KR20150119077A - 아제티디닐옥시페닐피롤리딘 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 특정 아제티디닐옥시페닐피롤리딘 화합물, 특히 R이 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물 및 그의 제약 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 과민성 방광의 치료를 위해 화학식 I의 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.

Description

아제티디닐옥시페닐피롤리딘 화합물 {AZETIDINYLOXYPHENYLPYRROLIDINE COMPOUNDS}
본 발명은 특정 아제티디닐옥시페닐피롤리딘 화합물, 그의 제약 조성물, 그의 사용 방법 및 제조 방법을 제공한다.
과민성 방광 (OAB)은 절박성 요실금이 있거나 없는 상태에서 빈뇨 및 절박뇨의 증상을 이르는, 증상학적으로 정의된 의학적 상태이다. OAB는 성인 인구의 약 17퍼센트에서 생활과 사회적 활동의 질에 부정적으로 영향을 끼치고 있는 증상이다. OAB 치료에 대해 이루어진 진전에도 불구하고, 많은 환자가 수 년 동안 대책없이 OAB를 앓고 있다. OAB에 대한 1선 치료는 항무스카린 약물인데, 이는 우수한 초기 반응을 나타내지만, 부작용 및 감소하는 효과로 인해 장기에 걸쳐 감소되는 환자 순응성을 나타낸다. 안전하고 효과적인 OAB 치료에 대해서 아직 충족되지 못한 상당한 요구가 있다.
시클릭 뉴클레오티드 (cAMP 및 cGMP)는 평활근의 수축성을 조절하는 중요한 2차 메신저이다. 시클릭 뉴클레오티드 포스포디에스터라제 (PDE)는 시클릭 뉴클레오티드를 가수분해하며, 세포 내에서 시클릭 뉴클레오티드의 작용 수준 및 지속 시간을 조절하는데 있어서 중요하다. PDE를 억제하는 화합물은 시클릭 뉴클레오티드의 세포 내 수준을 상승시킴으로써 여러 종류의 평활근을 이완시킨다. 이전의 연구는 방광 평활근의 이완이 주로 cAMP를 상승시키는 활성제 의해 매개되는 것으로 밝혀왔다. 포스포디에스터라제 4 (PDE4)는 cAMP 특이적이며, 방광에서 풍부하게 발현된다. 따라서, PDE4는 과민성 방광에 대한 시험관 및 동물 모델에서 방광 평활근 탄력의 조절과 관련되어 왔다 (Kaiho, Y. et al. BJU International 2008, 101(5), 615-620).
본 발명의 화합물은 포스포디에스터라제 4 (PDE4)의 억제제이며, PDE4에 대한 선택성을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 과민성 방광과 같이 PDE4가 역할을 하는 증상의, 빈뇨 및 절박뇨와 같은 관련 증후의 완화를 포함하는 치료에 유용한 것으로 여겨진다.
국제 출원 공개 WO 01/47905는 특정 피롤리딘 유도체 화합물을 포스포디에스터라제, 특히 PDE4의 억제제로서 개시하고 있으며, 그러한 화합물이 천식을 포함하는 다수의 질환의 치료에 유용한 것으로 기재하고 있다.
본 발명은 PDE4의 억제제이며, 따라서, 과민성 방광 및 다른 질환의 치료에 유용한 신규 화합물을 제공한다. 제공된 화합물은 과민성 방광과 같이 PDE4에 관련된 증상의 안전하고 효과적인 치료에 대한 요청을 해결한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서, R은 수소 또는 메틸이다.
화학식 I의 한 가지 특별한 화합물은 R이 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
화학식 I의 한 가지 특별한 화합물은 (2S)-3-[(3S,4S)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-(4-메톡시-3-{[1-(5-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일]옥시}페닐)-3-메틸피롤리딘-1-일]-3-옥소프로판-1,2-디올 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 하나의 특별한 실시양태에서, 제약 조성물은 추가로 1종 이상의 다른 치료제, 예를 들어, 타달라필 (tadalafil)을 포함한다. 따라서, 본 발명은 제1 성분으로서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제2 성분으로서 타달라필, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 과민성 방광의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 과민성 방광의 치료용 의약을 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
화학식 I의 한 가지 특별한 화합물은 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 Ia>
Figure pct00002
상기 식에서, R은 수소 또는 메틸이다.
화학식 Ia의 한 가지 특별한 화합물은 R이 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
화학식 Ia의 한 가지 특별한 화합물은 (2S)-3-[(3S,4S)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-(4-메톡시-3-{[1-(5-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일]옥시}페닐)-3-메틸피롤리딘-1-일]-3-옥소프로판-1,2-디올 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
또한, 본 발명은 과민성 방광의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 과민성 방광의 치료 방법을 제공한다. 하나의 특별한 실시양태에서, 본 발명은 과민성 방광의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1 성분으로서의 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 유효량의 제2 성분으로서의 타달라필과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 과민성 방광의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 과민성 방광의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 (2S)-3-[(3S,4S)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-(4-메톡시-3-{[1-(5-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일]옥시}페닐)-3-메틸피롤리딘-1-일]-3-옥소프로판-1,2-디올 또는 그의 제약상 허용되는 염을 유효량의 타달라필과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 과민성 방광의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 입체이성질체로서 존재할 수 있는 것으로 이해된다. 본 발명의 실시양태는 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다. 바람직한 실시양태는 단일 부분입체이성질체이며, 보다 바람직하게는 단일 거울상이성질체이다.
"제약상 허용되는 염"은 화학식 I의 화합물 중 염기성 부분과 결합하여 존재하는 산 부가염을 포함한다. 그러한 염은 제약상 허용되는 염, 예를 들어, 관련 기술분야 통상의 기술자에 알려진 문헌 (Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl and C. G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, New York, 2002)에 열거된 염을 포함한다.
제약상 허용되는 염 이외에, 다른 염이 본 발명에 사용된다. 그러한 염은 화합물의 정제 또는 다른 제약상 허용되는 염의 제조시 중간체로서 작용할 수 있거나, 본 발명의 화합물의 확인, 특성화 또는 정제에 유용하다.
본 명세서에서, "환자"는 포유류와 같은 온혈 동물을 이르며, 인간을 포함한다. 인간은 바람직한 환자이다.
관련 기술분야 통상의 기술자는 현재 증상을 나타내는 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 과민성 방광을 치료할 수 있을 것이다. 따라서, "치료 방법" 및 "치료하는" 등은 존재하는 질환 및/또는 그의 증상의 진행을 서행화, 중단, 저지, 조절 또는 정지할 수 있는 모든 과정을 이르는 것으로서, 반드시 모든 증상의 총체적 제거를 의미하는 것은 아니다.
또한, 관련 기술분야 통상의 기술자는 장래 과민성 방광의 증상이 일어날 위험이 있는 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 과민성 방광을 치료할 수 있으며, 그러한 증상의 예방적 치료를 포함하려는 것이다.
본 명세서에서, "유효량"의 화학식 I의 화합물이란 본 명세서에 기재된 과민성 방광과 같은 질환을 치료하는데 유효한 양, 즉, 용량을 이른다. 담당 진단의는 관련 기술분야 통상의 기술자로서 통상의 기술을 사용하고, 유사한 상황에서 얻어진 결과를 관찰하여 유효량을 쉽게 결정할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 유효량 또는 용량을 결정함에 있어서, 다수의 인자가 고려되며, 여기에는 투여되는 화학식 I의 화합물; 사용되는 경우 함께 투여되는 다른 치료제; 포유류의 종; 그의 크기, 연령 및 전반적 건강 상태; 과민성 방광과 같은 질환의 이환도 또는 심각도; 개별 환자의 반응; 투여 방식; 투여된 제제의 생이용 특성; 선택된 투여량 계획; 다른 동시투여 약물의 사용; 및 기타 관련 상황이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
화학식 I의 화합물은 과민성 방광을 포함하여 화학식 I의 화합물이 유용한 질환 또는 증상의 치료/예방/억제 또는 완화에 사용되는 다른 약물과 조합될 수 있다. 그러한 다른 약물(들)은 화학식 I의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하여, 그에 통상적으로 사용되는 경로 및 양으로 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물이 1종 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우, 화학식 I의 화합물 외에 그러한 다른 약물을 함유하는 의약 단위 용량형이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 화학식 I의 화합물 이외에 1종 이상의 다른 활성 성분을 함유하는 제약 조성물을 포함한다. 과민성 방광의 치료에 유효한 것으로서 화학식 I의 화합물과 별도로 투여되거나 동일한 의약 중에서 조합될 수 있는 다른 활성 성분은 타달라필과 같은 PDE5 억제제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 배합된 제약 조성물의 형태로 투여될 수 있으며, 담체 또는 부형제의 비율 및 특성은 선택된 화합물의 용해도 및 안정성을 포함하는 화학적 특성, 선택된 투여 경로, 및 표준 제약 프랙티스에 의해 결정될 수 있다. 본 발명의 화합물은 그 자체로 유효하지만, 또한 결정화의 용이, 용해도 증가 등을 위해 그의 제약상 허용되는 염의 형태로 제제화되고 투여될 수 있다.
제제를 제조하는 기술 분야의 통상의 기술자는 선택된 화합물의 특성, 치료될 질환 또는 증상, 질환 또는 증상의 단계 및 기타 관련 상황에 따라 적절한 투여형 및 투여 방식을 쉽게 선택할 수 있다. 예를 들어, 문헌 (Remington: The Science and Practice of Pharmacy, D.B. Troy, Editor, 21st Edition., Lippincott, Williams & Wilkins, 2006) 참조.
PDE4 억제 시험관내 검정
포스포디에스터라제 검정을 본질적으로 문헌 (Loughney, K., et al., J. Biol. Chem., 271, pp. 796-806 (1996))에 기재된 방법에 따라서 수행하였다. PDE4A, PDE4B, PDE4C, PDE4D 및 PDE5 인간 재조합 단백질을 내생 PDE가 결여된 사카로마이세스 세레비지아에 (Saccharomyes cerevisiae)로부터 발현시키고 정제하였다. 포스포디에스터라제 효소를 얼음 위에서 효소 희석 완충액 (25 mM Tris, pH 7.5, 0.1 mM DTT, 5.0 mM MgCl2, 100 mM NaCl, 5 μΜ ZnS04, 100 μg/mL BSA)로 희석하여 억제제의 부재하에 시클릭 뉴클레오티드 모노포스페이트 (cNMP)를 대략 20% 내지 40% 가수분해하였다.
시험 화합물의 스톡 용액을 벡크만 바이오멕 (Beckman BioMek)™ 1000 워크스테이션 상에서 희석하여 0.5 로그 증가분으로 4.5 로그 단위의 농도 범위를 스패닝하였다. 최종 시험 시스템 중의 DMSO 농도는 모든 PDE 효소에 대하여 2.5%였다. 시험된 최종 시험 화합물 농도는 0.03 nM 내지 1 μΜ였다.
검정은 벡크만 바이오멕™ 1000 로보트 스테이션 상에서 96-웰 마이크로타이터 플레이트 포맷으로 수행하였다. 플레이트의 각각의 열은 블랭크 (효소를 함유하지 않음), 비-억제된 대조 및 0.5 로그 증가분으로 4.5 로그 단위의 농도 범위를 스패닝하는 억제제 희석액을 함유하는 10-포인트 용량 반응 곡선을 나타낸다. 어세이 스톡 용액을 바이오멕 레저버 (물, 억제제 희석제 [2.5% 또는 10% DMSO], 5X PDE 어세이 완충액, 기질, 억제제 용액, 효소 용액, 뱀 독 뉴클레오티다제, 및 챠콜 현탁액)에 로딩하였다. 효소로 반응을 개시하고, 30 ℃에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 과량의 크로탈루스 아트록스 (Crotalus atrox) 뱀 독 뉴클레오티다제 (5 μL/웰)를 가하고, 혼합물을 추가로 3분 동안 인큐베이션하였다. 200 μL의 활성화된 챠콜 현탁액을 가하여 반응을 종결시킨 후, 플레이트를 750 x g에서 5분 동안 원심분리하였다. 200 μL의 상청액이 제거되어 새로운 플레이트로 옮겨지는 전달 프로그램을 가동하였다. 포스페이트로서 방출되는 방사선의 양을 월락 마이크로베타 플레이트 (Wallac MicroBeta Plate)™ 카운터로 결정하였다.
각각의 억제제 농도에서 얻어진 데이터를 4-, 3- 또는 2-파라미터 로지스틱 용량 반응 모델을 사용하여 분석하여 IC50 값을 수득하였다. 최대 억제제 농도에서 95%를 초과하는 억제를 나타내는 데이터 세트에 대하여, 4-파라미터 로지스틱 용량 반응 모델을 사용하였다.
상기 검정에서, 실시예 1 및 2의 화합물은 PDE4B에서 10 nM 미만의 IC50을 나타냈다. 보다 구체적으로, 실시예 2의 화합물은 상기 검정에서 PDE4B에서 측정된 0.58 nM 미만의 IC50을 나타냈다. 이들 데이터는 실시예 1 및 2의 화합물이 PDE4B의 억제제임을 나타냈다.
과민성 방광 생체내 모델
OAB에 대한 PDE4 억제제의 생체내 효과를 문헌 (Boudes et al., Neurourol. Urodynam. 2011)으로부터의 만성 시클로포스파미드 (CYP)-유도된 과민성 방광 마우스 모델로 연구하였다. 전형적인 연구에서, 체중이 약 20 g인 암컷 C57/B16 마우스 (Harlan Laboratories, Inc., Indianapolis, Indiana)를 사용하였다. 연구를 시작하기 하루 전, 마우스를 체중에 따라 무작위로 시험군으로 분류하였다. 마우스를 개별적으로 우리에 넣고, 사료 (TD 2014: 0.72% Ca 및 0.61% P, 990 IU/g D3, Teklad™, Madison, WI)와 물은 자유롭게 먹게 하면서 22 ℃, 12시간 명/암 사이클에 두었다. 제1, 3, 5 및 7일에 동물에 시클로포스파미드 (생리식염수에 용해)를 100 mg/kg으로 정맥내 투여하여 만성적으로 OAB를 유도하였다. 비히클 대조군은 매일 비히클 (HEC 1%/트윈(Tween) 80 0.25%/소포제 0.05%)을 경구로 투여받았다. 다른 모든 군들에는 매일 0.1, 1.0 또는 10.0 mg/kg의 시험 화합물을 10 mg/kg의 타달라필과 함께 200 μl/마우스의 부피로 경구 투여하였다. 제8일에, 마우스를 아래에 여과지가 놓여진 소변 수집 체임버 내에 두었다. 소변 수집 전에, 1 ml 물의 가바주(gavages)를 각 마우스에 제공하였다. 소변은 오후 6시에서 오후 10시까지 (즉, 4 시간 동안) 수집하였다. 그 4시간 동안에 물 공급원으로서 겔 컵 (다이어트겔 (DietGel)™ 76A)을 공급하였다. 여과지를 매시간 갈았다. 배뇨 빈도 및 부피/1회 배뇨를 이미지(Image) J 소프트웨어 (NIH)를 사용하여 계산하였다. 데이터를 JMP8® 소프트웨어 (Cary, N. C)로 통계적으로 분석하였다.
동물은 증가된 배뇨 빈도 (4시간 당 배뇨 횟수, 대조: 6.66 + 0.91 대 비히클: 16.5 + 1.65) 및 감소된 부피/배뇨 (대조: 173.36 + 38.39 mL 대 비히클: 31.93 ± 4.16 mL)에 의해 입증되는 바와 같이, CYP로 처리한 지 8일 후에 OAB를 발현하였다. 모든 처리군은 고정된 용량인 10 mg/kg의 타달라필을 투여받았다. 이 용량에서, 타달라필은 배뇨 빈도나 1회 배뇨시 부피에 상당한 작용을 나타내지 않았다. 본질적으로 상기한 것과 같은 프로토콜에 따라서, 타달라필과 함께 투여된 실시예 2의 화합물은 배뇨 빈도를 용량-의존 방식으로 상당히 감소시켰다 (표 1). 또한, 부피/배뇨의 증가도 또한 용량-의존 방식으로 관찰되었다 (표 2). 이는 실시예 2의 화합물이 타달라필과 조합되어 과민성 방광 동물 모델에서 활성이 있다는 것을 입증한다.
[표 1]
Figure pct00003
*p<0.05는 통계학적으로 유의적이고; p<0.001는 통계학적으로 매우 유의적임; p-값은 4시간 내 배뇨 횟수의 제곱근 변형에 대한 ANOVA 모델에 기초하여 계산되고; p-값은 던넷 (Dunnett's) 보정법을 사용하여 비히클에 대한 다중 비교를 위해 조정됨.
[표 2]
Figure pct00004
*p<0.05는 통계학적으로 유의적이고; p<0.001는 통계학적으로 매우 유의적임; p-값은 1회 배뇨 부피의 로가리듬에 대한 ANOVA 모델에 기초하여 계산되고; p-값은 던넷 보정법을 사용하여 비히클에 대한 다중 비교를 위해 조정됨.
화학식 I의 화합물은 구조적으로 유사한 화합물의 생산에 대해 화학 분야에 알려진 방법 또는 본 명세서에 기재된 신규 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 및 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 신규 중간체의 제조 방법은 본 발명의 또 다른 특징을 제공하며, 하기 과정에 의해 상세히 설명되고, 여기서 치환기 R의 의미는 달리 언급이 없는 한 상기 정의된 바와 같다.
일반적으로, R이 수소 또는 메틸인 화학식 Ia의 화합물은 1,2-디올 기가 아세토나이드와 같은 적절한 기로 보호된 화학식 II의 화합물로부터 제조될 수 있다 (반응식 1). 보다 구체적으로, 화학식 II의 화합물을 적절한 용매 중 수성 염산 또는 아세트산과 같은 산과 반응시켜 화학식 Ia의 화합물을 제공한다. 적절한 용매는 물, 메탄올 및 아세토니트릴을 포함한다. R이 수소 또는 메틸인 화학식 II의 화합물은 화학식 III의 화합물을 L이 플루오로 또는 클로로와 같은 적절한 이탈기를 나타내는 화학식 IV의 화합물과 적절한 염기의 존재하에 반응시켜 제조될 수 있다. 적절한 염기는 탄산칼륨 및 탄산세슘을 포함한다. 반응은 편리하게는 N-메틸-2-피롤리돈 또는 아세토니트릴과 같은 용매 중에서 수행된다.
화학식 III의 화합물은 아제티딘 아민이 디페닐메틸과 같은 적절한 기로 보호된 화학식 V의 화합물로부터 제조될 수 있다. 보다 구체적으로, 화학식 V의 화합물은 탄소상 팔라듐과 같은 적절한 촉매의 존재하에 수소 가스와 반응하여 화학식 III의 화합물을 제공한다. 반응은 편리하게는 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매 중에서 수행된다.
화학식 V의 화합물은 화학식 VI의 화합물을 적절한 염기의 존재하에 1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일 메탄술포네이트와 반응시켜 제조될 수 있다. 적절한 염기는 탄산칼륨 및 탄산세슘을 포함한다. 반응은 편리하게는 아세토니트릴과 같은 적절한 용매 중에서 수행된다.
<반응식 1>
Figure pct00005
다른 방법으로는, 화학식 II의 화합물은 화학식 VI의 화합물로부터 직접 제조될 수 있다 (반응식 2). 보다 구체적으로, 화학식 VI의 화합물은 탄산세슘과 같은 적절한 염기의 존재하에 화학식 VII의 화합물 (R은 수소 또는 메틸이고, OMs는 이탈기인 메탄술포닐임)과 반응된다. 반응은 편리하게는 아세토니트릴과 같은 적절한 용매 중에서 수행된다.
화학식 VII의 화합물은 화학식 VIII의 화합물을 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 메탄술포닐 클로라이드와 반응시켜 제조될 수 있다. 반응은 편리하게는 메틸렌 클로라이드와 같은 적절한 용매 중에서 수행된다. R이 수소 또는 메틸인 화학식 VIII의 화합물은 L이 플루오로 또는 클로로와 같은 적절한 이탈기인 화학식 IV의 화합물을 적절한 염기의 존재하에 3-히드록시 아제티딘과 반응시켜 제조될 수 있다. 적절한 염기는 탄산칼륨을 포함한다. 반응은 편리하게는 적절한 용매 중에서 수행된다.
<반응식2>
Figure pct00006
화학식 VI의 화합물은 관련 기술분야 통상의 기술자에 알려진 방법으로 제조될 수 있으며, 이에는 국제출원공개 WO 01/47905에 개시된 방법 뿐만 아니라 문헌 (Nichols, P. J.; DeMattei, J. A.; Barnett, B. R.; LeFur, N. A.; Chuang, T.; Piscopio, A. D.; Kock, K. Org. Lett. 2006, 8, 1495-1498)을 참조하여 하기 반응식 3에 개시된 방법이 포함된다.
<반응식 3>
Figure pct00007
본 명세서에서, "DMSO"는 디메틸술폭사이드이고; "Tris"는 트리히드록시메틸아미노메탄이며; "DTT"는 디티오트레이톨이고; "HEC"는 히드록시에틸 셀룰로오스이며; "IC50"은 가능한 최대 억제 반응의 50%를 나타내는 활성제의 농도이다.
제조예 1
(1R)-1-[(3S,4S)-1-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]카르보닐}-4-(3- {[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]옥시}-4-메톡시페닐)-3-메틸피롤리딘-3-일]에탄올의 합성
Figure pct00008
아세토니트릴 (30 mL) 중 (1R)-1-[(3S,4S)-1-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]카르보닐}-4-(4-메톡시-3-히드록시페닐)-3-메틸피롤리딘-3-일]에탄올 (2.0 g) 및 탄산칼륨 (1.46 g)의 현탁액에 1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일 메탄술포네이트 (2.51 g)를 가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시켜 에틸 아세테이트 (100 mL)에 따르고, 물 (40 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 후 여액을 증발건조시켰다. 생성된 잔류물을 정제하여 (실리카 겔, 60% 에틸 아세테이트/헥산에서 에틸 아세테이트로) 0.6 g의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+) = 601 (M+1).
제조예 2
(1R)-1-[(3S,4S)-1-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]카르보닐}-4-(4-메톡시-3-{[1-(아제티딘-3-일]옥시}페닐)-3-메틸피롤리딘-3-일]에탄올의 합성
Figure pct00009
메탄올 (20 mL) 중 (1R)-1-[(3S,4S)-1-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]카르보닐}-4-(3-{[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]옥시}-4-메톡시페닐)-3-메틸피롤리딘-3-일]에탄올 (0.6 g)의 용액을 함유하는 파르(Parr)™ 용기에 탄소상 수산화팔라듐 (60 mg, C 상의 20 중량% Pd, 건조 중량)을 가하였다. 현택액을 30 psig 수소 가스에서 수소 가스의 흡수가 멈출 때까지 수소첨가시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 (Celite)™를 통해 여과시키고, 여액을 증발시켜 표제 화합물 (0.4 g)을 수득하였다. MS (ES+) = 435 (M+1).
제조예 3
(1R)-1-[(3S,4S)-1-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]카르보닐}-4-(4-메톡시-3-{[1-피리딘-2-일아제티딘-3-일]옥시}페닐)-3-메틸피롤리딘-3-일]에탄올의 합성
Figure pct00010
N-메틸-2-피롤리돈 (3 mL) 중 (1R)-1-[(3S,4S)-1-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]카르보닐}-4-(4-메톡시-3-{[1-(아제티딘-3-일]옥시}페닐)-3-메틸피롤리딘-3-일]에탄올 (50 mg), 2-플루오로피리딘 (11.8 mg) 및 탄산칼륨 (31.8 mg)의 혼합물을 120 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응을 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드 (40 mL) 내로 따른 다음, 물 (10 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 3 mL로 하였다. 아세토니트릴을 가하고, 조질의 생성물 용액을 역상 크로마토그래피로 정제하였다 (5%에서 95% 아세토니트릴/물). 적절한 분획을 모으고 증발시켜 표제 화합물 (22.1 mg)을 수득하였다. MS (ES+) = 512 (M+1).
제조예 4
(1R)-1-[(3S,4S)-1-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]카르보닐}-4-(4-메톡시-3-{[1-(5-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일]옥시}페닐)-3-메틸피롤리딘-3-일]에탄올의 합성
Figure pct00011
본질적으로 선행 실시예 3의 방법을 따르고, 2-클로로-5-메틸피리딘을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) = 526 (M+1).
실시예 1
(2S)-3-[(3S,4S)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-{4-메톡시-3-[(1-피리딘-2-일아제티딘-3-일)옥시]페닐}-3-메틸피롤리딘-1-일]-3-옥소프로판-1,2-디올의 합성
Figure pct00012
테트라히드로푸란 (2 mL) 중 (1R)-1-[(3S,4S)-1-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]카르보닐}-4-(4-메톡시-3-{[1-피리딘-2-일아제티딘-3-일]옥시}페닐)-3- 메틸피롤리딘-3-일]에탄올 (22.1 mg)의 용액에 수성 1.0 M HCl (1 mL)을 가하였다. 실온에서 밤새 교반하였다. 수성 1.0 M HCl (1 mL)을 가하고, 추가로 8시간 동안 교반하였다. 수성 1.0 M NaOH로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 건조 및 증발시켜 표제 화합물 (18.2 mg)을 수득하였다. MS(ES+) = 472 (M+1).
실시예 2
(2S)-3-[(3S,4S)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-(4-메톡시-3-{[1-(5-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일]옥시}페닐)-3-메틸피롤리딘-1-일]-3-옥소프로판-1,2-디올의 합성
Figure pct00013
본질적으로 실시예 1의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) = 486 (M+1).

Claims (11)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00014

    상기 식에서, R은 수소 또는 메틸이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 염.
    Figure pct00015

    상기 식에서, R은 수소 또는 메틸이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R이 메틸인 화합물 또는 염.
  4. (2S)-3-[(3S,4S)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-(4-메톡시-3-{[1-(5-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일]옥시}페닐)-3-메틸피롤리딘-1-일]-3-옥소프로판-1,2-디올인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  6. 제1 성분으로서 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제2 성분으로서 타달라필, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  7. 과민성 방광의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 과민성 방광의 치료 방법.
  8. 과민성 방광의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 유효량의 타달라필과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 과민성 방광의 치료 방법.
  9. 과민성 방광의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 (2S)-3-[(3S,4S)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-(4-메톡시-3-{[1-(5-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일]옥시}페닐)-3-메틸피롤리딘-1-일]-3-옥소프로판-1,2-디올 또는 그의 제약상 허용되는 염을 유효량의 타달라필과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 과민성 방광의 치료 방법.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 과민성 방광의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
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