ES2616470T3

ES2616470T3 - Compuestos de azetidiniloxifenilpirrolidina

Info

Publication number: ES2616470T3
Application number: ES14712968.8T
Authority: ES
Inventors: Gary G. Deng; Danwen Huang; Joshua O. Odingo
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 2013-03-13
Filing date: 2014-03-07
Publication date: 2017-06-13
Anticipated expiration: 2034-03-07
Also published as: EP3168216A1; AP2015008699A0; SI2970222T1; AU2014241444B2; TW201522327A; EA201591498A1; CY1120142T1; CA2899806C; HRP20170080T1; US20160122322A1; AP3850A; IL240904B; JP6204557B2; PT2970222T; MX2015012579A; MY180006A; US9266859B2; KR20150119077A; MA38410B1; ZA201505417B

Abstract

Un compuesto de Fórmula**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R es hidrógeno o metilo.

Description

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DESCRIPCION

Compuestos de azetidiniloxifenilpirrolidina

La invencion proporciona una clase de compuestos de azetidiniloxifenilpirrolidina, composiciones farmaceuticas de los mismos, procedimientos para usar los mismos y procedimientos para prepararlos.

Vejiga hiperactiva (VHA) es una afeccion medica definida de forma sintomatica que se refiere a los sintomas de frecuencia y urgencia urinaria, con o sin incontinencia de urgencia. VHA es una afeccion que afecta de forma adversa a la calidad de vida y las relaciones sociales de aproximadamente un 17 por ciento de la poblacion adulta. A pesar de los progresos realizados para obtener un tratamiento para VHA, muchos pacientes padecen VHA durante anos sin solucion. El tratamiento de primera linea para VHA son farmacos antimuscarinicos que tienen una buena respuesta inicial, pero experimentan una disminucion de cumplimiento por el paciente a largo plazo debido a efectos adversos y disminucion de la eficacia. Aun queda una importante demanda insatisfecha de tratamientos para VHA eficaces y seguros.

Los nucleotidos ciclicos (AMPc y GMPc) son importantes mensajeros secundarios que modulan la contractilidad del musculo liso. Fosfodiesterasas de nucleotidos ciclicos (PDE) hidrolizan nucleotidos ciclicos y son importantes ya que regulan el nivel y la duracion de la accion de nucleotidos ciclicos en el interior de las celulas. Los compuestos que inhiben PDE elevan los niveles celulares de nucleotidos ciclicos y asi relajan muchos tipos de musculo liso. Estudios previos han mostrado que la relajacion del musculo liso de la vejiga esta mediada principalmente por agentes que elevan el AMPc. La fosfodiesterasa 4 (PDE4) es especifica para AMPc y se expresa de forma abundante en la vejiga. Como tal, PDE4 ha sido implicada en el control del tono del musculo liso de la vejiga in vitro y en modelos animales de vejiga hiperactiva (Kaiho, Y. y col., BJU International 2008, 101 (5), 615-620).

Los compuestos de la presente invencion son inhibidores de la fosfodiesterasa 4 (PDE4) y demuestran selectividad por PDE4. Como tales, se cree que compuestos de la presente invencion son utiles para el tratamiento de afecciones en las que PDE4 participa, tal como la vejiga hiperactiva, incluyendo el alivio de sintomas asociados como frecuencia y urgencia.

La publicacion de la solicitud internacional WO 01/47905 desvela una clase de compuestos derivados de la pirrolidina como inhibidores de la fosfodiesterasa, en particular, PDE4, y recita los compuestos de gran utilidad en el tratamiento de varias enfermedades incluyendo asma.

La presente invencion proporciona compuestos novedosos que son inhibidores de PDE4 y como tales son utiles en el tratamiento de vejiga hiperactiva y otros trastornos. Los compuestos proporcionados abordan la necesidad de tratamientos seguros y eficaces de afecciones asociadas a PDE4 tales como la vejiga hiperactiva.

La presente invencion proporciona un compuesto de Formula I

en la que R es hidrogeno

Un compuesto particular mismo.

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de Formula I es uno en el que R es metilo o una sal farmaceuticamente aceptable del

Un compuesto particular de Formula I es (2S)-3-[(3S,4S)-3-[(1R)-1-hidroxietil]-4-(4-metoxi-3-{[1-(5-metilpiridin-2- il)azetidin-3-il]oxi}fenil)-3-metilpirrolidin-1 -il]-3-oxopropano-1,2-diol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

Ademas, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y un vehiculo, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable. En una realizacion particular, la composicion farmaceutica comprende adicionalmente uno o mas principios activos tales como tadalafilo. Como tal, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un primer componente que es un compuesto de Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y un segundo componente que es tadalafilo y un vehiculo, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable.

Ademas, la presente invencion proporciona un compuesto de Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia.

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Ademas, la presente invencion proporciona un compuesto de Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de vejiga hiperactiva.

Ademas, la presente invencion proporciona el uso de un compuesto de Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para la fabricacion de un medicamento para tratar vejiga hiperactiva.

Un compuesto particular de Formula I es un compuesto de Formula la

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en la que R es hidrogeno o metilo o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

Un compuesto particular de Formula I es uno en el que R es metilo o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

Un compuesto particular de Formula Ia es (2S)-3-[(3S,4S)-3-[(1R)-1-hidroxietil]-4-(4-metoxi-3-{[1-(5-metil-piridin-2- il)azetidin-3-il]oxi}fenil)-3-metilpirrolidin-1 -il]-3-oxopropano-1,2-diol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

Ademas, la presente divulgacion proporciona un procedimiento para tratar vejiga hiperactiva, que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Formula Ia o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En una realizacion particular, la invencion proporciona un procedimiento para tratar vejiga hiperactiva, que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de un primer componente que es un compuesto de Formula Ia o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en combinacion con una cantidad eficaz de un segundo componente que es tadalafilo.

Ademas, la divulgacion proporciona un procedimiento para tratar vejiga hiperactiva que comprende la administracion a un paciente que lo necesite de una cantidad eficaz de (2S)-3-[(3S,4S)-3-[(1R)-1-hidroxietil]-4-(4-metoxi-3-{[1-(5- metilpiridin-2-il)azetidin-3-il]oxi}fenil)-3-metilpirrolidin-1 -il]-3-oxopropano-1,2-diol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en combinacion con una cantidad eficaz de tadalafilo.

Se entiende que compuestos de la presente invencion pueden existir como estereoisomeros. Realizaciones de la presente invencion incluyen todos los enantiomeros, diastereomeros y mezclas de los mismos. Realizaciones preferentes son diastereomeros sencillos y realizaciones mas preferentes son enantiomeros sencillos.

La expresion "sal farmaceuticamente aceptable" incluye una sal de adicion de acido que existe conjuntamente con la porcion basica de un compuesto de Formula I. Tales sales incluyen las sales farmaceuticamente aceptables, por ejemplo las enumeradas en Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl y C. G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, Nueva York, 2002 que conocen bien los expertos en la materia.

Ademas de las sales farmaceuticamente aceptables se contemplan otras sales en la invencion. Pueden servir de intermediarios en la purificacion de compuestos o en la preparacion de otras sales farmaceuticamente aceptables o son utiles para identificacion, caracterizacion o purificacion de compuestos de la invencion.

Tal como se usa en el presente documento, el termino "paciente" se refiere a un animal de sangre caliente tal como un mamifero e incluye un ser humano. Un ser humano es un paciente preferente.

Se reconoce tambien que un experto en la materia puede tratar la vejiga hiperactiva mediante la administracion a un paciente que muestra actualmente sintomas de una cantidad eficaz del compuesto de Formula I. Asi, los terminos "tratamiento" y "tratar" pretenden hacer referencia a todos los procedimientos en los que puede haber una ralentizacion, interrupcion, detencion, control o parada de la progresion de un trastorno existente y/o sintomas del mismo, pero no indican necesariamente la eliminacion total de todos los sintomas.

Se reconoce tambien que un experto en la materia puede tratar vejiga hiperactiva mediante la administracion a un paciente con riesgo de sintomas futuros de una cantidad eficaz del compuesto de Formula I y esta destinado a incluir tratamiento profilactico del mismo.

Tal como se usa en el presente documento, la expresion "cantidad eficaz" de un compuesto de Formula I se refiere a una cantidad, es decir, una posologia, que es eficaz en tratar un trastorno, tal como vejiga hiperactiva descrita en el presente documento. El diagnosticador a cargo del caso, como experto en la materia, puede determinar facilmente una cantidad eficaz mediante el uso de tecnicas convencionales y observacion de los resultados obtenidos bajo circunstancias analogas. En la determinacion de una cantidad eficaz o dosis de un compuesto de Formula I se tienen

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en cuenta ciertos factores, que incluyen, pero sin limitarse a, el compuesto de Formula I que se ha de administrar; la coadministracion de otros agentes, si se usan; la especie de mamifero; su tamano, edad y estado de salud general; el grado de afectacion o la gravedad del trastorno, tales como vejiga hiperactiva; la respuesta del paciente individual; el modo de administracion; las caracteristicas de biodisponibilidad de la preparacion administrada; el regimen de dosis seleccionado; el uso de otra medicacion concomitante; y otras circunstancias relevantes.

Un compuesto de Formula I puede usarse en combinacion con otros farmacos que se usan en el tratamiento/prevencion/supresion o mejora de las enfermedades o afecciones para las que compuestos de Formula I son utiles, incluyendo vejiga hiperactiva. Dicho farmaco(s) adicional(es) puede(n) ser administrado(s) por cualquier via y en una cantidad comunmente usada para ello, incluyendo contemporanea o secuencialmente con un compuesto de Formula I. Cuando un compuesto de Formula I es usado contemporaneamente con uno o mas farmacos, se prefiere una forma de dosificacion unitaria farmaceutica que contiene dichos otros farmacos ademas del compuesto de Formula I. Por consiguiente, las composiciones farmaceuticas de la presente invencion incluyen aquellas que contienen uno o mas principios activos ademas de un compuesto de Formula I. Otros principios activos eficaces en el tratamiento de vejiga hiperactiva que pueden combinarse con un compuesto de Formula I, ya sean administrados por separado o en el mismo producto farmaceutico incluyen un inhibidor del PDE5 tal como tadalafilo.

Los compuestos de la presente invencion pueden ser administrados solos o en forma de una composicion farmaceutica combinada con vehiculos o excipientes farmaceuticamente aceptables, cuya proporcion y naturaleza se determinan mediante la solubilidad y propiedades quimicas, incluyendo estabilidad, del compuesto seleccionado, la via de administracion elegida y la practica farmaceutica convencional. Los compuestos de la presente invencion, aunque eficaces en si mismos, tambien pueden ser formulados y administrados en forma de sus sales farmaceuticamente aceptables por conveniencia de cristalizacion, aumento de solubilidad y similares.

Un experto en la materia de preparar formulaciones puede facilmente seleccionar la forma y modo de administracion adecuados en funcion de las caracteristicas particulares del compuesto seleccionado, el trastorno o afeccion que se va a tratar, el estado del trastorno o afeccion y otras circunstancias relevantes (Vease, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, D. B. Troy, Editor, 21s edicion, Lippincott, Williams y Wilkins, 2006).

Ensayo in vitro de inhibicion de PDE4

Los ensayos de fosfodiesterasa se realizan esencialmente conforme al procedimiento descrito en Loughney, K., y col., J. Biol. Chem., 271, pags. 796-806 (1996). Proteinas recombinantes humanas PDE4A, PDE4B, PDE4C, PdE4D y PDE5 se expresan y se purifican a partir de Saccharomyces cerevisiae que carece de PDE endogenas. Las enzimas fosfodiesterasas se diluyen sobre hielo con tampon de dilucion de enzima (Tris 25 mM, pH 7,5, DTT 0,1 mM, MgCl2 5,0 mM, NaCl 100 mM, ZnSO4 5 mM, BSA 100 mg/ml) para proporcionar aproximadamente un 20 %-40 % de hidrolisis del nucleotido monofosfato ciclico (NMPc) en ausencia de inhibidor.

La solucion madre de compuestos de ensayo se diluye en la estacion de trabajo Beckman BioMek™ 1000 para abarcar un intervalo de concentracion de 4,5 unidades log en incrementos de 0,5 log. La concentracion de DMSO en el sistema de ensayo final es del 2,5 % para todas las enzimas PDE. La concentracion final del compuesto de ensayo ensayado oscilo de 0,03 nM a 1 mM.

El ensayo se realiza en un formato de placa de microtitulacion de 96 pocillos en una estacion robotica Beckman BioMek™1000. Cada fila de la placa representa una curva dosis-respuesta de 10 puntos que contiene blanco (sin enzima), control sin inhibicion y diluciones de inhibidor que abarcan 4,5 unidades log en concentracion en incrementos de 0,5 log. Las soluciones madre de ensayo se cargan en los depositos Biomek (agua, diluyente de inhibidor [DMSO al 2,5 % o 10 %], tampon de ensayo 5X PDE, sustrato, soluciones de inhibidor, soluciones de enzima, nucleotidasa de veneno de serpiente y suspension de carbon). La reaccion se inicia con enzima y se incuba durante 15 minutos a 30 0C. Se anade entonces un exceso de nucleotidasa de veneno de serpiente Crotalus atrox (5 ml/pocillo) y la mezcla se incuba durante 3 minutos adicionales. La reaccion se termina mediante la adicion de 200 ml de suspension de carbon activado, despues de lo cual la placa se centrifuga durante 5 minutos a 750 x g. Se ejecuta un programa de transferencia en el que 200 ml de sobrenadante se retiran y se depositan en una nueva placa. La cantidad de radiactividad liberada como fosfato se determina en un contador Wallac Microbeta Plate™.

Los datos reducidos en cada concentracion de inhibidor se analizan usando un modelo logfstico de respuesta a la dosis de dos, tres o cuatro parametros para proporcionar un valor de CI50. Para los conjuntos de datos que mostraron una inhibicion mayor al 95 % a la concentracion de inhibidor maxima se uso un modelo logistico de respuesta a la dosis de cuatro parametros.

En el ensayo anterior, los compuestos de los Ejemplos 1 y 2 muestran una CI50 de menos de 10 nM en PDE4B. Mas especificamente, el compuesto del Ejemplo 2 tiene una CI50 de 0,58 nM medida en PDE4B en el ensayo anterior. Estos datos demuestran que los compuestos de los Ejemplos 1 y 2 son inhibidores de PDE4B.

Modelo in vivo de vejiga hiperactiva

El efecto in vivo de inhibidores de PDE4 sobre VHA se estudia con un modelo de raton de vejiga hiperactiva inducida por ciclofosfamida (CYP) cronica adaptado de Boudes y col., Neurourol. Urodynam. 2011. En un estudio tipico se

usan ratones C57/B16 hembra, aproximadamente 20 gramos de peso corporal (Laboratorios Harlan, Inc., Indianapolis, Indiana). Los ratones se aleatorizan por peso corporal en grupos un dia antes del comienzo del estudio. Los ratones son alojados individualmente y mantenidos en un ciclo de claridad/oscuridad de 12 horas a 22 0C con un acceso ad libitum a comida (TD 2014 con Ca 0,72 % y P 0,61 %, 990 UI/g de D3, Teklad™, Madison, WI) y agua.

5 Los animales reciben ciclofosfamida (disuelta en salina fisiologica) administracion i.p. de 100 mg/kg en los dias 1, 3, 5 y 7 para inducir de forma cronica VHA. El grupo de control del vehiculo recibio vehiculo diariamente (HEC 1 %/Tween 80 0,25 %/antiespumante 0,05 %) administrado por via oral. A todos los demas grupos se administra tadalafilo por via oral a 10 mg/kg en combinacion con 0,1, 1,0 o 10,0 mg/kg diariamente del compuesto de ensayo a un volumen de 200 ml/raton. En el dia 8, los ratones son alojados en camaras de recogida de orina con un papel de 10 filtro colocado debajo de la camara. Antes de la recogida de orina se proporciona a cada raton 1 ml de agua a traves

de sonda esofagica. La orina se recoge de 6 pm a 10 pm (es decir, durante 4 h). Se suministran copas de gel (DietGel™ 76A) como fuente de agua durante el periodo de 4 horas. El papel de filtro se cambia cada hora. La frecuencia de miccion y volumen/evacuacion se calcula usando el software Image J (NIH). Los datos son analizados estadisticamente con el software JMPB® (Cary, N. C.).

15 Los animales desarrollan VHA despues de 8 dias tras tratamiento con CYP como demuestra el aumento de frecuencia urinaria (simulacion: 6,66 ± 0,91 frente a vehiculo: 16,5± 1,65 numero de micciones/periodo de 4 horas) y disminucion del volumen/evacuacion (simulacion: 173,36 ± 38,39 ml frente a vehiculo: 31,93 ± 4,16 ml). Todos los grupos de tratamiento reciben una dosis fija de 10 mg/kg de tadalafilo. A esta dosis, el tadalafilo no tiene una actividad significativa ni en la frecuencia urinaria ni en el volumen por evacuacion. Siguiendo el protocolo 20 esencialmente como se describe arriba, el compuesto del Ejemplo 2 proporcionado con tadalafilo reduce

significativamente la frecuencia urinaria de una forma dependiente de la dosis (Tabla 1). Ademas, se observan tambien aumentos de volumen/evacuacion de una forma dependiente de la dosis (Tabla 2). Esto demuestra que un compuesto del Ejemplo 2 en combinacion con tadalafilo es activo en un modelo animal de vejiga hiperactiva.

Tabla 1

Tratamiento: Frecuencia Media de Evacuacion (n.°/4 h) Error tipico valor p frente a Vehiculo*

Vehiculo: 16,5 1,6583

Ejemplo 2 0,1 mg/kg + tadalafilo 10 mg/kg: 10 0,9587 0,0057

Ejemplo 2 1,0 mg/kg + tadalafilo 10 mg/kg: 8,61 0,7633 0,0003

Ejemplo 2 10,0 mg/kg + tadalafilo 10 mg/kg: 8,38 1,2049 0,0000

*p<0,05 es estadisticamente significativo; p<0,001 es altamente significativo estadisticamente; valores p calculados sobre la base del modelo ANOVA para la transformacion de la raiz cuadrada del numero de manchas en 4 horas; valores p ajustados para multiples comparaciones con el vehiculo usando la correccion de Dunnett.

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Tabla 2

Tratamiento: Volumen Medio/Evacuacion (ml) Error tipico valor p frente a Vehiculo*

Vehiculo: 31,93 4,1635

Ejemplo 2 0,1 mg/kg + tadalafilo 10 mg/kg: 47,30 6,3428 0,29619

Ejemplo 2 1,0 mg/kg + tadalafilo 10 mg/kg: 77,15 5,6815 0,00003

Ejemplo 2 10,0 mg/kg + tadalafilo 10 mg/kg: 81,93 10,0205 0,00007

*p<0,05 es estadisticamente significativo; p<0,001 es altamente significativo estadisticamente; valores p calculados sobre la base del modelo ANOVA para el logaritmo de los volumenes de manchas de orina; valores p ajustados para multiples comparaciones con el vehiculo usando la correccion de Dunnett.

Compuestos de Formula I pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en el campo quimico para la produccion de compuestos estructuralmente analogos o mediante un procedimiento novedoso descrito en el 30 presente documento. Un procedimiento para la preparacion de un compuesto de Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo e intermedios novedosos para la fabricacion de un compuesto de Formula I

proporcionan otras caracteristicas de la invencion y se ilustran mediante los siguientes procedimientos en los que el significado del sustituyente, R es como se ha definido anteriormente, a menos que se especifique de otro modo.

En general, un compuesto de Formula Ia en la que R es hidrogeno o metilo puede prepararse a partir de un compuesto de Formula II en el que el grupo 1,2 diol esta protegido con un grupo adecuado tal como acetonido

5 (Esquema 1). Mas especificamente, un compuesto de Formula II se hace reaccionar con un acido tal acido

clorhidrico acuoso o acido acetico en un disolvente adecuado para proporcionar un compuesto de Formula Ia. Disolventes adecuados incluyen agua, metanol y acetonitrilo. Un compuesto de Formula II, en la que R es hidrogeno o metilo puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de Formula III con un compuesto de Formula IV, en la que L representa un grupo saliente adecuado tal como fluor o cloro en presencia de una base adecuada. Bases 10 adecuadas incluyen carbonato de potasio y carbonato de cesio. La reaccion se lleva a cabo convenientemente en un disolvente tal como N-metil-2-pirrolidona o acetonitrilo.

Un compuesto de Formula III puede prepararse a partir de un compuesto de Formula V en la que la amina de azetidina esta protegida con un grupo adecuado tal como difenilmetilo. Mas especificamente, un compuesto de Formula V se hace reaccionar con gas hidrogeno en presencia de un catalizador adecuado tal como paladio sobre

15 carbono para proporcionar un compuesto de Formula III. La reaccion se lleva a cabo convenientemente en un

disolvente como metanol o etanol.

Un compuesto de Formula V puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de Formula VI con 1- (difenilmetil)azetidin-3-il metanosulfonato en presencia de una base adecuada. Bases adecuadas incluyen carbonato de potasio y carbonato de cesio. La reaccion se lleva a cabo convenientemente en un disolvente apropiado tal como 20 acetonitrilo.

Esquema 1

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Como alternativa, un compuesto de Formula II puede prepararse directamente a partir de un compuesto de Formula VI (Esquema 2). Mas especificamente, un compuesto de Formula VI se hace reaccionar con un compuesto de Formula VII en la que R es hidrogeno o metilo y OMs representa el grupo saliente metanosulfonilo en presencia de una base adecuada tal como carbonato de cesio. La reaccion se lleva a cabo convenientemente en un disolvente 5 apropiado tal como acetonitrilo.

Un compuesto de Formula VII puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de Formula VIII con cloruro de metanosulfonilo en presencia de una base tal como trietilamina. La reaccion se lleva a cabo convenientemente en un disolvente adecuado tal como cloruro de metileno. Un compuesto de Formula VIII en la que R es hidrogeno o metilo puede preparase haciendo reaccionar un compuesto de Formula IV en la que L representa un grupo saliente 10 adecuado tal como fluor o cloro con 3-hidroxi azetidina en presencia de una base adecuada. Bases adecuadas incluyen carbonato de potasio. La reaccion se lleva a cabo convenientemente en un disolvente adecuado.

Esquema 2

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Un compuesto de Formula VI puede prepararse mediante procedimientos valorados por un experto habitual en la 15 materia incluyendo los desvelados en la Publicacion de la Solicitud Internacional N.° WO 01/47905 asi como los desvelados en el Esquema 3 en vista de Nichols, P. J.; DeMattei, J. A.; Barnett, B. R.; LeFur, N. A.; Chuang, T.; Piscopio, A. D.; Kock, K. Org. Lett. 2006, 8, 1495-1498.

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Tal como se usa en el presente documento, "DMSO" se refiere a dimetilsulfoxido; "Tris" se refiere a trishidroximetilaminometano; "DTT" se refiere a ditiotreitol; "HEC" se refiere a hidroxietil celulosa; y "CI50" se refiere a la concentracion de un agente que produce el 50 % de la respuesta inhibitoria maxima posible para ese agente.

Preparacion 1

Sintesis de (1 R)-1 -[(3S,4S)-1 -{[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]carbonil}-4-(3-{[1 -(difenilmetil)azetidin-3-il]oxi}-4-

metoxifenil)-3-metilpirrolidin-3-il]etanol.

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A una suspension de (1R)-1-[(3S,4S)-1-{[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]carbonil}-4-(4-metoxi-3-hidroxifenil)-3- metilpirrolidin-3-il]etanol (2,0 g) y carbonato de potasio (1,46 g) en acetonitrilo (30 ml) se anade metanosulfonato de 1-(difenilmetil)azetidin-3-ilo (2,51 g). La mezcla se calienta a 80 0C durante una noche. Enfriar la mezcla de reaccion y verter en acetato de etilo (100 ml), lavar con agua (40 ml) y salmuera (40 ml), secar sobre sulfato de sodio, filtrar y evaporar el filtrado a sequedad. Purificar el residuo resultante (gel de silice, 60 % de acetato de etilo/hexanos a acetato de etilo) para proporcionar 0,6 g del compuesto del titulo. EM (IEN+) = 601 (M+1).

Preparacion 2

Sintesis de (1 R)-1 -[(3S,4S)-1 -{[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]carbonil}-4-(4-metoxi-3-{[1 -(azetidin-3-il]oxi}fenil)-3- metilpirrolidin-3-il]etanol.

imagen7

A un recipiente Parr™ que contiene una solucion de (1R)-1-[(3S,4S)-1-{[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]carbonil}-4- (3-{[1-(difenilmetil)azetidin-3-il]oxi}-4-metoxifenil)-3-metilpirrolidin-3-il]etanol (0,6 g) en metanol (20 ml) se anade hidroxido de paladio sobre carbono (60 mg 20 % en peso neto de Pd sobre base seca de C). La suspension se hidrogena a 10,86 kg/m2 de gas hidrogeno hasta que cesa la absorcion de gas hidrogeno. La mezcla de reaccion se filtra a traves de Celite™ y el filtrado se evapora para proporcionar el compuesto del titulo (0,4 g). EM (IEN+) = 435 (M+1).

Preparacion 3

Sintesis de (1 R)-1 -[(3S,4S)-1 -{[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]carbonil}-4-(4-metoxi-3-{[1 -piridin-2-ilazetidin-3-

il]oxi}fenil)-3-metilpirrolidin-3-il]etanol.

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Una mezcla de (1 R)-1 -[(3S,4S)-1 -{[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]carbonil}-4-(4-metoxi-3-{[1 -(azetidin-3-il]oxi}fenil)- 3-metilpirrolidin-3-il]etanol (50 mg), 2-fluoropiridina (11,8 mg) y carbonato de potasio (31,8 mg) en N-metil-2 pirrolidona (3 ml) se calienta a 120 0C toda una noche. La reaccion se enfria, se vierte en cloruro de metileno (40 ml) y se lava con agua (10 ml). La capa organica se seca sobre sulfato sodico y se evapora hasta 3 ml. Se anade acetonitrilo y la solucion del producto bruto se purifica mediante cromatografia de fase inversa (5 % a 95 % de acetonitrilo/agua). Las fracciones apropiadas se recogen y se evaporan para proporcionar el compuesto del titulo

(22,1 mg). EM (IEN+) = 512 (M+1). Preparacion 4

Sintesis de (1 R)-1 -[(3S,4S)-1 -{[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]carbonil}-4-(4-metoxi-3-{[1 -(5-metilpiridin-2- il)azetidin-3-il]oxi}fenil)-3-metilpirrolidin-3-il]etanol.

5

El compuesto del titulo se prepara esencialmente por el procedimiento de Preparacion 3 usando 2-cloro-5- metilpiridina. EM (IEN+) = 526 (M+1).

Ejemplo 1

Sintesis de (2S)-3-[(3S,4S)-3-[(1 R)-1 -hidroxietil]-4-{4-metoxi-3-[(1 -piridin-2-ilazetidin-3-il)oxi]fenil}-3-metil-pirrolidin-1 - 10 il]-3-oxopropano-1,2-diol.

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A una solucion de (1 R)-1 -[(3S,4S)-1 -{[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]carbonil}-4-(4-metoxi-3-{[1 -piridin-

2-ilazetidin-3-il]oxi}fenil)-3-metilpirrolidin-3-il]etanol (22,1 mg) en tetrahidrofurano (2 ml) se anade HCl acuoso 1,0 M (1 ml). Agitar durante una noche a temperatura ambiente. Anadir HCl acuoso 1,0 M (1 ml) y agitar durante 8 horas 15 adicionales. Neutralizar con NaOH acuoso 1,0 M, extraer con acetato de etilo, secar y evaporar para proporcionar el compuesto del titulo (18,2 mg). EM (IEN+) = 472 (M+1).

Ejemplo 2

Sintesis de (2S)-3-[(3S,4S)-3-[(1 R)-1 -hidroxietil]-4-(4-metoxi-3-{[1 -(5-metilpiridin-2-il)azetidin-3-il]oxi}fenil)-3-

metilpirrolidin-1 -il]-3-oxopropano-1,2-diol.

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El compuesto del titulo se prepara esencialmente por el procedimiento del Ejemplo 1. EM (IEN+) = 486 (M+1).

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Formula

imagen1

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que R es hidrogeno o metilo. 5 2. El compuesto o sal de la reivindicacion 1 de Formula

imagen2

en la que R es hidrogeno o metilo.
3. El compuesto o sal de la reivindicacion 1 o 2 en el que R es metilo.
4. El compuesto que es (2S)-3-[(3S,4S)-3-[(1R)-1-hidroxietil]-4-(4-metoxi-3-{[1-(5-metilpiridin-2-il)azetidin-3- 10 il]oxi}fenil)-3-metilpirrolidin-1 -il]-3-oxopropano-1,2-diol.
5. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y un vehiculo, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable.
6. Una composicion farmaceutica que comprende un primer componente que es un compuesto de acuerdo con una 15 cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y un segundo

componente que es tadalafilo y un vehiculo, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmaceuticamente 20 aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de vejiga hiperactiva.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en combinacion con una cantidad eficaz de tadalafilo para su uso en el tratamiento de vejiga hiperactiva.