CZ43599A3 - Použití derivátů hydroxylaminu k přípravě léčiva pro léčbu a prevenci nemocí spojených s dysfunkci vaskulárních endoteliálních buněk a farmaceutický přípravek tyto látky obsahující - Google Patents
Použití derivátů hydroxylaminu k přípravě léčiva pro léčbu a prevenci nemocí spojených s dysfunkci vaskulárních endoteliálních buněk a farmaceutický přípravek tyto látky obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ43599A3 CZ43599A3 CZ99435A CZ43599A CZ43599A3 CZ 43599 A3 CZ43599 A3 CZ 43599A3 CZ 99435 A CZ99435 A CZ 99435A CZ 43599 A CZ43599 A CZ 43599A CZ 43599 A3 CZ43599 A3 CZ 43599A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- carbon atoms
- group
- branched alkyl
- Prior art date
Links
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 title claims abstract description 14
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 title claims abstract description 9
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 title claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 15
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 94
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 25
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 32
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 claims description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- HPJXQKQVNBUUPC-UHFFFAOYSA-N n-(3-piperidin-1-ylpropoxy)pyridine-3-carboximidoyl chloride;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=CN=CC=1C(Cl)=NOCCCN1CCCCC1 HPJXQKQVNBUUPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- IAJRBASJKPAYBJ-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-n-(3-piperidin-1-ylpropoxy)benzenecarboximidoyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.[O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(Cl)=NOCCCN2CCCCC2)=C1 IAJRBASJKPAYBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- ZSRVLJCKFMSEEP-BTJKTKAUSA-N (Z)-but-2-enedioic acid N-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)pyridine-4-carboximidoyl chloride Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1CCCCN1CC(O)CON=C(Cl)C1=CC=NC=C1 ZSRVLJCKFMSEEP-BTJKTKAUSA-N 0.000 claims description 3
- XSKNKJXZLKTHRI-UHFFFAOYSA-N 1-hexyl-3-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)urea Chemical group CCCCCCNC(=O)NOCC(O)CN1CCCCC1 XSKNKJXZLKTHRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DAXOEPZCJSADTF-UHFFFAOYSA-N Cl.C1CCCCN1CC(O)CON=C(Cl)C1=CC=CS1 Chemical compound Cl.C1CCCCN1CC(O)CON=C(Cl)C1=CC=CS1 DAXOEPZCJSADTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- ATIGGIJEVHORCN-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)-2-nitrobenzenecarboximidoyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCN1CC(O)CON=C(Cl)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O ATIGGIJEVHORCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HPNBPCVAJIMXAR-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)benzenecarboximidoyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCN1CC(O)CON=C(Cl)C1=CC=CC=C1 HPNBPCVAJIMXAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HEFDKWYWMQHDQH-UHFFFAOYSA-N n-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]-3-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)CONC(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 HEFDKWYWMQHDQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000005313 fatty acid group Chemical group 0.000 claims 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 2
- GYZNKCPDOQYAJI-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;n'-(2-phenylmethoxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)pyridine-3-carboximidamide Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CN=CC=1C(/N)=N/OCC(OCC=1C=CC=CC=1)CN1CCCCC1 GYZNKCPDOQYAJI-BTJKTKAUSA-N 0.000 claims 1
- BVSIKEADFHNLKQ-UHFFFAOYSA-N 1-hexyl-1-(3-piperidin-1-ylpropoxy)urea Chemical group C(CCCCC)N(C(=O)N)OCCCN1CCCCC1 BVSIKEADFHNLKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QWVRTSZDKPRPDF-UHFFFAOYSA-N 5-(piperidin-1-ylmethyl)-3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro-2h-1,2,4-oxadiazine Chemical compound C1CCCCN1CC(N=1)CONC=1C1=CC=CN=C1 QWVRTSZDKPRPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 abstract 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- -1 pyridyl radical Chemical class 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 8
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 6
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 5
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 5
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 5
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 4
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 4
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 4
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 4
- SMXUVJJTNZTLOW-UHFFFAOYSA-N 1-hexyl-3-(3-piperidin-1-ylpropoxy)urea Chemical compound CCCCCCNC(=O)NOCCCN1CCCCC1 SMXUVJJTNZTLOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 3
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 3
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 3
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 3
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- 0 **C(N(*)OCC(*)CN(*)*)=* Chemical compound **C(N(*)OCC(*)CN(*)*)=* 0.000 description 2
- WBVFUFJAYLHDBI-UHFFFAOYSA-N 1-chloropropan-1-amine Chemical class CCC(N)Cl WBVFUFJAYLHDBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000033892 Hyperhomocysteinemia Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TWXZKNBXNXAUBW-BTJKTKAUSA-N [1-[[amino(pyridin-3-yl)methylidene]amino]oxy-3-piperidin-1-ylpropan-2-yl] benzoate;(z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CN=CC=1C(=N)NOCC(OC(=O)C=1C=CC=CC=1)CN1CCCCC1 TWXZKNBXNXAUBW-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical compound C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 201000009101 diabetic angiopathy Diseases 0.000 description 2
- 201000002249 diabetic peripheral angiopathy Diseases 0.000 description 2
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- XSXHWVKGUXMUQE-UHFFFAOYSA-N dioxoosmium Chemical compound O=[Os]=O XSXHWVKGUXMUQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 230000008753 endothelial function Effects 0.000 description 2
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 2
- 210000000497 foam cell Anatomy 0.000 description 2
- ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N hexadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANJPRQPHZGHVQB-UHFFFAOYSA-N hexyl isocyanate Chemical compound CCCCCCN=C=O ANJPRQPHZGHVQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003225 hyperhomocysteinemia Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- MVLOQULXIYSERZ-UHFFFAOYSA-N n'-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)pyridine-3-carboximidamide Chemical compound C1CCCCN1CC(O)CONC(=N)C1=CC=CN=C1 MVLOQULXIYSERZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISGGVCWFTPTHIX-UHFFFAOYSA-N n'-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)pyridine-3-carboximidamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CCCCN1CC(O)CONC(=N)C1=CC=CN=C1 ISGGVCWFTPTHIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URXVVZIQZQJFBD-UHFFFAOYSA-N n-(oxiran-2-ylmethoxy)-3-(trifluoromethyl)benzenecarboximidoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C(Cl)=NOCC2OC2)=C1 URXVVZIQZQJFBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDWMZIWWYSLIQL-UHFFFAOYSA-N 1-aminooxy-3-piperidin-1-ylpropan-2-ol Chemical compound NOCC(O)CN1CCCCC1 ZDWMZIWWYSLIQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKQNKYFGYUTJHB-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-n'-(3-piperidin-1-ylpropoxy)benzenecarboximidamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(=N)NOCCCN2CCCCC2)=C1 PKQNKYFGYUTJHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102100032381 Alpha-hemoglobin-stabilizing protein Human genes 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- LYOOPOUDDSVXIE-UHFFFAOYSA-N CN1C(=NOC=C1)C=1C=NC=CC=1 Chemical compound CN1C(=NOC=C1)C=1C=NC=CC=1 LYOOPOUDDSVXIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008089 Cerebral artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101000862089 Clarkia lewisii Glucose-6-phosphate isomerase, cytosolic 1A Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 208000001778 Coronary Occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102400000686 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 101000797984 Homo sapiens Alpha-hemoglobin-stabilizing protein Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- WJAJPNHVVFWKKL-UHFFFAOYSA-N Methoxamine Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C(O)C(C)N)=C1 WJAJPNHVVFWKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 101150100032 Tbxa2r gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- COAVVROLAAUPRP-UHFFFAOYSA-N [1-[[amino(pyridin-3-yl)methylidene]amino]oxy-3-piperidin-1-ylpropan-2-yl] hexadecanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCN1CC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)CONC(=N)C1=CC=CN=C1 COAVVROLAAUPRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229940085834 captopril 100 mg Drugs 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000007766 cera flava Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000004847 durcupan Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical group 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 208000036260 idiopathic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037189 immune system physiology Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229960005192 methoxamine Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 208000037891 myocardial injury Diseases 0.000 description 1
- QSPJGFFHSCJSDF-UHFFFAOYSA-N n'-(2-chloro-3-piperidin-1-ylpropoxy)pyridine-3-carboximidamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CCCCN1CC(Cl)CONC(=N)C1=CC=CN=C1 QSPJGFFHSCJSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQSUVGYMJLTQLI-UHFFFAOYSA-N n'-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)benzenecarboximidamide Chemical compound C1CCCCN1CC(O)CONC(=N)C1=CC=CC=C1 OQSUVGYMJLTQLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGSMTGQMPVORFW-UHFFFAOYSA-N n'-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)pyridine-4-carboximidamide Chemical compound C1CCCCN1CC(O)CONC(=N)C1=CC=NC=C1 MGSMTGQMPVORFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHOHJGPFIWVLTP-UHFFFAOYSA-N n'-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)thiophene-2-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCN1CC(O)CONC(=N)C1=CC=CS1 YHOHJGPFIWVLTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHQIOIADCHFOGN-UHFFFAOYSA-N n'-(3-piperidin-1-ylpropoxy)pyridine-3-carboximidamide Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=N)NOCCCN1CCCCC1 GHQIOIADCHFOGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBGBSARAGZEWGI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-3-(trifluoromethyl)benzenecarboximidamide Chemical compound ON=C(N)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 SBGBSARAGZEWGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPYPGVJUZIEFDQ-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)benzenecarboximidoyl chloride Chemical compound C1CCCCN1CC(O)CON=C(Cl)C1=CC=CC=C1 YPYPGVJUZIEFDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUGVLFUIKLXZNJ-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)thiophene-2-carboximidoyl chloride Chemical compound C1CCCCN1CC(O)CON=C(Cl)C1=CC=CS1 BUGVLFUIKLXZNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYQUVNNCSPQTDP-UHFFFAOYSA-N n-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]-3-(trifluoromethyl)benzenecarboximidoyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)NCC(O)CON=C(Cl)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 SYQUVNNCSPQTDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- JPXMTWWFLBLUCD-UHFFFAOYSA-N nitro blue tetrazolium(2+) Chemical compound COC1=CC(C=2C=C(OC)C(=CC=2)[N+]=2N(N=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JPXMTWWFLBLUCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- MZNXUBVGQOSWEJ-UHFFFAOYSA-N o-(3-piperidin-1-ylpropyl)hydroxylamine Chemical compound NOCCCN1CCCCC1 MZNXUBVGQOSWEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000013105 post hoc analysis Methods 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 1
- 150000003174 prostaglandin I2 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 230000009979 protective mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000002885 thrombogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/15—Oximes (>C=N—O—); Hydrazines (>N—N<); Hydrazones (>N—N=) ; Imines (C—N=C)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká použití derivátů hydroxylamínu k přípravě léčiva pro léčbu nebo prevenci chorob spojených s dysfunkcí vaskulámích endoteliálních buněk, a farmaceutického přípravku tyto látky obsahující.
Dosavadní stav techniky
Správná funkce vaskulámích endoteliálních buněk je pro tělo velmi důležité. Tyto buňky tvoří styčnou plochu mezi obíhající krví a složkami žilní stěny, které provádějí trombogenní činnost. Úloha vaskulámích endoteliálních buněk v homeostáze je různá:
- podílejí se na dvoucestném přenosu látek pocházejících z krve a tkání,
- tvoří bariéru pro makromolekuly,
- v těchto buňkách dochází k syntéze a rozkladu zprostředkovatelů figurujících v regulaci interakce mezi buněčnými prvky žíly a krve (např. fibrinogen, kolagen, proteoglykany, PGI2, EDRF (NO), EDHF, endothelin-1, angiotenzin-Π),
- iniciují migrační, proliferační a trombolytické procesy přispívající k hístické opravě,
- udržují tromborezistenci žilní stěny [Rubányi, G. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1993, 22 (42. suppl., pSl- 14]
Poškození buněčné výstelky cév má za následek aterosklerózu. K poškození vedoucímu k zhoršení buněčné výstelky cév může dojít mechanickým zásahem, např. katetrizací, a rovněž může být výsledkem biochemických a imunologických procesů.
Prvním krokem tvorby aterosklerotického plátu je akumulace buněk naplněných lipidy ve vnitřní vrstvě cévní stěny (Steinberg D. et al., JAMA 264-304, 1990). Tyto buňky - zvláště monocyty a makrofágy pocházející z krve - nejprve přilnou k endoteliu a potom proniknou vnitřní vrstvou cévní stěny. Poranění endoteliálních buněk může rovněž přispívat k adhezi, přestože v ranné fázi není viditelná žádná morfologická změna. Oxidace částic proteinů nízké hustoty (LDL) může vyústit v jejich začlenění monocyty, které se nalézají ve vnitřní vrstvě cévní stěny, čímž se z monocytů stanou pěnové buňky. Tyto pěnové buňky vytvářejí lipidové proužky - nejrannější formu arteriosklerotických změn.
V pozdějších stádiích se objevuje krvácení, nekróza, neovaskularizace a současně s těmito jevy se vytváří srustový plát, který potom zužuje tepny (Ip. JH, Fuster et al., J. Am.Coll. Cardiol 15 : 1667, 1990).
V různých stádiích aterosklerózy může dojít k výskytu trombózy. Opakovaná trombóza vede k cévní neprůchodnosti a tromboembolickým onemocněním jako je koronární trombóza, trombóza mozkových cév nebo periferní cévní onemocnění.
V klinickém smyslu se pojmem „syndrom endoteliální dysfunkce“ označuje celková nebo lokalizovaná cévní křeč, trombóza, arterioskleróza a restenóza. Pokusy o léčbu těchto nemocí zahrnují intervenční klinické techniky, chirurgické vytváření přemostění (tzv. bypass) a medicinální léčbu.
Pro „léčbu“ endoteliální dysfunkce může být vhodných jen několik existujících léčiv, které spadají do čtyř kategorií:
- náhrada za přírodní „ochranné“ endoteliální látky (např. stabilní analogy PGI2, nitrovazodilatátory, rt-PA /rekombinantní aktivátor tkáňového plazminogenu/)
- inhibitory nebo protilátky stahovacích faktorů odvozených od endotelu (např. inhibitory ACE, antagonisté receptorů angiotenzinu II, antagonisté receptorů TXA2)
- cytoprotektivní látky (např. zachytávače volných radikálů superoxid dismutáza a probukol nebo lazaroidy - látky produkující inhibitory volných radikálů)
- léky snižující hladinu lipidů v krvi.
Ačkoli žádné z těchto léčiv nebylo původně vyvinuto pro tento účel, jejich již potvrzené klinicky prospěšné účinky v případě určitých onemocnění mohou zahrnovat ochranu nebo obnovení normální endoteliální funkce. Principem inovačních terapií v této oblasti je obnovení normální endoteliální buněčné výstelky, kde samy tyto buňky „vykonají tuto práci“. Potenciální přístupy mohou zahrnovat stimulaci opětného růstu normální buněčné výstelky cév nebo nově se objevující terapeutické prostředky fyzikální terapie založené na technologii rekombinantní DNA (Science 249: 1285, 1990). Podle dostupných dat zatím nebylo zjištěno léčivo, které by splňovalo tato kritéria.
V současné době není známo léčivo nebo potenciální léčivo, které by účinkovalo přímo na buněčnou výstelku cév, z čehož vyplývá, že žádné léčivo se nehodí pro léčbu endoteliální dysfunkce. Proto existuje velká terapeutická poptávka po léčivu, které má schopnost prevence, zvratu nebo alespoň zpomalení tvorby komplikačních symptomů, nebo snížení výskytu onemocnění.
Podstata vynálezu
Během našeho výzkumu bylo zjištěno, že deriváty hydroxylaminu obecného vzorce (I) a (Π) vykazují silný ochranný a regenerativní účinek na vaskulámí endoteliální buňky a že jsou schopné zabránit jejich poškození, která mají různé příčiny.
V obecných vzorcích (I) a (Π)
X Y R1
/CH 'N ch2 ch2
R2 (I)
X
II
Ν'
CH, CH, R2 (II)
R’ jsou substituenty R1 a R2 nezávisle atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový řetězec, který je tvořen 1 až 6 atomy uhlíku, nebo R1 a R2 spolu s atomem dusíku uprostřed tvoří 5-7 člennou heterocyklickou skupinu obsahující volitelně další heteroatomy dusíku a/nebo kyslíku,
A je lineární nebo rozvětvený alkylový řetězec, který je tvořen 4 až 12 atomy uhlíku, fenylový zbytek, který je buď nesubstituovaný nebo substituovaný, obsahující jako substituent nejlépe alkyl nebo haloalkyl nebo nitroskupinu, nebo 5-6 členný heteroaromatický kruh obsahující dusík, kyslík nebo síru, ve sloučeninách obecného vzorce (I) je Z kovalentni vazba a ve sloučeninách obecného vzorce (Π) je Z kovalentni vazba nebo skupina =NH, ve sloučeninách obecného vzorce (I) je X atom halogenu nebo skupina -NR3R4, kde R3 a R4 jsou nezávisle atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový řetězec, který je tvořen 1 až 6 atomy uhlíku, zatímco ve sloučeninách obecného vzorce (Π) je X atom kyslíku, ve sloučeninách obecného vzorce (Π) je R’ atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový řetězec, který je tvořen 1 až 6 atomy uhlíku a v obecných vzorcích (I) a (II) je Y atom vodíku, hydroxyskupina nebo acyloxyskupina, která obsahuje acylovou část tvořenou nejlépe dlouhým řetězcem mastné kyseliny o délce 8 až 22 atomů uhlíku, nebo cyklickou aromatickou karboxylovou kyselinou a ve sloučeninách obecného vzorce (I), kde X je skupina -NR3R4 a Y je hydroxyskupina, je skupina X kondenzována se substituentem Y a tvoří intramolekulární kruh.
Soli a opticky aktivní formy těchto sloučenin jsou rovněž účinné látky.
Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých X je skupina -NH2 a A je nesubstituovaný fenylový nebo pyridylový zbytek, a ve kterých Y je hydroxyskupina jsou již známé ze zveřejněné francouzské patentové přihlášky č. 2362 845 Al. Tyto sloučeniny jsou podle zmíněné patentové přihlášky selektivními beta-blokátory a jsou proto vhodné pro léčbu diabetické angiopatie.
Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých X je atom halogenu, Y je hydroxyskupina a A je nesubstituovaný nebo substituovaný fenylový nebo pyridylový zbytek jsou již známé z publikované PCT patentové přihlášky č. WO90/04584 Al. Tyto sloučeniny mají selektivní beta-blokátorový efekt a jsou proto vhodné jako účinná látka při léčbě diabetické angiopatie.
Sloučeniny obecného vzorce (II), ve kterých A je fenylový zbytek (nesubstituovaný nebo substituovaný haloalkylovým řetězcem), pyridylový nebo thienylový zbytek, Z je kovalentní vazba a Y je hydroxyskupina jsou již známé z maďarské patentové přihlášky číslo 2385/92, publikované pod číslem T/66350. Tyto sloučeniny mají antiischemický a antianginální efekt a jsou tak dobře použitelné při léčbě cévních komplikací spojených s diabetes mellitus.
Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých A je aromatický nebo heteroaromatický kruh a X atom halogenu, zatímco Y je atom vodíku jsou již známé z publikované PCT patentové přihlášky č. WO95/30649 Al. Tyto sloučeniny mají antiischemický efekt a mohou být nejlépe použity při léčbě případů ischémie, při které jsou charakteristickými znaky hypertonické cévy a agregace trombocytů.
V žádném z výše jmenovaných popisů není uvedeno, že by popsané látky měly mít jakýkoli efekt na vaskulámí endoteliální buňky.
Jak bylo již dříve zmíněno, náš výzkum potvrdil, že sloučeniny obecného vzorce (I) a (Π) působí na endoteliálni buňky kardiovaskulárního a cerebrovaskulámiho systému. Při experimentech, které budou detailně popsány později, bylo pozorováno, že tyto látky jsou schopné blokovat nebo napravit poškození těchto buněk. Proto mohou tyto sloučeniny být použity jako účinné látky v terapeutických přípravcích, které se používají při léčbě nemocí majících původ v abnormální funkci nebo poškozeni endoteliálních buněk, zvláště pak při léčbě kardiovaskulárních a cerebrovaskulámích chorob, hypertenze, hyperhomocysteinémie a periferních vaskulámích chorob.
Na základě tohoto pozorování podstata vynálezu spočívá v použití derivátů hydroxylaminu obecných vzorců (I) a (II) ,CH \\ / \ x
CH, CH.
,N (I)
II
R1
CH
N CH2
CH, R2 (II)
R’ ve kteiých R1 a R2 jsou nezávisle vodíkový atom nebo lineární nebo rozvětvený alkylový řetězec, který je tvořen 1 až 6 atomy uhlíku, nebo R1 a R2 spolu s atomem dusíku uprostřed tvoří 5-7 člennou heterocyklickou skupinu obsahující nezávazně další heteroatomy dusíku a/nebo kyslíku,
A je lineární nebo rozvětvený alkylový řetězec, který je tvořen 4 až 12 atomy uhlíku, fenylový zbytek, který je buď nesubstituovaný nebo substituovaný, obsahující jako substituent nejlépe alkyl nebo haloalkyl nebo nitroskupinu, nebo 5-6 členný heteroaromatický kruh obsahující dusík, kyslík nebo síru, ve sloučeninách obecného vzorce (I) je Z kovalentní vazba a ve sloučeninách obecného vzorce (II) je Z kovalentní vazba nebo skupina =NH, ve sloučeninách obecného vzorce (I) je X atom halogenu nebo skupin -NR3R4, kde R3 a R4 jsou nezávisle atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový řetězec, který je tvořen 1 až 6 atomy uhlíku, zatímco ve sloučeninách obecného vzorce (Π) je X atom kyslíku, v obecném vzorci (II) je R’ atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový řetězec, který je tvořen 1 až 6 atomy uhlíku a v obecných vzorcích (I) a (II) je Y atom vodíku, hydroxyskupina nebo acyloxyskupina, která obsahuje acylovou část tvořenou nejlépe dlouhým řetězcem mastné kyseliny o délce 8 až 22 atomů uhlíku, nebo cyklickou aromatickou karboxylovou kyselinou, avšak v určitých typech sloučenin obecného vzorce (I), kde X je skupině -NR3R4 a Y je hydroxyskupina, je skupina X kondenzována se substituentem Y a tvoří intramolekulámí kruh reprezentovaný obecným vzorcem (ΙΠ),
R’ d3 /
R3 CH.—N \ / ‘ \
N—CH r2 \ (III)
CH, ' / 2
N — O ve kterém symboly A, Z, R1 a R2 mají výše popsaný význam, a dále solí a opticky aktivních forem těchto sloučenin pro výrobu léčiva používaného pro léčbu, nebo prevenci chorob spojených s dysfunkcí endoteliálních buněk.
Vynález zahrnuje rovněž farmaceutické přípravky pro léčbu a prevenci onemocnění spojených s abnormální funkcí vaskulámích buněk, které jako účinnou látku obsahují (kromě obvyklých nosných látek a pomocných substancí používaných ve farmaceutických preparátech) sloučeninu obecného vzorce (I) nebo (Π) v množství 0,5 - 95,5 hmot. % nebo v některých případech soli nebo opticky aktivní formy těchto sloučenin. I v těchto vzorcích je význam symbolů R1, R2, A, Z, X, Y a R’ shodný s dříve uvedeným popisem.
Pro aplikaci popsanou ve vynálezu jsou upřednostňované ty sloučeniny obecného vzorce (I) a (II), ve kterých A je pyridyl, thienyl, nebo fenyl, nitrofenyl nebo
trifluoromethylfenyl. Rovněž jsou upřednostňované sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých X je chlor, nebo aminoskupina. Z těchto později jmenovaných sloučenin jsou zvlášť upřednostňované ty, které obsahují intramolekulámí kruh vytvořený kondenzací skupin X a Y. Rovněž jsou upřednostňované ty sloučeniny obecného vzorce (Π), ve kterých R’ je atom vodíku a ty sloučeniny obecného vzorce (I) nebo (II), ve kterých Y je buď atom vodíku nebo hydroxyskupina. Ve všech těchto vyjmenovaných skupinách jsou preferované sloučeniny, kde NRJR2 je piperidino- nebo dialkylaminoskupina.
Pro vynález jsou preferované zejména tyto sloučeniny obecného vzorce (I) a (II): (Z)-2-butendioátN-[2-benzoyloxy-3-(l-piperidinyl)propoxy]-3-pyridinkarboximidamidu (1:1) (látka č. 1) monohydrochlorid N-[palmitoyloxy-3-(l-piperidinyl)propoxy]-3-pyridinkarboximidamidu (látka č. 2) monohydrochlorid N-[3-[(l, l-dimethylethyl)amíno]-2-hydroxypropoxy]-3-trifluoromethylbenzenkarboximidoylchloridu (látka č. 3) monohydrochlorid N-[2-hydroxy-3 -(1 -piperidinyl)propoxy]-2-thÍofenkarboximidoylchloridu (látka Č. 4) monohydrochlorid N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)propoxy]benzenkarboximidoylchloridu (látka č. 5) (Z)-2-butendioátN-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)propoxy]-4-pyridinkarboximidoylchloridu (1:1) (látka č. 6) monohydrochlorid N-[2-hydroxy-3-( 1 -piperidinyl)propoxy]-2-nitrobenzenkarhoximidoylchloridu (látka č. 7) dihydrochlorid N-[3-(I-piperidinyl)propoxy]-3-pyridinkarboximidoylchloridu (látka č. 8) monohydrochlorid N-[3-(l-piperidinyl)propoxy]-3-nitrobenzenkarboximidoylchloridu (látka č. 9)
N-[3 -[(1,1 -dimethylethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]-3-trifluoromethylbenzamid (látka č. 10)
N-hexyl-N’-[2-hydroxy-3-(l -piperidinyl)propoxy]močovina (látka č. 11)
N-hexyl-N’-[3-(l-piperidinyl)propoxy]močovina (látka č. 12)
5, 6-dihydro-5-(l-piperidinyl)methyl-3-(3-pyridyl)-4/7-l, 2, 4-oxadiazin (látka č. 13)
Ty sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých X je halogen, mohou být připraveny reakcí amidoximu obecného vzorce (V),
NH,
I ‘ (V)
OH kde A má shora uvedený význam, s amino-chloro-propanovým derivátem, kde R1, R2 a Y mají rovněž shora uvedené významy. Aminoskupina výsledného meziproduktu obecného vzorce (IV),
NH,
I ‘
N
Y
I
CH
CH,
R1
I (TV) kde Z je kovalentní vazba, zatímco ostatní substituenty mají shora uvedený význam je vyměněna pomocí diazotace za atom halogenu. V případech, kdy je připravována sloučenina obecného vzorce (I) obsahující hydroxyskupinu na místě substituentu Y může být nezbytný amino-chloro-propanový derivát obecného vzorce (ΧΠ)
Y r’
I I C,\ 2
CH. CH, R (XH) obsahující na místě substituentu Y hydroxyskupinu připraven z epichlorhydrinu (VI)
Cl
CH-CH. \ /
O (VI) a aminu obecného vzorce (IX),
HN
(IX) kde R1 a R2 mají shora uvedené významy. Alternativním postupem je reakce epichlorhydrinu s amidoximem obecného vzorce (V) a následná diazotace vzniklého meziproduktu obecného vzorce (VII),
C
I
NH,
CH, (VR)
CH - CH, \ / · O kde A má shora uvedený význam, a další reakce vzniklé epoxysloučeniny obecného vzorce (vm),
Hal
CH - CH \ /
O (vm) kde A má shora uvedený význam, s aminem obecného vzorce (IX).
Ty sloučeniny obecného vzorce (I), kde Y je acyloxyskupina mohou být připraveny reakcí vhodných sloučenin obecného vzorce (I) obsahujících na místě substituentu Y hydroxyskupinu a chloridy kyselin obecného vzorce (XI),
(XI)
CI kde R5 odpovídá dlouhému alkylovému řetězci nebo arylové skupině.
Sloučeniny obecného vzorce (Π) obsahující na místě substituentu Z kovalentní vazbu mohou být připraveny pomoci jedné z následujících metod:
(i) spojením alkalického hydroxamátu obecného vzorce (ΧΠΙ),
O
I
R’ (XIII) kde A a R’ mají dříve uvedený význam a K představuje kation alkalického kovu, a halogenované sloučeniny obecného vzorce (XH), kde R1, R2 a Y mají dříve uvedený význam, nebo (ii) reakcí aminosloučeniny obecného vzorce (XIV),
NH
CH,
Y
I
CH
R’
I
N (XIV)
CH, R 2 kde R1, R2, Y a R’ mají dříve uvedený význam, s halogenidem kyseliny, kde A má shora uvedený význam, zatímco při přípravě sloučenin obecného vzorce (Π), které obsahují kovalentni vazbu na místě substituentu Z a atom vodíku na místě substituentu R’, může být, kromě metod (i) a (ii), použito i následujících metod:
(iii) diazotace vhodné sloučeniny obecného vzorce (I), která na místě substituentu X obsahuje aminoskupinu a kovalentni vazbu na místě skupiny Z, v přítomnosti volného halogenu, nebo (iv) hydrolýzou vhodné sloučeniny obecného vzorce (I) obsahující na místě substituentu X atom halogenu.
Ty sloučeniny obecného vzorce (Π), kde A je alkylový řetězec a Z je skupina =NH mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce (Π), kde R1, R2, Y a R’ mají shora uvedený význam, sekvimolámím množstvím alkylisokyanátu, kde A označuje alkylový řetězec, v organickém rozpouštědle, nejlépe chloroformu.
Sloučeniny obecného vzorce (ΙΠ) jsou speciálními případy obecného vzorce (I), kde skupina X obsahující atom dusíku kondenzuje se substituentem Y za tvorby intramolekulámího kruhu.
Takové sloučeniny mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce (I) (kde
Y je hydroxyskupina) s přebytkem thionylchloridu. K uzavření kruhu ve vzniklém meziproduktu obecného vzorce (IV) (kde Y je atom chloru, zatímco ostatní symboly mají dříve uvedený význam) dochází při reakci s přebytkem terč. butoxidu draselného za varu v organickém rozpouštědle (nejlépe terč. butylalkoholu).
Deriváty hydroxylamínu podle předmětného vynálezu, mají překvapivé farmokologické vlastnosti. Zvlášť musí být zmíněno, že regenerují endoteliální buňky nejen morfologicky, ale i funkčně. Díky těmto svým účinkům se tyto látky rovněž vyznačují pozoruhodně dobrou přijatelností pro endoteliální látky. Tyto charakteristiky tvoří základy pro farmaceutické použití derivátů hydroxylamínu obecných vzorců (I) a (Π). Tato léčiva mohou být používána při léčbě kardio- a cerebrovaskulámích onemocnění lidí a zvířat, jako jsou hypertenze, hyperhomocysteinémie a periferní vaskulární choroby.
Mezi kardiovaskulární choroby, při jejichž léčbě mohou být tyto látky nejlépe použity, patří onemocnění věnčitých tepen, ateroskleróza, restenóza následovaná katetrizací a chirurgicky vytvářené přemostění (tzv. bypass). Co se týče cerebrovaskulámích chorob, mohou být sloučeniny obecných vzorců (I) a (H) používány v případech okluze cerebrální artérie. Deriváty hydroxylamínu obecných vzorců (I) a (Π) mohou být také používány při léčbě hypertenze, proti případům vzniklým z idiopatických, ledvinových, plicních a endokrinních onemocnění, zatímco při léčbě periferních vaskulámích onemocněních jsou nejlépe využívané v případech výskytu aortální stenózy v nohou.
Sloučeniny uvedené ve vynálezu mohou být také použity ke snížení náchylnosti k chorobě, která je způsobena geneticky nebo dočasným oslabením ochranného mechanismu. Obvyklá dávka je závislá na pacientovi a konkrétní nemocí a může se pohybovat v rozmezí 0,1 - 200 mg/kg, nejlépe pak 1-50 mg/kg, denně. To může znamenat, že např. denní dávka při léčbě lidí je mezi 10 až 200 mg látky podávané orálně, 1 až 15 mg látky podávané rektálně, nebo 2 až 20 mg látky podávané parenterálně. Všechny hodnoty se vztahují k léčbě dospělého pacienta.
Vhodné farmaceutické kompozice mohou být například pevné látky nebo kapaliny ve všech druzích lékových forem všeobecně používaných v humánní a veterinární medicíně, jako jsou jednoduché nebo potahované tablety, gelové kapsle, granuláty, roztok, sirup, čípky, lyofilizované nebo nelyofilizované injikovatelné produkty. Všechny uvedené lékové formy mohou být vyráběné běžnými metodami. Účinná látka může být nesena nosiči obvyklými pro tyto druhy farmaceutických produktů, jako je mastek, arabská guma, laktóza, škrob, stearát hořečnatý, kakaové máslo, vodné nebo nevodné nosiče, rostlinné nebo živočišné tuky, parafinové deriváty, glykoly, různé zvlhčující, rozptylující nebo emulgační látky a konzervační látky.
Pro ilustraci biologických efektů látek, které tvoří obsah vynálezu a mají obecné vzorce (I) a (Π) slouží následující výsledky testování efektu žilního uvolnění, provedeného na krysách a dále výsledky testu morfologie hrudní aorty. Tři měsíce staré, geneticky, tj spontánně hypertonické (SH) krysy Wistar Okamoto byly léčeny po dobu jednoho měsíce různými testovanými látkami s následujícími funkčními a morfologickými zkouškami.
Efekt žilního uvolnění testovaných derivátů hydroxylaminu na hrudní aortu SH krys (in vitro test)
Test byl proveden pomocí metody známé z literatury (Japan J. Pharmacol., 59: 339, 1992). SH krysy byly uspány Nembutalem (40 mg/kg, i. p.) a poté jejich aorta byla jejich aorta vyjmuta a umístěna do Krebs-Henseleitova roztoku prosyceného kyslíkem (95 % O2 + 5 % CO2). Složení roztoku (mmol): NaCl 118, KC1 4,7, CaCl2 2,52, MgSO4 1,64, NaHCO3 24,88, KH2PO4 1,18, glukóza 5,5. Kroužky žíly dlouhé 3 mm byly suspendovány v 20 ml lázně při teplotě 37 °C. Klidové napětí, které bylo stejné během celého pokusu, bylo lg. Během 1 hodiny, kdy byla ustavována rovnováha, bylo médium v lázni měněno každých 20 minut. Žíly byly kontrahovány 10-6 M methoxaminem (přibližně 80 % max. koncentrace). Pro zjištění stavu endotelia byla po dosažení maximální kontrakce vyzkoušena vazodilatace vyvolaná acetylcholinem (Ach) (106 - 10-4). Síla kontrakce byla měřena isometrickým tenzometrem (SG-01D, Experimenta Ltd.) a zaznamenávána na polygrafií OH-850 (Radelkis). Souhrn získaných výsledků je uveden v tabulce 1.
Tabulka 1
Efekt žilního uvolnění látek podle předmětného vynálezu na hrudní aortu SH krys (in vitro test)
| Látky/Dávky | Dávky Ach (mol) | ||
| ío·6 | 10'5 | ío·4 | |
| SH kontrolní vzorek, n=10 | 53,8 | 55,6 | 71,0 |
| Látka č. 13, n=12; 20 mg/kg | 79,6 | 86,0 | 95,9 |
| Látka č. 5, n=l 1; 5 mg/kg | 82,3 | 84,5 | 87,2 |
| Látka č. 4, n=l 1; 20 mg/kg | 75,6 | 79,8 | 80,5 |
| Látka č. 6, n=10; 5 mg/kg | 87,5 | 87,9 | 84,4 |
| Látka ě. 10, n=12; 10 mg/kg | 64,8 | 63,7 | 78,0 |
| Látka č. 1, n=12; 20 mg/kg | 74,7 | 58,7 | 82,7 |
| Látka č. 2, n=10 | 80,4 | 75,6 | 88,0 |
| Látka č. 11, n=12; 20 mg/kg | 88,1 | 91,3 | 91,9 |
| Látka č. 8, n=10; 5 mg/kg | 74,1 | 75,3 | 80,9 |
| Látka č. 3, n=8; 10 mg/kg | 76,4 | 77,2 | 84,8 |
| Látka č. 12, n=12; 20 mg/kg | 66,3 | 67,2 | 84,1 |
| Látka č. 7, n=ll; 5 mg/kg | 81,7 | 86,0 | 95,9 |
| Captopril, n=8; 20 mg/kg | 88,7 | 88,2 | 94,2 |
Jak je z tabulky zřejmé, v případech neléčené hypertenze uvolnění způsobené podáním IO-4 mol acetylcholinu kleslo na 71 %, příčinou čehož je poškození buněčné výstelky žil způsobené hypertenzí. Testované sloučeniny zřetelně napravily tuto snižující se vazodilataci, což ukazuje na zlepšení endoteliální funkce.
Průzkum morfologie hrudní aorty pomocí elektronového mikroskopu
Tento test byl proveden podle literatury (Br. J. of Pharmacol. 115: 415, 1995). Ze stěny hrudní aorty krys byly vyříznuty segmenty o velikosti 1 mm2 a fixovány při teplotě místnosti pomocí 2,5 % glutaraldehydu. Tento proces byl následován dodatečnou fixací pomocí 1 % oxidu osmičelého, která trvala 1 hodinu. Poté byly tkáňové segmenty dehydrovány pomocí ethanolu a uloženy do Durcupanu ACM. Výřezky byly kvalitativně vyhodnoceny na základě fotografií pořízených elektronovým mikroskopem Hitachi 7100. Výsledky těchto testů jsou uvedeny v tabulce 2.
Výsledky testů morfologie byly vyjádřeny ve stupnici od 1 do 5 v závislosti na na rozsahu, v jakém byla testovaná látka schopna napravit poškození endotelu způsobené hypertenzí, tzn. v závislosti na regenerační aktivitě. Přiřazení stupňů bylo následující: 1 - nebyla pozorována žádná regenerační aktivita, 2 - slabá aktivita, 3 - střední aktivita, 4 - dobrá regenerace a 5 - silná regenerační aktivita.
V porovnání s neléčeným kontrolním vzorkem byl pozorován výrazný ochranný nebo regenerační efekt po léčbě deriváty hydroxylaminu obecného vzorce (I) a (Π). Díky léčbě došlo nad poškozeným subendotelem k vytvoření tenké ochranné vrstvy, která byla tvořena buňkami obsahujícími aktivní jádro a bohatou cytoplazmu. Ve většině případů se regenerace jeví jako zcela účinná.
Tabulka 2
Elektronmikroskopické vyhodnocení účinku látek podle předmětného vynálezu na hrudní aortu SH krys (morfologický test)
| Látky Dávky | Rozsah regenerace |
| SH kontrolní jedinec (fyz. sůl) | 1 |
| Látka č. 13, 20 mg/kg p. o. | 5 |
| Látka č. 5, 5 mg/kg p. o. | 5 |
| Látka č. 4, 5 mg/kg p. o. | 5 |
| Látka č. 10,10 mg/kg p. o. | 4 |
| Látka č. 1,20 mg/kg p. o. | 3 |
| Látka č. 11, 20 mg/kg p. o. | 4 |
| Látka č. 8, 5 mg/kg p. o. | 3 |
| Látka č. 9, 5 mg/kg p. o. | 3 |
| Látka č. 12, 5 mg/kg p. o. | 4 |
| Látka č. 14, 20 mg/kg p. o. | 3 |
| Captopril 100 mg/kg p. o. | 3 |
Tato experimentální data rovněž podporují domněnku, že látky obecných vzorců (I) a (II) jsou schopné buněčnou výstelku cév regenerovat nejen funkcionálně, ale i morfologický. Trvalá léčba těmito látkami se projevila zřetelně vyšší morfologickou regenerací než při léčbě Captoprilem, který byl použit jako referenční látka.
Výzkum infarzované oblasti na spontánně hypertoníckých (SH) krysách po jednoměsíční orální léčbě
Pokusné skupiny
1. Přidružený SH kontrolní jedinec
2. Verapamil (jako referenční léčivo), 50 mg/kg p. o.
3. Látka č. 13,20 mg/kg p. o.
4. Látka č. 13, 50 mg/kg p. o.
5. Látka č. 5, 5 mg/kg p. o.
6. Látka č. 4, 5 mg/kg p. o.
Vyvolání infarktu
Myokardiální ischémie byla vyvolána dočasnou okluzí hlavní levé koronární artérie podle postupu, který popsal Griswold a spolupracovníci (J. Pharmacol. Methods 20: 225, 1988). SH krysy byly uspány pentobarbitalem sodným (50 mg/kg i. p.). Aby byly zachovány normální hodnoty parametrů pO2, pCO2 a pH, byl po tracheotomii zvířatům vháněn pomocí respirátoru pro malé hlodavce (model Harvard 552) do plic vzduch s tepovým objemem 1,5 2 ml/100 g a počtem tepů 55/min.
Pravá krční tepna byla katetrizována a připojena na snímač tlaku (P236B Stetham) pro měření systémového artériového tlaku krve (BP) pomocí předzesilovače (Hg-O2D Experimetria®). Tepová frekvence byla měřena pomocí kardiotachometru (HR-01, Experimetria®). Elektrokardiogram (standardní svod EKG ΙΠ) byl zaznamenáván na zapisovač (ER-14, Micromed®) pomocí podkožních ocelových jehlových elektrod. Hrudník byl otevřen levou thorakotomií a srdce bylo vyjmuto mírným tlakem na pravou stranu hrudního koše.
Pod hlavní levou koronární artérii byla rychle umístěna hedvábná ligatura 4/0, srdce bylo umístěno zpět do hrudníku a zvíře ponecháno, aby se probudilo z narkózy.
Byla sledována rektální teplota, která zůstávala konstantní na 37°C.
Experimentální protokol byl zahájen 15 minutovou stabilizační dobou, během které byla vyloučena zvířata, u nichž byl trvale pozorován krevní tlak nižší než 70 mm Hg a/nebo došlo k výskytu arytmie.
Myokardiální ischémie byla vyvolána okluzí koronární artérie po dobu 1 hodiny a opětným zásobováním srdce krví po dobu 1 hodiny. Porovnávací zvířata podstoupila všechny výše zmíněné chirurgické procedury s výjimkou koronární okluze a opětného obnovení zásobování srdce krví.
Kvantifikace myokardiálního infarktu
Na konci experimentu bylo srdce rychle vyjmuto. Levá srdeční komora byla nařezaná na 2 mm silné řezy paralelně s atrioventikulámí rýhou. Řezy byly inkubovány po dobu 15 minut v 0,1 % roztoku Nitroblue Tetrazolium grade ΙΠ, pH 7,4. Oblast nezasažená infarktem se zbarvila modře díky tvorbě sraženiny, která vzniká reakcí NBT s dehydrogenázovými enzymy. Vymizení těchto enzymů z oblasti srdce zasažené infarktem brání vzniku sraženiny, v důsledku čehož zůstane postižené místo v rizikové oblasti světle žluté. Sekce levé srdeční komory byly vyfotografovány (Practica) a pomocí planimetrie bylo provedeno měření v infračervené oblasti. Nekrotizovaná oblast byla vyjádřena v procentech povrchu levé srdeční komory.
Statistická analýza
Všechny hodnoty budou vyjádřeny jako střední hodnota ± odchylka. Porovnání mezi skupinami bude stanoveno analýzou statistickou metodou ANOVA pomocí post hoc analýzy používající Studentův test „t“. Statistická důležitost bude definována jako p < 0,05.
Výsledky
Mezi skupinami se nevyskytovaly žádné významné rozdíly v hemodynamických parametrech, ani mezi hmotnostmi levé srdeční komory a hmotnostmi těl.
Tabulka 3
Velikost infarktu a poměr přežití SH krys po okluzi koronární artérie a obnovení přívodu krve
| Skupiny | Velikost infarktu (%) | Poměr přežití (%) |
| Kontrolní skupina n = 9 | 42,7±1,37 | 28,13 |
| Verapamií 50 mg/kg n = 8 | 24,3±2,87 | 53,3*’ |
| Látka č. 13 20 mg/kg n = 7 | 22,3±3,6”, # | 77,8”, # |
| Látka č. 13 50 mg/kg n = 5 | 15,2±3,7” | .......... ' ' 1 - _ 60,0 |
| Látka č. 5 5 mg/kg n = 3 | 29,3±2,9 | 30,0 |
| Látka č. 4 5 mg/kg n = 5 | 25,6±4,0” | 71,4”,# |
p < 0,01 vs. kontrolní skupině # p < 0,01 vs. Verapamií
V důsledku okluze koronární artérie a obnovení přívodu krve byl zaznamenán pokles v poměru přežití u kontrolní skupiny krys. Orální podávání různých aktivních látek (kromě látky č. 5) a Verapamilu jako referenční látky po dobu jednoho měsíce výrazně zvýšilo odolnost krys vůči myokardiálnímu poranění, jehož příčinou je posloupnost ischémie/obnovení přívodu krve.
V porovnání s Verapamilem bylo zlepšení výrazně vyšší po léčbě látkou č 13 (20 mg/kg) a látkou č. 4.
Aktivní látky a Verapamil, v porovnání s kontrolní skupinou, výrazně snižují velikost infarktu. Omezení velikosti infarktu bylo závislé na velikosti dávek. Vyšší dávky výrazně snížily rozsah myokardiální nekrózy v porovnání s Verapamilem.
Naše pokusy ukazují, že vybrané aktivní látky výrazně snížily rozsah myokardiální nekrózy a výrazně zlepšily poměr přežití. Omezení velikosti infarktu nastalo bez zaznamenání jakýchkoliv změn v hemodinamických parametrech a bylo výrazně vyšší po léčbě látkami, které jsou předmětem vynálezu než po podávání Verapamilu jako srovnávací látky.
Zkouška migrace při poranění
Buňky HUVEC byly izolovány a kultivovány podle literatury (Jaffe E. A. et al., J. Clin. Invest. 52: 2745, 1973). Zkouška byla rovněž provedena podle popsaného postupu (Yamamura S. et. al. J. Surg. Res. 63: 349, 1996). Buňky HUVEC byly naneseny na teěkovací destičku s 96 jamkami, která byla předem potažena fibronektinem (2 pg/jamku) (Sigma) a při zhruba 90 % stékání byla monomolekulámí vrstva poraněna podél souřadnice vyznačené na zadní části destičky. Vrstva byla porušena teflonovou buněčnou škrabkou, která byla široká 1 mm. Jamka byla promyta a naplněna médiem RPMI 1640 (obsahující 5 % bílkovin) pro inkubaci (při teplotě 37 °C ve vzduchu obsahujícím 5 % CO2). Po dobu 24 a 48 hodin byly buňky ponechány, aby volně migrovaly do poraněného místa a jejich pohyb byl fotografován nebo snímán kamerou přes inverzní mikroskop (při 60 násobném zvětšení). Počet buněk, které se přemístily za referenční linii byl počítán a stanoven analyzátorem obrazu.
Léčba testovanou látkou
Bylo připraveno postupné deseti krokové zředění lišící se vždy o řád v živném roztoku, kterého bylo přidáno 5μ1 na jamku obsahující 95μ1 tkáňové kultury nad poraněnou monovrstvou buněk. Kontrolní kultura neobsahovala žádné ředění látky č.13.
Výsledky
Po 24 hodinách inkubace se buňky spontánně objevily v porušené oblasti a dokonce byl napočítán zvýšený počet v přítomnosti testované látky v submikromolámí koncentraci (při IO*7 jq -8 moj) Testovaná látka způsobovala výraznou, značnou podporu migrace buněk i při 48 hodinovém trvání testu. Poraněná oblast byla pokryta asi z 82 %, zatímco spontánně migrující lidské endoteliální buňky pokryly poraněnou oblast ze 47 %.
Tabulka 4
Výsledky testu vlivu látky č. 13 na migraci buněk při poranění
| Dávky 10 'x (mol) | Pokrytá oblast | |||
| počet buněk/mm2 | %/mm2 | |||
| 24 h | 48 h | 24 h | 48 h | |
| 7 | 689 | 1009 | 56 | 82 |
| 8 | 750 | 948 | 61 | 80 |
| Neléčeno' | 480 | 578 | 39 | 47 |
| Ulpěné buňky | lí | 10 | 6 | |
| ’Neléčenýkontro | ní vzorek, spontánní migrace |
** Buňky na poraněném povrchu okamžitě po začátku poranění, kontrolní situace
Proces opravy poškozené vaskulární monovrstvy je zahájen migrací endoteliálních buněk způsobem, kterou může být dále inicializována rekonstrukce poškozené oblasti. Všechny naše údaje naznačují, že testovaná látka může podporovat opravu poraněných lidských endoteliálních buněk přímým zvýšením migrace.
Provedení vynálezu je demonstrováno následujícími příklady bez jakéhokoliv omezení nárokovaného rozsahu.
Příklady provedení
Detailní popis preferovaných konkrétních forem
Příklad 1 (Z)-2-butendioátN-[2“benzoyloxy-3-(l-piperidinyl)propoxy]-3-pyridinkarboximidamidu (1:1) (látka č. 1)
Postup
20,9 g (75 mmol) N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)propoxy]-3-pyridinkarboximidamidu [maď. patent 177 578 (1976)] bylo rozpuštěno v 300 ml benzenu. K tomuto roztoku bylo přidáno 150 ml 1 M roztoku hydroxidu sodného a dále bylo přikapáno 19,5 ml (168 mmol) benzoylchloridu. Po dvouhodinovém intenzivním míchání směsi bylo přidáno 7,1 g (67 mmol) uhličitanu sodného a další podíl benzoylchloridu (9,75 ml; 84 mmol) a směs byla míchána přes noc. Po oddělení fází byla organická vrstva extrahována 1M hydroxidem sodným a vodou, vysušena a odpařena do sucha. Zbytek (41 g oleje) byl rozpuštěn ve 150 ml acetonu a bylo přidáno 8,7 g (75 mmol) kyseliny maleinové. Získaný precipitát byl zfiltrován, promyt acetonem a usušen.
Výtěžek: 29,0 g (78%)
B.t.: 194-195 °C
Příklad 2
MonohydrochloridN-[2-palmitoyloxy-3-(l-piperidinyl)propoxy]-3-pyridinkarbox-imidamidu (látka č. 2)
Postup
14,7 g (52,8 mmol) N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)propoxy]-3-pyridinkarboximidamidu [maď. patent 177 578 (1976)] bylo rozpuštěno ve 160 ml chloroformu. Bylo přidáno 7,7 ml (55 mmol) triethylaminu a dále byl přikapán roztok palmitoylchloridu (14,7 g; 56,7 mmol) v 85 ml chloroformu. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Druhý den bylo přidáno dalších 3,8 ml triethylaminu a 7,4 g palmitoylchloridu a míchání pokračovalo další den. Roztok byl postupně extrahován hydroxidem sodným, potom vodou a 5 % kyselinou octovou, a vodou a následně sušen nad bezvodým síranem sodným a odpařen do sucha. Zbytek (28,2 g oleje) byl rozpuštěn v ethylacetátu a produkt byl vysrážen přidáním 30 ml 1M HC1 v ethylacetátu. Tuhá bílá sraženina byla odfiltrována, promyta ethylacetátem a usušena. Výtěžek: 10,9 g (37%)
B. t.: 110-113 °C
Příklad 3 monohydrocholoridN-[3-[(l,l-dimethylethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]-3-trifluoromethylbenzenkarboximidoylchloridu (látka č. 3)
Postup
Krok a) g (0,245 mol) m-trifluoromethyl-benzamidoximu a 33,7 g (0,6 mol) hydroxidu draselného bylo rozpuštěno ve směsi dimethylsulfoxidu a 170 ml vody a výsledná směs byla ochlazena na 0°C. Bylo přidáno 48 ml (0,6 mol) epichlorhydrinu a směs byla míchána 5 hodin při teplotě 0 °C a uložena přes noc v lednici. Bylo přidáno 250 ml vody a směs byla extrahována ethylacetátem (4 x 250 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty vodou, usušeny, rozmíchány s aktivním uhlím a odpařeny do sucha. Byl získán m-trifluoromethyl-N-(2,3epoxypropoxy)benzamid ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek: 61g(96%)
Krokb)
K získanému oleji bylo přidáno 400 ml 18 % roztoku kyseliny chlorovodíkové a 60 ml etheru. Směs byla míchána a ochlazena na -5 °C a během 40 minut bylo přidáno 17,4 g (0,25 mol) dusitanu sodného, který byl předem rozpuštěn v 60 ml vody. Směs byla míchána dalších 20 minut a extrahována etherem (2 x 160 ml). Spojené organické vrstvy byly dvakrát promyty vodou. Ketherickému roztoku bylo přidáno 340 ml 20 % hydroxidu sodného a tento dvoufázový systém byl míchán a zahříván k refluxu po dobu 1 hodiny. Po oddělení fází byla organická vrstva promývána solankou dokud neměla neutrální pH, vysušena a odpařena do sucha, aby byl získán m-trifluoromethyl-N-(2,3-epoxypropoxy)benzimidoylchlorid ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek: 30,5 g (45%)
Krok c)
Směs 1,19 g (4,2 mmol) N-[2,3-epoxypropoxy]-3-trifluoromethylbenzenkarboximidoylchloridu a ) a 0,89 ml (8,5 mmol) terč. butylaminu ve 12 ml isopropylalkoholu byla dvě hodiny zahřívána k refluxu. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a bylo přidáno 0,98 ml methanolického chlorovodíku (4,3 M). Směs byla zahuštěna ve vakuu na malý objem, zředěna etherem a vzniklá sraženina byla promyta studeným etherem a usušena.
Výtěžek: 0,48 g (32 %)
B.t.: 150-153 °C
IČ (KBr, cm'1): 3423, 3233, 2978, 2880, 2784, 1620, 1570, 1479, 1441, 1400, 1383,
1340, 1238, 1167, 1128, 1101, 1072, 1038, 982, 930, 897, 804, 787, 714, 694.
Příklad 4
Monochlorid N-[2-hydroxy-3-( 1 -piperidinyl)propoxy]-2-thiofenkarboximidoylchloridu (látka č. 4)
Postup
5,0 g (15,6 mmol) monohydrochloridu N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)propoxy]-2-thiofenkarboximidamidu bylo rozpuštěno v 19 ml vody a k tomuto roztoku bylo přidáno 6,1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Roztok byl ochlazen na -5 °C a byl přikapán studený roztok 4,4 g (63,8 mmol) dusitanu sodného ve 2,4 ml vody. Během celé reakce byla teplota reakční směsi udržována na hodnotě 0 °C. Po přidání veškerého roztoku dusitanu sodného byla směs míchána další hodinu. Po přidání 60 ml studeného benzenu byla směs zalkalizována pomalým přidáním studeného roztoku 3,2 g (80 mmol) hydroxidu sodného ve 45 ml vody. Organická fáze byla oddělena a postupně promyta 20 ml dávkami vody, dokud nebylo pH < 9 (3 - 5 krát). Organický roztok byl sušen nad bezvodým síranem sodným, rozmíchán s aktivním uhlím, zfiltrován a odpařen za vakua (t < 45 °C). Zbytek (2,6 g oleje) byl rozpuštěn v 5 ml isopropylalkoholu a okyselen (pH 2) roztokem chlorovodíku v isopropylalkoholu. Produkt byl získán krystalizaci z hexanu ve formě šedobílých krystalů. Výtěžek: 2,0 g (38%)
B. t.: 115-123 °C
Podle popisu, který byl popsán v předcházejícím příkladu byly připraveny tyto látky:
Příklad 5
MonohydrochloridN-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)propoxy]benzenkarboximidoyl-chloridu (látka č. 5)
Výchozí materiál: N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)propoxy]benzenkarboximidamid Výtěžek: 23 %
B. t.: 140-145 °C
Příklad 6 (Z)-2-butendioát N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)propoxy]-4-pyridinkarboximidoyl-chloridu (látka č. 6)
Výchozí materiál: N-[2-hydroxy-3-( 1 -piperidinyl)propoxy]-4-pyridinkarboximidamid V tomto případě byl konečný produkt izolován na konci zpracovávacího postupu rozpuštěním surové báze v acetonu a přídavkem ekvivalentního množství kyseliny maleinové Výtěžek: 25 %
B. t.: 150-154 °C
Příklad 7
Monohydrochlorid N-[2-hydroxy-3 -(1 -piperidinyl)propoxy]-2-nitrobenzenkarboximidoylchloridu (látka č. 7)
Výchozí materiál: N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)propoxy3-2-nitrobenzenkarboximidamid Výtěžek: 36 %
B. t.: 158-162 °C
Příklad 8
DihydrochloridN-[3-(l-piperidinyl)propoxy]-3-pyridinkarboximidoylchloridu (látka č. 8)
Výchozí materiál: N-[3-(l-piperidinyl)propoxy]-3-pyridinkarboximidamid
Výtěžek: 33 %
B. t.: 178-182 °C
Příklad 9
Monohydrochlorid N-[3-( 1 -piperidinyl)propoxy]-3 -nitrobenzenkarboximidoylchloridu_(látka č. 9)
Výchozí materiál: N-[3 -(1 -piperidinyl)propoxy]-3 -nitrobenzenkarboximidamid
Výtěžek: 49 %
B. t.: 173-175 °C
Přikladlo
N-[3-[(l,l-dimethylethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]-3 trifluoromethylbenzamid (látka č. 10)
Postup
1,3 ml (15,2 mmol) epichlorhydrinu bylo za míchání přidáno během 10 minut k roztoku 1,6 ml (15,2 ml) terč. butylaminu v 8 ml ethanolu tak, aby teplota nestoupla nad 20 °C. Směs byla ponechána stát 3 dny. Zvlášť bylo rozpuštěno 0,8 g (14,3 mmol) hydroxidu draselného ve směsi 20 ml ethanolu a 3 ml vody a do tohoto roztoku byl přidán roztok 3,42 g (15,2 mmol) draselné soli N-hydroxy-3-trifluoromethybenzamidu a dříve připravený roztok epichlorhydrinu a terč. butylaminu. Směs byla míchána a zahřívána k varu po dobu 10 hodin, potom bylo odpařeno rozpouštědlo a zbytek byl triturován ve směsi 20 ml dichlormethanu a 10 ml vody. Organická fáze byla oddělena, promyta 5 ml vody a 5 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, sušena nad síranem sodným a odpařena. Olejovitý zbytek byl krystalován ve směsi aceton-hexan a byl získán produkt ve formě bílého prášku.
Výtěžek; 0,85 g (17,3%)
B. t.: 156-158 °C
IČ (KBr, cm1): 2976, 2858, 1612, 1556, 1379,1352, 1313, 1273, 1165,1130,1072,
694
Přikladli
N-hexyl-N’-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)propoxy]močovina (látka č. 11)
Postup
K roztoku 8,0 g (45,9 mmol) l-aminooxy-2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)propanu rozpuštěnému v 60 ml chloroformu bylo přidáno 4,9 ml (45,9 mmol) hexylisokyanátu a reakční směs byla míchána 20 hodin při teplotě místnosti. Po přídavku dalších 1,6 ml (15 mmol) hexylisokyanátu byla směs míchána další 2 hodiny. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a triturací zbytku v petroletheru byl získán bílý krystalický produkt.
Výtěžek: 9,9 g (72 %)
B. t. :50-52 °C
IČ (KBr, cm1) 3310,2932, 2858,2804, 1666, 1551, 1454, 1377, 1306, 1092, 1040,
995,791,725,604
Podle popisu, který byl popsán v předcházejícím příkladu byla připravena i látka č. 12:
Příklad 12
N-hexyl-N’-[3-(l-piperidinyl)propoxy]močovina (látka č. 12)
Výchozí materiál; l-aminooxy-3-(l-piperidinyl)-propan
Výtěžek: 85 % (olej)
IČ (KBr, cm'1): 3354, 2932, 2856, 2810, 2777, 1666, 1543, 1486, 1377, 1308, 1155,
1134, 1076
Příklad 13
5,6-Dihydro-5-(l-pyperidinyl)methyl-3-(3-pyridyl)-4//-l,2,4-oxadiazin
Postup
Krok a)
17,5 g (0,05 mol) dihydrochloridu N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)propoxy]-3pyridinkarboximidamidu bylo rozpuštěno v 50 ml thionylchloridu. Směs byla 1 hodinu zahřívána k varu a odpařena do sucha. Zbytek byl rozpuštěn ve 300 ml methanolu, rozmíchán s aktivním uhlím a po filtraci bylo rozpouštědlo odpařeno při sníženém tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v minimálním množství ethanolu a po ochlazení v lednici byl získán krystalický dihydrochlorid N-[2-chloro-3-( 1 -piperidinyl)propoxy]-3-pyridinkarboximidamidu j ako meziprodukt.
Výtěžek: 13,2 g (71%)
B. t.: 127-145 °C
Krokb)
13,2 g (35,7 mmol) dihydrochloridu N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)propoxy]-3pyridinkarboximidamidu bylo přidáno k roztoku 16,5 g (143,5 mmol) terč. butoxidu draselného ve 150 ml terč. butylalkoholu. Směs byla zahřívána kvaru po dobu 6 hodin, a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Bylo přidáno 100 ml 5 % roztoku hydroxidu sodného a směs byla extrahována ethylacetátem (3 x 300 ml). Organická vrstva byla usušena nad síranem sodným, zfiltrována a odpařena do sucha. Zbytek byl triturován v etheru a byl získán produkt ve formě bílých krystalů.
Výtěžek 3,5 g (38%)
B. t.: 157,5-158 °C
Příklad 14
Tablety
Pro přípravu 200 mg tablet obsahujících 50 mg účinné látky se používá:
mg monohydrochloridu N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)propoxy]benzenkarboximidoyl chloridu
129 mg microkrystalické celulózy (např. „Avicel ph 102“) mg polyvinylpyrrolidonu (např. „Polyplasdone XL“) mg stearátu hořečnatého.
Příklad 15
Kapsle
Pro přípravu 300 mg kapsle se používá:
mg monohydrochloridu N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)propoxy]-2-nitrobenzenkarboximidoylchloridu 10 mg žlutého včelího vosku 10 mg sojového oleje
130 mg rostlinného oleje
100 mg schránky kapsle.
Příklad 16
Roztok
Pro přípravu 100 ml roztoku se používá:
500 mg monohydrochloridu N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)propoxy]-2-thiofenkarboximidoylchloridu g sorbitolu
0,05 g sodné soli sacharinu.
Objem do 100 ml se doplní dvakrát destilovanou vodou.
Příklad 17
Injekční ampulka
Pro přípravu každé 2 ml injekční ampulky obsahující 2 mg účinné látky se použije 2 mg 5,6-dihydro-5-( 1 -piperidinyl)methyl-3 -(3 -pyridyl)-4/7-1,2,4-oxadiazinu. Objem do 2 ml se doplní sterilním fyziologickým roztokem neobsahujícím pyrogen.
Příklad 18 Infúzní roztok
Pro přípravu 500 ml infuzního roztoku se použije mg N-hexyl-N’-[3-(l-piperidinyl)propoxy]močoviny
Objem do 500 ml se doplní sterilním fyziologickým roztokem neobsahujícím pyrogen.
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití derivátů hydroxylamínu obecných vzorců (I) a (II)R1 A\Z ,CH-CH;,N,R2 (i)R1 .O. XCH XN./ ^CH, 'CH, XR2 (H)R* kde substituenty R1 a R2 jsou nezávisle atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový řetězec, který je tvořen 1 až 6 atomy uhlíku, nebo R1 a R2 spolu s atomem dusíku uprostřed tvoří 5-7 člennou heterocyklickou skupinu obsahující volitelně další heteroatomy dusíku a/nebo kyslíku,A je lineární nebo rozvětvený alkylový řetězec, který je tvořen 4 až 12 atomy uhlíku, fenylový zbytek, který je buď nesubstituovaný nebo substituovaný, obsahující jako substituent nejlépe alkyl nebo haloalkyl nebo nitroskupinu, nebo 5-6 Členný heteroaromatický kruh obsahující dusík, kyslík nebo síru, ve sloučeninách obecného vzorce (I) je Z kovalentní vazba a ve sloučeninách obecného vzorce (Π) je Z kovalentní vazba nebo skupina =NH, ve sloučeninách obecného vzorce (I) je X atom halogenu nebo skupina -NR3R4, kde R3 a R4 jsou nezávisle atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový řetězec, který je tvořeň 1 až 6 atomy uhlíku, zatímco ve sloučeninách obecného vzorce (Π) je X atom kyslíku, ve sloučeninách obecného vzorce (Π) je R’ atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový řetězec, který je tvořen 1 až 6 atomy uhlíku a v obecných vzorcích (I) a (Π) je Y atom vodíku, hydroxyskupina nebo acyloxyskupina, která obsahuje acylovou část tvořenou nejlépe dlouhým řetězcem mastné kyseliny o délce 8 až 22 atomů uhlíku, nebo cyklickou aromatickou karboxylovou kyselinou a ve sloučeninách obecného vzorce (I), kde X je skupina -NR3R4 a Y je hydroxyskupina, je skupina X kondenzována se substituentem Y a tvoří tak intramolekulámí kruh. reprezentovaný obecným vzorcem (ΠΙ),R3 CH. \ /N—CHA-ZN—O (Hl) ve kterém symboly A, Z, R1 a R2 mají výše uvedený význam, a solí a opticky aktivních forem těchto látek pro přípravu léčiva pro použití při léčbě nebo prevenci chorob spojených s dysfunkcí endoteliálních buněk.
- 2. Použití (Z)-2-butendioát N-[2-benzyloxy-3-(l-piperidinyl)propoxy]-3pyridinkarboximidamidu (1:1) jako aktivní látky v postupu podle nároku 1.
- 3. Použití monohydrochloridu N-[2~pahmtoyloxy-3-(l-piperidÍnyl)prot>oxy]-3pyridinkarboximidamidu jako aktivní látky v postupu podle nároku 1.
- 4. . Použití monohydrochloridu N-[3-[(l, 1-dimethylethy)amino]-2-hydroxypropoxy]-3trifluoromethybenzenkarboximidoylchloridu jako aktivní látky v postupu podle nároku 1.
- 5. Použití monohydrochloridu N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)propoxy]-2thiofenkarboximidoylchloridu jako aktivní látky v postupu podle nároku 1.
- 6. Použití monohydrochloridu N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)propoxy]benzenkarboximidoylchloridu jako aktivní látky v postupu podle nároku 1.
- 7. Použití (Z)-2-butendioátu N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)propoxy]-4pyridinkarboximidoylchloridu jako aktivní látky v postupu podle nároku 1.
- 8. Použití monohydrochloridu N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)propoxy]-2nitrobenzenkarboximidoylchloridu jako aktivní látky v postupu podle nároku 1.
- 9. Použití dihydrochloridu N-[3-(l-piperidinyl)propoxy]-3-pyridinkarboximidoylchloridu jako aktivní látky v postupu podle nároku 1.
- 10. Použití monohydrochloridu N-[3-(l-piperidinyl)propoxy]-3nitrobenzenkarboximidoylchloridu jako aktivní látky v postupu podle nároku 1.
- 11. Použití N- [3 -[(1,1 -dimethylethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]-3 -trifluoromethylbenzamidu jako aktivní látky v postupu podle nároku 1.
- 12. Použití je N-hexyl-N‘-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)propoxy]tnočoviny jako aktivní látky v postupu podle nároku 1.
- 13. Použití podle nároku 1, při němž derivátem hydroxylaminu je N-hexyl-N‘-[3-(lpiperidinyl)propoxy]močoviny jako aktivní látky v postupu podle nároku 1.
- 14. Použití 5,6-dihydro-5-(l-piperidinyl)methyl-3-(3-pyridyl)-4//-l,2,4-oxadiazinu jako aktivní látky v postupu podle nároku 1.
- 15. Způsob léčení nebo prevence chorob spojených s dysfunkcí endoteliálních buněk založená na tom, že se pacientům podávájí deriváty hydroxylaminu obecného vzorce (I) a (Π) kde substituenty R1 a R2 jsou nezávisle atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový řetězec, který je tvořen 1 až 6 atomy uhlíku, nebo R1 a R2 spolu s atomem dusíku uprostřed tvoří 5-7 člennou heterocyklickou skupinu obsahující volitelně další heteroatomy dusíku ϊa/nebo kyslíku, IA je lineární nebo rozvětvený alkylový řetězec, který je tvořen 4 až 12 atomy uhlíku, fenylový zbytek, který je buď nesubstituovaný nebo substituovaný, obsahující jako substituent nejlépe alkyl nebo haloalkyl nebo nitroskupinu, nebo 5-6 členný heteroaromatický kruh obsahující dusík, kyslík nebo síru, ve sloučeninách obecného vzorce (I) je Z kovalentní vazba a ve sloučeninách obecného vzorce (Π) je Z kovalentní vazba nebo skupina =NH, ve sloučeninách obecného vzorce (I) je X atom halogenu nebo skupina -NR3R4, kde R3 a R4 jsou nezávisle atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový řetězec, kteiý je tvořen 1 až 6 atomy uhlíku, zatímco ve sloučeninách obecného vzorce (Π) je X atom kyslíku, ve sloučeninách obecného vzorce (Π) je R’ atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový řetězec, který je tvořen 1 až 6 atomy uhlíku a v obecných vzorcích (I) a (Π) je Y atom vodíku, hydroxyskupina nebo acyloxyskupina, která obsahuje acylovou část tvořenou nejlépe dlouhým řetězcem mastné kyseliny o délce 8 až 22 atomů uhlíku, nebo cyklickou aromatickou karboxylovou kyselinou a ve sloučeninách obecného vzorce (I), kde X je skupina -NR3R4 a Y je hydroxyskupina, je skupina X kondenzována se substituentem Y a tvoří intramolekulární kruh reprezentovaný obecným vzorce (ΠΙ), ve kterém symboly A, Z, R1 a R2 mají výše uvedený význam nebo soli nebo opticky aktivní formy těchto látek.
- 16. Farmaceutický přípravek pro léčbu a prevenci chorob spojených s dysfunkcí vaskulárních endoteliálních buněk vyznačující se tím, že obsahuje kromě obvyklých nosičů a pomocných látek používaných ve farmaceutických kompozicích, jako účinnou složku 0,5 95,5 hmot.% derivátu hydroxylaminu obecného vzorce (I) a (Π), .CH ,NZ CH,CH.R(I)XII A\ /° Z NY R1I I xCH XN CH2 CH2 R2R' (I nebo soli, nebo opticky aktivní formy těchto látek kde substituenty R1 a R2 jsou nezávisle atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový řetězec, který je tvořen 1 až 6 atomy uhlíku, nebo R1 a R2 spolu s atomem dusíku uprostřed tvoří 5-7 člennou heterocyklickou skupinu obsahující volitelně další heteroatomy dusíku a/nebo kyslíku,A je lineární nebo rozvětvený alkylový řetězec, kteiý je tvořen 4 až 12 atomy uhlíku, fenylový zbytek, který je buď nesubstituovaný nebo substituovaný, obsahující jako substituent nejlépe alkyl nebo haloalkyl nebo nitroskupinu, nebo 5-6 členný heteroaromatický kruh obsahující dusík, kyslík nebo síru, ve sloučeninách obecného vzorce (I) je Z kovalentni vazba a ve sloučeninách obecného vzorce (Π) je Z kovalentni vazba nebo skupina =NH, ve sloučeninách obecného vzorce (I) je X atom halogenu nebo skupina -NR3R4, kde R3 a R4 jsou nezávisle atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový řetězec, který je tvořen 1 až 6 atomy uhlíku, zatímco ve sloučeninách obecného vzorce (Π) je X atom kyslíku, ve sloučeninách obecného vzorce (Π) je R’ atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový řetězec, který je tvořen 1 až 6 atomy uhlíku a v obecných vzorcích (I) a (Π) je Y atom vodíku, hydroxyskupina nebo acyloxyskupina, která obsahuje acylovou část tvořenou nejlépe dlouhým řetězcem mastné kyseliny o délce 8 až 22 atomů uhlíku, nebo cyklickou aromatickou karboxylovou kyselinou a ve sloučeninách obecného vzorce (I), kde X je skupina -NR3R4 a Y je hydroxyskupina, je skupina X kondenzována se substituentem Y a tvoří íntramolekulámí kruh reprezentovaný obecného vzorce (ΙΠ),
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9602204A HUP9602204D0 (en) | 1996-08-09 | 1996-08-09 | Pharmaceutical compositions for treating diseases connected with the disfunction of the vascular endothelial cells |
| HU9701349A HUP9701349A1 (hu) | 1997-08-04 | 1997-08-04 | Gyógyászati készítmények a vaszkuláris endoteliális sejtek rendellenes működésével összefüggő betegségek gyógyítására vagy megelőzésére |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ43599A3 true CZ43599A3 (cs) | 1999-07-14 |
| CZ298542B6 CZ298542B6 (cs) | 2007-10-31 |
Family
ID=90014231
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0043599A CZ298542B6 (cs) | 1996-08-09 | 1997-08-06 | Použití derivátu hydroxylaminu k príprave léciva pro lécbu a prevenci nemocí spojených s dysfunkcí vaskulárních endoteliálních bunek a farmaceutický prípravek tyto látky obsahující |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6143741A (cs) |
| EP (1) | EP0966283B1 (cs) |
| JP (1) | JP2001504446A (cs) |
| AT (1) | ATE329592T1 (cs) |
| AU (1) | AU739614B2 (cs) |
| BG (1) | BG64456B1 (cs) |
| CA (1) | CA2262997C (cs) |
| CZ (1) | CZ298542B6 (cs) |
| DE (1) | DE69736130T2 (cs) |
| DK (1) | DK0966283T3 (cs) |
| EE (1) | EE04044B1 (cs) |
| ES (1) | ES2267148T3 (cs) |
| HK (1) | HK1025506A1 (cs) |
| IL (1) | IL128256A (cs) |
| NO (1) | NO325109B1 (cs) |
| PT (1) | PT966283E (cs) |
| RS (1) | RS49719B (cs) |
| SK (1) | SK284301B6 (cs) |
| UA (1) | UA64716C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998006400A2 (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU9701081D0 (en) | 1997-06-23 | 1997-08-28 | Gene Research Lab Inc N | Pharmaceutical composition of antitumoral activity |
| HU226617B1 (en) * | 1998-12-14 | 2009-04-28 | Cytrx Corp | Optically active pyridyl-4h-1,2,4-oxadiazine derivatives, and pharmaceutical composition containing the compound as active ingredient |
| HUP9900475D0 (en) * | 1999-02-26 | 1999-04-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | O-(3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-hiyroximic acid-halogenid derivative, it's use for treating insulin resistance, and pharmaceutical compositions containing them as active component |
| WO2003057664A1 (en) | 2002-01-11 | 2003-07-17 | Biorex Kutató És Fejlesztö Rt. | Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases |
| HUP0303584A3 (en) | 2003-10-30 | 2009-12-28 | Cytrx Corp | Use of a hydroximic acid halide derivative in the treatment of neurodegenerative diseases |
| TW200831479A (en) * | 2006-09-26 | 2008-08-01 | Cytrx Corp | Pharmaceutical compositions and methods for treating diseases |
| MX2009005798A (es) * | 2006-12-01 | 2009-08-12 | Cytrx Corp | Recuperacion de apoplejia. |
| TW200901958A (en) * | 2007-05-04 | 2009-01-16 | Cytrx Corp | Diabetic wound healing |
| JP5429865B2 (ja) * | 2009-09-15 | 2014-02-26 | 学校法人日本大学 | 生体外創傷治癒試験用用具または創傷作製方法 |
| HUP1100535A2 (en) * | 2011-09-26 | 2013-04-29 | Bracelia Invest Ltd | Pharmaceutical composition for enhancement of stem cell treatment |
| US9802927B2 (en) | 2015-06-10 | 2017-10-31 | Denali Therapeutics, Inc. | Oxadiazine compounds and methods of use thereof |
| MX2023005954A (es) | 2020-11-19 | 2023-09-04 | Zevra Denmark As | Procesos para preparar citrato de arimoclomol e intermediarios del mismo. |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4187220A (en) * | 1977-08-30 | 1980-02-05 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. | New O-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same |
| HU207988B (en) * | 1988-10-20 | 1993-07-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components |
| GB9017351D0 (en) * | 1990-08-08 | 1990-09-19 | Wellcome Found | Medicaments for treatment of atherosclerosis |
| WO1995030649A1 (en) * | 1994-05-06 | 1995-11-16 | Biorex Kutató És Fejleszto^' Rt. | Novel hydroximic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
| HU218480B (hu) * | 1995-06-15 | 2000-09-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Hidroxilaminszármazékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
| HU222994B1 (hu) * | 1995-11-02 | 2004-01-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Hidroxilaminszármazékok és azok alkalmazása sejtek molekuláris chaperon-termelésének fokozására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására |
-
1997
- 1997-06-08 UA UA99020697A patent/UA64716C2/uk unknown
- 1997-08-06 PT PT97933813T patent/PT966283E/pt unknown
- 1997-08-06 RS YUP-51/99A patent/RS49719B/sr unknown
- 1997-08-06 SK SK154-99A patent/SK284301B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-08-06 WO PCT/HU1997/000044 patent/WO1998006400A2/en active IP Right Grant
- 1997-08-06 AT AT97933813T patent/ATE329592T1/de active
- 1997-08-06 CA CA002262997A patent/CA2262997C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-06 DK DK97933813T patent/DK0966283T3/da active
- 1997-08-06 AU AU37049/97A patent/AU739614B2/en not_active Ceased
- 1997-08-06 IL IL12825697A patent/IL128256A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-08-06 ES ES97933813T patent/ES2267148T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-06 EE EEP199900044A patent/EE04044B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-06 CZ CZ0043599A patent/CZ298542B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-06 JP JP50952798A patent/JP2001504446A/ja not_active Ceased
- 1997-08-06 US US09/230,941 patent/US6143741A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-06 DE DE69736130T patent/DE69736130T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-06 EP EP97933813A patent/EP0966283B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-02-05 NO NO19990547A patent/NO325109B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-02-22 BG BG103194A patent/BG64456B1/bg unknown
-
2000
- 2000-06-28 HK HK00103903A patent/HK1025506A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BG103194A (en) | 1999-09-30 |
| DE69736130T2 (de) | 2007-01-04 |
| BG64456B1 (bg) | 2005-03-31 |
| EP0966283B1 (en) | 2006-06-14 |
| NO990547D0 (no) | 1999-02-05 |
| AU739614B2 (en) | 2001-10-18 |
| CA2262997A1 (en) | 1998-02-19 |
| UA64716C2 (en) | 2004-03-15 |
| JP2001504446A (ja) | 2001-04-03 |
| IL128256A (en) | 2004-05-12 |
| ES2267148T3 (es) | 2007-03-01 |
| NO325109B1 (no) | 2008-02-04 |
| SK284301B6 (sk) | 2005-01-03 |
| CA2262997C (en) | 2008-07-29 |
| CZ298542B6 (cs) | 2007-10-31 |
| HK1025506A1 (en) | 2000-11-17 |
| EE9900044A (et) | 1999-08-16 |
| PT966283E (pt) | 2006-08-31 |
| NO990547L (no) | 1999-03-25 |
| WO1998006400A3 (en) | 1998-03-26 |
| RS49719B (sr) | 2007-12-31 |
| SK15499A3 (en) | 2000-02-14 |
| WO1998006400A2 (en) | 1998-02-19 |
| YU5199A (sh) | 2000-10-30 |
| EE04044B1 (et) | 2003-06-16 |
| US6143741A (en) | 2000-11-07 |
| DK0966283T3 (da) | 2006-10-09 |
| AU3704997A (en) | 1998-03-06 |
| IL128256A0 (en) | 2000-02-17 |
| DE69736130D1 (de) | 2006-07-27 |
| EP0966283A2 (en) | 1999-12-29 |
| ATE329592T1 (de) | 2006-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0801649B1 (en) | Hydroxylamine derivatives useful for enhancing the molecular chaperon production and the preparation thereof | |
| WO2014190015A1 (en) | Cryopyrin inhibitors for preventing and treating inflammation | |
| EP0288973B1 (en) | Benzothiazolinone derivatives, their production and pharmaceutical composition | |
| CZ43599A3 (cs) | Použití derivátů hydroxylaminu k přípravě léčiva pro léčbu a prevenci nemocí spojených s dysfunkci vaskulárních endoteliálních buněk a farmaceutický přípravek tyto látky obsahující | |
| JP3875731B2 (ja) | ３，５−置換されたアミノベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
| HU212945B (en) | Process for producing of pharmaceutical compositions comprising 1-[2-(2-naphtyl)-ethyl-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine or its salts | |
| US6255298B1 (en) | Macrophage scavenger receptor antagonists for use in the treatment of cardiovascular diseases | |
| WO2000057914A1 (fr) | Agents permettant d'abaisser la tension oculaire | |
| RU2195273C2 (ru) | Фармацевтические продукты для лечения и профилактики заболеваний, появляющихся в результате повреждения эндотелиальных клеток сосудов | |
| JPH07145129A (ja) | β−ナフトキノン誘導体及びそれらの塩類の新規な用途 | |
| CN113387909A (zh) | 2,3-环氧丁二酰衍生物的医药用途 | |
| CN109758459B (zh) | 取代的吡啶的新用途 | |
| WO2023144737A1 (en) | Compositions for preventing or treating heart failure (hf) | |
| JPH10245336A (ja) | Ｎａ／Ｃａ交換系阻害剤 | |
| JP2756941B2 (ja) | ２−クロロ−３−アリールアミノ−１，４−ナフトキノン誘導体の血小板凝集抑制剤としての用途 | |
| KR100350737B1 (ko) | 2-클로로-3-페닐아미노-5-히드록시-1,4-나프탈렌디온 유도체 | |
| KR100485479B1 (ko) | 금속 단백질 분해효소 저해제 | |
| JP2003512420A (ja) | 虚血状態により惹起される疾患の治療または予防用医薬の製造のための２−アミノ−３，４−ジヒドロキナゾリン類の使用 | |
| KR20230116715A (ko) | 폐동맥 고혈압(pulmonary arterial hypertension)의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| PL190673B1 (pl) | Zastosowanie pochodnych hydroksyloaminy | |
| TWI462923B (zh) | Ｋｍｕｐ－３之心肌梗塞疾患用途 | |
| CN114272243A (zh) | 吲哚啉酮类化合物及其在心肌损伤中的应用 | |
| JP2001114699A (ja) | キマーゼ阻害作用を有する化合物を有効成分とする血管新生阻害剤 | |
| JP2000336042A (ja) | 眼圧下降剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110806 |