BR112015020222B1 - Azetidiniloxifenilpirrolidina, seus usos, e composições farmacêuticas - Google Patents
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Abstract
resumo patente de invenção: "compostos de azetidiniloxifenilpirrolidina". a invenção refere-se a certos compostos de azetidiniloxifenilpirrolidina, particularmente compostos de fórmula i i em que r é hidrogênio ou metila, e composições farmacêuticas destes. a invenção refere-se adicionalmente a métodos para o uso de um composto de fórmula i para tratar bexiga hiperativa.
Description
[0001] A invenção fornece certos compostos de azetidiniloxifenilpirrolidina, composições farmacêuticas destes, métodos de uso dos mesmos, e processos para preparação dos mesmos.
[0002] Bexiga hiperativa (OAB) é uma condição médica sintomaticamente definida referindo-se ao sintoma de frequência e urgência urinária, com ou sem incontinência de ânsia. OAB é uma condição que afeta adversamente a qualidade de vida e o funcionamento social de aproximadamente 17 por cento da população adulta. Apesar do progresso feito para o tratamento de OAB, muitos pacientes sofrem com OAB por anos sem resolução. O tratamento de primeira linha para OAB são fármacos antimuscarínicos que possuem uma boa resposta inicial, mas experimentam comprometimento de paciente decrescente em longo prazo devido aos efeitos adversos e eficiência decrescente. Uma necessidade não satisfeita significante de tratamentos para OAB seguros e eficientes ainda permanece.
[0003] Nucleotídeos cíclicos (cAMP e cGMP) são mensageiros secundários importantes que modulam a contratilidade dos músculos involuntários. Nucleotídeo cíclico fosfodiesterases (PDEs) hidrolisam nucleotídeos cíclicos e são importantes no regulamento do nível e da duração da ação de nucleotídeos cíclicos dentro das células. Compostos que inibem PDEs elevam os níveis celulares de nucleotídeos cíclicos e, logo, relaxam vários tipos de músculos involuntários. Estudos anteriores mostraram que o relaxamento do músculo involuntário da bexiga é mediado principalmente por agentes que elevam cAMP. Fosfodiesterase 4 (PDE4) é específica para cAMP e abundantemente expressa na bexiga. Como tal, PDE4 tem sido implicada no controle do tom de músculo involuntário da bexiga in vitro e em modelos animais de bexiga hiperativa (Kaiho, Y. et al. BJU International 2008, 101(5), 615-620).
[0004] Os compostos da presente invenção são inibidores de fosfodiesterase 4 (PDE4) e demonstram seletividade para PDE4. Como tal, acredita-se que os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento de condições em que PDE4 desempenha um papel como, por exemplo, em bexiga hiperativa, incluindo o alívio dos sintomas associados como, por exemplo, frequência e urgência.
[0005] A Publicação de Pedido Internacional WO 01/47905 divulga certos compostos derivados de pirrolindina como inibidores de fosfodiesterase, em particular, PDE4, e recita os compostos como úteis no tratamento de várias doenças, incluindo asma.
[0006] A presente invenção fornece compostos novos que são inibidores de PDE4 e, como tal, são úteis no tratamento de bexiga hiperativa e outras desordens. Os compostos fornecidos endereçam a necessidade para tratamentos seguros e eficientes de condições associadas com PDE4, como, por exemplo, bexiga hiperativa.
[0007] A presente invenção fornece um composto de Fórmula I
em que R é hidrogênio, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0008] Um composto particular de Fórmula I é um em que R é metila ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0009] Um composto particular de Fórmula I é (2S)-3-[(3S,4S)-3- [(1 R)-1 -hidroxietil]-4-(4-metóxi-3-{[1 -(5-meti I pi rid i n-2-i I )azetid i n-3-i l]óxi} fenil)-3-metilpirrolidin-1-il]-3-oxopropano-1,2-diol, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[00010] Além disso, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica incluindo um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade particular, a composição farmacêutica inclui adicionalmente um ou mais agentes terapêuticos diferentes como, por exemplo, tadalafil. Como tal, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica incluindo um primeiro componente que é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um segundo componente que é tadalafil, e um veículo, diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00011] Além disso, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para uso em terapia.
[00012] Além disso, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para uso no tratamento de bexiga hiperativa.
[00013] Além disso, a presente invenção fornece o uso de um composto de Fórmula I, ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, para a fabricação de um medicamento para tratamento de bexiga hiperativa.
[00014] Um composto particular de Fórmula I é um composto de Fórmula la
em que R é hidrogênio ou metila, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[00015] Um composto particular de Fórmula la é um em que R é metila, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[00016] Um composto particular de Fórmula la é (2S)-3-[(3S,4S)-3- [(1 R)-1 -hidroxietil]-4-(4-metóxi-3-{[1 -(5-meti I pi rid i n-2-i I )azetid i n-3-i l]óxi} fenil)-3-metilpirrolidin-1-il]-3-oxopropano-1,2-diol, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[00017] Além disso, a presente invenção fornece um método para tratamento de bexiga hiperativa, incluindo a administração de uma quantidade eficiente de um composto de Fórmula la, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, a um paciente em necessidade deste. Em uma modalidade particular, a invenção fornece um método de tratamento de bexiga hiperativa, incluindo a administração de uma quantidade eficiente de um primeiro componente que é um composto de Fórmula la, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em combinação com uma quantidade eficiente de um segundo componente que é tadalafil, a um paciente em necessidade deste.
[00018] Além disso, a invenção fornece um método de tratamento de bexiga hiperativa incluindo a administração de uma quantidade eficiente de (2S)-3-[(3S,4S)-3-[(1 R)-1 -hidroxietil]-4-(4-metóxi-3-{[1 -(5-metiIpiridin-2- il)azetidin-3-il]óxi}fenil)-3-metilpirrolidin-1-il]-3-oxopropano-1,2-diol, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em combinação com uma quantidade eficiente de tadalafil, a um paciente em necessidade deste.
[00019] É entendido que compostos da presente invenção podem existir como estereoisômeros. Modalidades da presente invenção incluem todos os enantiômeros, diastereoisômeros, e misturas destes. Modalidades preferidas são diastereoisômeros únicos, e modalidades mais preferidas são enantiômeros únicos.
[00020] O termo “sal farmaceuticamente aceitável” inclui um sal de adução ácido que existe em conjunto com a porção básica de um composto de Fórmula I. Tais sais incluem os sais farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, aqueles listados em Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl e C. G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, New York, 2002, que são conhecidos para o técnico versado.
[00021] Em adição aos sais farmaceuticamente aceitáveis, outros sais são contemplados na invenção. Eles podem servir como intermediários na purificação de compostos ou na preparação de outros sais farmaceuticamente aceitáveis, ou são úteis para a identificação, ca-racterização ou purificação de compostos da invenção.
[00022] Como usado aqui, o termo “paciente” se refere a um animal de sangue quente como, por exemplo, um mamífero, e inclui um humano. Um humano é um paciente preferido.
[00023] Também é reconhecido que alguém versado na técnica pode tratar bexiga hiperativa pela administração de uma quantidade eficiente do composto de Fórmula I a um paciente atualmente apresentando os sintomas. Logo, os termos “tratamento” e “tratar” têm a intenção de fazer referência a todos os processos em que possa haver uma lentidão, interrupção, imobilização, controle ou parada da progressão de uma desordem e/ou de sintomas existentes desta, mas não necessariamente indicam uma eliminação total de todos os sintomas.
[00024] Também é reconhecido que alguém versado na técnica pode tratar bexiga hiperativa por administração de uma quantidade eficiente do composto de Fórmula I a um paciente com risco de sintomas futuros, e isto tem a intenção de incluir o tratamento profilático de tais.
[00025] Como usado aqui, o termo “quantidade eficiente” de um composto de Fórmula I se refere a uma quantidade, que é uma dosagem que é uma eficiente no tratamento de uma desordem, como, por exemplo, a bexiga hiperativa descrita aqui. O diagnosticador responsável, como alguém versado na técnica, pode determinar prontamente uma quantidade eficiente pelo uso de técnicas convencionais e pela observação de resultados obtidos sob circunstâncias análogas. Na determinação de uma quantidade ou dose eficiente de um composto de Fórmula I, um número de fatores é considerado, incluindo, mas não limitado ao composto de Fórmula I a ser administrado; a coadministração de outros agentes, se usada; a espécie do mamífero; seu ta-manho, idade, e saúde geral; o grau de envolvimento ou a severidade da desordem, como, por exemplo, bexiga hiperativa; a resposta do paciente individual; o modo da administração; as características de biodisponibilidade da preparação administrada; o regime de dose selecionado, o uso de outros medicamentos concomitantes; e outras circunstâncias relevantes.
[00026] Um composto de Fórmula I pode ser usado em combinação com outros medicamentos que são usados no tratamento/pre- venção/supressão ou melhoramento das doenças ou condições pelas quais os compostos de Fórmula I são úteis, incluindo bexiga hiperativa. Tal(is) outro(s) medicamento(s) pode(m) ser administrado(s) por uma rota e em uma quantidade comumente usada, incluindo contemporaneamente ou sequencialmente com um composto de Fórmula I. Quando um composto de Fórmula I é usado contemporaneamente com um ou mais outro(s) medicamento(s), uma forma de dosagem de unidade farmacêutica contendo tal(is) outro(s) medicamento(s) em adição ao composto de Fórmula I é preferida. De acordo com isto, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem aquelas contendo um ou mais outros agentes ativos em adição a um composto de Fórmula I. Outros ingredientes ativos eficientes no tratamento de bexiga hiperativa que podem ser combinados com um composto de Fórmula I, ou administrados separadamente no mesmo fármaco incluem um inibidor de PDE5 como, por exemplo, tadalafil.
[00027] Os compostos da presente invenção podem ser administrados sozinhos ou na forma de uma composição farmacêutica combinada com veículoes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, a proporção, e a natureza desta sendo determinada pela solubilidade e pelas propriedades químicas, incluindo estabilidade, do composto selecionado, da rota de administração escolhida, e da prática farmacêutica padrão. Os compostos da presente invenção, enquanto eficientes sozinhos, podem também ser formulados e administrados na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis para conveniência de cristalização, solubilidade aumentada, e similares.
[00028] Alguém versado na técnica para preparação de formulações pode selecionar prontamente a forma e o modo de administração próprios dependendo das características particulares do composto selecionado, da desordem ou da condição a ser tratada, do estágio da desordem ou condição, e de outras circunstâncias relevantes (veja em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, D.B. Troy, Editor, 21a Edição, Lippincott, Williams &Wilkins, 2006).
[00029] Os ensaios de fosfodiesterase são realizados essencialmente de acordo com o método descrito em Loughney, K., et al., J. Biol. Chem., 271, págs. 796-806 (1996). As proteínas recombinantes humanas PDE4A, PDE4B, PDR4C, PDE4D, e PDE5 são expressas e purificadas de Saccharomyes cerevisiae que não possuem PDEs endógenas. As enzimas de fosfodiesterase foram diluídas em gelo com tampão de diluição de enzimas (Tris 25 mM, pH 7,5, DTT 0,1 mM, MgCh 5,0 mM, NaCI 100 mM, ZnSÜ4 5 pM, 100 pg/ml_ de BSA) na ausência de inibidor.
[00030] A solução de estoque dos compostos de teste são diluídas na estação de trabalho Beckman BioMek™ 100 para abranger uma faixa de concentração de 4,5 unidades log em incrementos de 0,5 log. A concentração de DMSO no sistema de teste final era de 2,5% para todas as enzimas de PDE. A concentração de composto de teste final testada variou de 0,03 nM a 1 pM.
[00031] O ensaio é realizado em um formato de placas de micro titulação de 96 poços em uma estação robótica Beckman BioMek™ 1000. Cada fileira da placa representa uma curva de resposta à dose de 10 pontos contendo branco (sem enzima), controle não-inibido, e diluições de inibidor abrangendo 4,5 unidades log em concentração em incrementos de 0,5 log. Soluções de estoque de ensaio são alimentadas nos reservatórios da Biomek (água, diluente de inibidor [2,5% ou 10% de DMSO], tampão de ensaio 5X PDE, substrato, soluções de inibidor, soluções de enzima, nucleotidase de veneno de cobra, e suspensão de carvão vegetal). A reação é iniciada com a enzima, e incubada por 15 minutos a 30°C. Um excesso de nucleotidase de veneno de cobra Crotalus atrox (5 pL/poço) é então adicionado e a mistura é incubada por 3 minutos adicionais. A reação é terminada pela adição de 200 pL de suspensão de carvão vegetal ativado, após a qual a placa é centrifugada por 5 minutos a 750 x g. Um programa de transferência é rodado, tal que 200 pL do sobrenadante são removidos e colocados em uma nova placa. A quantidade da radioatividade liberada como fosfato é determinada com um contador Wallac MicroBeta Plate™.
[00032] Os dados reduzidos em cada concentração de inibidor são analisados usando um modelo de resposta de dose logística de quatro, três ou dois parâmetros para fornecer um valor de IC50. Para aqueles conjuntos de dados que exibiram inibição >95% na concentração de inibidor máxima, um modelo de resposta de dose logística de quatro parâmetros é usado.
[00033] No ensaio acima, os compostos Exemplos 1 e 2 exibiram um IC50 menor que 10 nM a PDE4B. Mais especificamente, o composto do Exemplo 2 possuiu um IC50 de 0,58 nM medido para PDE4B no ensaio acima. Esses dados demonstram que os compostos dos Exemplos 1 e 2 são inibidores de PDE4B.
[00034] O efeito in vivo de inibidores de PDE4 em OAB é estudado com um modelo de rato de bexiga hiperativa induzida por ciclofosfamida (CYP) adotado de Boudes et al., Neurourol. Urodynam. 2011. Em um estudo típico, ratos C57/B16 fêmeas, de aproximadamente 20 gramas em peso corporal (Harlan Laboratories, Inc., Indianapolis, ln-diana) são usados. Os ratos são aleatorizados por peso corporal em grupos um dia antes do início do estudo. Os ratos são individualmente abrigados e mantidos em um ciclo de dia/luz de 12 horas a 22°C com acesso a alimentos improvisado (TS 2014 com 0,72% de Ca e 0,61% de P e 990 Ul/g de D3, Teklad™, Madison, Wl) e água. Os animais recebem ciclofosfamida (dissolvida em salmoura fisiológica) por administração i.p. a 100 mg/kg nos dias 1,3, 5 e 7 para induzir OAB cronicamente. O grupo de controle de veículo recebeu um veículo diário (HEC a 1%/ Tween 80 a 0,25%/Antiespumante a 0,05%) administrado oralmente. É administrado tadalafil oralmente a todos os outros grupos a 10 mg/kg em combinação com 0,1, 1,0 ou 10,0 mg/kg de composto de teste diariamente em um volume de 200 pL/rato. No dia 8, os ratos são abrigados em câmaras de coleta de urina com um papel de filtro colocado sob cada câmera. Antes da coleta de urina, gavagens de 1 mL de água são dadas a cada rato. Urina é coletada de 6 da tarde a 10 da noite (ou seja, por 4 horas). Copos de gel (DietGel™ 76a) são fornecidos como fonte de água durante o período de 4 horas. O papel de filtro é trocado a cada hora. A frequência de vazios e o volume/vazio são calculados usando o software Image J (NIH). Os dados são estatisticamente analisados com o software JMP8® (Cary, N.C.).
[00035] Os animais desenvolveram OAB após 8 dias seguido de tratamento CYP como demostrado por frequência urinária aumentada (simulacro: 6,66 ± 0,91 vs. veículo: 16,5 ± 1,65 números de urinação/ período de 4 horas) e volume diminuído/vazio (simulacro: 173,36 ± 38,39 ml_ vs. veículo 31,93 ±4,16 ml_). Todos os grupos de tratamento receberam uma dose fixa de 10 mg/kg de tadalafil. Nesta dose, tadalafil não possui atividade significante na frequência urinária nem no volume por vazio. Seguindo o protocolo essencialmente como descrito acima, o composto do Exemplo 2 dado com tadalafil reduziu significantemente a frequência urinária de uma maneira dependente de dose (Tabela 1). Em adição a isto, aumentos no volume/vazio também são observados de uma maneira dependente de dose (Tabela 2). Isto demonstra que um composto do Exemplo 2 em combinação com tadalafil é ativo em um modelo de animal de bexiga hiperativa.
[00036] *p<0,005 é estatisticamente significante; p<0,001 é alta e estatisticamente significante; os valores de p foram computados com base no modelo ANOVA para a transformada de raiz quadrado do número de marcas em 4 horas; os valores de p foram ajustados para comparações múltiplas ao veículo usando a correção de Dunnett.
[00037] *p<0,005 é estatisticamente significante; p<0,001 é alta e estatisticamente significante; os valores de p foram computados com base no modelo ANOVA para o logaritmo dos volumes de marcas de urina; os valores de p foram ajustados para comparações múltiplas ao veículo usando a correção de Dunnett.
[00038] Os compostos de Fórmula I podem ser preparados por processos conhecidos na técnica química para a produção de compostos estruturalmente análogos ou por um processo novo descrito aqui. Um processo para o preparo de um composto de Fórmula I, ou de um sal farmacêutico deste, e de intermediários novos para a fabricação de um composto de Fórmula I, fornece certas características da invenção e é ilustrado pelos seguintes procedimentos em que o significado do substituinte R é como definido acima, a menos que especificado de outra maneira.
[00039] Geralmente, um composto de Fórmula la onde R é hidrogênio ou metila pode ser preparado de um composto de Fórmula II onde o grupo 1,2-diol é protegido com um grupo apropriado como, por exemplo, acetonida (Esquema I). Mais especificamente, um composto de Fórmula II é reagido com um ácido como, por exemplo, ácido clorídrico aquoso ou ácido acético em um solvente apropriado para fornecer um composto de Fórmula la. Solventes apropriados incluem água, metanol, e acetonitrila. Um composto de Fórmula II onde R é hidrogênio ou metila pode ser preparado pela reação de um composto de Fórmula III com um composto de Fórmula IV onde L representa um grupo de saída apropriado como, por exemplo, flúor ou cloro na presença de uma base apropriada. Bases apropriadas incluem carbonato de potássio e carbonato de césio. A reação é convenientemente realizada em um solvente como, por exemplo, N- metil-2-pirrolidona ou acetonitrila.
[00040] Um composto de Fórmula III pode ser preparado de um composto de Fórmula V onde a azetidinamida é protegida com um grupo apropriado como, por exemplo, difenilmetila. Mais especificamente, um composto de Fórmula V é reagido com gás hidrogênio na presença de um catalisador apropriado como, por exemplo, paládio em carbono, para fornecer um composto de Fórmula III. A reação é convenientemente realizada em um solvente como, por exemplo, metanol ou etanol.
[00041] Um composto de Fórmula V pode ser preparado pela reação de um composto de Fórmula VI com 1-(difenilmetil)azetidin-3-il metanossulfonato na presença de uma base apropriada. Bases apropriadas incluem carbonato de potássio e carbonato de césio. A reação é convenientemente realizada em um solvente apropriado como, por exemplo, acetonitrila. Esquema I
[00042] Alternativamente, um composto de Fórmula II pode ser preparado diretamente de um composto de Fórmula VI (Esquema 2). Mais especificamente, um composto de Fórmula VI é reagido com um composto de Fórmula VII onde R é hidrogênio ou metila e OMs representa o grupo de saída metanossulfonila na presença de uma base apropriada como, por exemplo, carbonato de césio. A reação é convenientemente realizada em um solvente apropriado como, por exemplo, acetonitrila.
[00043] Um composto de Fórmula VII pode ser preparado pela reação de um composto de Fórmula VIII com cloreto de metanossulfonila na presença de uma base como, por exemplo, trietilamina. A reação é convenientemente realizada na presença de um solvente apropriado como, por exemplo, cloreto de metileno. Um composto de Fórmula VIII onde R é hidrogênio ou metila pode ser preparado pela reação de um composto de Fórmula IV onde L representa um grupo de saída apropriado como, por exemplo, flúor ou cloro com 3-hidróxi-azetidina na presença de uma base apropriada. Bases apropriadas incluem carbonato de potássio. A reação é convenientemente realizada em um solvente apropriado. Esquema 2
[0044] Um compost de Formula VI pode ser prepardo por procedimentos apreciados por alguém ordinariamente versado na técnica incluindo aqueles divulgados na Publicação de Patente Internacional No. WO 01/47905 bem como aqueles divulgados no Esquema 3 tendo em vista Nichols, P. J.; DeMattei, J. A.; Barnett, B. R.; LeFur, N. A.; Chuang, T.; Piscopio, A. D.; Kock, K. Org. Lett.2006, 8, 1495-1498. Esquema 3
[00045] Como usado aqui, “DMSO” se refere a dimetilsulfóxido; “Tris” se refere a tris-hidroximetilaminometano; “DTT” se refere a ditiotreitol; “HEC” se refere a hidroxietil celulose; e “IC50” se refere à concentração de um agente que produz 50% da máxima resposta inibitória possível para aquele agente.
[00046] Síntese de (1R)-1-[(3S,4S)-1-{[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il]carbonil}-4-(3-{[1 -(difenilmetil)azetidin-3-il]óxi}-4-metoxifenil)-3- metilpirrolidin-3-il]etanol
[00047] A uma suspensão de (1R)-1-[(3S,4S)-1-{[(4S)-2,2-dimetil- 1,3-dioxolan-4-il]carbonil}-4-(4-metóxi-3-hidroxifenil)-3-metilpirrolidin-3-il] etanol (2,0 g) e carbonato de potássio (1,46 g) em acetonitrila (30 mL) é adicionado 1-(difenilmetil)azetidin-3-il metanossulfonato (2,51 g). A mistura é aquecida a 80°C da noite para o dia. Resfrie a mistura de reação e despeje em acetato de etila (100 mL), lave com água (40 mL) e salmoura (40 mL), seque sobre sulfato de sódio, filtre e evapore o filtrado até a secura. Purifique o resíduo resultante (sílica gel, 60% de acetato de etila/hexanos a acetato de etila) para fornecer 0,6 g do composto do título. MS (ES+) = 601 (M+1).
[00048] Síntese de (1R)-1-[(3S,4S)-1-{[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il]carbonil]-4-(4-metóxi-3-{[1-(azetidin-3-il]óxi}fenil)-3-metilpirrolidin-3- il]etanol
[00049] A um vaso de Parr™ contendo uma solução de (1R)-1- [(3S,4S)-1 -{[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]carbonil}-4-(3-{[1 -(d ifeni I meti I) azetidin-3-il]óxi]-4-metoxifenil)-3-metilpirrolidin-3-il]etanol (0,6 g) em metanol (20 mL) é adicionado hidróxido de paládio em carbono (60 mg, 20% em peso de Pd em base seca de C). A suspensão é hidrogenada a 30 psig de gás hidrogênio até que o consumo de gás hidrogênio seja cessado. A mistura de reação é filtrada através de Celite™ e o filtrado é evaporado para fornecer o composto do título (0,4 g). MS (ES+) = 435 (M+1).
[00050] Síntese de (1R)-1-[(3S,4S)-1-{[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan4- il]carbonil)-4-(4-metóxi-3-{[1-piridin-2-ilazetidin-3-il]óxi}fenil)-3- metilpirrolidin-3-il]etanol
[00051] Uma mistura de (1R)-1-[(3S,4S)-1-{[(4S)-2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il]carbonil}4-(4-metóxi-3-{[1-(azetidin-3-il]óxi}fenil)-3- metilpirrolidin-3-il]etanol (50 mg), 2-fluoropiridina (11,8 mg) e carbonato de potássio (31,8 mg) em N-metil-2-pirrolidona (3 ml_) é aquecida a 120°C da noite para o dia. A reação é resfriada, despejada em cloreto de metileno (40 ml_), e lavada com água (10 ml_). A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio e evaporada para 3 ml_. Acetonitrila é adicionada e a solução de produto bruto é purificada por cromatografia de fase reversa (5% a 95% de acetonitrila/água). As frações apropriadas são coletadas e evaporadas para fornecer o composto do título (22,1 mg). MS (ES+) = 512 (M+1).
[00052] Síntese de (1 R)-1 -[(3S,4S)-1 -{[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il]carbonil}-4-(4-metóxi-3-{[1-(5-metilpiridin-2-il)azetidin-3-il]óxi}fenil)-3- metilpirrolidin-3-il]etanol
[00053] O composto do título é preparado essencialmente pelo método da Preparação 3 usando 2-cloro-5-metilpiridina. MS (ES+) = 526 (M+1).
[00054] Síntese de (2S)-3-[(3S,4S)-3-[(1 R)-1 -hidroxietil]-4-{4-metóxi-3- [(1 -p irid i n-2-i lazetidi n-3-i l)óxi]fen i l}-3-meti I pi rrolid in-1 -il]-3-oxopropano-1,2- diol
[00055] A uma solução de (1R)-1-[(3S,4S)-1-{[(4S)-2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il]carbonil}-4-(4-metóxi-3-{[1-(5-metilpiridin-2-il)azetidin-3-il] óxi}fenil)-3-metilpirrolidin-3-il]etanol (22,1 mg) em tetraidrofurano (2 ml_) é adicionado HCI 1,0 M aquoso (1 ml_). Agite da noite para o dia na temperatura ambiente. Adicione HCI 1,0 M (1 ml_) e agite por 8 horas adicionais. Neutralize com NaOH 1,0 M aquoso, extraia com acetato de etila, seque e evapore para fornecer o composto do título (18,2 mg). MS (ES+) = 472 (M+1).
[00056] Síntese de (2S)-3-[(3S,4S)-3-[(1 R)-1 -hidroxietil]-4-(4-metóxi-3- {[1-(5-metilpiridin-2-il)azetidin-3-il]óxi}fenil)-3-metilpirrolidin-1-il]-3- oxopropano-1,2-diol
[00057] O composto do título é preparado essencialmente pelo método do Exemplo 1. MS (ES+) = 486 (M+1).
Claims (8)
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, na qual R é hidrogênio ou metila.
2. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula
na qual R é hidrogênio ou metila.
3. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R é metila.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é (2S)-3-[(3S,4S)-3- [(1R)-1-hidroxietil]-4-(4-metóxi-3-{[1-(5-metilpiridin-2-il)azetidin-3- il]óxi}fenil)-3-metilpirrolidin-1-il]-3-oxopropano-1,2-diol.
5. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
6. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: um primeiro componente, que é um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um segundo componente, que é tadalafil, e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
7. Uso de uma quantidade eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de um medicamento para tratamento de bexiga hiperativa em um paciente em necessidade deste.
8. Uso de uma quantidade eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, em combinação com uma quantidade eficaz de tadalafil, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de um medicamento para tratamento de bexiga hiperativa em um paciente em necessidade deste.
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