NO325109B1 - Anvendelse av hydroksylamin-derivater for fremstilling av medisiner for behandling av sykdommer som skyldes skader pa endotelcellene - Google Patents
Anvendelse av hydroksylamin-derivater for fremstilling av medisiner for behandling av sykdommer som skyldes skader pa endotelcellene Download PDFInfo
- Publication number
- NO325109B1 NO325109B1 NO19990547A NO990547A NO325109B1 NO 325109 B1 NO325109 B1 NO 325109B1 NO 19990547 A NO19990547 A NO 19990547A NO 990547 A NO990547 A NO 990547A NO 325109 B1 NO325109 B1 NO 325109B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- piperidinyl
- propoxy
- active ingredient
- production according
- group
- Prior art date
Links
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 title claims abstract description 14
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 title claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 11
- 230000006378 damage Effects 0.000 title claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 84
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims description 6
- SMXUVJJTNZTLOW-UHFFFAOYSA-N 1-hexyl-3-(3-piperidin-1-ylpropoxy)urea Chemical compound CCCCCCNC(=O)NOCCCN1CCCCC1 SMXUVJJTNZTLOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 5
- ATIGGIJEVHORCN-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)-2-nitrobenzenecarboximidoyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCN1CC(O)CON=C(Cl)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O ATIGGIJEVHORCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- IAJRBASJKPAYBJ-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-n-(3-piperidin-1-ylpropoxy)benzenecarboximidoyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.[O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(Cl)=NOCCCN2CCCCC2)=C1 IAJRBASJKPAYBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QWVRTSZDKPRPDF-UHFFFAOYSA-N 5-(piperidin-1-ylmethyl)-3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro-2h-1,2,4-oxadiazine Chemical compound C1CCCCN1CC(N=1)CONC=1C1=CC=CN=C1 QWVRTSZDKPRPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000033892 Hyperhomocysteinemia Diseases 0.000 claims description 4
- -1 N-hexyl-N'-[2-hydroxy-3-(1-pyridinyl)propoxy]-urea Chemical compound 0.000 claims description 4
- TWXZKNBXNXAUBW-BTJKTKAUSA-N [1-[[amino(pyridin-3-yl)methylidene]amino]oxy-3-piperidin-1-ylpropan-2-yl] benzoate;(z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CN=CC=1C(=N)NOCC(OC(=O)C=1C=CC=CC=1)CN1CCCCC1 TWXZKNBXNXAUBW-BTJKTKAUSA-N 0.000 claims description 4
- COAVVROLAAUPRP-UHFFFAOYSA-N [1-[[amino(pyridin-3-yl)methylidene]amino]oxy-3-piperidin-1-ylpropan-2-yl] hexadecanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCN1CC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)CONC(=N)C1=CC=CN=C1 COAVVROLAAUPRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HPJXQKQVNBUUPC-UHFFFAOYSA-N n-(3-piperidin-1-ylpropoxy)pyridine-3-carboximidoyl chloride;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=CN=CC=1C(Cl)=NOCCCN1CCCCC1 HPJXQKQVNBUUPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 4
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- SYQUVNNCSPQTDP-UHFFFAOYSA-N n-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]-3-(trifluoromethyl)benzenecarboximidoyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)NCC(O)CON=C(Cl)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 SYQUVNNCSPQTDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 230000003225 hyperhomocysteinemia Effects 0.000 claims description 2
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 claims description 2
- HEFDKWYWMQHDQH-UHFFFAOYSA-N n-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]-3-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)CONC(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 HEFDKWYWMQHDQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- FXNSRODXMVUCNJ-ODZAUARKSA-N (z)-but-2-enedioic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)\C=C/C(O)=O FXNSRODXMVUCNJ-ODZAUARKSA-N 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 5
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 5
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- DAXOEPZCJSADTF-UHFFFAOYSA-N Cl.C1CCCCN1CC(O)CON=C(Cl)C1=CC=CS1 Chemical compound Cl.C1CCCCN1CC(O)CON=C(Cl)C1=CC=CS1 DAXOEPZCJSADTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 4
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 3
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 3
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 3
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 3
- HPNBPCVAJIMXAR-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)benzenecarboximidoyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCN1CC(O)CON=C(Cl)C1=CC=CC=C1 HPNBPCVAJIMXAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 3
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 3
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 3
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- ZSRVLJCKFMSEEP-BTJKTKAUSA-N (Z)-but-2-enedioic acid N-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)pyridine-4-carboximidoyl chloride Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1CCCCN1CC(O)CON=C(Cl)C1=CC=NC=C1 ZSRVLJCKFMSEEP-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 2
- WBVFUFJAYLHDBI-UHFFFAOYSA-N 1-chloropropan-1-amine Chemical class CCC(N)Cl WBVFUFJAYLHDBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSKNKJXZLKTHRI-UHFFFAOYSA-N 1-hexyl-3-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)urea Chemical compound CCCCCCNC(=O)NOCC(O)CN1CCCCC1 XSKNKJXZLKTHRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical compound C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 201000009101 diabetic angiopathy Diseases 0.000 description 2
- 201000002249 diabetic peripheral angiopathy Diseases 0.000 description 2
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 230000008753 endothelial function Effects 0.000 description 2
- 210000000497 foam cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N hexadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANJPRQPHZGHVQB-UHFFFAOYSA-N hexyl isocyanate Chemical compound CCCCCCN=C=O ANJPRQPHZGHVQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- MVLOQULXIYSERZ-UHFFFAOYSA-N n'-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)pyridine-3-carboximidamide Chemical compound C1CCCCN1CC(O)CONC(=N)C1=CC=CN=C1 MVLOQULXIYSERZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 2
- 230000002883 vasorelaxation effect Effects 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUXBSRNCMTYCSU-BTJKTKAUSA-N (Z)-but-2-enedioic acid N-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)pyridine-2-carboximidoyl chloride Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1CCCCN1CC(O)CON=C(Cl)C1=CC=CC=N1 AUXBSRNCMTYCSU-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- ZDWMZIWWYSLIQL-UHFFFAOYSA-N 1-aminooxy-3-piperidin-1-ylpropan-2-ol Chemical compound NOCC(O)CN1CCCCC1 ZDWMZIWWYSLIQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 102100032381 Alpha-hemoglobin-stabilizing protein Human genes 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010008089 Cerebral artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 101000862089 Clarkia lewisii Glucose-6-phosphate isomerase, cytosolic 1A Proteins 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 208000001778 Coronary Occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102400000686 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 101000797984 Homo sapiens Alpha-hemoglobin-stabilizing protein Proteins 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- WJAJPNHVVFWKKL-UHFFFAOYSA-N Methoxamine Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C(O)C(C)N)=C1 WJAJPNHVVFWKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000007201 Myocardial reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 101150100032 Tbxa2r gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 206010002906 aortic stenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 239000007766 cera flava Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 239000004847 durcupan Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 230000001435 haemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037189 immune system physiology Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 229940025708 injectable product Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960005192 methoxamine Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 238000011206 morphological examination Methods 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- QSPJGFFHSCJSDF-UHFFFAOYSA-N n'-(2-chloro-3-piperidin-1-ylpropoxy)pyridine-3-carboximidamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CCCCN1CC(Cl)CONC(=N)C1=CC=CN=C1 QSPJGFFHSCJSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRCHSCGESSZNIR-UHFFFAOYSA-N n'-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)-2-nitrobenzenecarboximidamide Chemical compound C1CCCCN1CC(O)CONC(=N)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O YRCHSCGESSZNIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISGGVCWFTPTHIX-UHFFFAOYSA-N n'-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)pyridine-3-carboximidamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CCCCN1CC(O)CONC(=N)C1=CC=CN=C1 ISGGVCWFTPTHIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHOHJGPFIWVLTP-UHFFFAOYSA-N n'-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)thiophene-2-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCN1CC(O)CONC(=N)C1=CC=CS1 YHOHJGPFIWVLTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHQIOIADCHFOGN-UHFFFAOYSA-N n'-(3-piperidin-1-ylpropoxy)pyridine-3-carboximidamide Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=N)NOCCCN1CCCCC1 GHQIOIADCHFOGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWLZLXUQOHVFLA-UHFFFAOYSA-N n'-(oxiran-2-ylmethoxy)-3-(trifluoromethyl)benzenecarboximidamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C(=N)NOCC2OC2)=C1 WWLZLXUQOHVFLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBGBSARAGZEWGI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-3-(trifluoromethyl)benzenecarboximidamide Chemical compound ON=C(N)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 SBGBSARAGZEWGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPYPGVJUZIEFDQ-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)benzenecarboximidoyl chloride Chemical compound C1CCCCN1CC(O)CON=C(Cl)C1=CC=CC=C1 YPYPGVJUZIEFDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URXVVZIQZQJFBD-UHFFFAOYSA-N n-(oxiran-2-ylmethoxy)-3-(trifluoromethyl)benzenecarboximidoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C(Cl)=NOCC2OC2)=C1 URXVVZIQZQJFBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNOPPNMPBWWNRY-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-3-(trifluoromethyl)benzamide;potassium Chemical compound [K].ONC(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JNOPPNMPBWWNRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- JPXMTWWFLBLUCD-UHFFFAOYSA-N nitro blue tetrazolium(2+) Chemical compound COC1=CC(C=2C=C(OC)C(=CC=2)[N+]=2N(N=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JPXMTWWFLBLUCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZNXUBVGQOSWEJ-UHFFFAOYSA-N o-(3-piperidin-1-ylpropyl)hydroxylamine Chemical compound NOCCCN1CCCCC1 MZNXUBVGQOSWEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000013105 post hoc analysis Methods 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 1
- 150000003174 prostaglandin I2 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 230000009979 protective mechanism Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002885 thrombogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/15—Oximes (>C=N—O—); Hydrazines (>N—N<); Hydrazones (>N—N=) ; Imines (C—N=C)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Description
Foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av hydroksylamin-derivater for fremstilling av medisiner for behandling av sykdommer som skyldes skader på endotelcellene.
Det at vaskulære endotelceller funksjonerer normalt er av avgjørende betydning for kroppen. Disse celler danner en kantoverflate mellom det sirkulerende blod og elementene av åreveggen som utfører trombogen aktivitet. De vaskulære endotelcellers rolle i homøostase er ganske variert: de deltar i toveis-transporten av substansene som stammer fra blodet og
vevet;
de danner en hindring for makromolekylene;
disse celler er lokaliseringen for syntesen og dekomponeringen av formidlerne som medvirker i reguleringen av vekselvirkningen mellom celle-elementene i åreveggen og blodet (f.eks. fibrinogen, kollagen, proteo-glykaner, PGI2> EDRF (NO), EDHF, endotelin-1, angiotensin-ll,
de setter igang migrasjonsprosessene og de proliferative og trombolytiske
prosessene som bidrar til histisk reparasjon;
de opprettholder tromboresistensen til åreveggen (G.J. Rubånyi,
Cardiovasc. Pharmacol. 1993, 22 (42. opplag, s. S1-14).
Svekkelsen av endotelet resulterer i aterosklerose. Svekkelsen som fører til nedbryting av endotelet kan forekomme ved mekanisk intervensjon, eksempelvis kateterisering og også som resultat av biokjemiske og immunologiske prosesser.
Som det første trinnet i dannelsen av ateroskleroseplakk akkumulerer celler fylt med lipider i intimaen av arteriene (D. Steinberg et al., JAMA 264-304, 1990). Disse cellene, spesielt monocyttene og makrofagene som stammer fra blodet, kleber først til endotelet, og trenger så inn i intimaet. Skade på endotelcellene kan også bidra til adhesjonen, selv om ingen morfologisk endring er synlig i den tidlige fasen. Oksydasjonen av LDL-partiklene kan resulterere i deres inkorporering av monocyttene lokalisert i intimaet, og monocyttene blir således til skumceller. Disse skumcellene danner lipidstriper, den tidligste form for arteriosklerotisk endring.
I de senere trinn forekommer blødninger, nekrose, neovaskularisering og sklerose og i løpet av disse trinn dannes plakk, som så gjør arteriene trangere, (lp, JH Fuster et al., J. Am. Coll. Cardiol 15:1967,1990).
Trombose kan forekomme på forskjellige trinn av aterosklerose. Gjentatt trombose fører til vaskulær ødeleggelse og tromboemboliske sykdommer, så som koronar-trombose, trombose i hjémekarene eller perifere vaskulære sykdommer.
I klinisk forstand refererer "endotelial dysfunksjons-syndrom" til generalisert eller lokalisert karkrampe, trombose, arteriosklerose og restenose. Forsøk på å helbrede disse sykdommene har inkludert intervenerende kliniske teknikker, bypass-kirurgi og medisinsk behandling.
Bare noen få eksisterende medikamenter kan være egnet for "behandling" av endotelial dysfunksjon. De faller inn under fire hovedkategorier: substitusjon for naturlige, "beskyttende" endotelsubstanser (f.eks. stabile
analoger til PGI2, nitro-vasodilatorer, rt-PA/rekombinant vevsplasminogen
aktivator/)
inhibitorer eller antagonister av endotel-avledede kontraksjonsfaktorer
(f. eks. ACE-inhibitorer, angiotensin ll-reseptorantagonister; TXA2-reseptorantagonister)
cytobeskyttende midler (f.eks. de friradikal-ødeleggende superoksyd-dismutase og -probucol, samt fri-radikalproduksjonsinhibitor-lazaroider) lipidreduserende medikamenter.
Selv om ingen av dem opprinnelig var tiltenkt dette mål, så kan deres allerede viste, klinisk fordelaktige effekter når det gjelder enkelte sykdommer involvere beskyttelse eller gjenopprettelse av normal endotelfunksjon. Den logiske forklaring bak nyskapende terapier i denne kategorien er gjenopprettelsen av normal endotelial celleforing, hvor disse celler selv vil "gjøre jobben". Potensielle tilnærmingsmåter kan inkludere stimulering av gjenvekst av normalt endotel, eller ved at det fremkommer nye terapeutiske modaliteter basert på rekombinant DNA-teknologi (Science 1990; 249:1285-8). I henhold til tilgjengelige data er det ingen anerkjente medikamenter som tilfredsstiller disse kriteriene.
I dag er ikke noe medikament eller ingen medikamentkandidat som er kjent for å virke direkte på endotelet, og således er det ingen av dem som er egnet for å behandle endotelial dysfunksjon. Følgelig er det en stor terapeutisk etterspørsel etter en medisin som er i stand til å forebygge, reversere eller i det minste forsinke dannelsen av komplikasjonssymtomer, eller redusere fore-komsten av sykdommen.
Under våre forsøk har vi funnet at hydroksylamin-derivater med generell formel (I) og (II) står for en sterkt beskyttende og regenerativ effekt på vaskulære endotelceller og er i stand til å forhindre at de av forskjellige årsaker svekkes.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig anvendelse av hydroksylamin-derivater med generell formel (I) og (II)
hvor
R<1> og R<2> uavhengig angir et hydrogenatom eller en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, eller R<1> og R<2> danner, sammen med det mellomliggende nitrogenatomet, piperidinylgruppe, eventuelt inneholdende ytterligere nitrogen- og/eller oksygen-heteroatomer,
A angir en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 4 til 12 karbonatomer,
en substituert fenyl eller usubstituert benzylgruppe, fortrinnsvis inneholdende en alkyl-, halogenalkyl- eller nitrogruppe som substituent,
eller pyridyl eller tienylgruppe,
Z angir i generell formel (I) en kovalent binding og i generell formel (II) en
kovalent binding eller en =NH-gruppe,
X angir i generell formel (I) et halogenatom eller en -NR3R4 gruppe, hvor R3
refererer til et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer og R4 og Y representerer samtidig en kovalent binding
for å danne den intramolekylære ringen representert ved generell formel
(III)
hvor formel A, Z, R<1> og R<2> har den samme betydningen som i det foregående,
i generell formel (II) refererer X til et oksygenatom og R refererer til et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, og i generelle formel (I) og (II) refererer Y til et hydrogenatom, en hydroksylgruppe eller en acyloksygruppe som inneholder fortrinnsvis acyldelen av en lang-kjedet fettsyre med 8 til 22 karbonatomer, eller benzyloksy,
og saltene og optisk aktive former av disse forbindelser, ved fremstilling av medisin for anvendelse i behandling eller forebygging av sykdommer som skyldes skader på endotelcellene valgt fra gruppen bestående av hyperhomocysteinemi, perifer vaskulær sykdom, restenose etterfulgt av kateterisering eller koronar-bypass-kirurgi og myokardielt infarkt.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelse av N-[2-benzoyloksy-3-(1-piperidinyl)propoksy]-3-pyridin-karboksimidamid-(Z)-2-butendioåt (1:1);
N-[2-palmitoyloksy-3-(1-piperidinyl)propoksy]-3-pyridinkarboksimidamid-monohydroklorid;
N-[3-[(1,1 -dimetyletyl)aminp]-2-hydroksypropoksy]-3-trifluor-metylbenzenkarboksimidoylklorid-monohydroklorid;
N-[2-hydroksy-3-(1-piperidinyl)propoksy]-2-tiofenkarboksimidoyl-kloridmonohydroklorid;
N-[2-hydroksy-3-(1-piperidinyl)propoksy]-benzenkarboksimidoylklorid-monohydroklorid;
N-[2-hydroksy-3-(1-piperidinyl)propoksy]-4-pyridinkarboksimidoylklorid-(Z)-2-butendioat;
N-[2-hydroksy-3-(1-piperidinyl)propoksy]-2-nitrobenzen-karboksimidoylklorid-monohydroklorid;
N-[3-(1-piperidinyl)propoksy]-3-pyridinkarboksimidoylklorid-dihydroklorid; N-[3-(1-piperidinyl)propoksy]-3-nitrobenzenkarboksimidoylklorid-monohydroklorid; N-[3-[(1,1 -dimetyletyl)amino]-2-hydroksypropoksy]-3-trifluormetylbenzamid; N-heksyl-N'-[2-hydroksy-3-(1 -pyridinyl)propoksy]-urea; N-heksyl-N'-[3-(1-piperidinyl)propoksy]-urea eller
5,6-dihydro-5-(1-piperidinyl)metyl-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-oksadiazin som aktiv bestanddel i fremgangsmåten for fremstilling ifølge krav 1.
Saltene og de optisk aktive former av disse forbindelsene er også effektive forbindelser.
De forbindelser med generell formel (I) som har X som angir en -NH2-gruppe og A som angir en usubstituert fenyl- eller pyridylgruppe og hvor Y angir en hydroksylgruppe, er allerede kjent fra publisert fransk patentsøknad nr. 2 362 845 A1. Disse forbindelser er, i henhold til ovennevnte patentsøknad, selektive betablokkere, og er således egnet for behandling av diabetisk angiopati.
De forbindelser med generell formel (I) som har X som angir et halogenatom, Y som angir en hydroksylgruppe og A en usubstituert eller substituert fenyl-eller pyridylgruppe, er allerede kjent fra publisert PCT-patentsøknad nr. WO 90/04584 A1. Disse forbindelsene har en selektiv beta-blokkeringseffekt, og er således egnet for behandling av diabetisk angiopati.
De forbindelser med generell formel (II) som har A som angir en fenyl-(usubstituert eller substituert med en halogenalkylgruppe), pyridyl- eller tienylgruppe, Z som angir en kovalent binding, R' som angir et hydrogenatom og Y en hydroksylgruppe, er allerede kjent fra ungarsk patentsøknad nr. 2385/92, publisert under nr. T/66350. Disse forbindelser har en anti-iskemisk og anti-anginetisk effekt, og er således godt anvendbare i terapien for venekomplikasjoner i forbindelse med diabetes mellitus.
De forbindelser med generell formel (I) som har A som angir en aromatisk eller heteroaromatisk ring og X et halogenatom, mens Y angir et hydrogenatom, er allerede kjent fra publisert PCT-patentsøknad WO 95/30649 A1. Disse forbindelsene har en anti-iskemisk effekt, og kan best anvendes i behandlingen av fore-komster av iskemi hvor hypertoniske vener og trombocytt-aggregasjon er karakteristisk.
I ingen av de ovenfor angitte beskrivelsene står det at de beskrevne forbindelser skulle ha noen effekt på de vaskulære endotelcellene.
Som vi har nevnt i det foregående, har vår forskning vist at forbindelser med generell formel (I) og (II) er effektive på endotelceller i de kardiovaskulære og de cerebrovaskulære systemer. I eksperimentene som vi skal behandle detaljert i det følgende, er det observert at disse forbindelsene er i stand til å blokkere eller helbrede skader på disse cellene. Disse forbindelsene kan således anvendes som effektive substanser i terapeutiske produkter som anvendes i behandlingen av sykdommer som skyldes unormal funksjonering av eller skade på endotelial-cellene, spesielt de kardiovaskulære og cerebrovaskulære sykdommer, hypertensjon, hyperhomocysteinaemia og perifere vaskulære sykdommer.
Oppfinnelsen angår også farmasøytiske produkter anvendt for behandling og forebygging av sykdom forbundet med funksjonsfeil i vaskulære celler som som effektiv substans (bortsett fra de vanlige bærersubstansene og hjelpe-substansene anvendt i farmasøytiske blandinger) inneholder en forbindelse med generell formel (I) eller (II) i 0,5-95,5 m/m %, eller i visse tilfeller saltene eller optisk aktive former av disse forbindelsene, og i disse formlene er referansene til R<1>, R<2>, A, Z, X, Y og R<1> de samme som ovenfor.
De følgende forbindelser med generell formel (I) og (II) er spesielt foretrukne for foreliggende oppfinnelse: N-[2-benzoyloksy-3-(1-piperidinyl)propoksy]-3-pyridinkarboksimidamid-(Z)-
2-butendioat (1:1) (forbindelse nr. 1)
N-[2-palmitoyloksy-3-(1-piperidinyl)propoksy]-3-pyridinkarboksimidamid-monohydroklorid (forbindelse nr. 2)
N-[3-[(1,1 -dimetyletyl)amino]-2-hydroksypropoksy]-3-trifluormetylbenzen-karboksimidoylklorid-monohydroklorid (forbindelse nr. 3) N-[2-hydroksy-3-(1-piperidinyl)propoksy]-2-tiofenkarboksimidoylklorid-monohydroklorid (forbindelse nr. 4)
N-[2-hydroksy-3-(1 -piperidinyl)propoksy]-benzenkarboksimidoylklorid-
monohydroklorid (forbindelse nr. 5)
N-[2-hydroksy-3-(1 -piperidinyl)propoksy]-4-pyridinkarboksimidoylklorid-(Z)-2-butendioat (1:1) (forbindelse nr. 6)
N-[2-hydroksy-3-(1-piperidinyl)propoksy]-2-nitrobenzenkarboksimidoylklorid-monohydroklorid (forbindelse nr. 7)
N-[3-(1-piperidinyl)propoksy]-3-pyridinkarboksimidoylklorid-dihydroklorid
(forbindelse nr. 8)
N-[3-(1-piperidinyl)propoksy]-3-nitrobenzenkarboksimidoylklorid-mono-hydroklorid (forbindelse nr. 9)
N-[3-[(1,1 -dimetyletyl)amino]-2-hydroksypropoksy]-3-trif luormetylbenzamicl
(forbindelse nr. 10) N-heksyl-N'-[2-hydroksy-3-(1 -piperidinyl)propoksy]-urea (forbindelse nr. 11) N-heksyl-N'-[3-(1-piperidinyl)propoksy]-urea (forbindelse nr. 12) 5,6-dihydro-5-(1 -piperidinyl)metyl-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-oksadiazin (forbindelse nr. 13)
De forbindelsene med generell formel (I) hvor X angir halogenatom kan fremstilles ved å reagere et amidoksim med generell formel (V), hvor A har den samme betydning som i det ovennevnte, med et aminoklorpropan-derivat, hvor R<1>, R<2> og Y har de samme betydninger som ovenfor, og -NH2-gruppen av det resulterende mellomprodukt med generell formell (IV) hvor Z angir kovalent binding mens de andre substituentene har de samme betydninger som ovenfor, erstattes med et halogenatom ved diazotering. Dersom en forbindelse med generell formel (I) som inneholder en hydroksylgruppe som Y-substituent fremstilles, så kan det nødven-dige aminoklorpropan-derivat med generell formel (XII) inneholdende en hydroksylgruppe som Y-substituent fremstilles fra epiklorhydrin med formel (VI) og et amin med generell formel (IX), hvor R<1> og R2 har de samme betydninger som ovenfor. En alternativ fremgangsmåte er først å reagere epiklorhydrinet med amidoksimet med generell formel (V) og deretter å diazotere det resulterende mellomprodukt med generell formel (VII), hvor A angir det samme som ovenfor, og å reagere epoksyforbindelsen med generell formel (VIII), hvor A angir det samme som ovenfor, med aminet med generell formel (IX).
Forbindelsene med generell formel (II) inneholdende kovalente bindinger i stedet for Z kan fremstilles ved én av de følgende metoder: (i) sammenkobling av et alkali-hydroksamat med generell formel (XIII) hvor A og R' har den samme betydning som ovenfor og K angir kationet i et alkali-metall, og en halogenforbindelse med generell formel (XII) hvor R<1>, R<2> og Y
har de samme betydninger som i det ovenstående, eller
(ii) reaksjon av en aminoforbindelse med generell formel (XIV), hvor R<1>, R<2>, Y og R' har de samme betydninger som i det ovenstående, og et syre-halogenid hvor A har samme betydning som i det ovenstående,
mens de forbindelsene med generell formel (II) som inneholder en kovalent binding i stedet for Z og et hydrogenatom i stedet for R' også kan fremstilles - i tillegg til ved metoder (i) og (ii) - ved hjelp av følgende metoder: (iii) diazotering i et halogenfritt miljø av en egnet forbindelse med generell formel (I) inneholdende en -NH2-gruppe i stedet for X, og en kovalent
binding i stedet for Z, eller
(iv) hydrolyse av en egnet forbindelse med generell formel (I) inneholdende et halogenatom i stedet for X.
De forbindelsene med generell formel (II) hvor A angir en alkylgruppe og Z angir en =NH-gruppe kan fremstilles ved å reagere en forbindelse med generell formel (II) hvor R<1>, R<2>, Y og R' har de samme betydninger som i det ovenstående, i et organisk løsemiddel, fortrinnsvis i kloroform, med en ekvimolar mengde av alkylisocyanat hvor A angir en alkylgruppe.
Forbindelsene med generell formel (III) er spesialtilfeller av forbindelsene med generell formel (I) hvor en nitrogenholdig X-gruppe kondenseres med Y-substituenten slik at det dannes en intramolekylær ring.
Slike forbindelser kan fremstilles ved å reagere en forbindelse med generell formel (I) (hvor Y angir en hydroksylgruppe) med et overskudd av tionylklorid, fulgt av ringlukkingen i det resulterende mellomproduktet med generell formel (IV) (hvor Y angir et kloratom, mens de andre substituentene har de samme betydninger som i det ovenstående) med et overskudd av kalium-tert-butoksyd kokt i et organisk løsemiddel (fortrinnsvis i t-butanol).
Hydroksylamin-derivatene ifølge foreliggende oppfinnelse har overraskende farmalogiske egenskaper. Det skal spesielt bemerkes at de ikke bare regenererer endotelcellene morfologisk, men også funksjonelt, dvs. på grunn av sin virkning har endotelcellene god tolererbarhet for disse forbindelser, noe som også er bemerkelsesverdig. Disse kjennetegn danner grunnlaget for den farmasøytiske anvendelsen av hydroksylamin-derivater med generell formel (I) og (II). Disse medisiner kan anvendes for å behandle kardio- og cerebrovaskulære sykdommer hos mennesker og dyr, så som hypertensjon, hyperhomocysteinaemia og perifere vaskulære sykdommer.
Blant kardiovaskulære sykdommer så er disse forbindelsene mest nyttige i tilfeller av koronararterie-sykdommer, aterosklerose, restenose etter ballong-angioplastikk, og koronar-bypass-kirurgi, og blant cerebrovaskulære sykdommer i tilfeller av cerebral arterieokklusjon kan også hydroksyl-derivatene med generell formel (I) og (II) anvendes i behandlingen av hypertensjon, mot tilfeller resulterende fra essensielle, renale, pulmonale og endokrine sykdommer, mens de ved terapi av perifere vaskulære sykdommer best anvendes dersom aortisk stenosis opptrer i benene.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også anvendes for å motvirke mottagelighet for sykdom som skyldes genetisk bestemt eller forbi-gående svekkelse av beskyttelsesmekanismen. Hva som er vanlig dose avhenger av pasienten som skal behandles og den aktuelle sykdom, og kan variere i området 0,1-200 mg/kg, fortrinnsvis 1-50 mg/kg, daglig. Dette kan eksempelvis bety at en daglig dose for terapi for mennesker er mellom 10 og 200 mg oralt, 1 til 15 mg rektalt eller 2 til 20 mg parenteralt, for voksne pasienter.
Egnede farmasøytiske blandinger kan f.eks. være faste substanser eller væsker, i enhver av medisinformuleringene som generelt anvendes i menneske-og veterinærterapi, slik som enkel tablett eller tablett med belegg, gelkapsel, granulater, løsning, sirup, suppositorium, lyofilisert eller ikke-lyofilisert injiserbart produkt, idet disse kan være fremstilt ved hjelp av vanlige metoder. Den effektive substans kan bæres av bærere som er vanlige for slike typer farmasøytiske produkter, så som talk, gummi arabicum, laktose, stivelse, magnesiumstearat, kokossmør, vandige eller ikke-vandige bærere, dyre- eller plantefett, paraffin-derivater, glykoler, forskjellige fuktemidler, dispergerings- eller emulgerings-substanser og konserveringsmidler.
De biologiske virkningene av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse representert ved generell formel (I) og (II) illustreres ved hjelp av følgende resultater av forsøk med vasorelaksasjonsvirkning utført in vitro på rotter og av morfologiske forsøk med torakal aorta. Tre måneder gamle, spontant hypertensive (SH) rotter bie behandlet i 1 måned med de forskjellige testede forbindelser.
VASORELAKSASJONSEFFEKTEN AV DE TESTEDE HYDROKSYLAMIN-DERIVATER PÅ SH-ROTTERS TORAKAL AORTA ( IN WTWO-TEST)
Testen ble gjennomført i henhold til fremgangsmåten kjent fra den anvendte litteratur [J. Japan, Pharmacol., 59, 339-347 (1992)]. SH-rottene ble narkotisert med Nembutal (40 mg/kg i.p.), hvoretter torakal aorta ble tatt ut og anbrakt i en oksygenert (95% 02 + 5% C02) Krebs-Henseleit-løsning. Sammen-setningen av løsningen (mM): NaC1118, KCI 4,7, CaCI2 2,52, MgS04 1,64, NaHC03 24,88, KH2P04 1,18, glukose 5,5. De 3 mm lange aortiske ringene ble suspendert i et 20 ml organbad på 37°C. Hvilespenningen var 1 g, som ble opprettholdt gjennom hele eksperimentet. I løpet av den 1 time lange ekvilibrerings-perioden ble mediet i organbadet byttet ut hvert 20. minutt. Karene gjennomgikk kontraksjon med 10"<6> M metoksamin (ca. 80% av maks. konsentrasjon). Etter oppnåelse av maksimum kontraksjon ble vasoutvidelsen indusert med acetylkolin (Ach) (10"e -10"<4> M) og funksjonell integritet for endotelet ble testet. Kontraksjons-styrken ble målt med en isometrisk spenningsmålings-probe (strain gauge probe)
(SG-01D. Experimetria Ltd.), og registrert på en OH-850-polygraf (Radelkis). Test-resultatene er sammenfattet i tabell nr. 1.
Som det går frem av tabellen, minket relaksasjonen for ubehandlede hypertoniske kontrolldyr, fremkalt ved å administrere 10"<4> M acetylkolin, til 71%, noe som skyldes endotelskade forårsaket av hypertensjon. De testede forbindelsene forbedret denne avtagende vasoutvidelsen vesentlig, hvilket viser forbedringen av endotelfunksjonen.
DEN MORFOLOGISKE UNDERSØKELSE AV TORAKAL AORTA MED ELEKTRONMIKROSKOP
Denne testen ble utført i henhold til den anvendte litteraturen (Br. J. of Pharmacol., 1995; 115, 415-420). Segmenter på 1 mm<2> av aorta-veggen av rottenes torakal aorta ble skåret ut, og ble deretter fiksert i romtemperatur med 2,5% glutaraldehyd. Dette ble fulgt av en etterfiksering med 1% osmium-tetroksyd, som varte i én time. Deretter ble vevssegmentene dehydratisert med etanol og lagt ned i Durcupan ACM. Eksisjonene ble evaluert på kvalitativ måte, basert på bildet tått med et Hitachi 7100 elektronmikroskop. Resultatene av disse testene er vist i tabell 2.
Resultatene av de morfologiske testene ble uttrykt på en skala fra 1 til 5, avhengig av i hvilken grad behandlingen med de testede forbindelsene helbredet endotelskaden forårsaket av hypertensjon, dvs. graden av regenerasjonsaktivitet. På skalaen representerer 1 tilfeller hvor det ikke ble observert noen regenerering, 2 står for svak, 3 for medium, 4 for god, mens 5 representerer sterk regenerering.
Sammenlignet med den ubehandlede kontroll, så ble det observert vesentlig beskyttende og regenerativ effekt etter behandling med hydroksyl-aminderivatene med generell formel (I) og (II) ifølge foreliggende oppfinnelse. Behandlingen gjorde at det dannet det seg et tynt beskyttende lag over det skadede subendotel, som var sammensatt av celler inneholdende en aktiv kjerne og rikt cytoplasma. Regenerering viste seg å være ganske effektiv i de fleste tilfellene.
Disse forsøksdata støtter også antagelsen om at forbindelsene med generell formel (I) og (II) er i stand til å regenerere endotelet, ikke bare funksjonelt, men også morfologisk. Ved kronisk behandling resulterer disse forbindelsene i mer ut-talt morfologisk regenerering enn referansesubstansen Captopril.
UNDERSØKELSE AV INFARKT-RAMMET OMRÅDE PÅ SPONTANT HYPERTENSIVE (SH)-ROTTER ETTER ÉN MÅNEDS ORAL BEHANDLING
Forsøksgrupper
1. Kontroll med matchet SH-alder
2. Verapamil (som et referansemedikament), 50 mg/kg p.o.
3. Forbindelse nr. 13, 20 mg/kg p.o.
4. Forbindelse nr. 13, 50 mg/kg p.o.
5. Forbindelse nr. 5,5 mg/kg p.o.
6. Forbindelse nr. 4, 5 mg/kg p.o.
Induksjon av infarkt
Myokardial iskemi ble indusert ved en temporær lukking av den venstre hoved-hjertearterie, i henhold til Griswold et al. (J. Pharmacol. Methods 1988, 20: 225-35). SH-rotter ble bedøvet med natriumpentobarbital (50 mg/kg i.p.). Etter trakeotomi ble dyrene ventilert med rom-luft ved hjelp av en respirator for små gnagere (modell: Harvard 552) med et salgvolum på 1,5-2 ml/100 g og en hastig-het på 55 slag/min. for å oppnå normale p02-, pC02- og pH-parametere.
Den høyre carotid-arterie ble kateterisert og forbundet med en trykk-omformer (P236B Stetham) for måling av systemisk arterielt blodtrykk (BP = blood pressure) ved hjelp av en for-forsterker (Hg-02D Eksperimetria<®>). Hjertehastighet (HR = heart rate) ble målt ved hjelp av et kardiotakometer (HR-01, Experimetria<®>). Elektrokardiogrammet (ECG standard lead III) ble tatt opp på en opptaksinnret-ning (RR-14, Micromed<®>) ved hjelp av subkutane stålnål-elektroder. Brystet ble åpnet ved en venstre torakotomi og hjertet ble eksteriorisert ved et lett trykk på høyre side av brystkassen.
En 4/0 silkeligatur ble hurtig plassert under den venstre hovedkoronar-arterie. Hjertet ble satt tilbake i brystkassen og dyret ble overlatt til seg selv for å komme seg.
Rektaltemperaturen ble målt, og ble holdt konstant på 37°C.
Forsøksprotokollen ble påbegynt med en 15 minutters stabiliserings-periode under hvilken observasjon av et vedvarende blodtrykk under 70 mmHg og/eller opptreden av arytmier førte til utelukkelse.
Myokardial iskemi ble indusert med koronararterie-okklusjon i 1 time og reperfusjon tillatt i 1 time. Fingert opererte dyr gjennomgikk alle tidligere beskrevne operative prosedyrer med unntak av koronar-okklusjon og reperfusjon.
Kvantifisering av myokardialt infarkt
Ved slutten av forsøket ble hjertet fjernet hurtig. Den venstre ventrikkel ble skåret i 2 mm tykke seksjoner parallelt til atrioventrikulær-fordypningen. Skivene ble inkubert i en 0,1% løsning av Nitroblue Tetrazolium kvalitet III, pH 7,4, i 15 minutter. Området som ikke var rammet av infarkt var blåfarget på grunn av dannelsen av en felling som var et resultat av en reaksjon mellom NBT og dehydrogenase-enzymer. Bortfall av disse enzymer fra det infarktrammede myocardium forhindrer dannelse av fellingen; således forblir det infarktrammede området innen risikosonen lysegult. LV-seksjonene ble fotografert (Practica) og infarktrammet område ble målt ved hjelp av planimetri. Det nekrotiske området ble uttrykt som en prosentandel av overflaten av den venstre ventrikkel.
Statistisk analyse
Alle verdier blir uttrykt som den midlere ±SEM. Sammenligninger mellom grupper ble bedømt ved hjelp av énveis ANOVA med post hoc-analyse under anvendelse av student T-testen. Statistisk signifikans defineres som p<0,05.
Resultater
Det var ingen signifikant forskjell på gruppene når det gjaldt hemodyna-miske parametere, venstre ventrikulære og kroppsvekter.
Ved å følge koronararterie-okklusjon og -reperfusjon var det ingen markert nedgang i overlevelseshyppigheten for kontrollrottene. Administrering av forskjellige aktive bestanddeler (bortsett fra forbindelse nr. 5) og referansesubstansen Verapamil oralt i én måned førte til en vesentlig økning av rottenes motstand mot myokardial iskemi/reperfusjonskade.
Sammenlignet med Verapamil var forbedringen betydelig høyere etter behandling med forbindelse nr. 13 (20 mg/kg) og forbindelse nr. 4.
De aktive forbindelsene og Verapamil reduserte størrelsen på infarktet i betydelig grad sammenlignet med kontrolldyrene. Begrensning av infarkt-størrelsen var doseavhengig. Den høyere dose reduserte i betydelig grad utstrekningen av den myokardiale nekrose sammenlignet med Verapamil.
Våre forsøk indikerer at selektivt aktive forbindelser i betydelig grad redu-serer myokardialnekrosen og i betydelig grad forbedrer overlevelseshyppigheten. Begrensning av infarktstørrelse forekom uten noen markerte endringer i de hemo-dynamiske parametrene, og den var betydelig høyere etter behandling med forbindelsene ifølge oppfinnelsen enn etter administrering av referansesubstansen Verapamil.
FORSØK MED SÅRMIGRERING
HUVEC-celler ble isolert og kultivert i henhold til E.A. Jaffe et al. (J. Clin. Invest., 52, 2745-2756, 1973). Forsøket ble gjennomført som beskrevet av S. Yamamura et al., (J. Surg. Res., 63, 349-354,1996). HUVEC-celler ble anbrakt på plater med 96 fordypninger, på forhånd belagt med fibronectin (2 ug/fordypning)
(Sigma), og ved ca. 90% sammenløping ble monoskiktet snodd avsted ved ko-ordinatlinjemerket bakside av platen (wounded along by coordinate line labeled backside of the plate). Skiktet ble skadet med en Teflon celle-skraper, som var 1 mm bred. Fordypningen ble skyllet og fylt med ferdig RPM11640 medium (inneholdende 5% protein) for inkubering (ved 37°C i 5% C02-holdig luft). Celler fikk migrere i 24 og 28 timer på det skadede felt og bilder eller fotografier ble tatt gjennom et speilvendt mikroskop (ved x60 forstørrelse) for nedtegning. Antallet celler som var blitt beveget bak referanselinjen ble talt og evaluert ved hjelp av en bildeanalysator.
Behandling med testforbindelsen
En seriell titrinns fortynning ble fremstilt i medium tilsatt 5u.l/fordypning av vevskultur over det skadede celle-monoskikt. Kontrollkulturen inneholdt ingen fortynning av forbindelse nr. 13.
Resultater
Etter 24 timers inkubering viste cellene seg spontant i det skadede område, og det ble til og med talt et øket antall i nærvær av testforbindelse ved en sub-mikromolar konsentrasjon (ved 10 <7> og 10"<8> M). Testforbindelse resulterte i en emfatisk, betydelig forbedring av cellemigrering selv ved 48 timers periode. Det skadede areale var dekket ca. 82% i sammenligning med 47% med de spontant migrerte menneskelige endotelial-celler.
Helingsprosessen for det skadede vaskulære monoskikt settes igang med migrering av endotelceller og kan på den måten starte ytterligere rekonstruksjon av skadet område. Alle våre data tyder på at testforbindelse kan fremme heling for skadede menneskelige endotelceller med direkte økning av migrering.
Oppfinnelsen illustreres i de følgende eksemplene uten å begrense den patentsøkte rammen.
Detaljert beskrivelseav de foretrukne utførelsesformene
Eksempel 1
N-[2-Benzoyloksy-3-(1-piperidinyl)propoksy]-3-pyridinkarboksimidamid-(Z)-2-butendioat (1:1) (forbindelse nr. 1)
Fremgangsmåte:
20,9 g (75,0 mmol) N-[2-hydroksy-3-(1-piperidinyl)propoksy]-3-pyridin-karboks-imidamid [ungarsk patent 177 578 (1976)] ble oppløst i 300 ml benzen. Til denne løsning ble det tilsatt 150 ml 1N natriumhydroksyd-løsning, fulgt av dråpevis tilsetning av 19,5 ml (168 mmol) benzoylklorid. Etterat blandingen var kraftig omrørt i 2 timer, ble det tilsatt 7,1 g (67 mmol) natriumkarbonat og en ytterligere porsjon benzoylklorid (9,75 ml; 84 mmol), og omrøringen ble fortsatt over natten. Fasene ble separert, det organiske laget ble ekstrahert med 1N natriumhydroksyd-løsning og vann, tørket og inndampet til tørrhet. Resten (41 g olje) ble oppløst i 150 ml aceton, og 8,7 g (75 mmol) maleinsyre ble tilsatt. Den oppnådde felling ble filtrert fra, vasket med aceton og tørket.
Utbytte: 29,0 g (78%) Sm.p.: 194-195°C
Eksempel 2
N-[2-Palmitoyloksy-3-(1-piperidinyl)propoksy]-3-pyridinkarboksimidamid-monohydroklorid (forbindelse nr. 2)
Fremgangsmåte:
14,7 g (52,8 mmol) N-[2-hydroksy-3-(1 -piperidinyl)propoksy]-3-pyridin-karboksimidamid [ungarsk patent 177 578 (1976)] ble oppløst i 160 ml kloroform. Det ble tilsatt 7,7 ml (55 mmol) trietylamin, fulgt av dråpevis tilsetning av en løsning av palmitoylklorid (14,7 g; 56,5 mmol) i 85 ml kloroform. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Dagen etter ble det tilsatt en ytterligere mengde på 3,8 ml trietylamin og 7,4 g palmitoylklorid, og omrøring ble fortsatt for enda én dag. Løsningen ble så ekstrahert suksessivt med vann, 5% eddiksyre og vann, og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet til tørrhet.
Resten (28,2 g olje) ble oppløst i etylacetat, og produktet ble utfelt ved tilsetning av 30 ml 1N HCI/etylacetat. Den tykke, hvite fellingen ble filtrert fra, vasket med etylacetat og tørket.
Utbytte: 10,9 g (37%) Sm.p.: 110-113°C
Eksempel 3
N-[3-[(1,1-Dimetyletyl)amino]-2-hydroksypropoksy]-3-trifluormetylbenzen-karboksimidoylklorid-monohydroklorid (forbindelse nr. 3)
Fremgangsmåte:
Trinn a)
50 g (0,245 mol) m-trifluormetyl-benzamidoksim og 33,7 g (0,6 mol) kaliumhydroksyd ble oppløst i en blanding av dimetylsulfoksyd og 170 ml vann, og blandingen ble avkjølt til 0°C. 48 ml (0,06 mol) epiklorhydrin ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 5 timer, hvoretter den ble oppbevart i et kjøleskap over natten. Neste dag ble det tilsatt 250 ml vann, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (4 x 250 ml). De kombinerte organiske fasene ble vasket med vann, tørket, behandlet med trekull og inndampet til tørrhet, hvilket ga m-trifluormetyl-N-(2,3-epoksypropoksy)-benzamidin, i form av en fargeløs olje.
Utbytte: 61 g (96%)
Trinn b)
Til den oppnådde olje ble det tilsatt 400 ml 18% saltsyreløsning og 60 ml eter, og blandingen ble under omrøring avkjølt til -5°C. 17,4 g (0,25 mol) natriumnitritt, oppløst i 60 ml vann, ble langsomt tilsatt i løpet av 40 minutter, og reaksjons-blandingen ble omrørt i ytterligere 20 minutter. Blandingen ble så ekstrahert med eter (2 x 160 ml), og de kombinerte organiske fasene ble vasket to ganger med vann. Det ble tilsatt 340 ml 20% natriumhydroksyd-løsning til den eteriske løsning, og tofase-systemet ble tilbakeløpskokt under omrøring i 1 time. Fasene ble deretter separert, det organiske skiktet ble vasket med saltløsning inntil det var nøytralt, tørket og inndampet til tørrhet, hvilket ga m-trifluormetyl-N-(2,3-epoksypropoksy)-benzimidoylklorid, i form av en fargeløs olje.
Utbytte: 30,5 g (45%)
Trinn c)
En blanding av 1,19 g (4,2 mmol) N-[(2,3-epoksy)propoky]-3-trifluormetyl-benzenkarboksimidoylklorid og 0,89 ml (8,5 mmol) tert-butylamin i 12 ml isopropylalkohol ble tilbakeløpskokt i 2 timer. Løsemiddel ble fjernet under redusert trykk. Resten ble oppløst i etylacetat, og 0,98 ml metanolisk hydrogenkloridløsning (4,3 N) ble tilsatt, og blandingen ble konsentrert til et lite volum under vakuum og så fortynnet med eter. Fellingen som dannet seg ble oppsamlet, vasket med kald eter og tørket.
Utbytte: 0,48 g (32%)
Sm.p.: 150-153°C
IR (KBr): 3423, 3233, 2978, 2880, 2784, 1620, 1570, 1479, 1441, 1400, 1383,
1340, 1238, 1167, 1128, 1101, 1072, 1038, 982, 930, 897, 804, 787, 714, 694 cm'<1>
Eksempel 4
N-[2-Hydroksy-3-(1-piperidinyl)propok3y]-2-tiofenkarboksimidoylklorid-monohydroklorid (forbindelse nr. 4)
Fremgangsmåte:
5,0 g (15,6 mmol) N-[2-hydroksy-3-(1-piperidinyl)propoksy]-2-tiofenkarboks-imidamid-monohydroklorid ble oppløst i 19 ml vann, hvoretter det ble tilsatt 6,1 ml konsentrert saltsyre. Løsningen ble avkjølt til -5°C, og så ble det dråpevis tilsatt en kald løsning av 4,4 g (63,8 mmol) natriumnitritt i 2,4 ml vann. Gjennom hele reaksjonen ble den indre temperaturen opprettholdt på 0°C. Når tilsetningen var fullstendig, ble blandingen omrørt i ytterligere én time. Kald benzen (60 ml) ble tilsatt, og blandingen ble gjort alkalisk ved langsom tilsetning av en kald løsning på 3,2 g (80 mmol) natriumhydroksyd i 45 ml vann. Den organiske fasen ble skilt fra og vasket suksessivt med 20 ml porsjoner vann inntil pH <9 (3-5 ganger). Den organiske løsningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat, behandlet med trekull, filtrert og inndampet i vakuum (t < 45°C), hvilket ga 2,6 g olje. Denne resten ble oppløst i 5 ml isopropylalkohol og surgjort (pH 2) med isopropylalkohol som inneholdt tørr saltsyre. Produktet ble krystallisert fra n-heksan, hvilket ga et off-white materiale.
Utbytte: 2,0 g (38%) Sm.p. 115-123°C
Følgende forbindelser ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten beskrevet i foregående eksempel: Eksempel 5
N-[2-Hydroksy-3-(1-piperidinyl)propoksy]-benzenkarboksimidoylklorid-mono-hydroklorid (forbindelse nr. 5)
Utgangsmateriale: N-[2-Hydroksy-3-(1-piperidinyl)propoksy]-benzenkarboksimidamid Utbytte: 23% Sm.p.: 140-145°C
Eksempel 6
N-[2-Hydroksy-3-(1-piperidinyl)propoksy]-pyridinkarboksimidoylklorid-(Z)-2-butendioat (1:1) (forbindelse nr. 6)
Utgangsmateriale: N-[2-Hydroksy-3-(1 -piperidinyl)propoksy]-4-pyridinkarboksimid-amid.
I dette tilfellet ble sluttproduktet isolert ved avslutningen av opparbeidelses-prosedyren ved at den urene basen ble løst opp i aceton og ved at en ekvivalent mengde maleinsyre ble tilsatt.
Utbytte: 25% Sm.p. 150-154°C
Eksempel 7
N-[2-Hydroksy-3-(1-piperidinyl)propoksy]-2-nitrobenzenkarboksimidoylklo-rid-monohydroklorid (forbindelse nr. 7)
Utgangsmateriale: N-[2-Hydroksy-3-(1-piperidinyl)propoksy]-2-n'rtrobenzen-karboksimidamid
Utbytte: 36% Sm.p.: 158-162°C
Eksempel 8
N-[3-(1-Piperidinyl)propoksy]-3-pyridinkarboksimidoylklorid-dihydroklorid
(forbindelse nr. 8)
Utgangsmateriale: N-[3-(1 -Piperidinyl)propoksy]-3-pyridinkarboksimidamid Utbytte: 33% Sm.p.: 178-182°C
Eksempel 9
N-[3-(1-Piperidinyl)propoksy]-3-nitrobenzenkarboksimidoylklorid-mono-hydroklorid (forbindelse nr. 9)
Utgangsmateriale: N-[3-(1-Piperidinyl)propoksy]-3-nitrobenzenkarboksimidamid Utbytte: 49% Sm.p.: 173-175°
Eksempel 10
N-[3-(1,1 -Dimetyletyl)amino]-2-hydroksypropoksy]-3-trif luormetyl-benzamid
(forbindelse nr. 10)
Fremgangsmåte:
1,3 ml (15,2 mmol) epiklorhydrin ble under omrøring satt til en løsning av 1,6 ml (15,2 mmol) tert-butylamin i 8 ml etanol i løpet av 10 minutter, idet temperaturen ble holdt under 20°C, og ble satt hen i 3 dager. Separat ble 0,8 g (14,3 mmol) kaliumhydroksyd oppløst i en blanding av 20 ml etanol og 3 ml vann, og til denne løsningen ble det tilsatt 3,42 g (15,2 mmol) N-hydroksy-3-(trifluormetyl)-benzamid-kaliumsalt og den tidligere fremstilte løsning av epiklom<y>drin og tert-butylamin. Reaksjonsblandingen ble omrørt og kokt i 10 timer, hvoretter løsemidlet ble fordampet. Resten ble utgnidd med 20 ml diklormetan og 10 ml vann, den organiske fasen ble fraskilt, vasket med 5 ml vann og 5 ml mettet natriumklorid-løsning, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Oljeresten ble krystallisert i en blanding av aceton og heksan, hvilket ga et hvitt pulver som tittelforbindelse.
Utbytte: 0,85 g (17,3%) Sm.p.: 156-158°C
IR (KBr): 2976, 2858, 1612, 1556, 1379, 1352, 1313, 1273, 1165, 1130, 1072,
694 cm"<1>
Eksempel 11
N-Heksyl-N'-[2-hydroksy-3-(1-piperidinyl)propoksy]-urea (forbindelse nr. 11) Fremgangsmåte: Til løsningen av 8,0 g (45,9 mmol) 1-aminooksy-2-hydroksy-3-(1-piperi-dinyl)-propan oppløst i 60 ml kloroform ble det tilsatt 4,9 ml (45,9 mmol) heksylisocyanat, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 timer ved romtemperatur. Etter tilsetning av ytterligere 1,6 ml (15 mmol) heksylisocyanat ble omrøringen fortsatt i ytterligere 2 timer, hvoretter løsemidlet ble inndampet i vakuum. Et hvitt, krystal-linsk produkt ble oppnådd etter utgnidning med petroleter.
Utbytte: 9,9 g (72%) Sm.p. 50-52°C
IR (KBr): 3310, 2932, 2858, 2804, 1666, 1551, 1454, 1377, 1306, 1092, 1040,
995, 791, 725, 604 cm"<1>
Følgende forbindelser ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten beskrevet i det foregående eksemplet:
Eksempel 12
N-Heksyl-N'-[3-(1-piperidinyl)propoksy]-urea (forbindelse nr. 12) Utgangsmateriale: 1 -Aminooksy-3-(1 -piperidinyl)-propan
Utbytte: 85% (olje)
IR (KBr): 3354, 2932, 2856, 2810, 2777, 1666, 1543, 1486, 1377, 1308, 1155, 1134,1076 cm'<1>
Eksempel 13
5,6-Dihydro-5-(1-piperidinyl)metyl-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-oksadia2in Fremgangsmåte:
Trinn a)
17,5 g (0,05 mol) N-[2-hydroksy-3-(1-piperidinyl)propoksy]-3-pyridin-karboksimidamid-dihydroklorid ble oppløst i 50 ml tionylklorid og kokt i én time, hvoretter blandingen ble inndampet til tørrhet. Resten ble oppløst i 300 ml metanol, behandlet med trekull, og etter filtrering ble løsemidlet fordampet under redusert trykk. Resten ble oppløst i en minimumsmengde etanol og avkjølt, hvilket ga N-[2-klor-3-(1 -piperidinyl)propoksy]-3-pyridinkarboksimidamid-dihydroklorid som mellomprodukt-forbindelse.
Utbytte: 13,2 g (71%) Sm.p.: 127-145°C
Trinn b)
13,2 g (35,7 mmol) N-[2-klor-3-(1-piperidinyl)propoksy]-3-pyridinkarboksT imidamid-dihydroklorid ble satt til en løsning av 16,5 g (143,5 mmol) kalium-tert-butoksyd, oppløst i 150 ml tert-butanol. Blandingen ble kokt i 6 timer, deretter inndampet i vakuum, 100 ml 5% natriumhydroksydløsning ble satt til og blandingen ble ekstrahert tre ganger med 300 milliliters porsjoner av etylacetat. Det organiske skiktet ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet. Resten ble utgnidd med dietyleter, hvilket ga tittelforbindelsen i form av hvite krystaller.
Utbytte: 3,5 g (38%) Sm.p.: 157,5-158°C
Eksempel 14: Tabletter
For fremstilling av tabletter på 200 mg inneholdende 50 mg effektiv substans anvendes: 50 mg N-[2-hydroksy-3-(1 -piperidinyl)propoksy]-benzenkarboksimidoylklorid-monohydroklorid
129 mg mikrokrystallinsk cellulose (f.eks. "Avicel ph 102")
20 mg polyvinyl-pyrrolidon (f.eks. "Polyplasdone XL")
1 mg magnesiumstearat
Eksempel 15: Kapsler
For en kapsel på 300 mg anvendes:
50 mg N-[2-hydroksy-3-(1 -piperidinyl)propoksy]-2-nitro-benzenkarboksimidoyl-klorid-monohydroklorid
10 mg gulbivoks
10 mg soyaolje
130 mg vegetabilsk olje
100 mg kapselcelle
Eksempel 16: Løsning
For 100 mg løsning anvendes:
500 mg N-[2-hydroksy-3-(1 -piperidinyl)propoksy]-2-tiofenkarboksimidoylklorid-monohydroklorid
10 g sorbitt
0,05 g sakkarin-natrium
ad 100 ml dobbeltdestillert vann.
Eksempel 17: Injeksjonsampulle
For hver 2 milliliters injeksjonsampulle inneholdende 2 mg effektiv substans anvendes: 2 mg 5,6-dihydro-5-(1-piperidinyl)metyl-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-oksadiazin ad 2,0 ml fysiologisk saltløsning, pyrogenfri, steril
Eksempel 18: Infusjonsløsning
For 500 ml infusjonsløsning anvendes:
20 mg N-heksyl-N'-[3-(1-piperidinyl)propoksyl]-urea
ad 500 ml fysiologisk saltløsning, pyrogenfri, steril
Claims (14)
1. Anvendelse av hydroksylamin-derivater med generell formel (I) og (II)
hvor
R<1> og R<2> uavhengig angir et hydrogenatom eller en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, eller R<1> og R<2> danner, sammen med det mellomliggende nitrogenatomet, piperidinylgruppe, eventuelt inneholdende ytterligere nitrogen- og/eller oksygen-heteroatomer,
A angir en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 4 til 12 karbonatomer,
en substituert fenyl eller usubstituert benzylgruppe, fortrinnsvis inneholdende en alkyl-, halogenalkyl- eller nitrogruppe som substituent,
eller pyridyl eller tienylgruppe,
Z angir i generell formel (I) en kovalent binding og i generell formel (II) en
kovalent binding eller en =NH-gruppe,
X angir i generell formel (I) et halogenatom eller en -NR3R4 gruppe, hvor R3
refererer til et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer og R4 og Y representerer samtidig en kovalent binding for å danne den intramolekylære ringen representert ved generell formel (III)
hvor formel A, Z, R<1> og R<2> har den samme betydningen som i det foregående,
i generell formel (II) refererer X til et oksygenatom og R refererer til et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, og i generelle formel (I) og (II) refererer Y til et hydrogenatom, en hydroksylgruppe eller en acyloksygruppe som inneholder fortrinnsvis acyldelen av en lang-kjedet fettsyre med 8 til 22 karbonatomer, eller benzyloksy,
og saltene og optisk aktive former av disse forbindelser, ved fremstilling av medisin for anvendelse i behandling eller forebygging av sykdommer som skyldes skader på endotelcellene valgt fra gruppen bestående av hyperhomocysteinemi, perifer vaskulær sykdom, restenose etterfulgt av kateterisering eller koronar-bypass-kirurgi og myokardielt infarkt.
2. Anvendelse av N-[2-benzoyloksy-3-(1-piperidinyl)propoksy]-3-pyridin-karboksimidamid-(Z)-2-butendioat (1:1) som aktiv bestanddel i fremgangsmåten for fremstilling ifølge krav 1.
3. Anvendelse av N-[2-palmitoyloksy-3-(1-piperidinyl)propoksy]-3-pyridinkarb-oksimidamid-monohydroklorid som aktiv bestanddel i fremgangsmåten for fremstilling ifølge krav 1.
4. Anvendelse av N-[3-[(1,1 -dimetyletyl)amino]-2-hydroksypropoksy]-3-trifluor-metylbenzenkarboksimidoylklorid-monohydroklorid som aktiv bestanddel i fremgangsmåten for fremstilling ifølge krav 1.
5. Anvendelse av N-[2-hydroksy-3-(1 -piperidinyl)propoksy]-2-tiofenkarboksimi-doyl-kloridmonohydroklorid som aktiv bestanddel i fremgangsmåten for fremstilling ifølge krav 1.
6. Anvendelse av N-[2-hydroksy-3-(1-piperidinyl)propoksy]-benzenkarboksimi-doylklorid-monohydroklorid som aktiv bestanddel i fremgangsmåten for fremstilling ifølge krav 1.
7. Anvendelse av N-[2-hydroksy-3-(1 -piperidinyl)propoksy]-4-pyridinkarboks-imidoylklorid-(Z)-2-butendioat som aktiv bestanddel i fremgangsmåten for fremstilling ifølge krav 1.
8. Anvendelse av N-[2-hydroksy-3-(1-piperidinyl)propoksy]-2-nitrobenzen-karboksimidoylklorid-monohydroklorid som aktiv bestanddel i fremgangsmåten for fremstilling ifølge krav 1.
9. Anvendelse av N-[3-(1-piperidinyl)propoksy]-3-pyridinkarboksimidoylklorid-dihydroklorid som aktiv bestanddel i fremgangsmåten for fremstilling ifølge krav 1.
10. Anvendelse av N-[3-(1 -piperidinyl)propoksy]-3-nitrobenzenkarboksimidoyl-klorid-monohydroklorid som aktiv bestanddel i fremgangsmåten for fremstilling ifølge krav 1.
11. Anvendelse av N-[3-[(1,1 -dimetyletyl)amino]-2-hydroksypropoksy]-3-trif luor-metylbenzamid som aktiv bestanddel i fremgangsmåten for fremstilling ifølge krav 1.
12. Anvendelse av N-heksyl-N'-[2-hydroksy-3-(1 -pyridinyl)propoksy]-urea som aktiv bestanddel i fremgangsmåten for fremstilling ifølge krav 1.
13. Anvendelse av N-heksyl-N'-[3-(1-piperidinyl)propoksy]-urea som aktiv bestanddel i fremgangsmåten for fremstilling ifølge krav 1.
14. Anvendelse av 5,6-dihydro-5-(1 -piperidinyl)metyl-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-oksadiazin som aktiv bestanddel i fremgangsmåten for fremstilling ifølge k
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9602204A HUP9602204D0 (en) | 1996-08-09 | 1996-08-09 | Pharmaceutical compositions for treating diseases connected with the disfunction of the vascular endothelial cells |
| HU9701349A HUP9701349A1 (hu) | 1997-08-04 | 1997-08-04 | Gyógyászati készítmények a vaszkuláris endoteliális sejtek rendellenes működésével összefüggő betegségek gyógyítására vagy megelőzésére |
| PCT/HU1997/000044 WO1998006400A2 (en) | 1996-08-09 | 1997-08-06 | Pharmaceutical products for curing and preventing illnesses connected with the malfunction of vascular endothelial cells |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO990547D0 NO990547D0 (no) | 1999-02-05 |
| NO990547L NO990547L (no) | 1999-03-25 |
| NO325109B1 true NO325109B1 (no) | 2008-02-04 |
Family
ID=90014231
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19990547A NO325109B1 (no) | 1996-08-09 | 1999-02-05 | Anvendelse av hydroksylamin-derivater for fremstilling av medisiner for behandling av sykdommer som skyldes skader pa endotelcellene |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6143741A (no) |
| EP (1) | EP0966283B1 (no) |
| JP (1) | JP2001504446A (no) |
| AT (1) | ATE329592T1 (no) |
| AU (1) | AU739614B2 (no) |
| BG (1) | BG64456B1 (no) |
| CA (1) | CA2262997C (no) |
| CZ (1) | CZ298542B6 (no) |
| DE (1) | DE69736130T2 (no) |
| DK (1) | DK0966283T3 (no) |
| EE (1) | EE04044B1 (no) |
| ES (1) | ES2267148T3 (no) |
| HK (1) | HK1025506A1 (no) |
| IL (1) | IL128256A (no) |
| NO (1) | NO325109B1 (no) |
| PT (1) | PT966283E (no) |
| RS (1) | RS49719B (no) |
| SK (1) | SK284301B6 (no) |
| UA (1) | UA64716C2 (no) |
| WO (1) | WO1998006400A2 (no) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU9701081D0 (en) | 1997-06-23 | 1997-08-28 | Gene Research Lab Inc N | Pharmaceutical composition of antitumoral activity |
| HU226617B1 (en) * | 1998-12-14 | 2009-04-28 | Cytrx Corp | Optically active pyridyl-4h-1,2,4-oxadiazine derivatives, and pharmaceutical composition containing the compound as active ingredient |
| HUP9900475D0 (en) * | 1999-02-26 | 1999-04-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | O-(3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-hiyroximic acid-halogenid derivative, it's use for treating insulin resistance, and pharmaceutical compositions containing them as active component |
| NZ533795A (en) * | 2002-01-11 | 2006-03-31 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases |
| HUP0303584A3 (en) | 2003-10-30 | 2009-12-28 | Cytrx Corp | Use of a hydroximic acid halide derivative in the treatment of neurodegenerative diseases |
| WO2008039514A1 (en) * | 2006-09-26 | 2008-04-03 | Cytrx Corporation | Pharmaceutical compositions and methods for treating diseases associated with neurodegeneration |
| EP2089033A2 (en) * | 2006-12-01 | 2009-08-19 | CytRx Corporation | Stroke recovery |
| TW200901958A (en) * | 2007-05-04 | 2009-01-16 | Cytrx Corp | Diabetic wound healing |
| JP5429865B2 (ja) * | 2009-09-15 | 2014-02-26 | 学校法人日本大学 | 生体外創傷治癒試験用用具または創傷作製方法 |
| HUP1100535A2 (en) * | 2011-09-26 | 2013-04-29 | Bracelia Invest Ltd | Pharmaceutical composition for enhancement of stem cell treatment |
| US9802927B2 (en) | 2015-06-10 | 2017-10-31 | Denali Therapeutics, Inc. | Oxadiazine compounds and methods of use thereof |
| EP4247792A1 (en) | 2020-11-19 | 2023-09-27 | Zevra Denmark A/S | Processes for preparing arimoclomol citrate and intermediates thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4187220A (en) * | 1977-08-30 | 1980-02-05 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. | New O-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same |
| HU207988B (en) * | 1988-10-20 | 1993-07-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components |
| GB9017351D0 (en) * | 1990-08-08 | 1990-09-19 | Wellcome Found | Medicaments for treatment of atherosclerosis |
| ES2123252T3 (es) * | 1994-05-06 | 1999-01-01 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Nuevos derivados de acido hidroximico, composiciones farmaceuticas que los contienen y procedimiento para su preparacion. |
| HU218480B (hu) * | 1995-06-15 | 2000-09-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Hidroxilaminszármazékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
| HU222994B1 (hu) * | 1995-11-02 | 2004-01-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Hidroxilaminszármazékok és azok alkalmazása sejtek molekuláris chaperon-termelésének fokozására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására |
-
1997
- 1997-06-08 UA UA99020697A patent/UA64716C2/uk unknown
- 1997-08-06 PT PT97933813T patent/PT966283E/pt unknown
- 1997-08-06 SK SK154-99A patent/SK284301B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-08-06 AT AT97933813T patent/ATE329592T1/de active
- 1997-08-06 RS YUP-51/99A patent/RS49719B/sr unknown
- 1997-08-06 EP EP97933813A patent/EP0966283B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-06 IL IL12825697A patent/IL128256A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-08-06 AU AU37049/97A patent/AU739614B2/en not_active Ceased
- 1997-08-06 WO PCT/HU1997/000044 patent/WO1998006400A2/en active IP Right Grant
- 1997-08-06 US US09/230,941 patent/US6143741A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-06 CA CA002262997A patent/CA2262997C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-06 DK DK97933813T patent/DK0966283T3/da active
- 1997-08-06 DE DE69736130T patent/DE69736130T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-06 CZ CZ0043599A patent/CZ298542B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-06 JP JP50952798A patent/JP2001504446A/ja not_active Ceased
- 1997-08-06 EE EEP199900044A patent/EE04044B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-06 ES ES97933813T patent/ES2267148T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-02-05 NO NO19990547A patent/NO325109B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-02-22 BG BG103194A patent/BG64456B1/bg unknown
-
2000
- 2000-06-28 HK HK00103903A patent/HK1025506A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2262997A1 (en) | 1998-02-19 |
| BG103194A (en) | 1999-09-30 |
| EP0966283B1 (en) | 2006-06-14 |
| BG64456B1 (bg) | 2005-03-31 |
| CA2262997C (en) | 2008-07-29 |
| NO990547D0 (no) | 1999-02-05 |
| EE9900044A (et) | 1999-08-16 |
| CZ298542B6 (cs) | 2007-10-31 |
| DE69736130T2 (de) | 2007-01-04 |
| DK0966283T3 (da) | 2006-10-09 |
| AU3704997A (en) | 1998-03-06 |
| IL128256A0 (en) | 2000-02-17 |
| US6143741A (en) | 2000-11-07 |
| EP0966283A2 (en) | 1999-12-29 |
| NO990547L (no) | 1999-03-25 |
| RS49719B (sr) | 2007-12-31 |
| EE04044B1 (et) | 2003-06-16 |
| IL128256A (en) | 2004-05-12 |
| SK15499A3 (en) | 2000-02-14 |
| CZ43599A3 (cs) | 1999-07-14 |
| ATE329592T1 (de) | 2006-07-15 |
| SK284301B6 (sk) | 2005-01-03 |
| WO1998006400A3 (en) | 1998-03-26 |
| AU739614B2 (en) | 2001-10-18 |
| WO1998006400A2 (en) | 1998-02-19 |
| YU5199A (sh) | 2000-10-30 |
| DE69736130D1 (de) | 2006-07-27 |
| PT966283E (pt) | 2006-08-31 |
| JP2001504446A (ja) | 2001-04-03 |
| HK1025506A1 (en) | 2000-11-17 |
| UA64716C2 (en) | 2004-03-15 |
| ES2267148T3 (es) | 2007-03-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5231229B2 (ja) | 置換された４−フェニルテトラヒドロイソキノリン、それらの製造方法、薬剤としてのそれらの使用、及びそれらを含む薬剤 | |
| KR20130105741A (ko) | 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도 | |
| BRPI0715492A2 (pt) | uso de inibidores diretos de trombina | |
| NO325109B1 (no) | Anvendelse av hydroksylamin-derivater for fremstilling av medisiner for behandling av sykdommer som skyldes skader pa endotelcellene | |
| WO2008028314A1 (fr) | Dérivés de catéchol, composition et application associées | |
| WO2002017913A1 (fr) | Compositions medicinales utilisees dans la prevention ou le traitement de l'insuffisance cardiaque | |
| US20100105695A1 (en) | Method for enhancing insulin secretion | |
| JPH06234730A (ja) | ２，４−置換された５−（ｎ−置換スルファモイル）ベンゾイルグアニジン、それらの製法、薬剤または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する薬剤 | |
| KR100939243B1 (ko) | 포타슘 채널의 기능을 조절하는 아민 유도체, 그의제조방법 및 용도 | |
| PT1587584E (pt) | Combinação farmacêutica para a profilaxia ou terapia de doenças cardiovasculares, cardiopulmonares, pulmonares ou renais | |
| US6174910B1 (en) | AT1 receptor antagonist for the stimulation of apoptosis | |
| WO2008061647A1 (en) | Use of a compound as vegf inhibitor | |
| WO2000057914A1 (fr) | Agents permettant d'abaisser la tension oculaire | |
| EP2837380A1 (en) | Lercanidipine hydrochloride and losartan potassium compound preparation and preparation method thereof | |
| JP5249918B2 (ja) | 置換された１−アミノ−４−フェニル−ジヒドロイソキノリン、それらの製造法、それらの薬剤としての使用、およびそれらを含有する薬剤 | |
| KR20210093957A (ko) | 미토콘드리아-표적화 펩타이드 | |
| HRP970433A2 (en) | Pharmaceutical products for curing and preventing illnesses connected with the malfunction of vascular endothelial cells | |
| WO1994023721A1 (en) | Novel medicinal use of dihydropyridine derivative | |
| WO2003007964A1 (fr) | Remede ou agent preventif de cardiopathie ou d'anevrysme contenant un compose d'inhibition de la chymase | |
| KR20030087051A (ko) | 아릴에텐술폰아미드 유도체의 신규한 용도 | |
| JP4863556B2 (ja) | α２受容体遮断作用を有する新規１−ヒドロキシヨヒンビンまたはその誘導体、その製造方法および用途 | |
| PL190673B1 (pl) | Zastosowanie pochodnych hydroksyloaminy | |
| JP2001114699A (ja) | キマーゼ阻害作用を有する化合物を有効成分とする血管新生阻害剤 | |
| JPH0441430A (ja) | エンドセリン変換酵素阻害剤 | |
| UA81290C2 (en) | Use of telmisartan and simvastatin, pharmaceutical composition and treatment method |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |