1667,1990).
Тромбоз може відбутись на різних стадіях атеросклерозу. Повторний тромбоз призводить до обструкції судин та тромбоемболічних захворювань, таких як тромбоз коронарних судин, тромбоз судин мозку, або захворювання периферичних судин.
У клінічному розумінні "синдром порушення ендотеліальної функції стосується генералізованого чи локалізованого судинного спазму, тромбозу, артеріосклерозу та рестенозу. Спроби лікування цих захворювань включають методи клінічного втручання, хірургічне шунтування та медикаментозне лікування.
Придатними для "лікування" порушення ендотеліальної функції є лише кілька з існуючих лікарських препаратів. Вони діляться на чотири велики категорії: - препарати для заміщення природних "захисних" ендотеліальних речовин (наприклад, стабільні аналоги
Раїг2, нітро-вазодилататори, активатор плазміногена рекомбінантної тканини (П-РА)); - інгібітори чи антагоністи ендотелій-продукованих скорочувальних факторів (наприклад, інгібітори АСЕ, антагоністи рецепторів ангіотензину-ІЇ, антагоністи рецепторів ТХА»х); - цитозахисні агенти (наприклад, супероксиддисмутаза та пробукол, які знищують вільні радикали, та лазароїди, які є інгібіторами продукування вільних радикалів); - лікарські засоби, які знижують рівень ліпідів.
Хоч жоден з цих препаратів не був спочатку призначений для цієї мети, їх вже доведена клінічно сприятлива дія у випадку певних захворювань може включати захист чи відновлення нормальної ендотеліальної функції. Нові методи лікування у цій категорії засновані на відновленні нормальної ендотеліальної клітинної оболонки, так щоб її клітини самі "зробили все, як треба". Потенційні підходи можуть включати стимулювання відновлення росту нормального ендотелію, або використання нових щойно виникаючих способів лікарського впливу, основаних на технологіях рекомбінації ДНК (Зсіепсе, 1990; 249; 1285- 8). Згідно з наявними даними, жоден з признаних препаратів не задовольняє цим критеріям.
На сьогодні невідомо ніяких визнаних чи запропонованих лікарських препаратів, які б діяли безпосередньо на ендотелій, а тому всі вони є непридатними для лікування порушення ендотеліальної функції. Таким чином, існує велика потреба у лікарському препараті, який був би здатний попереджувати, обертати чи принаймні уповільнювати утворення симптомів ускладнення, або зменшити поширеність захворювання.
Під час наших досліджень ми знайшли, що похідні гідроксиламіну загальної формули (І) та (ІЇ) виявляють сильну захисну та регенеративну дію на васкулярні ендотеліальні клітини, та є здатними попереджувати їх ушкодження від різних факторів.
У загальних формулах (І) та (ІІ) ВЕ! та В? незалежно один від одного означають атом водню або лінійну чи розгалужену алькільну групу, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю, або ВЕ! та В? разом з розміщеним між ними атомом азоту утворюють насичену 5-7-ч-ленну гетероциклічну групу, яка необов'язково містить додаткові гетероатоми азоту та/або кисню,
А означає лінійну чи розгалужену алькільну групу, яка містить від 4 до 12 атомів вуглецю, фенільну групу, заміщену чи незаміщену, яка бажано містить як замісник алкільну, галоїдалкільну чи нітрогрупу, або 5-6- членне гетероароматичне кільце, яке містить азот, кисень чи сірку, у сполуках загальної формули (І) 7 означає ковалентний зв'язок, а у сполуках загальної формули (ІІ) - ковалентний зв'язок чи групу МН, у сполуках загальної формули (І) Х означає атом галогену чи групу -МВЗВ", у якій ЕЗ та В" незалежно один від одного означають атом водню або лінійну чи розгалужену алькільну групу, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю, тоді як у сполуках формули (ІЇ) Х означає атом кисню, у сполуках формули (Ії) Е! означає атом водню або лінійну чи розгалужену алькільну групу, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю, і у сполуках загальних формул (І) та (Ії) М означає атом водню, гідроксильну групу чи ацилоксигрупу, яка бажано містить як ацильний компонент ацильну частину довголанцюгової жирної кислоти, яка містить від 8 до 22 атомів вуглецю, або циклічної ароматичної карбонової кислоти, причому у сполуках загальної формули (І), у яких Х означає групу -МАЗВ"У, а У означає гідроксильну групу, група Х є сконденсованою з замісником У і утворює внутрішньомолекулярне кільце.
Ефективними сполуками є також солі та оптично активні форми цих сполук.
Сполуки загальної формули (І), у яких Х означає групу -МНг2, а А означає незаміщену фенільну чи піридильну групу, та у яких У означає гідроксильну групу, є вже відомими з опублікованої заявки на патент
Франції Мо 2362845 А1. Ці сполуки, згідно з вищевказаною заявкою, є селективними бета-блокаторами, і тому придатні для лікування діабетичної ангіопатії.
Сполуки загальної формули (І), у яких Х означає атом галогену, У означає гідроксильну групу, і А означає незаміщену чи заміщену фенільну чи піридильну групу, є вже відомими з опублікованої заявки на патент РСТ
Мо УМО 90/04584 А1. Ці сполуки мають селективну бета-блокуючу дію, і тому є придатними до застосування як ефективні агенти у лікуванні діабетичної ангіопатії.
Сполуки загальної формули (ІІ), у яких А означає фенільну (незаміщену чи заміщену галоїдалкільною групою), піридильну чи тієнільну групу, 7 означає ковалентний зв'язок, К' означає атом водню, і М означає гідроксильну групу, є вже відомими із заявки на патент Угорщини Мо 2385/92, опублікованої за Мо Т/66350. Ці сполуки мають протиішемічну та антиангінальну дію і тому можуть бути ефективно застосовані у лікуванні ускладнень на венах, пов'язаних з цукровим діабетом.
Сполуки загальної формули (І), у яких А означає ароматичне чи гетероароматичне кільце, Х означає атом галогену, а У означає атом водню, є вже відомими з опублікованої заявки РСТ Мо МУО 95/30649 А1. Ці сполуки мають протиішемічну та антиангінальну дію і можуть бути найбільш ефективно застосовані при лікуванні випадків ішемії, для яких характерні гіпертонічні вени та тромбоцитна агрегація.
У жодному з вищеназваних описів не зазначено, що описані сполуки можуть чинити будь-який ефект на васкулярні ендотеліальні клітини.
Як ми зазначали вище, наші дослідження довели, що сполуки загальних формул (І) та (Ії) чинять вплив на ендотеліальні клітини серцево-судинної та цереброваскулярної систем. У експериментах, які детально будуть описані далі, спостерігалось, що ці сполуки здатні блокувати пошкодження цих клітин або відновлювати їх.
Таким чином, ці сполуки можуть бути використані як активна речовина у лікарських продуктах, які використовуються у лікуванні хвороб, спричинених аномальним функціонуванням чи пошкодженням ендотеліальних клітин, особливо серцево-судинними і цереброваскулярними захворюваннями, гіпертензією, гіпергомоцистинемією та захворюваннями периферичних судин.
Винахід оснований на цих спостереженнях і полягає у застосуванні похідних гідроксиламіну загальних формул (І) та (Ії), у яких ВЕ! та Рг незалежно один від одного означають атом водню або лінійну чи розгалужену алькільну групу, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю, або В! та Р? разом з розташованим між ними атомом азоту утворюють насичену 5-7-ч-ленну гетероциклічну групу, яка необов'язково містить додаткові гетероатоми азоту та/або кисню,
А означає лінійну чи розгалужену алькільну групу, яка містить від 4 до 12 атомів вуглецю, фенільну групу, заміщену чи незаміщену, яка бажано містить як замісник алкільну, галоїдалкільну чи нітрогрупу, або 5-6- членне гетероароматичне кільце, яке містить азот, кисень чи сірку, у сполуках загальної формули (І) 7 означає ковалентний зв'язок, а у сполуках загальної формули (І) - ковалентний зв'язок чи групу МН, у сполуках загальної формули (І) Х означає атом галогену чи групу -МАЗВУ, у якій ЕЗ та 7 незалежно один від одного означають атом водню або лінійну чи розгалужену алькільну групу, яка містить від 1 до б атомів вуглецю, тоді як у сполуках загальної формули (ІЇ) Х означає атом кисню, у сполуках формули (ІІ) Е" означає атом водню або лінійну чи розгалужену алькільну групу, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю, і у сполуках загальних формул (І) та (Ії) М означає атом водню, гідроксильну групу чи ацилоксигрупу, яка бажано містить як ацильний компонент ацильну частину довголанцюгової жирної кислоти, яка містить від 8 до 22 атомів вуглецю, або циклічної ароматичної карбонової кислоти, однак у певних типів сполук загальної формули (І), у яких Х означає групу -МВЗВУ, а М означає гідроксильну групу, група Х є сконденсованою із замісником У і утворює внутрішньомолекулярне кільце, зображене загальною формулою (ІІ):
Кг
В сни
М ил жк (В. ка сн,
М--о у якій А, 2, В! та ЕЕ? мають значення, які було визначено вище, а крім того, солей та оптично активних форм цих сполук, для виробництва лікарського засобу, який використовується у лікуванні чи профілактиці захворювань, пов'язаних з порушенням функції ендотеліальних клітин.
Винахід також стосується фармацевтичних продуктів, які використовуються для лікування та профілактиці захворювань, пов'язаних з аномаліями функціонування васкулярних клітин, що містять як активну речовину (крім звичайних речовин носіїв та допоміжних засобів, які використовуються у фармацевтичних композиціях) сполуку загальної формули (Її) чи (ІІ) у кількості 0,5-95,5905 мас, або, у певних випадках, солі чи оптично активні форми цих сполук, причому у цих формулах означення ЕВ", В, А, 7, Х, М та Б мають наведені вище значення.
При застосуванні згідно з винаходом перевага надається таким сполукам загальних формул (І) та (ІІ), У яких А означає піридильну, тієнільну, фенільну, нітрофенільну чи трифторметилфенільну групу. Перевага надається також тим сполукам загальної формули (І), у яких Х означає атом хлору чи групу МН». Із цих останніх сполук особлива перевага надається таким, що містять внутрішньомолекулярне кільце, утворене конденсацією груп Х та У. Перевага надається також таким сполукам загальної формули (Ії), у яких К' означає атом водню, а також таким сполукам загальних формул (І) та (Ії), у яких У означає атом водню чи гідроксильну групу. Із усіх вищеназваних категорій перевага надається тим сполукам, у яких група МЕ'В2 означає піперидинову чи діалкіламіногрупу.
Особлива перевага надається таким сполукам загальних формул (І) та (Ії) за винаходом:
М-(2-бензоїлокси-3-(1-піперидиніл)упропокси|-З-піридинкарбоксімідамін (72)-2-бутендіоат (1:1) (сполука Мел);
М-(2-пальмітоїлокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|-З-піридинкарбоксімідамід моногідрохлорид (сполука Мег);
М-(3-(1,1-диметилетил)аміно|-2-гідроксипропокси)-З-трифторметилбензол-карбоксімідоїлхлорид моногідрохлорид (сполука Ме3);
М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)упропокси|-2-тіофенкарбоксімідоїлхлорид моногідрохлорид (сполука Мо4);
М-(2-гідрокси-3-(1-піперидинілупропокси|-бензолкарбоксімідоїлхлорид моногідрохлорид (сполука Ме5);
М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)упропокси|-4-піридинкарбоксімідоїлхлорид (7)-2-бутендіоат (1:1) (сполука
Моб);
М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)упропокси|-2-нітробензолкарбоксімідоїлхлорид моногідрохлорид (сполука
Мо7);
М-І3-(1-піперидиніл)пропокси|-З-піридинкарбоксімідоїлхлорид дигідрохлорид (сполука Ме8);
М-І3-(1-піперидиніл)пропокси|-З-нітробензолкарбоксімідоїлхлорид моногідрохлорид (сполука Ме9);
М-(3-(1,1-диметилетил)аміно|-2-гідроксипропокси)-З-трифторметилбензамід (сполука Ме10);
М-гексил-М'-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|-сечовина (сполука Ме11);
М-гексил-М'-І3-(1 -піперидиніл)пропокси|-сечовина (сполука Ме12); 5,6б-дигідро-5-(1-піперидиніл)метил-3-(З-піридил)-4Н-1,2,4-оксадіазин (сполука Ме13).
Ці сполуки загальної формули (І), у яких Х означає атом галогену, можуть бути одержані шляхом проведення реакції амідоксиму загальної формули (М):
Мн.
А М - - ОН (М , у якому А має значення, які було визначено вище, з амінохлорпропановим похідним, у якому В", В2 та У мають значення, які було визначено вище, з наступним перетворенням групи -МНг одержаної проміжної сполуки загальної формули (ІМ):
Г в в! ад че ра пк
Е М сн, с в (М ; у якій 7 означає ковалентний зв'язок, а інші замісники мають значення, які було визначено вище, на атом галогену шляхом проведення реакції діазотування. У випадках, коли одержують сполуку загальної формули (І), у якій замісник М означає гідроксильну групу, потрібне амінохлорпропанове похідне загальної формули (ХІ):
й ді с сн ! сн; сн; на
ТІ : що містить як У-замісник гідроксильну групу, може бути одержане із епіхлоргідрину формули (МІ):
СН шт сі "оре зе о (М) та аміну загальної формули (ІХ):
В ще 2 п у якому Е! та 2 мають значення, які було визначено вище. За альтернативною методикою проводять спочатку реакцію епіхлоргідрину з амідоксимом загальної формули (М) а потім діазотують одержану проміжну сполуку загальної формули (МІ):
А М СН. а р а 7 2 її й --т
Мн; о
МІ) , у якій А має значення, які було визначено вище, і проводять реакцію епоксісполуки загальної формули (МИ): 11
І Ко
На! (МІ) , у якій А має значення, які було визначено вище, з аміном загальної формули (ІХ).
Сполуки загальної формули (І), у яких М означає ацилоксигрупу, можуть бути одержані шляхом проведення реакції придатної сполуки загальної формули (І), яка замість М містить гідроксильну групу, з хлорангідридами кислот загальної формули (ХІ):
Ї ра ре СІ (М)
у якій Е5 означає довголанцюгову алкільну чи арильну групу.
Сполуки загальної формули (ІІ), які замість 2 містять ковалентний зв'язок, можуть бути одержані одним з таких способів: () проведення реакції приєднання гідроксамату лужного металу загальної формули (ХІІ): ра щини
А ЕК)
І
С у якій А та ЕЕ" мають значення, які було визначено раніше, а К означає катіон лужного металу, з галогензаміщеною сполукою загальної формули (ХІЇ), у якій В, В? та М мають значення, які було визначено вище, або (і) проведення реакції аміносполуки загальної формули (ХІМ), ї В іх (9) Сн вла ан рах
МН Сн, сн. в: (хім; у якій Е!, В2, У та Е" мають значення, які було визначено вище, з галогенідом кислоти, у якому А має значення, які було визначено вище, тоді як сполуки загальної формули (І), у яких 7 означає ковалентний зв'язок, а К' означає атом водню, можуть бути також одержані, крім способів (Її) та (і), такими способами: (ії) діазотуванням придатної сполуки загальної формули (І), у якій Х означає групу -МН», а 7 означає ковалентний зв'язок, у середовищі, яке не містить галогенів, або (ім) гідролізом придатної сполуки загальної формули (І), у якій Х означає атом галогену.
Сполуки загальної формули (ІІ), у якій А означає алкільну групу, а 7 означає групу «МН, можуть бути одержані шляхом проведення реакції сполуки загальної формули (Ії), у якій В", В2, М та Е! мають значення, які було визначено вище, в органічному розчиннику, бажано у хлороформі, з еквімолярною кількістю алкілізоціанату, у якому А означає алкільну групу.
Сполуки загальної формули (111): уд як у их д- й «ЧО ант сн. в- о є особливим випадком сполук загальної формули (І), у якій азотовмісна група Х сконденсована с замісником У з утворенням внутрішньомолекулярного кільця.
Такі сполуки можуть бути одержані шляхом проведення реакції сполуки загальної формули (І) (у якій У означає гідроксильну групу) з надлишковою кількістю тіонілхлориду з наступним замиканням кільця одержаної проміжної сполуки загальної формули (ІМ) (у якій У означає атом хлору, а інші замісники мають значення, які було визначено вище) у присутності надлишкової кількості трет-бутоксиду калію при кип'ятінні в органічному розчиннику (бажано у трет-бутанолі).
Похідні гідроксиламіну за винаходом виявляють несподівані фармакологічні властивості. Слід особливо зазначити, що вони регенерують ендотеліальні клітини не лише морфологічно, але й функціонально, тобто завдяки їх дії ендотеліальні клітини серцево-судинної та цереброваскулярної систем організму, який підлягає лікуванню, поновлюють своє функціонування. Також слід відзначити хорошу переносимість цих сполук.
Ці характеристики створюють основу фармацевтичного використання похідних гідроксиламіну загальних формул (І) та (І). Такі лікарські засоби можуть бути використані для лікування серцево-судинних та цереброваскулярних захворювань людини та тварин, таких як гіпертензія, гіпергомоцистеїнемія та захворювання периферичних судин.
Ці сполуки можуть бути найбільш ефективно використані при таких серцево-судинних захворюваннях, як захворювання коронарної артерії, атеросклероз, рестеноз внаслідок катетеризації та хірургічне шунтування коронарної артерії, і при таких цереброваскулярних захворюваннях, як оклюзія мозкової артерії; похідні гідроксиламіну загальних формул (І) та (ІІ) можуть бути використані також при лікуванні випадків гіпертензії, спричинених есенційними, нирковими, легеневими та ендокринними захворюваннями, тоді як у терапії захворювань периферичних судин вони будуть найбільш ефективними у випадках аортального стенозу ніг.
Сполуки за винаходом можуть бути також використані для протидії сприйнятливості до захворювання, спричиненої генетично детермінованим чи тимчасовим послабленням захисного механізму. Звичайна доза залежить від пацієнта, який одержує курс лікування, та від захворювання, і може змінюватись у межах 0,1- 200мг/кг, бажано 1-50мг/кг щоденно. Це може означати, наприклад, що щоденна доза для курсу лікування людини становитиме від 10 до 200мг перорально, від 1 до 15мг ректально, або від 2 до 20мг парентерально, для дорослих пацієнтів.
Придатні фармацевтичні композиції можуть бути, наприклад, твердими речовинами чи рідинами, і мати вигляд будь-яких композицій лікарських засобів, що використовуються у лікуванні людини чи у ветеринарії, таких як простих таблеток чи таблеток з покриттям, желатинових капсул, гранулятів, розчину, сиропу, супозиторію, ліофілізованого чи неліофілізованого продукту для ін'єкцій; вони можуть бути одержані звичайними способами. Активна речовина може переноситись носіями, які звичайно використовуються у цих типах фармацевтичних продуктів, такими як тальк, гуміарабік, лактоза, крохмаль, стеарат магнію, какаова олія, водні чи неводні носії, тваринні чи рослинні жири, похідні парафіну, гліколі, різними зволожуючими, диспергуючими чи емульгуючими речовинами та консервантами.
Біологічні ефекти сполук за винаходом, представлених загальними формулами (І) та (1), проілюстровані наведеними нижче результатами досліджень ефекту релаксації вен, проведених іп мйго на щурах, та морфологічних досліджень грудної аорти. Генетично гіпертонічні (ЗН) щури Умізтаг ОКатоїйо у віці трьох місяців одержували протягом одного місяця курс лікування різними сполуками, що досліджувались, з наступним проведенням функціональних та морфологічних аналізів.
Ефект релаксації вен дослідженими похідними гідроксиламіну на грудній аорті щурів 5Н (тест іп міго)
Дослідження проводились за методикою, відомою з літератури Чарап 9. Рпагтасої., 59, 339-347 (19923).
Щурів 5Н усипляли нембуталом (40мг/кг, інтраперитонеально), і їх грудну аорту виймали та поміщали до оксигенованого (9595 О2 ж 595 СО») розчину Кребса-Хенселайта. Склад розчину: масі 118; КСІ 4,7; Сасі» 2,52;
МБО» 1,64; МансСОз 24,88; КНогРО» 1,18; глюкоза 5,5. Кільця вени довжиною Змм суспендували у 20мл термостатованій бані для органів при 37"С. Натяг у стані покою становив г, і це значення підтримувалось протягом експерименту. Протягом періоду зрівноважування тривалістю 1 годину середовище термостатованої бані для органів змінювали кожні 20 хвилин. Скорочення вени викликали 1092 М метоксаміном (біля 8095 від максимального скорочення). Після досягнення максимального ступеню скорочення визначали величину вазодилатації, спричиненої ацетилхоліном (Асі) (105-107 М), яка свідчила про стан ендотелію стінки вени.
Силу скорочення вимірювали ізометричним тензометром (505-010, Ехрегітеїгіа Ч.) і реєстрували множинним самописом ОН-850 (Кадеїкі5). Результати аналізів приведені у Таблиці 1.
Таблиця 1
Ефект релаксації вен дослідженими похідними гідроксиламіну на грудній аорті щурів 5Н (тест іп міїго) 106
Як видно з таблиці, у випадку гіпертонічних контрольних тварин, які не одержували лікування, релаксація, викликана введенням 107 М ацетилхоліну, зменшувалась до 7195 внаслідок пошкодження ендотелію, спричиненого гіпертензією. Досліджені сполуки значно покращували цю знижену здатність до вазодилатації, що свідчить про поліпшення ендотеліальної функції.
Морфологічні дослідження грудної аорти за допомогою електронного мікроскопа
Цей аналіз здійснювали за методикою, описаною у літературі (Вг. 9. ої Рпагтасої., 1995, 115; 415-420).
Вирізували сегменти стінки аорти розміром їмм? з грудної аорти щурів і фіксували їх при кімнатній температурі 2,595-ним глутаральдегідом. Після цього робили повторну фіксацію 195-нит тетроксидом осмію, яка тривала протягом 1 години. Потім сегменти тканини дегідратували етанолом і поміщали до бигсирап АСМ.
Вирізані фрагменти оцінювали кількісно по фотографіям, зробленим за допомогою електронного мікроскопа
Нігасті 7100. Результати цих аналізів наведені в Таблиці 2.
Результати морфологічних аналізів виражали за шкалою від 1 до 5, в залежності від ступеню, у якому курс лікування дослідженими сполуками відновлював пошкодження ендотелію, спричинені гіпертензією, тобто ступеню регенеративної активності. За цією шкалою, 1 означає випадки, коли регенерація не спостерігалась, 2 означає слабку, З -середню, 4 - добру, і 5 - сильну регенерацію.
Порівняно з контрольною групою, яка не одержувала лікування, після проведення курсу лікування похідними гідроксиламіну загальних формул (І) та (І) за винаходом спостерігався значний захисний чи регенеративний ефект. Внаслідок курсу лікування на пошкодженому субендотелії утворювався тонкий захисний шар, що складався з клітин, які містили активне ядро та збагачену цитоплазму. У більшості випадків регенерація виглядала вельми ефективною.
Таблиця 2
Електронномікроскопічне визначення ефекту сполук за винаходом на грудну аорту ЗН-щурів (морфологічний аналіз) регенерації (фізіологічний сольовий розчин)
Ці експериментальні дані підтверджують припущення про те, що сполуки загальних формул (І) та (І) здатні регенерувати ендотелій не лише функціонально, але також і морфологічно. При лікуванні хронічних захворювань ці сполуки забезпечували більш виражену морфологічну регенерацію, ніж еталонна сполука каптопріл.
Дослідження ураженої інфарктом ділянки у спонтанно гіпертензивних (ЗН) щурів після одного місяця курса лікування перорально
Експериментальні групи 1. Відібрана за віком контрольна група ЗН-тварин. 2. Верапаміл (як еталонний лікарський засіб), ЗХОмг/кг перорально. 3. Сполука Ме13, 20мг/кг перорально. 4. Сполука Ме13, 50мг/кг перорально. 5. Сполука Ме5, 5мг/кг перорально. 6. Сполука Ме4, 5мг/кг перорально.
Індукування інфаркту
Ішемію міокарда індукували шляхом тимчасової оклюзії головної лівої коронарної артерії за методикою
Стгізуоїй та ін. (9. Рпагтасої. Меїпоавз, 1988, 20: 225-35). 5Н-щурів усипляли пентобарбіталом натрію (50мг/кг інтраперітонеально). Після трахеоктомії тваринам робили штучну вентиляцію легень кімнатним повітрям за допомогою респіратора для дрібних гризунів (модель Нагмага 552), при ударному об'ємі серця 1,5-2мл/100г і частоті скорочень 55 ударів/хвилину для підтримування нормальних значень параметрів ро», рСоО» та рн.
Праву сонну артерію катетеризували та приєднували до датчика тиску (Р236В 5іеШтат) для вимірювання системного артеріального кров'яного тиску (ВР) за допомогою передпідсилювача (На9-020О0 Ехреїтеїіа?).
Частоту серцевих скорочень (НЕ) вимірювали кардіотахометром (НЕ-01, Ехрегітеїпа?). Електрокардіограму (ЕКГ, стандартний відвід ІІ) записували автоматичним самописом (ЕК-14, Місготей?) з використанням підшкірних стальних голчастих електродів. Грудну клітку вскривали лівосторонньою торакотомією і серце виводили назовні обережним натисканням на праву сторону грудної клітки.
Під головну ліву коронарну артерію швидко підводили шовкову лігатуру 4/0. Серце повертали до грудної клітки і тварин залишала видужувати.
Ректальну температуру контролювали і підтримували постійною на 3770.
Експериментальний протокол починався з 15-хвилинного періоду стабілізації, під час якого спостереження сталого кров'яного тиску на рівні нижче 70мм ртутного стовпчика та/"або вияви аритмії призводили до виключення тварини.
Ішемію міокарда індукували оклюзією коронарної артерії протягом 1 години з наступною реперфузією протягом 1 години. Тварин з симульованою операцією піддавали усім вищеописаним хірургічним процедурам, за винятком оклюзії коронарної артерії та реперфузії.
Кількісна оцінка інфаркту міокарда
Наприкінці експерименту серце швидко видаляли. Лівий шлуночок розсікали на секції товщиною 2мм паралельно атріовентрикулярній борозні. Зрізи інкубували у 0,195 розчині тетразолію нітроблакитного (чистота дгаде І), рН 7,4 протягом 15 хвилин. Не уражена інфарктом ділянка забарвлювалась у синє завдяки утворенню осаду внаслідок реакції тетразолію нітроблакитного з ферментами дегідрогенази. Втрата цих ферментів в ураженому інфарктом міокарді попереджала утворенню осаду; таким чином, уражена інфарктом ділянка у ділянці риску залишалась блідо-жовтою. Секції лівого шлуночка фотографували (Ргасіїса) і уражену інфарктом ділянку вимірювали планіметрично. Змертвілу ділянку виражали у відсотках відносно поверхні лівого шлуночка.
Статистичний аналіз
Усі величини виражено як середні значення ж стандартну похибку вимірювань. Порівняння груп здійснювали за допомогою односпрямованого дисперсійного аналізу за критерієм " Стьюдента. Статистична значущість визначалась як р«е0,05.
Результати
Між групами не було статистично значущої різниці по гемодинамічним параметрам, вазі лівого шлуночка та вазі тіла.
Таблиця З
Розмір інфаркту та коефіцієнт виживаності ЗН-щурів після оклюзії коронарної артерії та реперфузії інфаркту (95) | виживаності (95) як р«0,01 порівняно з контрольною групою
Ж ре0,01 порівняно з групою верапамілу
Після оклюзії та реперфузії коронарної артерії спостерігалось помітне зниження коефіцієнту виживаності щурів контрольної групи. Введення різних активних сполук (за винятком сполуки Ме5) та еталонної речовини верапамілу перорально протягом одного місяця значно підвищувало стійкість щурів до ішемії міокарда/реперфузійного ушкодження.
Порівняно з верапамілом курс лікування сполукою Ме13 (20мг/кг) та сполукою Мо4 давав значно більше поліпшення.
Активні речовини та верапаміл значно зменшували розмір інфаркту порівняно з контрольними тваринами.
Розмір ураженої інфарктом ділянки залежав від дози. Вищі дози значно зменшували протяжність змертвілого міокарда порівняно з верапамілом.
Наші експерименти свідчать про те, що обрані активні сполуки значно зменшували поширення некрозу міокарда та значно збільшували коефіцієнт виживаності. Обмеження розміру ураженої інфарктом ділянки відбувалось без будь-яких помітних змін гемодинамічних параметрів і було значно більшим після лікування сполуками за винаходом, ніж після введення еталонної речовини верапамілу.
Аналіз міграції до пораненої ділянки
Ендотеліальні клітини пупкової вени людини ізолювали та культивували за методикою Заїе Е.А. та ін. (9.
Сіїп. Іпмеві., 52, 2745-2756, 1973). Аналіз проводився за методикою, описаною Мататига 5. та ін. (9У. 5ига.
Вез., 63, 349-354, 1996). Ендотеліальні клітини пупкової вени людини висіювали на 96-лунковий планшет, попередньо покритий фібронектином (2мкг/лунку) (Зідта), і при ступеню злиття біля 9095 моношар ранили вздовж координатної лінії, нанесеної на тильну сторону планшету. Шар ранили тефлоновим скребком для клітин шириною 1мм. Планшет промивали і заповнювали живильним середовищем КРМІ 1640 повного складу (містить 595 протеїну) для інкубування (при 37"С у повітрі, що містило 595 СО»). Клітинам дозволяли мігрувати на поранену ділянку протягом 24 та 48 годин і робили знімки чи фотографії за допомогою інвертаційного мікроскопа (при збільшенні хбОо) для реєстрації результатів. Кількість клітин, які перемістились за контрольну лінію, підраховували та оцінювали за допомогою аналізатора зображень.
Курс лікування сполуками, що досліджуються
Готували серію з десяти розчинів з покроковим розведенням у середовищі і додавали по 5мкг/лунку до лунок, які містили 95мкл культури тканини над пораненим моношаром клітин. До контрольної культури розведений розчин сполуки Ме13 не додавали.
Результати
Після 24 годин інкубації клітини спонтанно з'являлись у пораненій ділянці, причому підвищена кількість була нарахована у присутності дослідженої сполуки у субмікромолярній концентрації (при 107 та 108М).
Досліджена сполука призводила до вираженого значного посилення міграції клітин навіть протягом 48- годинного періоду. Ступінь покриття пораненої ділянки становила біля 82905 порівняно з 4795 при спонтанній міграції ендотеліальних клітин людини.
Таблиця 4
Результати аналізу міграції до пораненої ділянки з дослідною сполукою Ме13 х
8 | 750 | 948 | 61 | 80
Прилиплі шт | 9 |в х Контрольний тест без проведення обробки, спонтанна міграція -х Клітини на пораненій поверхні негайно після поранення, контрольна ситуація.
Процес регенерації пошкодженого васкулярного моношару починається з міграції ендотеліальних клітин, яка може додатково посилювати ініціювання реконструкції пошкодженої ділянки. Всі наші дані дають змогу припустити, що досліджені сполуки можуть промотувати регенерацію поранених ендотеліальних клітин людини прямим посиленням міграції.
Винахід проілюстровано наведеними нижче прикладами, які ніяким чином не обмежують його обсяг:
Детальний опис варіантів втілення, яким надається перевага
Приклад 1:
М-(2-бензоїлокси-3-(1-піперидиніл)упропокси|-З-піридинкарбоксімідамід(7)-2-бутендіоат(1:1) (сполука Ме1)
Методика: 20,9г (75,0ммоль) М-І(2гідрокси-3-(1-піперидиніл)упропокси|-З-піридин-карбоксімідаміду (патент Угорщини
Мо177578 (1976) розчиняли у ЗООбмл бензолу. До цього розчину додавали 150мл 1Н розчину гідроксиду натрію, а потім по краплям додавали 19,5мл (168 ммоль) бензоїлхлориду. Після інтенсивного перемішування суміші протягом 2 годин додавали 7,1г (67 ммоль) карбонату натрію і додаткову порцію бензоїлхлориду (9,75мл; 84 ммоль) і продовжували перемішувати протягом ночі. Після цього фази розділяли, органічний шар екстрагували 1Н розчином гідроксиду натрію та водою, зневоднювали та висушували до сухого залишку.
Залишок (41г маслянистої рідини) розчиняли у 150мл ацетону і додавали 8,7г (75 ммоль) малеїнової кислоти.
Одержаний осад відокремлювали на фільтрі, промивали ацетоном і висушували.
Вихід: 29,0г (78905).
Т.пл.: 194-19576.
Приклад 2:
М-(2-пальмітоїлокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|-З-піридинкарбоксімідамід моногідрохлорид (сполука Мое2)
Методика: 14,7г (52,8 ммоль) М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|-З-піридин-карбоксімідаміду (патент Угорщини ме177578 (1976)| розчиняли у 160мл хлороформу. Додавали 7,7мл (55 ммоль) триетиламіну, а потім додавали по краплям розчин пальмітоїлхлориду (14,7г; 56,5 ммоль) у 85 мл хлороформу. Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Наступного дня додавали ще 3,8мл триетиламіну та 7,4г пальмітоїлхлориду і продовжували перемішувати протягом ще одного дня. Після цього розчин екстрагували по черзі водою, 595- ною оцтовою кислотою та водою, зневоднювали над безводним сульфатом натрію і упарювали до сухого залишку.
Залишок (28,2г маслянистої рідини) розчиняли в етилацетаті і продукт осаджували доданням ЗОмл 1Н розчину НОСІ у етилацетаті. В'язкий осад білого кольору відокремлювали на фільтрі, промивали етилацетатом та висушували.
Вихід: 10,9г (3790).
Т.пл.: 110-113".
Приклад 3:
М-(3-(1,1-диметилетил)аміно|-2-гідроксипропокси)-З-трифторметилбензол-карбоксімідоїлхлорид моногідрохлорид (сполука Ме3)
Методика:
Стадія а) 50г (0,245 моль) м-трифторметилбензамідоксиму та 33,7г (0,6 моль) гідроксиду калію розчиняли у суміші диметилсульфоксиду та 17Омл води і суміш охолоджували до 0"С. Додавали 48мл (0,6 моль) епіхлоргідрину і реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 5 годин, а потім залишали у холодильнику на ніч. Наступного дня додавали 250мл води і суміш екстрагували етилацетатом (4х250мл). Об'єднані органічні фази промивали водою, зневоднювали, обробляли деревним вугіллям і упарювали до сухого залишку, одержуючи м- трифторметил-М-(2,3-епоксипропокси)-бензамідин у вигляді безбарвної маслянистої рідини.
Вихід: 61г (96960).
Стадія Б)
До одержаної маслянистої рідини додавали 400мл 1895-ного розчину хлористоводневої кислоти та бОмл ефіру, і суміш охолоджували до -57С при перемішуванні. На протязі 40хв. повільно додавали 17,4г (0,25 моль) нітриту натрію, розчиненого у бомл води, і реакційну суміш перемішували протягом ще 20 хвилин. Після цього суміш екстрагували ефіром (2х160мл) і об'єднані органічні фази двічі промивали водою. До ефірного розчину додавали З40мл 2095-ного розчину гідроксиду натрію і двофазну систему кип'ятили протягом 1 години зі зворотним холодильником при перемішуванні. Фази розділяли, органічний шар промивали розсолом до нейтральної реакції, зневоднювали і упарювали до сухого залишку, одержуючи м-трифторметил-М-(2,3- епоксипропокси)-бензімідоїлхлорид у вигляді безбарвної маслянистої рідини.
Вихід: 30,5г (45905).
Стадія с)
Суміш 1,19г (4,2 ммоль) М-(2,3-епокси)пропокси|-З-трифторметил-бензолкарбоксімідоїлхлориду та 0,89мл (8,5 ммоль) трет-бутанолу у 12мл ізопропілового спирту кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Розчинник вилучали під зниженим тиском. Залишок розчиняли у етилацетаті, додавали 0,98мл метанольного розчину хлористого водню (4,3Н) і суміш концентрували до малого об'єму під вакуумом, а потім розводили ефіром. Осад, що утворювався, відокремлювали, промивали холодним ефіром і висушували.
Вихід: 0,48г (3296).
Т.пл.: 150-15376.
ІЧ (КВг): 3423, 3233, 2978, 2880, 2784, 1620, 1570, 1479, 1441, 1400, 1383, 1340, 1238, 1167, 1128, 1101, 1072, 1038, 982, 930, 897, 804, 787, 714, 694 см".
Приклад 4:
М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)упропокси|-2-тіофенкарбоксімідоїлхлорид моногідрохлорид (сполука Мей)
Методика: 5,0г (15,6 ммоль) М-Іг-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|-З-тіофенкарбоксімідаміду моногідрохлориду розчиняли у 79мл води, а потім додавали б,мл концентрованої хлористоводневої кислоти. Розчин охолоджували до -5"С, після чого додавали по краплям холодний розчин 4,4г (63,8 ммоль) нітриту натрію у 2, 4мл води. Протягом усього часу проведення реакції внутрішню температуру підтримували на 0"С. Після закінчення додавання суміш продовжували перемішувати ще одну годину. Додавали холодний бензол (бОмл) і суміш підлуговували повільним додаванням холодного розчину 3,2г (80 ммоль) гідроксиду натрію у 45мл води.
Органічну фазу відокремлювали і промивали по черзі порціями води по 20мл до рНез9 (3-5 разів). Органічний розчин зневоднювали над безводним сульфатом натрію, обробляли деревним вугіллям, фільтрували і упарювали під вакуумом (їх45"С), одержуючи 2,6г маслянистої рідини. Цей залишок розчиняли у 5мл ізопропілового спирту і підкилювали (рН 2) ізопропиловим спиртом, який містив суху хлористоводневу кислоту.
Продукт перекристалізовували з н-гексану, одержуючи білуватий матеріал.
Вихід: 2,0г (3890).
Т.пл.: 115-12376.
За методикою, описаною у попередньому прикладі, було одержано такі сполуки:
Приклад 5:
М-(2-гідрокси-3-(1-піперидинілупропокси|-бензолкарбоксімідоїлхлорид моногідрохлорид (сполука Ме5)
Вихідний матеріал: М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|-бензолкарбоксімідамід.
Вихід: 23905.
Т.пл.: 140-14576.
Приклад 6:
М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)упропокси|-4-піридинкарбоксімідоїлхлорид (7)-2-бутендіоат(1:1) (сполука Моб)
Вихідний матеріал: М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|-4-піридин-карбоксімідамід.
У цьому випадку кінцевий продукт ізолювали наприкінці процедури допрацювання шляхом розчинення сировинної основи у ацетоні та додання еквівалентної кількості малеїнової кислоти.
Вихід: 25905.
Т.пл.: 150-15476.
Приклад 7:
М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)упропокси|-2-нітробензолкарбоксімідоїлхлорид моногідрохлорид (сполука
Мо7)
Вихідний матеріал:
М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)упропокси|-2-нітробензолкарбоксімідамід.
Вихід: 36905.
Т.пл.: 158-16276.
Приклад 8:
М-І3-(1-піперидиніл)пропокси|-З-піридинкарбоксімідоїлхлорид дигідрохлорид (сполука Ме8)
Вихідний матеріал: М-(3-(1 -піперидиніл)пропокси|-З-піридин-карбоксімідамід.
Вихід: 33905.
Т.пл.: 178-18276.
Приклад 9:
М-І3-(1-піперидиніл)пропокси|-З-нітробензолкарбоксімідоїпхлорид моногідрохлорид (сполука Ме9)
Вихідний матеріал: М-(3-(1-піперидиніл)пропокси|-З-нітробензолкарбоксімідамід.
Вихід: 49905.
Т.пл.: 173-17576.
Приклад 10:
М-(3-(1,1-диметилетил)аміно|-2-гідроксипропокси)-З-трифторметилбензамід (сполука Ме10)
Методика: 1,Змл (15,2 ммоль) епіхлоргідрину додавали до розчину 1,бмл (15,2 ммоль) трет-бутиламіну у Змл етанолу на протязі 10 хвилин при перемішуванні, підтримуючи температуру нижче 20"С, і залишали стояти на З дні.
Окремо розчиняли 0 8г (14,3 ммоль) гідроксиду калію у суміші 20мл етанолу та Змл води, і до цього розчину додавали 3,42г (15,2 ммоль) калієвої солі М-гідрокси-3-(трифторметил)-бензаміду та раніше приготований розчин епіхлоргідрину та трет-бутиламіну. Реакційну суміш перемішували та кип'ятили 10 годин, після чого розчинник упарювали. Залишок тритурували з 20мл дихлорметану та 1Омл води, органічну фазу відокремлювали, промивали 5мл води та 5мл насиченого розчину хлориду натрію, зневоднювали над сульфатом натрію, фільтрували і упарювали. Маслянистий залишок перекристалізовували із суміші ацетон- гексан, одержуючи названу у заголовку сполуку у вигляді білого порошку.
Вихід: 0,85г (17,390).
Т.пл.: 156-15876.
ІЧ (КВо): 2976, 2858, 1612, 1556, 1379, 1352, 1313, 1273, 1165, 1130, 1072, 694 см".
Приклад 11:
М-гексил-М'-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|-сечовина (сполука Ме11)
Методика:
До розчину 8,0г (45,9 ммоль) 1-аміноокси-1-гідрокси-3-(1-піперидиніл)у-'пропану у бомл хлороформу додавали 4,9мл (45,9 ммоль) гексилізоціанату, і реакційну суміш перемішували протягом 20 годин при кімнатній температурі. Після додання ще 1,бмл (15 ммоль) гексилізоціанату продовжували перемішувати ще дві години, а потім розчинник упарювали під вакуумом. Білий кристалічний продукт одержували шляхом тритурування з петролейним ефіром.
Вихід: 9,9г (72905).
Т.пл.: 50-5276.
ІЧ (КВг): 3310, 2932, 2858, 2804, 1666, 1551, 1454, 1377, 1306, 1092, 1040, 995, 791, 725,604 см'!.
За методикою, описаною у попередньому прикладі, було одержано такі сполуки:
Приклад 12:
М-гексил-М'-І3-(1-піперидиніл)пропокси|-сечовина (сполука Ме12)
Вихідний матеріал: 1-аміноокси-3-(1-піперидиніл)-пропан.
Вихід: 8595 (масляниста рідина).
ІЧ (КВог): 39354, 2932, 2856, 2810, 2777, 1666, 1543, 1486, 1377, 1308, 1155, 1134, 1076 см".
Приклад 13: 5,6-дигідро-5-(1-піперидиніл)метил-3-(З-піридил)-4Н-1,2,4-оксадіазин
Методика:
Стадія а) 17,5г (0,05 моль) М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|-З-піридин-карбоксімідаміду дигідрохлориду розчиняли у 50мл тіонілхлориду, кип'ятили протягом однієї години, а потім упарювали суміш до сухого залишку. Залишок розчиняли у З0О0мл метанолу, обробляли деревним вугіллям, і після фільтрації розчинник упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли у мінімальній кількості етанолу і заморожували, одержуючи проміжну сполуку М-(2-хлор-3-(1-піперидиніл)пропокси|-З-піридин-карбоксімідамід дигідрохлорид у вигляді кристалічної речовини.
Вихід: 13,2г (7190).
Т.пл.: 127-1456
Стадія Б) 13,2г (35,7 ммоль) М-|2-хлор-3-(1-піперидиніл)пропокси|-З-піридин-карбоксімідаміду дигідрохлориду додавали до розчину 16,5г (143,5 ммоль) трет-бутоксиду калію у 150мл трет-бутанолу. Суміш кип'ятили протягом 6 годин, потім упарювали під вакуумом. Додавали 100 мл 595-ного розчину гідроксиду натрію і суміш екстрагували три рази порціями етилацетату по З0Омл. Органічний шар зневоднювали над сульфатом натрію, фільтрували і упарювали до сухого залишку. Залишок тритурували з діетиловим ефіром, одержуючи названу у заголовку сполуку у вигляді білих кристалів.
Вихід: 3,5г (3890).
Т.пл.: 157,5-15876.
Приклад 14: Таблетки
Для одержання таблеток по 200Омг, які містять 50мг активної речовини, використовують: 5Омг М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|-бензолкарбоксімідоїлхлориду моногідрохлориду; 129мг мікрокристалічної целюлози (наприклад, "Амісеї! рп 1027); 20мг полівінілпіролідону (наприклад, "Роїуріазаопе ХІІ"; 1мг стеарату магнію.
Приклад 15: Капсули
Для капсул по З0Омг використовують: 5Омг М-(2-гідрокси-3-(1 -піперидиніл)пропокси|-2-нітробензолкарбоксімідоїлхлориду моногідрохлориду; 10мг жовтого бджолиного воску; 10мг соєвої олії; 13Омг рослинної олії; 100мг оболонки капсули.
Приклад 16: Розчин
Для 100мл розчину використовують: 500мг М-(2-гідрокси-3-(1 -піперидиніл)упропокси|-2-тіофенкарбоксімідоїлхлориду моногідрохлориду; 10г сорбіту;
О,О5г натрієвої солі сахарину; двічі дистильовану воду до 100мл.
Приклад 17: Ампула для ін'єкцій
Для кожної ампули для ін'єкцій на 2мл, яка містить 2мг активної речовини, використовують: 2мг 5,6-дигідро-5-(1 -піперидиніл)метил-3-(З-піридил)-4Н-1,2,4-оксадіазину; до 2,0мл апірогенного стерильного фізіологічного сольового розчину.
Приклад 18: Розчин для інфузії
На 500мл розчину для інфузії використовують: мг М-гексил-М'-Ї3-(1-піперидиніл)пропокси|-сечовини; до 500мл апірогенного стерильного фізіологічного сольового розчину.
Її
А. с о. сн ! Ф з а бе бе бен де
Її
А С. о «сн І (в бу Й ваш ан в
В! ре Сут т
МИ ш- х (нй
А-- -й сн, - о
" Її
А с. с) СН, нора ра "СН. м ж й ев бен Торо (М
Ме сн щ сі й чсн---сн, й Ме М- он ху (М (М)
А М. с,
Ша На Сен--сн,
Ми
Мн, о
СА
; ві о ви дн сн, що
Ми М. ! Г8І в
Наї
ІВ йх)
І
«б С. сн ри ся М. т сї бен (хі (ХВ
Ї" У як. ; с «о сн С а а ЦО нь ше рт пе че о с ОК й ти в «ХВ
Ї
А - ши б шт З рани
А Наї (їх й (ЄВ
І
В в! сн щи ЯМ в ша бен те до хм
Claims (15)
1. Застосування похідних гідроксиламіну загальних формул (І) та (ІІ) х У в! А ри рана ра А (), 4 М сн, сн. в2 х У в! А с в) ін | ІІ вра пора (о, 7 М с Ше сн Ше в2 в де В"! та В? незалежно один від одного означають атом водню або лінійну чи розгалужену алкільну групу, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю, або В! та В? разом з розташованим між ними атомом азоту утворюють насичену 5-7-членну гетероциклічну групу, яка необов'язково містить додаткові гетероатоми азоту та/або кисню, А означає лінійну чи розгалужену алкільну групу, яка містить від 4 до 12 атомів вуглецю, фенільну групу, заміщену чи незаміщену, яка бажано містить як замісник алкільну, галоїдалкільну чи нітрогрупу, або 5-6-ч-ленне гетероароматичне кільце, яке містить азот, кисень чи сірку, причому у сполуках загальної формули (І) 7 означає ковалентний зв'язок, а у сполуках загальної формули (Ії) - ковалентний зв'язок чи групу МН, у сполуках загальної формули (І) Х означає атом галогену чи групу -МАЗВУ, у якій ВЗ та В" незалежно один від одного означають атом водню або лінійну чи розгалужену алкільну групу, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю, тоді як у сполуках загальної формули (Ії) Х означає атом кисню, у сполуках загальної формули (ІІ) В' означає атом водню або лінійну чи розгалужену алкільну групу, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю, і у сполуках загальних формул (Її) та (ІІ) М означає атом водню, гідроксильну групу чи ацилоксигрупу, яка бажано містить як ацильний компонент ацильну частину довголанцюгової жирної кислоти, що містить від 8 до 22 атомів вуглецю, або циклічної ароматичної карбонової кислоти, і у сполуках загальної формули (І), у яких Х означає групу -МАЗВУ, а У означає гідроксильну групу, група Х є сконденсованою із замісником У і утворює внутрішньомолекулярне кільце загальної формули (ІІІ) Е! ез / М Й х ? М/- що й (ПВ), А--67 - сн, М-- о у якій А, 7, В! та В? мають наведені вище значення, а також солей та оптично активних форм цих сполук як лікарського засобу, призначеного для лікування або профілактики хвороб, спричинених пошкодженням ендотеліальних клітин.
2. Застосування за п.1, де похідним гідроксиламіну є М-І(2-бензоїлокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|-3- піридинкарбоксімідаміду (7)-2-бутендіоат (1:1).
3. Застосування за п.1, де похідним гідроксиламіну є М-(2-пальмітоїлокси-3-(1-піперидиніл)пропокси |-3- піридинкарбоксімідаміду моногідрохлорид.
4. Застосування за п.1, де похідним гідроксиламіну є М-(3-(1,1-диметилетил)аміно|-2-гідроксипропокси)-3- трифторметилбензолкарбоксімідоїлхлориду моногідрохлорид.
5. Застосування за п.1, де похідним гідроксиламіну є М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|-2- тіофенкарбоксімідоїлхлориду моногідрохлорид.
6. Застосування за п.1, де похідним гідроксиламіну є М-І2-гідрокси-3-(1- піперидиніл)пропокси|бензолкарбоксімідоїлхлориду моногідрохлорид.
7. Застосування за п.1, де похідним гідроксиламіну є М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|-4- піридинкарбоксімідоїлхлорид (7)-2-бутендіоат (1:1).
8. Застосування за п.1, де похідним гідроксиламіну є М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|-2- нітробензолкарбоксімідоїлхлориду моногідрохлорид.
9. Застосування за п.1, де похідним гідроксиламіну є М-(3-(1-піперидиніл)пропокси|-З-піридинкарбоксімідоїлхлориду дигідрохлорид.
10. Застосування за п.1, де похідним гідроксиламіну є М-І3-(1-піперидиніл)упропокси|-З-нітробензолкарбоксімідоїлхлориду моногідрохлорид.
11. Застосування за п.1, де похідним гідроксиламіну є М-(3-(1,1-диметилетил)аміно|-2-гідроксипропокси)-3- трифторметилбензамід.
12. Застосування за п.1, де похідним гідроксиламіну є М-гексил-М'-І(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|сечовина.
13. Застосування за п.1, де похідним гідроксиламіну є М-гексил-М'-І3-(1-піперидиніл)пропокси|сечовина.
14. Застосування за п.1, де похідним гідроксиламіну є 5,6-дигідро-5-(1-піперидиніл)метил-3-(З-піридил)-4Н-1,2,4- оксадіазин.
15. Спосіб лікування чи профілактики захворювань, спричинених пошкодженням ендотеліальних клітин, шляхом введення пацієнту похідних гідроксиламіну загальних формул (І) та (Ії)
х У в!
А с о сн 2 М сн сн 2 2 2 їв х У в
А с о сн ран я а о М щ (І), 2 М сн 2 2 сн, Е.
Е! де В! та В? незалежно один від одного означають атом водню або лінійну чи розгалужену алкільну групу, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю, або В! та В? разом з розташованим між ними атомом азоту утворюють насичену 5-7-членну гетероциклічну групу, яка необов'язково містить додаткові гетероатоми азоту та/або кисню, А означає лінійну чи розгалужену алкільну групу, яка містить від 4 до 12 атомів вуглецю, фенільну групу, заміщену чи незаміщену, яка бажано містить як замісник алкільну, галоїдалкільну чи нітрогрупу, або 5-6--ленне гетероароматичне кільце, яке містить азот, кисень чи сірку, причому у сполуках загальної формули (І) 7 означає ковалентний зв'язок, а у сполуках загальної формули (Ії) - ковалентний зв'язок чи групу МН, у сполуках загальної формули (І) Х означає атом галогену чи групу -МАЗВУ, у якій ВЗ та В" незалежно один від одного означають атом водню або лінійну чи розгалужену алкільну групу, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю, тоді як у сполуках загальної формули (Ії) Х означає атом кисню, у сполуках загальної формули (ІІ) В' означає атом водню або лінійну чи розгалужену алкільну групу, яка містить від 1 до б атомів вуглецю, і у сполуках загальних формул (І) та (ІІ) М означає атом водню, гідроксильну групу чи ацилоксигрупу, яка бажано містить як ацильний компонент ацильну частину довголанцюгової жирної кислоти, що містить від 8 до 22 атомів вуглецю, або циклічної ароматичної карбонової кислоти, і у сполуках загальної формули (І), у яких Х означає групу -МАЗВУ, а У означає гідроксильну групу, група Х є сконденсованою із замісником У і утворює внутрішньомолекулярне кільце загальної формули (ІІІ) Е! Ге сн.--М х (ЧИЯ ве М но (І), А--72 А /е М--о у якій А, 7, В! та В? мають наведені вище значення, або їх солей та оптично активних форм.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9602204A HUP9602204D0 (en) | 1996-08-09 | 1996-08-09 | Pharmaceutical compositions for treating diseases connected with the disfunction of the vascular endothelial cells |
| HU9701349A HUP9701349A1 (hu) | 1997-08-04 | 1997-08-04 | Gyógyászati készítmények a vaszkuláris endoteliális sejtek rendellenes működésével összefüggő betegségek gyógyítására vagy megelőzésére |
| PCT/HU1997/000044 WO1998006400A2 (en) | 1996-08-09 | 1997-08-06 | Pharmaceutical products for curing and preventing illnesses connected with the malfunction of vascular endothelial cells |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA64716C2 true UA64716C2 (en) | 2004-03-15 |
Family
ID=90014231
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99020697A UA64716C2 (en) | 1996-08-09 | 1997-06-08 | Pharmaceuticals for therapy or prevention of illnesses connected with dysfunction of vascular endothelial cells |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6143741A (uk) |
| EP (1) | EP0966283B1 (uk) |
| JP (1) | JP2001504446A (uk) |
| AT (1) | ATE329592T1 (uk) |
| AU (1) | AU739614B2 (uk) |
| BG (1) | BG64456B1 (uk) |
| CA (1) | CA2262997C (uk) |
| CZ (1) | CZ298542B6 (uk) |
| DE (1) | DE69736130T2 (uk) |
| DK (1) | DK0966283T3 (uk) |
| EE (1) | EE04044B1 (uk) |
| ES (1) | ES2267148T3 (uk) |
| HK (1) | HK1025506A1 (uk) |
| IL (1) | IL128256A (uk) |
| NO (1) | NO325109B1 (uk) |
| PT (1) | PT966283E (uk) |
| RS (1) | RS49719B (uk) |
| SK (1) | SK284301B6 (uk) |
| UA (1) | UA64716C2 (uk) |
| WO (1) | WO1998006400A2 (uk) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU9701081D0 (en) | 1997-06-23 | 1997-08-28 | Gene Research Lab Inc N | Pharmaceutical composition of antitumoral activity |
| HU226617B1 (en) * | 1998-12-14 | 2009-04-28 | Cytrx Corp | Optically active pyridyl-4h-1,2,4-oxadiazine derivatives, and pharmaceutical composition containing the compound as active ingredient |
| HUP9900475D0 (en) * | 1999-02-26 | 1999-04-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | O-(3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-hiyroximic acid-halogenid derivative, it's use for treating insulin resistance, and pharmaceutical compositions containing them as active component |
| US7384936B2 (en) | 2002-01-11 | 2008-06-10 | Cytrx Corporation | Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases |
| HUP0303584A3 (en) | 2003-10-30 | 2009-12-28 | Cytrx Corp | Use of a hydroximic acid halide derivative in the treatment of neurodegenerative diseases |
| TW200831479A (en) * | 2006-09-26 | 2008-08-01 | Cytrx Corp | Pharmaceutical compositions and methods for treating diseases |
| WO2008070010A2 (en) * | 2006-12-01 | 2008-06-12 | Cytrx Corporation | Hydroxylamine derivatives for the treatment of stroke |
| TW200901958A (en) * | 2007-05-04 | 2009-01-16 | Cytrx Corp | Diabetic wound healing |
| JP5429865B2 (ja) * | 2009-09-15 | 2014-02-26 | 学校法人日本大学 | 生体外創傷治癒試験用用具または創傷作製方法 |
| HUP1100535A2 (en) * | 2011-09-26 | 2013-04-29 | Bracelia Invest Ltd | Pharmaceutical composition for enhancement of stem cell treatment |
| WO2016201168A1 (en) * | 2015-06-10 | 2016-12-15 | Forum Pharmceuticals Inc. | Oxadiazine compounds and methods of use thereof |
| JP2024500632A (ja) | 2020-11-19 | 2024-01-10 | ゼブラ デンマーク エー／エス | アリモクロモルクエン酸塩及びその中間体の調製プロセス |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4187220A (en) * | 1977-08-30 | 1980-02-05 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. | New O-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same |
| HU207988B (en) * | 1988-10-20 | 1993-07-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components |
| GB9017351D0 (en) * | 1990-08-08 | 1990-09-19 | Wellcome Found | Medicaments for treatment of atherosclerosis |
| NZ285151A (en) * | 1994-05-06 | 1998-09-24 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Hydroximic acid derivatives |
| HU218480B (hu) * | 1995-06-15 | 2000-09-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Hidroxilaminszármazékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
| HU222994B1 (hu) * | 1995-11-02 | 2004-01-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Hidroxilaminszármazékok és azok alkalmazása sejtek molekuláris chaperon-termelésének fokozására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására |
-
1997
- 1997-06-08 UA UA99020697A patent/UA64716C2/uk unknown
- 1997-08-06 EP EP97933813A patent/EP0966283B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-06 ES ES97933813T patent/ES2267148T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-06 IL IL12825697A patent/IL128256A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-08-06 DE DE69736130T patent/DE69736130T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-06 RS YUP-51/99A patent/RS49719B/sr unknown
- 1997-08-06 AT AT97933813T patent/ATE329592T1/de active
- 1997-08-06 AU AU37049/97A patent/AU739614B2/en not_active Ceased
- 1997-08-06 PT PT97933813T patent/PT966283E/pt unknown
- 1997-08-06 JP JP50952798A patent/JP2001504446A/ja not_active Ceased
- 1997-08-06 US US09/230,941 patent/US6143741A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-06 EE EEP199900044A patent/EE04044B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-06 SK SK154-99A patent/SK284301B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-08-06 WO PCT/HU1997/000044 patent/WO1998006400A2/en active IP Right Grant
- 1997-08-06 CA CA002262997A patent/CA2262997C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-06 DK DK97933813T patent/DK0966283T3/da active
- 1997-08-06 CZ CZ0043599A patent/CZ298542B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-02-05 NO NO19990547A patent/NO325109B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-02-22 BG BG103194A patent/BG64456B1/bg unknown
-
2000
- 2000-06-28 HK HK00103903A patent/HK1025506A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0966283A2 (en) | 1999-12-29 |
| CZ43599A3 (cs) | 1999-07-14 |
| BG103194A (en) | 1999-09-30 |
| SK15499A3 (en) | 2000-02-14 |
| EP0966283B1 (en) | 2006-06-14 |
| CZ298542B6 (cs) | 2007-10-31 |
| CA2262997A1 (en) | 1998-02-19 |
| HK1025506A1 (en) | 2000-11-17 |
| YU5199A (sh) | 2000-10-30 |
| JP2001504446A (ja) | 2001-04-03 |
| NO990547D0 (no) | 1999-02-05 |
| SK284301B6 (sk) | 2005-01-03 |
| RS49719B (sr) | 2007-12-31 |
| CA2262997C (en) | 2008-07-29 |
| BG64456B1 (bg) | 2005-03-31 |
| AU3704997A (en) | 1998-03-06 |
| NO325109B1 (no) | 2008-02-04 |
| PT966283E (pt) | 2006-08-31 |
| IL128256A (en) | 2004-05-12 |
| US6143741A (en) | 2000-11-07 |
| DE69736130D1 (de) | 2006-07-27 |
| AU739614B2 (en) | 2001-10-18 |
| EE9900044A (et) | 1999-08-16 |
| NO990547L (no) | 1999-03-25 |
| EE04044B1 (et) | 2003-06-16 |
| ES2267148T3 (es) | 2007-03-01 |
| WO1998006400A3 (en) | 1998-03-26 |
| ATE329592T1 (de) | 2006-07-15 |
| DK0966283T3 (da) | 2006-10-09 |
| IL128256A0 (en) | 2000-02-17 |
| DE69736130T2 (de) | 2007-01-04 |
| WO1998006400A2 (en) | 1998-02-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0801649B1 (en) | Hydroxylamine derivatives useful for enhancing the molecular chaperon production and the preparation thereof | |
| US4200640A (en) | Nitric ester of N-(2-hydroxyethyl)nicotinamide and pharmaceutical use | |
| UA64716C2 (en) | Pharmaceuticals for therapy or prevention of illnesses connected with dysfunction of vascular endothelial cells | |
| JPS62167752A (ja) | フエニルアセトニトリル誘導体その医薬組成物および哺乳動物におけるカルシウムイオンきつ抗作用または抗高圧作用促進方法 | |
| KR20110137941A (ko) | 신규한 티오우레아 또는 우레아 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 ａｉｄｓ 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
| US6232331B1 (en) | Benzofuroxan derivatives, their therapeutic uses and pharmaceutical compositions | |
| JPH0518831B2 (uk) | ||
| SU1598870A3 (ru) | Способ получени производных 1,4-дигидропиридина | |
| US5342838A (en) | Phenolic thioetheramides | |
| HRP970433A2 (en) | Pharmaceutical products for curing and preventing illnesses connected with the malfunction of vascular endothelial cells | |
| TW202339760A (zh) | 用於預防或治療心臟衰竭(hf)之組合物 | |
| KR20230116715A (ko) | 폐동맥 고혈압(pulmonary arterial hypertension)의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| CS228104B2 (en) | Preparation of esters of nitric acid and n-/2-hydroxyethyl/nicotinamides | |
| HUT75093A (en) | New anti-radical pharmaceutical compositions and process for producing them | |
| PL190673B1 (pl) | Zastosowanie pochodnych hydroksyloaminy | |
| IE48587B1 (en) | Urea derivatives |