CN114272243A - 吲哚啉酮类化合物及其在心肌损伤中的应用 - Google Patents
吲哚啉酮类化合物及其在心肌损伤中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114272243A CN114272243A CN202210049648.2A CN202210049648A CN114272243A CN 114272243 A CN114272243 A CN 114272243A CN 202210049648 A CN202210049648 A CN 202210049648A CN 114272243 A CN114272243 A CN 114272243A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- myocardial
- indolinone
- compounds
- mice
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- -1 Indolinone compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 21
- 208000037891 myocardial injury Diseases 0.000 title claims abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 32
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims abstract description 12
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 11
- 102000019025 Calcium-Calmodulin-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 108010026870 Calcium-Calmodulin-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 claims abstract description 10
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical class C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 11
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims description 4
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 4
- 230000003680 myocardial damage Effects 0.000 claims description 4
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- JVJQPDTXIALXOG-UHFFFAOYSA-N nitryl fluoride Chemical compound [O-][N+](F)=O JVJQPDTXIALXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 claims description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 2
- 102000006783 calponin Human genes 0.000 claims 1
- 108010086826 calponin Proteins 0.000 claims 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 abstract description 69
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 25
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 abstract description 14
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 abstract description 10
- 230000006872 improvement Effects 0.000 abstract description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000030833 cell death Effects 0.000 abstract description 3
- 230000008439 repair process Effects 0.000 abstract description 3
- 230000005986 heart dysfunction Effects 0.000 abstract 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 14
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 13
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 230000034994 death Effects 0.000 description 11
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 9
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 9
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 8
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 5
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100034533 Histone H2AX Human genes 0.000 description 5
- 101001067891 Homo sapiens Histone H2AX Proteins 0.000 description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 5
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 5
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 4
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 4
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 4
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002449 FKM Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 3
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 3
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 3
- 239000005441 aurora Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 231100001252 long-term toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229940124629 β-receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 2
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 2
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012347 Morris Water Maze Methods 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 2
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000007087 memory ability Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 2
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 2
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000012549 training Methods 0.000 description 2
- 238000013042 tunel staining Methods 0.000 description 2
- 230000031836 visual learning Effects 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- LLZRSOPHIGKISM-UHFFFAOYSA-N 1,4-diphenylpiperazine Chemical class C1CN(C=2C=CC=CC=2)CCN1C1=CC=CC=C1 LLZRSOPHIGKISM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(=O)N[C@@H](CCN1CCC(CC1)N1C(=NN=C1C)C(C)C)C=1C=NC=CC=1)F WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 1
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 206010011985 Decubitus ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 102100030013 Endoribonuclease Human genes 0.000 description 1
- 101710199605 Endoribonuclease Proteins 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 description 1
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 101710113029 Serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 229960000446 abciximab Drugs 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 229940125528 allosteric inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000001949 anaesthesia Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 210000001099 axilla Anatomy 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000035565 breathing frequency Effects 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004094 calcium homeostasis Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000006727 cell loss Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- 210000001520 comb Anatomy 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 230000003436 cytoskeletal effect Effects 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229960001767 dextrothyroxine Drugs 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000003194 forelimb Anatomy 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 210000004704 glottis Anatomy 0.000 description 1
- 230000037308 hair color Effects 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 description 1
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 230000010016 myocardial function Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 210000003516 pericardium Anatomy 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 208000024584 respiratory abnormality Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000006886 spatial memory Effects 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及化合物应用领域，公开了一种吲哚啉酮类化合物及其在心肌损伤中的应用。本发明的吲哚啉酮类化合物及其药用盐作为钙/钙调蛋白激酶II抑制剂，对心肌细胞死亡起到改善作用，可有效降低心肌缺血再灌小鼠、心肌梗死小鼠以及心衰小鼠的心肌梗塞面积，修复心肌指标，减轻心脏功能障碍。通过本发明的吲哚啉酮化合物及其药用盐制备的抑制剂和药物无毒副作用，治疗效果显著。
Description
技术领域
本发明涉及化合物应用领域，具体涉及吲哚啉酮类化合物及其在心肌损伤中的应用。
背景技术
缺血性心脏病已成为世界范围内最主要死亡原因。心肌细胞死亡在多种心脏疾病(包括缺血性心脏病)中起着关键作用。由于成年哺乳动物的心肌细胞自我更新能力非常有限，死亡的心肌细胞无法通过活细胞分裂来补充，导致心脏功能下降、心律不齐、心力衰竭和猝死。及时恢复冠状动脉血流，即再灌，是减少心脏缺血性损伤引起的心肌细胞丢失的有效方法。然而，心肌再灌会导致心脏进一步损害，称为缺血/再灌(ischemia/reperfusion,I/R)损伤。目前，临床上心脏的缺血/再灌损伤的药物治疗主要分为以下几类：
一、抗心绞痛药物主要包括硝酸酯类，β受体拮抗剂，钙拮抗剂等。硝酸酯类药物可以促进心肌血流的重新分布，改善缺血区的供血供氧。临床上治疗心绞痛急性发作，治疗心肌梗死及难治性心力衰竭。β受体拮抗剂通过阻断β受体，抑制交感神经兴奋作用，改善心肌缺血区的供血供氧及心肌代谢，常用的β受体拮抗剂有普萘洛尔(心得安)、阿替洛尔(氯酰心安)、美托洛尔(美托心安)和吲哚洛尔等。钙拮抗剂通过扩张冠状动脉，增加心肌血供。还可以扩张外周血管，降低心脏前后负荷，抑制交感神经末梢递质释放，降低心肌耗氧量。常见药物包括苯烷胺类、二氢吡啶类、二苯哌嗪类等。
二、抗心肌梗死药物主要针对血栓的治疗，目前有血栓溶解药、抗凝血药、抗血小板聚集药等。溶栓药包括链激酶、尿激酶、组织型纤溶酶原激活剂等。抗凝血药肝素及水蛭素等用于治疗血栓，预防心肌梗死和溶栓后的再栓塞。常用的抗血小板聚集药物如阿司匹林、噻氯匹定及阿昔单抗。
三、调血脂药主要是指降低血胆固醇水平的药物和降低极低密度脂蛋白的药物。降低血清总胆固醇水平的药物为羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(他汀类)、胆酸结合树脂(考来烯胺)、普罗布考及多烯不饱和脂肪酸、右旋甲状腺素等。增加VLDL清除的药物，如氯贝特类药物和烟酸类及其衍生物药物，后者属于广谱调血脂药。
然而，临床上这些药物的使用过程存在耐受性，甚至产生不良反应，如胃肠道反应、肝损害。即使用药后，死亡率依然很高，多种药物的联合使用给患者带来极大精神和经济负担。因此，深入开发基于新颖靶点的药物对于缺血性心脏病的临床治疗至关重要。
钙/钙调蛋白激酶II(CaMKII)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，可调节心脏多种生理和病理过程，包括膜兴奋性、细胞Ca2+稳态、代谢、基因转录和细胞存活等。作为心肌细胞死亡的重要调节因子，CaMKII的过度活化已被证明与多种心脏病理状况相关，例如缺血/再灌损伤、心肌梗塞、心律不齐、心脏肥大和重塑。在动物模型中，抑制CaMKII过度活化可显著缓解这些心脏疾病。小分子变构抑制剂KN-93和基于底物的肽抑制剂autocamtide-2相关抑制肽(AIP)已被广泛地用于基础研究。然而，由于KN-93也可以直接抑制钾电流IKr和其他电压门控钾离子通道，以及AIP的低膜通透性和较差生物利用度，阻碍了它们在临床上的进一步发展。因此，尽管CaMKII被认为是有前途的心脏疾病治疗靶标，但迄今为止，还没有靶向CaMKII的药物可用于心脏病的临床治疗。
发明内容
本发明提供了一类吲哚啉酮类化合物及其药用盐，能够作为钙/钙调蛋白依赖性激酶II抑制剂用于改善心肌损伤，进而达到预防或治疗心肌损伤相关疾病的作用，无毒副作用，治疗效果显著。
本发明的一个目的是提供吲哚啉酮类化合物及其药用盐，在制备预防和/或治疗心肌损伤药物中的应用，所述吲哚啉酮类化合物结构式如式I所示：
其中，R1，R2选自氢、C1-C5的烷基、硝基、氟、氯、溴、酯基、羟基、酰氨基、烷氧基中的任意一种；R3选自氢、羟基、酰氨基、烷基磺酰基中的任意一种。
作为一种可实施方式，本发明的吲哚啉酮类化合物可选自如下S1-S10化合物：
本发明中所述的心肌损伤包括但不限于心肌缺血再灌注损伤，心肌梗死所致的损伤以及心衰所致的损伤。经实验证明，本发明的吲哚啉酮类化合物可有效降低心肌缺血再灌小鼠、心肌梗死小鼠以及心衰小鼠的心肌梗塞面积，修复心肌指标，减轻心脏功能障碍，可显著降低心脏TUNEL阳性细胞比例、血清LDH水平以及心肌细胞DNA损伤分子γH2AX阳性细胞，提示化合物对心肌细胞死亡的改善作用。
本发明中所述吲哚啉酮类化合物作为钙/钙调蛋白激酶II抑制剂起到预防和/或治疗心肌损伤的作用。经实验证明，本发明提供的吲哚啉酮类化合物可有效抑制钙/钙调蛋白激酶II的活性，其活性强于阳性对照药KN-93。
在上述技术方案中，所述药物通过口服、胃肠内给药、注射、喷射、物理或化学介导等方法给药，或是被其他物质混合或包裹后给药。
本发明的另一个目的，是提供上述结构的吲哚啉酮类化合物及其药用盐。由于S1-S4化合物结构已经公开，因此排除在本发明要保护吲哚啉酮类化合物之外。在某些实施方式中，本发明的吲哚啉酮类化合物及其药用盐可以通过有机合成获得。本领域技术人员可以使用任意公知的有机合成技术制备并且可以根据多种可能的合成途径合成本发明的化合物，包括其盐、酯、水合物或溶剂化物。作为一种可实施方式，本发明的上述S5-S10化合物的合成路线如下：
本发明的化合物可以在适宜的溶剂中进行制备合成，有机合成领域的技术人员能够较容易地对溶剂进行选择。适宜的溶剂能够在反应进行的温度下(例如可以是从溶剂的冷冻温度至溶剂的沸腾温度的温度范围)基本上不与初始原料(反应物)、中间体或产物反应。可以在一种溶剂或一种以上溶剂的混合物中进行给定的反应。根据特定反应步骤，本领域技术人员能够针对特定反应步骤选择适宜的溶剂。本发明化合物的制备可能涉及各种化学基团的保护和去保护。本领域技术人员能够容易地确定是否需要保护和去保护以及选择适宜的保护基团。保护基团化学可以参见例如T.W.Greene and P.G.M.Wuts,ProtectiveGroups in Organic Synthesis,3rd Ed.,Wiley&Sons,Inc.,New York(1999)，其全部内容通过引用并入本发明。
本发明在反应过程中可以根据本领域公知的任意适宜方法对反应进行监测。例如，可以利用光谱法，如核磁共振光谱(例如1H或13C)、红外光谱、分光光度法(例如UV-可见)、质谱，或者利用色谱法，如高效液相色谱(HPLC)、液相色谱-质谱(LCMS)或薄层层析(TLC)对产物的形成进行监测。本领域技术人员可以利用多种方法对化合物进行纯化，包括高效液相色谱(HPLC)(例如参见“Preparative LC-MS Purification:ImprovedCompoundSpecific Method Optimization”Karl F.Blom,Brian Glass,Richard Sparks,AndrewP.Combs J.Combi.Chem.2004,6(6),874-883，其全部内容通过引用并入本发明)和正相硅胶柱层析。
在某些实施方式中，本发明的吲哚啉酮类化合物可以通过商业途径购买获得。在某些实施方式中，本发明的吲哚啉酮类化合物可以是商业可获得的化合物库，例如美兰的Pubchem数据库和英国的Chemspider数据库。
本发明的再一个目的，是提供一种钙/钙调蛋白激酶II抑制剂，所述抑制剂包括上述吲哚啉酮类化合物及其药用盐中的任意一种或几种。
本发明的再一个目的，是提供一种预防和/或治疗心肌损伤的药物，所述药物包括上述吲哚啉酮类化合物及其药用盐中的任意一种或几种，以及药学上可接受的辅料。
在上述技术方案中，所述辅料包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂和缓释剂中的任意一种或几种。
在上述技术方案中，所述抑制剂或药物为注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、丸剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂或喷剂，可以根据本领域中的已知做法制备。
与现有技术相比，本发明的优点在于：
本发明的吲哚啉酮类化合物可有效降低心肌缺血再灌小鼠、心肌梗死小鼠以及心衰小鼠的心肌梗塞面积，修复心肌指标，减轻心脏功能障碍，可显著降低心脏TUNEL阳性细胞比例、血清LDH水平以及心肌细胞DNA损伤分子γH2AX阳性细胞，提示化合物对心肌细胞死亡的改善作用。
本发明的吲哚啉酮类化合物可有效抑制钙/钙调蛋白激酶II的活性，其活性强于阳性对照药KN-93。
本发明的吲哚啉酮类化合物安全无毒副作用，给药后不会引起任何明显的脱靶不良反应，能够安全有效的发挥保护心肌损伤的作用，用于心肌损伤相关疾病的预防和治疗中。
具体实施方式
下面将结合本发明的实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例中，化合物S1-S4为商业购买，购买途径如下：
| 化合物名称 | 厂家 | 货号 |
| S1 | selleck | S1529 |
| S2 | aurora fine chemicals | A67.481.999 |
| S3 | aurora fine chemicals | A67.482.092 |
| S4 | aurora fine chemicals | A67.482.090 |
实施例1、式S5-S10所示化合物的合成
式S5-S10所示化合物的合成路线如下：
其中，R1、R2分别表示化合物S5-S10中对应的取代基。合成路线中所涉及的各化合物的取代基结构如表1所示：
表1不同化合物的取代基结构
化合物S5-S10(即化合物8)的具体合成方法如下：
合成化合物3：向化合物1(15.0mmol)的无水THF溶液(15ml)中加入化合物2(18mmol)的乙醚溶液5ml，回流，搅拌8小时。用饱和氯化铵(20ml)稀释随后用乙酸乙酯(30ml)萃取三次，合并有机层用水与盐水萃取，硫酸钠干燥。真空浓缩后浸膏利用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯，10：1)得到化合物3。
合成化合物5：向化合物4(10mmol)的无水吡啶溶液(30ml)中加入三乙胺(1.5mmol)，回流，搅拌12小时后，真空浓缩，浸膏利用快速硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯，10：1)，得到化合物5。
合成化合物6：向化合物5(4g，5mmol)的乙酸乙酯：甲醇混合液(1：1，50ml)中加入Raney-Ni催化剂，通入氢气，体系在加热回流状态下搅拌12小时，随后冷却至0℃，真空浓缩后浸膏利用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯，10：1)得到化合物6。
合成化合物7：向化合物6(3mmol)的DMF溶液(10ml)中加入化合物3(3mmol)的DMF溶液(5ml)，体系在90℃下搅拌6小时，过滤后真空浓缩后浸膏利用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯，10：1)得到化合物7。
合成化合物8：向化合物7(3mmol)的二氯甲烷：甲醇混合液(1：1，10ml)中加入Raney-Ni催化剂，通入氢气；随后加入EtSO2Cl的吡啶溶液(10ml)，回流搅拌2小时，当体系中出现暗橙色胶状物时，冷却至室温并加入NaOH-CaO，在室温状态下搅拌1小时。将温度降至0℃并用1N HCl(100ml)稀释随后用乙醚(200ml)萃取三次，合并有机层用水与盐水萃取，硫酸钠干燥。真空浓缩后浸膏利用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯，10：1)得到化合物8。
实施例2、式S1-S10所示化合物的体外抑制钙/钙调蛋白激酶II活性实验
1.实验材料
ADP-GLO激酶活性检测试剂盒(Promega,V6930)，substrate(Biorbyt，orb364283)，CaM(sigma，C4874)，Caspase-
Assay(Promega，G8981)，KN-93(selleck，S6787)，MgCl2、CaCl2等有机试剂购于国药集团。
2.实验方法
1)筛选化合物浓度：初筛时，化合物选取10μM初浓度；复筛时，将先导化合物设置浓度梯度，8个梯度，5倍梯度稀释。
2)配制蛋白激酶：CaMKII-δ9纯蛋白用10mM DTT-Tris buffer 30倍稀释。
3)配制反应buffer：以1mL体系为例，各试剂添加量及反应体系终浓度如下：
配制blank buffer：除了不加10mM ATP，其余同上。
4)每个药物设置两个阴性对照孔、两个空白对照孔，这些孔内加入Tris-HCl 3μL，从1号浓度～8号浓度依次加入药物，每孔3μL。另将KN-93作为阳性对照。
5)每个孔内都加入2μL CaMKII蛋白。加入后置于摇床15min混合均匀。
6)阴性对照组和实验组加入反应buffer，每孔5μL；空白对照加入blank buffer，每孔5μL。加入后放置摇床室温反应30min。
7)每孔加入reagents buffer(Promega,V6930)10μL。摇床上室温反应50min。
8)每孔加入detection buffer(Promega,V6930)20μL，避光、接触空气慢摇床反应40min。
9)酶标仪检测化学发光值，所得的数值与激酶活性成正相关。
10)数据处理：通过Graphpad Prism绘制IC50曲线，得到化合物IC50值。
表2 S1-S10所示化合物的钙/钙调蛋白激酶II抑制活性检测结果
由表2可见，S1-S10所示化合物均有钙/钙调蛋白激酶II抑制活性，其活性强于阳性对照药KN-93。
实施例3、式S1-S10所示化合物对急性心肌缺血再灌注损伤小鼠的影响
1.实验材料
8周龄的C57/6J雄性小鼠，购于北京维通利华实验动物技术有限公司。
2.实验方法
取雄性健康C57/6J雄性小鼠，25±4g，小鼠适应性饲养一周后进行实验，随机分为11组(Control,S1-S10)，每组8只。各组小鼠分别腹腔注射给于100μL的500ng/ml化合物溶液(相当于2.5μg/kg)，对照组给予等量的生理盐水。给药1小时后进行心肌缺血/再灌造模，按照以下步骤对小鼠使用30分钟的心脏局部缺血伴随24小时的再灌。
1)随机选取C57/6J，6周雄鼠，使用3％戊巴比妥钠(80mg/kg)腹腔注射。
2)小鼠麻醉后，将其四肢固定在手术台，使用75％酒精消毒。
3)分离气管后，采用小动物呼吸机，进行气管插管，保证呼气顺畅。
4)小鼠状态平稳后，剖开胸部皮肤，钝性分离肌肉并从中线切开胸骨。暴露心脏，开胸结扎冠状动脉左前降支(LAD)30min,缺血30min后松开动脉夹，恢复血流，分两层缝合胸部及气管开口。
5)观察小鼠状态正常后，将呼吸机拔出，撤下手术台。置于取暖灯下，防止小鼠失温。
6)待小鼠清醒后，将其放回洁净笼具后放回饲养室饲养，观察小鼠状态及死亡情况并做好记录。
7)假手术组小鼠不做缺血处理，其他操作相同。
8)缺血30min，再灌24小时后牺牲取材。
在指标检测中，利用以下步骤进行TUNEL染色：
1)将组织切片于60℃烘片机上进行脱蜡，约1h后立即取出放入二甲苯中。
2)组织切片于二甲苯中，每次5min，共3次。
3)依次放入100％乙醇，每次2min，2次；95％乙醇，每次2min，2次；85％乙醇，每次2min，1次；PBS，每次2min，3次。
4)将微波修复液用微波炉大火煮沸后，组织切片置于修复液中。中低火力煮15min，取出后冷却至室温。
5)PBS洗3次,每次2min。利用吸水纸，吸干玻片上的剩余液体。
6)使用3％BSA和20％FBS的0.1M TRIS-HCL(pH 7.5)封闭，室温30min。
7)PBS洗3次，每次2min。利用吸水纸，吸干玻片上的剩余液体。
8)每个样本加50μl Tunel反应液，置于湿盒内，暗处避光，37℃孵育1h。
9)PBS洗3次，每次2min。利用吸水纸，吸干玻片上的剩余液体。
10)参考免疫荧光步骤，对细胞骨架actin进行染色。
11)用DAPI封片，干燥后于激光共聚焦显微镜下观察。
3.实验结果
经过治疗后，S1-S10均可有效降低心肌缺血再灌引起的心肌梗塞面积(表3)。此外，S1-S10可显著降低心脏TUNEL阳性细胞比例以及血清LDH水平，提示了S1-S10对心肌细胞死亡的改善作用。此外，我们发现，S1-S10可以降低急性心肌缺血再灌损伤导致的心脏DNA损伤分子γH2AX阳性细胞比例(表3)。
表3 S1-S10所示化合物的心肌急性缺血再灌注损伤的保护作用
实施例4、式S1-S10所示化合物对心肌梗死小鼠的影响
1.实验材料
8周龄的C57/6J雄性小鼠，购于北京维通利华实验动物技术有限公司。
2.实验方法
取雄性健康C57/6J雄性小鼠，25±4g，小鼠适应性饲养一周后进行实验，随机分为11组(Control,S1-S10)，每组8只进行永久结扎冠状动脉造模手术。造模期间，各组小鼠分别腹腔注射给于100μL的500ng/ml化合物溶液(相当于2.5μg/kg/天)，连续4周，对照组给予等量的生理盐水，给药4周后进行牺牲取材。心脏永久结扎冠状动脉造模方法如下：
1)3％戊巴比妥钠80mg/kg腹腔注射麻醉，用小鼠剃毛器剃除小鼠胸部及腋下毛发(充分暴露手术区)，用碘酒和75％乙醇手术区消毒。
2)气管插管：麻醉后，夹趾检测无反应即可进行MI手术。打开外置光源、显微镜开关，打开呼吸机，设置好各参数(呼吸频率110bpm)，将气管插管沿声门插入气管，取下小鼠接上呼吸机，观察小鼠呼吸状况，胸廓起伏与呼吸机频率一致表示插管成功，即可进行MI手术。
3)小鼠采用右侧卧位，用眼科剪在左前肢腋下，用显微剪于三、四肋间打开胸腔充分暴露心脏，显微直镊轻轻夹起少量心包并于左心耳下撕开少许心包，充分暴露左冠状动脉前降支(LAD)或所在区域。
4)结扎冠状动脉：于显微镜下找到LAD走向或可能所在位置,持针器持取7-0带针缝合线，于左心耳下缘2mm处进针，缝线穿过LAD，以完全阻断LAD血流。
5)关胸：结扎完成后，6-0缝线完全缝合胸腔开口(保证无缝隙、无错位)关闭胸腔，由内向外逐层缝合各层肌肉和皮肤。
6)术后管理：术后密切关注小鼠状态，有无呼吸异常等。待小鼠自然苏醒后将小鼠从呼吸机上取下并取下气管插管，正常饲养。
3.实验结果
经过治疗后，S1-S10均可一定程度地改善各项心肌功能指标，包括左心室射血分数(EF)、缩短分数(FS)、舒张期左心室内径(LVIDd)，收缩期左心室内径(LVIDs)(表4)。此外，S1-S10可显著降低心脏TUNEL阳性细胞比例、血清LDH水平以及心肌细胞DNA损伤分子γH2AX阳性细胞，提示了S1-S10对心肌细胞死亡的改善作用。此外，我们发现，S1-S10可以有效缓解心力衰竭导致的心脏DNA损伤(表4)。
表4 S1-S10所示化合物的心肌梗塞的保护作用
实施例5、式S1-S10所示化合物对心衰小鼠的影响
1.实验材料
8周龄的C57/6J雄性小鼠，购于北京维通利华实验动物技术有限公司。
2.实验方法
取雄性健康C57/6J雄性小鼠，25±4g，小鼠适应性饲养一周后进行实验，随机分为11组(Control,S1-S10)，每组8只进行心肌缺血/再灌造模。造模期间，各组小鼠分别腹腔注射给于100μL的500ng/ml化合物溶液(相当于2.5μg/kg/天)，连续4周，对照组给予等量的生理盐水。给药4周后进行取材。按照以下步骤对小鼠使用30分钟的心脏局部缺血伴随4周的再灌。
1)随机选取C57/6J，6周雄鼠，使用3％戊巴比妥钠(80mg/kg)腹腔注射。
2)小鼠麻醉后，将其四肢固定在手术台，使用75％酒精消毒。
3)分离气管后，采用小动物呼吸机，进行气管插管，保证呼气顺畅。
4)小鼠状态平稳后，剖开胸部皮肤，钝性分离肌肉并从中线切开胸骨。暴露心脏，开胸结扎冠状动脉左前降支(LAD)30min，缺血30min后松开动脉夹，恢复血流，分两层缝合胸部及气管开口。
5)观察小鼠状态正常后，将呼吸机拔出，撤下手术台。置于取暖灯下，防止小鼠失温。
6)待小鼠清醒后，将其放回洁净笼具后放回饲养室饲养，观察小鼠状态及死亡情况并做好记录。
7)假手术组小鼠不做缺血处理，其他操作相同。
8)缺血30min，再灌4周后牺牲取材。
在指标检测中，TUNEL染色步骤同实施例2。
3.实验结果
经过治疗后，S1-S10均可减轻心脏功能障碍，左心室射血分数(EF)、缩短分数(FS)均有一定程度提高(表5)。此外，S1-S10可显著降低心脏TUNEL阳性细胞比例、血清LDH水平以及心肌细胞DNA损伤分子γH2AX阳性细胞，提示了S1-S10对心肌细胞死亡的改善作用。此外，我们发现，S1-S10可以有效缓解心力衰竭导致的心脏DNA损伤(表5)。
表5 S1-S10所示化合物的心力衰竭的保护作用
实施例6、式S1-S10所示化合物对小鼠长期毒性实验
1.实验材料
10周龄的C57/6J小鼠，90只，雌雄各半，体重20-22g，购自北京维通利华实验动物有限公司。
2实验方法
1)化合物的配制
精密称取S1-10所示的化合物，用0.5％CMC-Na配制浓度为0.2g/ml的溶液。
2)动物分组与给药
将小鼠适应性饲养3-5天后，实验前一天晚6点禁食，自由饮水。实验时，将小鼠按体重随机分成对照组和实验组，每组10只，共9组。每20g小鼠体重给100μl的500ng/ml化合物溶液，即给药剂量为2.5μg/kg/天。对照组给予同等剂量的0.5％CMC-Na。腹腔注射给药，连续4周。
3)评价指标
给药期间观察动物一下几个方面的指标：一般状况，如外观、行为、对刺激的反应；饮食量、饮水量、分泌物及排泄物；运动情况和能量消耗；学习记忆能力等。记录异常现象发生时间，观察有无死亡发生。如有死亡记录死亡发生时间，并尸检观察有无异常现象。
给药期末经腹腔注射戊巴比妥钠(80mg/kg)，麻醉并采血检测血生化和血常规等指标。然后解剖动物，检查动物体型、毛色、皮肤、外生殖器和腔道等；剖开动物胸腹部皮肤，观察皮下组织变化；并按照顺序打开腹腔、盆腔、胸腔、颅腔，检查各腔内脏器组织的在体位置、颜色、大小。
4)血生化与血常规实验
使用小鼠血浆100μL进行血生化检测，具体如下：通过测定血浆谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)活性来评价肝功能；通过血浆尿素(尿素)和CRE(尿素)评估肾功能。所有检测均由日立7600-110自动分析仪及罗氏公司的试剂盒进行检测。
使用小鼠全血200μL进行血常规检测，具体如下：使用IDEXX Procyte Dx血液分析仪及IDEXX公司试剂盒，通过红细胞(RBC)、血红蛋白(HGB)、白细胞(WBC)和血小板(PLT)等参数评估血象。
5)小鼠代谢率分析实验
代谢率分析是将老鼠被单独放置在12小时的光/暗循环中，使用一个全面的动物代谢监测系统评估各组小鼠的食物摄入、能量消耗和运动功能。在72小时内持续评估耗氧量(VO2)和二氧化碳产量(VCO2)。能量消耗的计算公式如下:
energy expenditure＝(3.815+1.232VO2/VCO2)×VO2
6)Morris水迷宫(MWM)实验
采用水迷宫对小鼠进行空间学习记忆实验。小鼠每天接受4次不同起点的训练，连续5天。记录寻找平台的潜伏期(至少停留3秒)，以60秒为截止值。在第6天移除平台，允许动物从第三象限开始自由搜索1分钟。记录逃脱次训练次数，到平台区间时间，花在第一象限的总时间和延迟到达平台时间。
3实验结果
1)给药后均未发现明显异常现象，各组小鼠体重正常，除S6组小鼠的体重略有减轻。第29天后将小鼠牺牲后尸检，均未发现明显异常现象；
2)给药后对各组小鼠的进食量没有影响，各实验组小鼠进食量与对照组相比无差异；
3)给药后对各组小鼠的运动量和能量消耗没有影响，各实验组小鼠与对照组相比无差异；
4)给药后对各组小鼠的学习记忆能力没有影响，各实验组小鼠与对照组相比无差异；
5)给药后对各组小鼠的血常规和血生化指标没有影响，各实验组小鼠与对照组相比无差异；
6)给药后对各组小鼠的组织器官形态学没有影响，各实验组小鼠与对照组相比无差异。
表6 S1-S10所示化合物的长期毒性检测指标(一)
表7 S1-S10所示化合物的长期毒性检测指标(二)
如表6、7所示，对小鼠进行化合物S1-S10的为期4周腹腔注射给药，给药期间及给药结束后未引起任何明显的脱靶不良反应，包括体重、食物摄入、能量消耗、空间学习和记忆的异常。此外，肝、肾功能，血象和主要器官的形态也未呈现异常，表明在化合物S1-S10发挥保护心肌缺血再灌注损伤、心衰及心肌梗死的同时没有引起明显的毒副作用。
以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种吲哚啉酮类化合物及其药用盐在制备预防和/或治疗心肌损伤药物中的应用，其特征在于，所述吲哚啉酮类化合物结构式如式I所示：
其中，R1，R2选自氢、C1-C5的烷基、硝基、氟、氯、溴、酯基、羟基、酰氨基、烷氧基中的任意一种；R3选自氢、羟基、酰氨基、烷基磺酰基中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述吲哚啉酮类化合物选自：
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述心肌损伤包括心肌缺血再灌注损伤，心肌梗死所致的损伤以及心衰所致的损伤。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述吲哚啉酮类化合物作为钙/钙调蛋白激酶II抑制剂起到预防和/或治疗心肌损伤的作用。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物通过口服、胃肠内给药、注射、喷射、物理或化学介导方法给药，或是被其他物质混合或包裹后给药。
6.一种吲哚啉酮类化合物及其药用盐，其特征在于，所述吲哚啉酮类化合物结构如权利要求1中所述，不包括权利要求2所述的S1-S4化合物。
7.一种钙/钙调蛋白激酶II抑制剂，其特征在于，所述抑制剂包括权利要求1所述吲哚啉酮类化合物中及其药用盐的任意一种或几种。
8.一种预防和/或治疗心肌损伤的药物，其特征在于，所述药物包括权利要求1吲哚啉酮类化合物及其药用盐中的任意一种或几种，以及药学上可接受的辅料。
9.根据权利要求8所述的药物，其特征在于，所述辅料包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂和缓释剂中的任意一种或几种。
10.根据权利要求7所述的抑制剂或权利要求8所述的药物，其特征在于，所述抑制剂或药物为注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、丸剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂或喷剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210049648.2A CN114272243B (zh) | 2022-01-17 | 2022-01-17 | 吲哚啉酮类化合物及其在心肌损伤中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210049648.2A CN114272243B (zh) | 2022-01-17 | 2022-01-17 | 吲哚啉酮类化合物及其在心肌损伤中的应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114272243A true CN114272243A (zh) | 2022-04-05 |
| CN114272243B CN114272243B (zh) | 2023-11-07 |
Family
ID=80881066
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210049648.2A Active CN114272243B (zh) | 2022-01-17 | 2022-01-17 | 吲哚啉酮类化合物及其在心肌损伤中的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114272243B (zh) |
-
2022
- 2022-01-17 CN CN202210049648.2A patent/CN114272243B/zh active Active
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| ANDRÉ DA SILVA SANTIAGO等: "Structural Analysis of Inhibitor Binding to CAMKK1 Identifies Features Necessary for Design of Specific Inhibitors", 《SCIENTIFIC REPORTS》, vol. 8, pages 1 - 10 * |
| BRIAN G. REID等: "Discovery of novel small molecule inhibitors of cardiac hypertrophy using high throughput, high content imaging", 《JOURNAL OF MOLECULAR AND CELLULAR CARDIOLOGY》, vol. 97, pages 106 - 113, XP029704159, DOI: 10.1016/j.yjmcc.2016.04.015 * |
| LUKÁŠ MAREK等: "Synthesis of the Kinase Inhibitors Nintedanib, Hesperadin, and Their Analogues Using the Eschenmoser Coupling Reaction", 《THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》, vol. 81, pages 10621 - 10629 * |
| SAMUEL SOSSALLA等: "Inhibition of Elevated Ca2+/Calmodulin-Dependent Protein Kinase II Improves Contractility in Human Failing Myocardium", 《CIRCULATION RESEARCH》, vol. 107, pages 1150 - 1161 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114272243B (zh) | 2023-11-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2013292046C1 (en) | Novel 5-aminotetrahydroquinoline-2-carboxylic acids and use thereof | |
| AU2013290438C1 (en) | Crystalline forms of the prolyl hydroxylase inhibitor [(4-hydroxy-1-methyl-7-phenoxy-isoquinoline-3-carbonyl)-amino]-acetic acid | |
| CN104703964B (zh) | 取代氨基茚满‑和氨基萘满甲酸及其用途 | |
| EP3860989B1 (en) | Fused pyrrolines which act as ubiquitin-specific protease 30 (usp30) inhibitors | |
| US9371288B2 (en) | Crystalline forms of a prolyl hydroxylase inhibitor | |
| EP0462179A1 (en) | Novel sulfonamides as radiosensitizers | |
| JP2018531987A (ja) | Ｍａｌｔ１阻害剤およびその使用 | |
| CA2929655C (en) | Substituted n-acetyl-l-cysteine derivatives and related compounds | |
| CA3036195A1 (en) | Di-substituted pyrazole compounds for the treatment of diseases | |
| CN103502219A (zh) | 作为治疗剂的新型小分子 | |
| CA3166938A1 (en) | Methods of treating erythropoietic protoporphyria, x-linked protoporphyria, or congenital erythropoietic porphyria with glycine transport inhibitors | |
| BR112015020222B1 (pt) | Azetidiniloxifenilpirrolidina, seus usos, e composições farmacêuticas | |
| CN103193789A (zh) | 一种光学活性的丁苯酞开环衍生物、制备方法及医药用途 | |
| KR0137766B1 (ko) | 피롤로[3,2-e] 피라졸로[1,5-a] 피리미딘 유도체 및 이를 함유하는 약제 | |
| Zhang et al. | Synthesis and biological evaluation of novel benzofuroxan-based pyrrolidine hydroxamates as matrix metalloproteinase inhibitors with nitric oxide releasing activity | |
| CZ43599A3 (cs) | Použití derivátů hydroxylaminu k přípravě léčiva pro léčbu a prevenci nemocí spojených s dysfunkci vaskulárních endoteliálních buněk a farmaceutický přípravek tyto látky obsahující | |
| CN114272243B (zh) | 吲哚啉酮类化合物及其在心肌损伤中的应用 | |
| MXPA04006716A (es) | Derivados de carboxamidina y su uso en el tratamiento de enfermedades vasculares. | |
| EP3984993A1 (en) | Use of aminothiol compounds as cerebral nerve or heart protective agent | |
| WO2023272571A1 (zh) | 2,3-环氧丁二酰衍生物的医药用途 | |
| US5238947A (en) | Synthetic piperidinediones with cytostatic activity | |
| CN107922448A (zh) | 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用 | |
| CN114075227A (zh) | 吡唑硼酸类化合物、包含其的药物组合物及它们的用途 | |
| CN116375685B (zh) | 一种法舒地尔衍生物及其制备方法和应用 | |
| DÜNDAR et al. | Synthesis of 2 (3H)-benzothiazolinone derivatives as analgesic and anti-inflammatory agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |