KR20210093320A - 페닐피롤리딘계 화합물 및 그의 용도 - Google Patents

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KR20210093320A
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쉐쥔 장
리어 리
졔 선
챵챵 푸
융강 왕
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우한 휴먼웰 이노베이티브 드러그 리서치 앤드 디벨롭먼트 센터 리미티드 컴퍼니
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Abstract

본 발명은, 식 (A)로 표시되는 화합물, 또는 식 (A)로 표시되는 화합물의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 염 또는 전구 약물인 화합물:
Figure pct00179

여기서,
R은
Figure pct00180
,
Figure pct00181
,
Figure pct00182
또는
Figure pct00183
이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C10 알콕시, 할로겐 및 -CN으로부터 선택되며; 및
R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C10 알콕시, 할로겐 및 -CN으로부터 선택되되,
조건은,
R1이 -CH3, Cl 또는 -CN인 경우, R2는 H가 아니고,
R1이 H인 경우, R2는 H, -CN 또는 -CH3이 아닌 화합물을 제공한다.

Description

페닐피롤리딘계 화합물 및 그의 용도
[관련 출원의 상호 참조]
본원 발명은 아래 출원에 기반하여 제출하였고 아래 중국 특허 출원의 우선권을 주장하는 바, 아래 중국 특허 출원의 모든 내용은 참조로서 본원 발명에 원용된다.
출원번호가 201910806179.2이고, 출원일자가 2019년 8월 28일인 중국 특허 출원; 및
출원번호가 201811553504.0이고, 출원일자가 2018년 12월 18일인 중국 특허 출원.
[기술분야]
본 발명은 화학 및 의약 분야에 관한 것으로, 구체적으로는 신규 페닐피롤리딘계 화합물 및 그의 용도에 관한 것이다.
3',5'-사이클릭뉴클레오타이드 포스포디에스테라제로도 알려진 포스포디에스테라제(약칭 PDE)는 5'-AMP(5'-아데노신모노포스페이트)가 생성되도록 cAMP(사이클릭아데노신산)의 가수 분해를 촉매하거나, 5'-GMP(5'-구아노신모노포스페이트)가 생성되도록 cGMP(사이클릭구아노신모노포스페이트)의 가수 분해를 촉매할 수 있다. 현재 11종의 포스포디에스테라제가 감별되었으며, 그 중 PDE4, PDE7 및 PDE8은 cAMP에 대해 특이성을 갖는다. PDE4는 호중구, 대식 세포 및 T-림프구와 같은 면역 및 염증 세포에서 발현되는 cAMP의 가장 중요한 조절제이다. cAMP는 염증 반응을 조절하는 중요한 제2 메신저이며, PDE4는 또한 TNFα, IL-2, IFN-γ, GM-CSF 및 LTB4와 같은 전염증성 사이토킨을 조절함으로써 염증 세포의 염증 반응을 조절할 수 있는 것으로 보고되었다. PDE4를 억제하여 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 류마티스성 관절염, 아토피성 피부염, 크론병(Crohn's disease)과 같은 염증성 장질환, 아토피성 피부염(AD) 등 염증성 질환을 효과적으로 치료할 수 있다.
PDE4는 4가지 아형, 즉 PDE4A, PDE4B, PDE4C, PDE4D로 구분되고, 그 중 PDE4D를 억제하면 구토와 같은 부반응이 발생할 수 있으며 선택적으로 PDE4B를 억제하면 구토 등 부작용의 발생을 개선할 수 있는 것으로 알려져 있다.
이 밖에, 사이클릭뉴클레오타이드(cAMP 및 cGMP)는 또한 평활근의 수축성을 조절하는 중요한 제2 메신저이다. PDE는 사이클릭뉴클레오타이드를 가수 분해할 수 있고, 세포에서 사이클릭뉴클레오타이드의 수준 및 작용 지속 시간을 조절하는데 중요한 역할을 한다. PDE를 억제하는 화합물은 사이클릭뉴클레오타이드의 세포 수준을 향상시키고 여러 유형의 평활근을 이완시킬 수 있다. 연구에 따르면, PDE4는 cAMP 특이성을 가지며 방광에서 다량으로 발현된다. WO2016040083A1은 아제티디닐옥시페닐피롤리딘계 화합물을 개시하였는 바, 이에 따르면, 이러한 화합물은 PDE4 억제제로 사용되고, 빈뇨, 절박뇨 및 기타 병증과 같은 관련 증상의 완화를 포함하여 과민성 방광(OAB)의 치료에 사용될 수 있다.
현재 염증성 질환, 알레르기성 질환, 자가면역성 질환 등 분야의 치료는 일정한 진전이 이루어지고 있으나, 현재 약물의 개선 또는 대체로서 신규 약물의 추가 개발이 여전히 필요하다.
본 발명은 현재 약물 또는 PDE4 억제의 개선 또는 대체로 사용 가능한, PDE4를 효과적으로 억제할 수 있는 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
이에, 본 발명의 제1 양태에서, 본 발명은, 식 (A)로 표시되는 화합물, 또는 식 (A)로 표시되는 화합물의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 염 또는 전구 약물인 화합물:
Figure pct00001
여기서,
R은
Figure pct00002
,
Figure pct00003
,
Figure pct00004
또는
Figure pct00005
이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C10 알콕시, 할로겐 및 -CN으로부터 선택되며; 및
R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C10 알콕시, 할로겐 및 -CN으로부터 선택되되,
조건은,
R1이 -CH3, Cl 또는 -CN인 경우, R2는 H가 아니고,
R1이 H인 경우, R2는 H, -CN 또는 -CH3이 아닌 화합물을 제공한다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 화합물은 아래 부가적 기술 중 적어도 하나를 더 구비할 수 있다.
본 발명의 실시예에 따르면, R1, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 할로겐, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 할로겐 및 -CN으로부터 선택된다.
본 발명의 실시예에 따르면, R1, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐 및 -CN으로부터 선택된다.
본 발명의 실시예에 따르면, R2는 할로겐, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 할로겐 및 -CN으로부터 선택된다.
본 발명의 실시예에 따르면, R2는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐 및 -CN으로부터 선택된다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 할로겐은 F, Cl, Br 또는 I이다.
본 발명의 실시예에 따르면, R1은 -CH3, -CF3, -CH2CH3, -CH2CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, 시클로프로필, F, Cl, Br 또는 -CN으로부터 선택되고; R2는 H, -CH3, -CH2CH3, F, Cl, -CN으로부터 선택되거나; 또는 R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 -CH3, -CF3, -CH2CH3, -CH2CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, 시클로프로필, F, Cl, Br 또는 -CN으로부터 선택된다.
본 발명의 실시예에 따르면, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, F, Cl, Br, I, -CN으로부터 선택되고, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, F, Cl, Br, I, -CN으로부터 선택되되, 조건은, R1이 -CH3, Cl, -CN인 경우, R2는 H가 아니고, R1이 H인 경우, R2는 H, -CN, -CH3이 아니다.
본 발명의 실시예에 따르면, R1은 -CH3, -OCH3, -OCH2CH3, F, Cl, -CN으로부터 선택되고, R2는 H, -CH3, F, Cl, -CN으로부터 선택되되, 조건은, R1이 -CH3, Cl, -CN인 경우, R2는 H 원자가 아니고;
R3은 C1-C6의 알킬, C1-C6의 사이클로알킬, F, Cl, Br, I, 바람직하게는 메틸, 에틸, 염소 원자로부터 선택되며;
R4는 -CH3, -OCH3, F, Cl, -CN, 바람직하게는 Cl, -CN으로부터 선택되고;
R5는 C1-C6 알콕시, 바람직하게는 메톡시로부터 선택된다.
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C10 알콕시, F, Cl, Br, I, -CN으로부터 선택되고, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C10 알콕시, F, Cl, Br, I, -CN으로부터 선택되되, 조건은, R1이 -CH3, Cl, -CN인 경우, R2는 H가 아니고, R1이 H인 경우, R2는 H, -CN, -CH3이 아니다.
본 발명의 실시예에 따르면, R1은 -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, F, Cl, -CN으로부터 선택되고; 상기 R2는 H, -CH3, -CH2CH3, F, Cl, -CN으로부터 선택되되; 조건은, R1이 -CH3, Cl, -CN인 경우, R2는 H 원자가 아니다.
본 발명의 실시예에 따르면, R3은 C1-C10의 알킬, C3-C10의 사이클로알킬, F, Cl, Br, I, 바람직하게는 메틸, 에틸, 염소 원자로부터 선택된다.
본 발명의 실시예에 따르면, R4는 -CH3, -OCH3, F, Cl, -CN, 바람직하게는 Cl, -CN으로부터 선택된다.
본 발명의 실시예에 따르면, R5는 C1-C10 알콕시, 바람직하게는 메톡시로부터 선택된다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 화합물은 아래 식으로 표시되는 화합물 또는 아래 식으로 표시되는 화합물의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구 약물이다.
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 염은 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하고, 황산, 인산, 질산, 브롬화수소산, 염산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 벤젠술폰산, 벤조산, 페닐아세트산, 살리실산, 알긴산, 안트라닐산, 장뇌산, 레몬산, 비닐술폰산, 포름산, 푸마르산, 푸로산, 글루콘산, 글루쿠론산, 클루타민산, 글리콜산, 이세티온산, 젖산, 말레산, 말산, 만델산, 무익산, 파모산, 판토텐산, 스테아르산, 숙신산, 설팜산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 말론산, 2-하이드록시프로피온산, 옥살산, 글리콜산, 글루쿠론산, 갈락투론산, 구연산, 라이신, 아르기닌, 아스파르트산, 신남산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산 또는 트리플루오로메탄설폰산 중 적어도 하나로부터 선택된다. 당업자는 약학적으로 허용 가능한 염 이외에도, 본 발명은 화합물의 정제 또는 기타 약학적으로 허용 가능한 염의 제조에서 중간체로 사용될 수 있거나 본 발명의 화합물의 식별, 특성화 또는 정제에 사용될 수 있는 기타 염 유형을 적용할 수도 있다.
본 발명의 제2 양태에서, 본 발명은, 활성 성분으로서의 전술한 화합물; 및 PDE4 관련 질환, 염증성 질환, 알레르기성 질환, 자가면역성 질환, 이식 거부 반응, 관절 염증성 질환, 피부 염증성 질환, 염증성 장 질환 및 평활근 수축 관련 질환, 천식, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐렴, 알레르기성 비염, 호흡 곤란 증후군, 성인 호흡 곤란 증후군, 특발성 피부염, 건선, 두드러기, 류마티스성 관절염, 골관절염, 톨풍성 관절염 또는 척추염, 궤양성 대장염, 크론병 및 과민성 방광, 빈뇨 및 절박뇨로부터 선택된 질환 중 적어도 하나의 치료 또는 예방에 사용되는, 선택 가능한 기타 약물;을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 실시예에 따르면, 상기 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 더 포함한다.
본 발명의 제3 양태에서, 본 발명은, PDE4 관련 질환의 치료 또는 예방을 위한 약물 제조에서의 전술한 화합물 또는 약학 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 제4 양태에서, 본 발명은, 염증성 질환, 알레르기성 질환, 자가면역성 질환, 이식 거부 반응, 관절 염증성 질환, 피부 염증성 질환, 염증성 장 질환 및 평활근 수축 관련 질환, 천식, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐렴, 알레르기성 비염, 호흡 곤란 증후군, 성인 호흡 곤란 증후군, 특발성 피부염, 건선, 두드러기, 류마티스성 관절염, 골관절염, 톨풍성 관절염 또는 척추염, 궤양성 대장염, 크론병 및 과민성 방광, 빈뇨 및 절박뇨로부터 선택된 질환 중 적어도 하나의 치료 또는 예방에 사용되는 약물 제조에서의 전술한 화합물 또는 약학 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 제5 양태에서, 본 발명은, 활성 성분으로서의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 및 PDE4 관련 질환, 염증성 질환, 알레르기성 질환, 자가면역성 질환, 이식 거부 반응, 관절 염증성 질환, 피부 염증성 질환, 염증성 장 질환 및 평활근 수축 관련 질환, 천식, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐렴, 알레르기성 비염, 호흡 곤란 증후군, 성인 호흡 곤란 증후군, 특발성 피부염, 건선, 두드러기, 류마티스성 관절염, 골관절염, 톨풍성 관절염 또는 척추염, 궤양성 대장염, 크론병 및 과민성 방광, 빈뇨 및 절박뇨로부터 선택된 질환 중 적어도 하나의 치료 또는 예방에 사용되는, 선택 가능한 기타 약물;을 포함하는 약물 조합을 제공한다.
본 발명의 실시예에 따르면, 본 발명의 화합물, 약학 조성물 또는 약물 조합을 사용하면 필요로 하는 환자에게 보다 우수하고 보다 효과적인 임상 치료 약물 또는 수단을 제공할 수 있다. 본 발명의 실시예에 따르면, 본 발명은 신규 구조, 강한 특이성, 우수한 효능, 높은 생체 이용률 또는 우수한 약물 가능성을 가지고, 염증성 질환, 알레르기성 질환, 자가면역성 질환, 이식 거부 반응, 관절 염증성 질환, 피부 염증성 질환, 염증성 장 질환 및 평활근 수축 관련 질환 등을 포함하나 이에 한정되지 않는 PDE4 관련 질환 또는 병증을 효과적으로 치료할 수 있는 일련의 PDE4 억제제를 제공한다.
나아가, 본 발명은 포스포디에스테라제-4(PDE4) 관련 질환을 치료하기 위한 약물의 제조에서의 일반식 (A)로 표시되는 화합물, 그 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 따르면, 그 중 포스포디에스테라제-4(PDE4) 관련 질환은 염증성 질환, 알레르기성 질환, 자가면역성 질환, 이식 거부 반응, 관절 염증성 질환, 피부 염증성 질환, 염증성 장 질환 및 평활근 수축 관련 질환으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 따르면, 그 중 알레르기성 질환은 천식, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐렴, 알레르기성 비염, 성인 호흡 곤란 증후군으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 따르면, 그 중 피부 염증성 질환은 특발성 피부염, 건선, 또는 두드러기로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 따르면, 그 중 관절 염증성 질환은 류마티스성 관절염, 골관절염, 톨풍성 관절염 또는 척추염으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 따르면, 그 중 염증성 장 질환은 궤양성 대장염 및 크론병으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 따르면, 그 중 평활근 수축 관련 질환은 과민성 방광 및 이의 관련 증상, 예를 들어 빈뇨 및 절박뇨로부터 선택된다.
본 발명은 또한 포스포디에스테라제-4(PDE4) 관련 질환의 치료 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 환자에게 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 약물 제제의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
용어의 정의 및 설명
달리 명시되지 않는 한, 본원 발명의 명세서 및 청구 범위에 기재된 그룹 및 용어의 정의는 구현예로서의 정의, 예시적인 정의, 바람직한 정의, 표에 기록된 정의 및 실시예의 특정 화합물에 대한 정의 등을 포함하며, 이들은 임의로 조합 및 결합될 수 있다. 이와 같이 조합 및 결합된 그룹 정의 및 화합물 구조는 본원 발명의 명세서에 기재된 범위 내에 포함되어야 한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염”은 무기산 및 염기의 염, 유기산 및 염기의 염을 포함하는, 약학적으로 허용 가능한 비독성 산 또는 염기의 염을 지칭한다. 무기 염기로부터 유도된 염은 Al, Ca, Li, Mg, K, Na 및 Zn에 의해 형성된 금속염을 포함하나 이에 한정되지 않으며; 유기 염기로부터 유도된 염은 자연 발생된 치환 또는 비치환된 아민, 사이클릭아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어 암모늄, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 디메틸에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 카페인, 프로카인, 콜린, 베타인, 디페니실린, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루코사민, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트로 메타민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘 또는 폴리아민 수지에 의해 형성된 유기 염을 포함하는 1차 아민, 2차 아민 또는 3차 아민의 염을 포함하나 이에 한정되지 않고; 무기산 및 유기산으로부터 유도된 염은 황산, 인산, 질산, 브롬화수소산, 염산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 벤젠술폰산, 벤조산, 페닐아세트산, 살리실산, 알긴산, 안트라닐산, 장뇌산, 레몬산, 비닐술폰산, 포름산, 푸마르산, 푸로산, 글루콘산, 글루쿠론산, 클루타민산, 글리콜산, 이세티온산, 젖산, 말레산, 말산, 만델산, 무익산, 파모산, 판토텐산, 스테아르산, 숙신산, 설팜산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 말론산, 2-하이드록시프로피온산, 옥살산, 글리콜산, 글루쿠론산, 갈락투론산, 구연산, 라이신, 아르기닌, 아스파르트산, 신남산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산 또는 트리플루오로메탄설폰산 등에 의해 형성된 유기 염을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
용어 "입체 이성질체"는 시스 및 트랜스 이성질체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 및 형태적 이성질체를 포함하는 공간에서 분자의 상이한 원자 배열에 의해 생성된 이성질체를 지칭한다.
용어 “호변 이성질체”는 두 위치에서 분자 중 어느 원자의 빠른 이동으로 인해 생성된 작용기의 이성질체를 의미한다. 본 발명의 화합물은 호변 이성질 현상을 나타낼 수 있다. 호변 이성질 화합물은 둘 또는 둘 이상의 상호 전환 가능한 종으로 존재할 수 있다. 양성자 이동 호변 이성질체는 두 원자 사이에서 공유 결합된 수소 원자의 이동으로 인해 발생한다. 호변 이성질체는 일반적으로 평형 형태로 존재하며, 단일 호변 이성질체를 분리하려는 시도는 일반적으로 물리적 및 화학적 성질이 화합물의 혼합물과 일치하는 혼합물을 생성한다. 평형의 위치는 분자 내의 화학적 특성에 의해 결정되는 바, 예를 들어 많은 지방족알데히드 및 아세트알데히드와 같은 케톤에서는 케톤 유형이 우세하고 페놀에서는 에놀 유형이 우세한다. 본 발명은 화합물의 모든 호변 이성질 형태를 포함한다.
용어 “약학 조성물”은 하나 또는 하나 이상의 본문에 기재된 화합물 또는 이의 생리학/약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구체 약물과 생리학/약학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제와 같은 기타 화학적 성분의 혼합물을 의미한다. 약학 조성물의 목적은 유기체에 대한 화합물의 투여를 증진시키는 것이다.
용어 “용매화물”은 본 발명의 화합물 또는 이의 염이 분자간 비 공유력에 의해 결합된 화학 양론적 또는 비 화학 양론적 용매를 포함하고, 용매가 물인 경우 수화물임을 의미한다.
용어 “전구 약물”은 생리적 조건하에서 또는 용매 분해에 의해 생체 활성을 갖는 화합물로 전환될 수 있는 본 발명의 화합물을 의미한다. 본 발명의 전구 약물은 상기 화합물의 작용기를 개질하여 제조하고, 상기 개질은 통상의 조작 또는 생체 내에서 제거되어 모체 화합물을 얻을 수 있다. 전구 약물은 본 발명의 화합물 중 하나의 하이드록시기 또는 아미노기를 임의의 그룹에 연결하여 형성된 화합물을 포함하고, 본 발명의 화합물의 전구 약물을 포유동물 개체에게 투여할 경우, 전구 약물은 분할되어 각각 유리된 하이드록시기와 아미노기를 형성한다.
본 명세서에서, 달리 명시되지 않는 한, “알킬"은 선형 또는 분지형 포화 1가 탄화수소기를 의미하고, 여기서 탄화수소기의 하나 또는 복수의 수소 원자는 할로겐, 예를 들어 F, Br 또는 Cl으로 치환될 수 있으며, 구체적인 예시로서 하나의 탄소 원자 또는 복수의 탄소 원자 상의 수소는 할로겐, 예를 들어 F, Br 또는 Cl로 치환될 수 있고, 이렇게 치환된 탄화수소기는 여전히 “알킬” 범주에 속하는 것으로 이해할 수 있다. 예를 들어, 용어 “C1-C10 알킬”은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 포화 1가 탄화수소기를 의미하는 것으로 이해될 수 있다. 상기 탄화수소기는 예를 들어 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, 이소부틸, Sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 네오펜틸, 1,1-디메틸프로필, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 1-에틸부틸, 3, 3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸 또는 1,2-디메틸부틸 등 또는 이들의 이성질체이다. 특히, 상기 그룹은 1, 2, 3, 4, 5, 6개의 탄소 원자("C1-6 알킬” 또는 “C1-C6 알킬”), 예를 들어 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸, Sec-부틸, tert-부틸을 가지며, 더 나아가, 상기 그룹은 1, 2 또는 3개의 탄소 원자("C1-3 알킬” 또는 “C1-C3 알킬”), 예를 들어 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필을 갖는다.
본 명세서에서, 달리 명시되지 않는 한, “사이클로알킬”은 포화된 1가 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 탄화수소 고리를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 여기서, 탄화수소 고리의 하나 또는 복수의 수소 원자는 할로겐, 예를 들어 F, Br 또는 Cl로 치환될 수 있으며, 구체적인 예시로서 하나의 탄소 원자 또는 복수의 탄소 원자 상의 수소는 할로겐, 예를 들어 F, Br 또는 Cl로 치환될 수 있고, 이렇게 치환된 탄화수소 고리는 여전히 “사이클로알킬” 범주에 속하는 것으로 이해할 수 있다. 예를 들어, 용어 “C3-C10 사이클로알킬”은 예를 들어 시클로헵틸, 시클로옥실, 시클로노닐 또는 시클로데실, 또는 데칼린 고리와 같은 바이사이클릭 탄화수소기와 같이 3개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 포화된 1가 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 탄화수소 고리를 의미하는 것으로 이해할 수 있다. 특히, 사이클로알킬은 3, 4, 5, 6개의 탄소 원자("C3-6 사이클로알킬” 또는 “C3-C6 사이클로알킬”), 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실을 가질 수 있다.
본 명세서에서, 달리 명시되지 않는 한, 용어 “알콕시”는 산소 원자 결합을 통해 기타 그룹에 연결된, 포화된 선형 또는 분지형 알칸을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 여기서, 하나 또는 복수의 수소 원자는 할로겐, 예를 들어 F, Br 또는 Cl로 치환될 수 있으며, 구체적인 예시로서 하나의 탄소 원자 또는 복수의 탄소 원자 상의 수소는 할로겐, 예를 들어 F, Br 또는 Cl로 치환될 수 있고, 이렇게 치환된 그룹은 여전히 “사이클로알킬” 범주에 속하는 것으로 이해될 수 있다. 구체적으로, 용어 “C1-C10 알콕시”는 예를 들어 메톡시(-OCH3), (-OCF3)-O-(CH2)9-CH3과 같이 산소 원자 결합에 의해 구조 상에 연결된, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 포화된 선형 또는 분지 알킬을 의미하는 것으로 이해될 수 있다. 특히, 상기 그룹은 1, 2, 3, 4, 5, 6개의 탄소 원자("C1-6 알콕시” 또는 “C1-C6 알콕시”), 예를 들어 -O-(CH2)5-CH3을 갖는다.
용어 “보조 물질”는 약학적으로 허용되는 불활성 성분을 의미한다. 용어 “부형제”의 유형 구현예는 접착제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 안정제, 충진제 및 희석제 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 부형제는 약물 제제의 취급 특성을 증가시킬 수 있는 바, 즉 유동성 및/또는 접착성을 증가시킴으로써 제제가 직접 압축에 보다 적합하도록 할 수 있다. 상기 제제에 적합한 대표적인“약학적으로 허용 가능한 담체”의 구현예로서, 예를 들어 락토스, 수크로스, 만니톨 및 소르비톨과 같은 당류; 예를 들어 옥수수 전분, 타피오카 전분 및 감자 전분과 같은 전분류; 예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 에틸셀룰로오스 및 메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 및 그 유도체; 예를 들어 인산이칼슘 및 인산삼칼슘과 같은 인산칼슘류; 황산나트륨; 황산칼슘; 폴리비닐피롤리돈; 폴리비닐알코올; 스테아르산; 예를 들어 스테아르산마그네슘 및 스테아르산칼슘과 같은 스테아르산 알칼리토 금속염; 스테아르산; 땅콩유, 면실유, 참기름, 올리브유 및 옥수수유와 같은 식물성 기름; 비이온성, 양이온성 및 음이온성 계면 활성제; 글리콜 중합체; 지방 알코올류; 및 곡물 가수 분해 고형물 및 기타 무독성 및 호환 가능한 충진제, 접착제, 붕해제, 완충제, 방부제, 항산화제, 윤활제, 착색제와 같이 약물 제제에서 일반적으로 사용되는 보조 물질이 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 일반식 (A)의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 하기와 같은 단계를 포함한다.
Figure pct00039
여기서 R는
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
로부터 선택되고; R1, R2, R3, R4 및 R5의 정의는 위에서 설명한 바와 같으며; X는 -Cl, -Br, -I 등과 같은 할로겐이고; 식 (IV)의 구조는
Figure pct00044
이다. 여기서, 식 (I)의 화합물은 촉매 조건에서 아제티딘-3-올 또는 이의 염과 커플링 반응하여 식 (II)의 화합물을 수득하고; 식 (II)의 화합물은 메틸설포닐클로라이드와 반응하여 식 (III)의 화합물을 수득하며, 식 (III)의 화합물은 추가로 식 (IV)의 화합물과 친핵성 치환 반응하여 식 (V)의 화합물을 수득하고, 식 (V)의 화합물은 산성 조건에서 보호제를 탈거하여 표적 화합물(A)을 수득한다.
식 (IV)의 합성 경로 및 제조 방법은 특허 출원 WO2001047905A1, CN106795137A 및 저널 문헌 Nichols,P. J.; DeMattei,J. A. Org. Lett. 2006,8,1495-1498에 개시된 합성 방법을 참조한다.
본 발명의 실시예에 따르면, 본 발명은 하기와 같은 효과가 있다.
1) PDE4 관련 질환, 병증을 효과적으로 치료할 수 있는 신규 구조, 우수한 약동학적 특성, 우수한 효능 또는 약물 가능성을 갖는 PDE4 억제제를 제공한다.
2) 본 발명의 실시예에 있어서, PDE4D형에 비해 본 발명의 화합물은 PDE4B형에 대한 선택적 억제 활성이 더 뚜렷하고, 본 발명의 화합물은 양성 대조군 화합물에 비해 PDE4B 선택성이 더 우수하며, PDE4D형 억제로 인한 구토와 같은 위장 부작용을 크게 개선할 수 있다.
본 발명의 부가적인 양태 및 장점은 아래 설명에서 일부가 제공될 것이며, 일부는 아래 설명으로부터 명백해지거나 본 발명의 실행을 통해 이해될 것이다.
본 발명의 상기 및/또는 부가적인 양태 및 장점은 아래 도면과 함께 실시예의 설명으로부터 명백해지고 또한 쉽게 이해될 것이다. 여기서,
도 1은 시험예 5에서 얻은 임상 점수 및 임상 점수 AUC 억제율의 모식도를 도시한다.
본 발명의 기술적 해결수단은 실시예를 통해 아래에서 상세히 설명될 것이나 본 발명의 보호 범위는 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 구조는 모두 핵 자기 공명(NMR) 및/또는 질량 스펙트럼(MS)에 의해 결정된다. NMR 위치 이동의 단위는 10-6(ppm)이다. NMR 측정을 위한 용매는 중수소화 디메틸설폭사이드, 중수소화 클로로포름, 중수소화 메탄올 등이며, 내부 표준은 테트라메틸실란(TMS)이다.
본 발명의 약어는 다음과 같이 정의된다.
Ms: 메틸설포닐; LPS: 내독소; PBMC: 말초혈액 단핵 세포; TNFα: 종양괴사인자 α; PBS: 인산염 완충액; FBS: 소태아 혈청; “IC50"은 최대 억제 효과의 절반에 도달하는 농도인 억제 농도를 의미한다.
실시예1: 표적 화합물 001의 제조
2-(3-(5-((3S,4S)-1-((S)-2,3-디히드록시프로피오닐)-4-((R)-1-히드록시에틸)-4-메틸피롤리딘-3-일)-2-메톡시페녹시)아제티딘-1-일)-5-메틸이소니코티노니트릴(표적 화합물 001)
2-(3-(5-((3S,4S)-1-((S)-2,3-dihydroxypropanoyl)-4-((R)-1-hydroxyethyl)-4-methylpyrrolidin-3-yl)-2-methoxyphenoxy)azetidin-1-yl)-5-methylisonicotinonitrile
Figure pct00045
표적 화합물 001의 합성 경로는 하기와 같다.
Figure pct00046
제1 단계: 1-(4-클로로-5-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-올(001B)의 합성
1-(4-chloro-5-methylpyridin-2-yl)azetidin-3-ol
Figure pct00047
실온에서 2-브로모-4-클로로-5-메틸피리딘(001A)(5 g, 25 mmol)을 150 mL의 DMSO에 첨가하고, 아제티딘-3-올 염산염(4.1 g, 37.5 mmol), 요오드화 제1구리(1 g, 5.1 mmol), L-프롤린(1.15 g, 10 mmol) 및 탄산칼륨(10.4 g, 75 mmol)을 차례로 첨가한 후, 반응액을 90℃로 가열하고 질소 보호하에 밤새 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 증류수(600 mL)를 첨가하여 희석한 후, 에틸아세테이트(200 mLx3)로 추출하고, 유기상을 모아 포화 식염수로 세척(200 mLx2), 분리하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼(석유 에테르: 에틸아세테이트(V/V)=2:1)으로 분리 정제하여 고체 형태의 화합물 1-(4-클로로-5-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-올(001B)(4.2 g, 수율 84%)을 수득하였다.
LC-MS, M/Z(ESI): 200(M+1)
제2 단계: 2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-5-메틸이소니코티노니트릴(001C)의 합성
2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-5-methylisonicotinonitrile
Figure pct00048
1-(4-클로로-5-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-올(001B)(30 mg, 0.15 mmol)을 DMA(4 mL)에 용해시키고, 시안화아연(53 mg, 0.45 mmol), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(35 mg, 0.03 mmol)을 첨가한 후, 질소 보호하에 120℃로 마이크로파 가열하여 2h 동안 반응을 계속하였다. 실온으로 냉각하고, 감압 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼(석유 에테르: 에틸아세테이트(V/V)=2:1)으로 분리 정제하여 표제 화합물 2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-5-메틸이소니코티노니트릴(001C)(10 mg, 수율 34.7%)을 수득하였다.
LC-MS, M/Z(ESI): 190(M+1)
제3 단계: 1-(4-시아노-5-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-메틸설포네이트(001D)의 합성
1-(4-cyano-5-methylpyridin-2-yl)azetidin-3-yl methanesulfonate
Figure pct00049
2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-5-메틸이소니코티노니트릴(001C)(110 mg, 0.58 mmol)을 디클로로메탄(5 mL)에 첨가하고, 트리에틸아민(176 mg, 1.7 mmol)을 첨가하여 0℃로 냉각시켰다. 메틸설포닐클로라이드(100 mg, 0.87 mmol)를 첨가한 후 실온에서 2h 동안 교반하였다. 디클로로메탄(20 mL)을 첨가하여 희석하고, 유기상을 탈이온수(20 mLx3)로 세척, 분리하였으며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼(석유 에테르: 에틸아세테이트(V/V)=2:1)으로 분리 정제하여 흰색 고체 화합물 1-(4-시아노-5-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-메틸설포네이트(001D),(130 mg, 수율 84%)을 수득하였다.
제4 단계: 2-(3-(5-((3S,4S)-1-((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐)-4-((R)-1-히드록시에틸)-4-메틸피롤리딘-3-일)-2-메톡시페녹시)아제티딘-1-일)-5-메틸이소니코티노니트릴(001E)의 합성
2-(3-(5-((3S,4S)-1-((S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-carbonyl)-4-((R)-1-hydroxyethyl)-4-methylpyrrolidin-3-yl)-2-methoxyphenoxy)azetidin-1-yl)-5-methylisonicotinonitrile
Figure pct00050
화합물 ((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)((3S,4S)-4-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-(3-(R)-1-히드록시에틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)메탄온(화합물 IV)(150 mg, 0.39 mmol)을 DMF(2 mL)에 첨가하고, 첨가 인산칼륨(339 mg, 1.6 mmol)을 첨가한 후, 90℃로 가열하고 0.5h 동안 교반하여 40℃로 냉각하였다. 1-(4-시아노-5-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-메틸설포네이트(001D)(130 mg, 0.48 mmol)를 첨가하고 90℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 증류수(10 mL)를 첨가하여 희석한 후, 에틸아세테이트(10 mLx3)로 추출하고, 유기상을 모아 포화 식염수(10 mLx2)로 세척, 분리하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축하였으며, 잔류물을 실리카겔 컬럼(석유 에테르: 에틸아세테이트(V/V)=2:1)으로 정제하여 고체 화합물 2-(3-(5-((3S,4S)-1-((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐)-4-((R)-1-히드록시에틸)-4-메틸피롤리딘-3-일)-2-메톡시페녹시)아제티딘-1-일)-5-메틸이소니코티노니트릴(001E)(93 mg, 수율 34%)을 수득하였다.
LC-MS, M/Z(ESI): 551(M+1).
제5 단계: 2-(3-(5-((3S,4S)-1-((S)-2,3-디히드록시프로피오닐)-4-((R)-1-히드록시에틸)-4-메틸피롤리딘-3-일)-2-메톡시페녹시)아제티딘-1-일)-5-메틸이소니코티노니트릴(표적 화합물 001)의 합성
2-(3-(5-((3S,4S)-1-((S)-2,3-dihydroxypropanoyl)-4-((R)-1-hydroxyethyl)-4-methylpyrrolidin-3-yl)-2-methoxyphenoxy)azetidin-1-yl)-5-methylisonicotinonitrile
Figure pct00051
2-(3-(5-((3S,4S)-1-((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐)-4-((R)-1-히드록시에틸)-4-메틸피롤리딘3-일)-2-메톡시페녹시)아제티딘-1-일)-5-메틸이소니코티노니트릴(001E)(82 mg, 0.15 mmol)을 테트라히드로푸란(4 mL)에 용해시키고, 1N 염산(2 mL)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 중탄산 나트륨 수용액으로 pH=8-9로 조절하고, 에틸아세테이트(15 mLx3)로 추출하였으며, 유기상을 모아 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼(순수 에틸아세테이트)으로 분리 정제하여 고체 표적 화합물 2-(3-(5-((3S,4S)-1-((S)-2,3-디히드록시프로피오닐)-4-((R)-1-히드록시에틸)-4-메틸피롤리딘-3-일)-2-메톡시페녹시)아제티딘-1-일)-5-메틸이소니코티노니트릴(표적 화합물 001)(20 mg, 수율 26%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ8.19(s, 1H), 6.96-6.86(m, 3H), 6.68(s, 1H), 5.13(q, 1H), 4.90(m, 2H), 4.76(m, 1H), 4.39(s, 2H), 4.24(m, 1H), 3.91(m, 3H), 3.75(s, 3H), 3.65-3.34(m, 6H), 2.29(s, 3H), 1.02(d, 3H), 0.64(s, 3H).
LC-MS, M/Z(ESI): 511(M+1).
실시예2: 표적 화합물 002의 제조
(S)-1-((3S,4S)-4-(3-((1-(4-클로로-5-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일)옥시)-4-메톡시페닐)-3-((R)-1-히드록시에틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온(표적 화합물 002)
(S)-1-((3S,4S)-4-(3-((1-(4-chloro-5-methylpyridin-2-yl)azetidin-3-yl)oxy)-4-methoxyphenyl)-3-((R)-1-hydroxyethyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)-2,3-dihydroxypropan-1-one
4-클로로-2-브로모-5-메틸피리딘(002A)을 출발 원료로 사용하고, 화합물 001의 제조 방법 중 제1 단계, 제3 단계 ~ 제5 단계에 기재된 방법을 참조하여 표적 화합물 002를 제조하였다. 구체적인 제조 경로 및 방법은 다음과 같다.
Figure pct00052
Figure pct00053
제1 단계: (1-4-클로로-5-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-올(002B)의 합성
1-(4-chloro-5-methylpyridin-2-yl)azetidin-3-ol
4-클로로-2-브로모-5-메틸피리딘(002A)(5.0 g, 25 mmol)을 DMSO(150 mL)에 첨가하고, 아제티딘-3-올 염산염(4.1 g, 37.5 mmol), 요오드화 제1구리(975 mg, 5 mmol), L-프롤린(1.15 g, 10 mmol) 및 탄산칼륨(10.4 g, 75 mmol)을 차례로 첨가한 후, 반응액을 90℃로 가열하고 질소 보호하에 밤새 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 탈이온수(650 mL)를 첨가하여 희석하였으며, 에틸아세테이트(150 mLx3)로 추출하고, 유기상을 모아 포화 식염수(200 mLx2)로 세척한 후 분리하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축하였으며, 잔류물을 실리카겔 컬럼(석유 에테르: 에틸아세테이트(V/V)=2:1)으로 분리 정제하여 고체 화합물 1-(4-클로로-5-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-올(002B)(4 g, 수율 83%)을 수득하였다.
LC-MS, M/Z(ESI): 199[M+1].
제2 단계: 1-(4-클로로-5-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-메틸설포네이트(002C)의 합성
1-(4-chloro-5-methylpyridin-2-yl)azetidin-3-yl methanesulfonate
1-(4-클로로-5-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-올(002B)(4 g, 20 mmol)을 디클로로메탄(50 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(8.4 mL, 60 mmol)을 첨가한 후, 반응액을 0℃로 냉각하고, 메틸설포닐클로라이드(2.3 mL, 30 mmol)를 적가한 후 실온으로 승온시켜 2 h 동안 교반하였다. 디클로로메탄(100 mL)을 첨가하여 희석하고, 탈이온수(60 mLx3)으로 세척, 분리하였으며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼(석유 에테르: 에틸아세테이트(V/V)=2:1)으로 분리 정제하여 담황색 액체 화합물 1 -(4-클로로-5-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-메틸설포네이트(002C)(3.5 g, 수율 63%)를 수득하였다.
제3 단계: ((3S,4S)-4-(3-((1-(4-클로로-5-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일)옥시)-4-메톡시페닐)-3-((R)-1-히드록시에틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄온(002D)의 합성
((3S,4S)-4-(3-((1-(4-chloro-5-methylpyridin-2-yl)azetidin-3-yl)oxy)-4-methoxyphenyl)-3-((R)-1-hydroxyethyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)((S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methanone
화합물((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)((3S,4S)4-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-3-((R)-1-히드록시에틸)-3-메틸피롤리딘 -1-일)메탄온(3.5 g, 9.3 mmol)을 DMF(70 mL)에 용해시키고, 인산칼륨(7.9 g, 37.2 mmol)을 첨가하여 반응액을 90℃로 가열하여 0.5h 동안 반응시켰다. 반응액을 40℃로 냉각하고, 1-(4-클로로-5-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-메틸설포네이트(002C)(3.07g, 1.1 mmol)를 첨가하여 90℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 탈이온수(400 mL)를 첨가하여 희석하였으며, 에틸아세테이트(100 mLx3)로 추출하고, 유기상을 모아 포화 식염수(100 mLx2)로 세척, 분리하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축하였으며, 잔류물을 실리카겔 컬럼(석유 에테르: 에틸아세테이트(V/V)=2:1)으로 정제하여 고체 화합물((3S,4S)-4-(3-((1-(4-클로로-5-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일)옥시)-4-메톡시페닐)-3-((R)-1-히드록시에틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄온(002D)(2.1 g, 수율 41%)을 수득하였다.
LC-MS, M/Z(ESI): 560[M+1].
제4 단계: (S)-1-((3S,4S)-4-(3-((1-((3-클로로-5-메틸피리딘-2-일)아제티딘-2-일)옥시)-4-메톡시페닐)-3-((R)-1-히드록시에틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온(표적 화합물 002)의 제조
(S)-1-((3S,4S)-4-(3-((1-(3-chloro-5-methylpyridin-2-yl)azetidin-3-yl)oxy)-4-methoxyphenyl)-3-((R)-1-hydroxyethyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)-2,3-dihydroxypropan-1-one
((3S,4S)-4-(3-((1-(4-클로로-5-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일)옥시)-4-메톡시페닐)-3-((R)-1-히드록시에틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄온(002D)(2.1 g, 3.75 mmol)을 테트라히드로푸란(20 mL)에 용해시키고, 1N 염산(10 mL)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 중탄산 나트륨 수용액을 첨가하여 pH=8-9로 조절하고, 에틸아세테이트(50 mLx3)로 추출하였으며, 유기상을 모아 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼(순수 에틸아세테이트)으로 분리 정제하여 고체 표적 화합물(S)-1-((3S,4S)-4-(3-((1-((3-클로로-5-메틸피리딘-2-일)아제티딘-2-일)옥시)-4-메톡시페닐)-3-((R)-1-히드록시에틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온(002)(1.6 g, 82%)을 수득하였다.
1H NMR(400 M Hz, DMSO-d6) δ7.99(s, 1 H), 6.95(q, 2 H), 6.68(s, 1 H), 6.59(s, 1 H), 5.11(q, 1 H),4.91(q, 2 H), 4.76(q, 1 H), 4.36(q, 2 H), 4.25(q, 1 H), 3.91(m, 2 H), 3.75(s, 3 H), 3.73-3.34(m, 6 H), 2.16(s, 3 H), 1.00(d, 3 H), 0.64(s, 3 H).
LC-MS, M/Z(ESI): 520(M+1).
실시예3: 표적 화합물 003의 제조
6-(3-(5-((3S,4S)-1-((S)-2,3-디히드록시프로파노일)-4-((R)-1-히드록시에틸)-4-메틸피롤리딘-3-일)-2-메톡시페녹시)아제티딘-1-일)-3-메틸피콜리노니트릴
6-(3-(5-((3S,4S)-1-((S)-2,3-dihydroxypropanoyl)-4-((R)-1-hydroxyethyl)-4-methylpyrrolidin-3-yl)-2-methoxyphenoxy)azetidin-1-yl)-3-methylpicolinonitrile
Figure pct00054
Figure pct00055
6-브로모-3-메틸-2-시아노피리딘(003A)을 출발 원료로 사용하고, 화합물 002의 제조 방법을 참조하여 표적 화합물 003을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64(q, 1H), 6.96 -6.87(m, 2H), 6.75(d, 1H), 6.69(s, 1H), 5.12(q, 1H), 4.41(s, 2H), 4.25(m, 1H), 3.95(m, 3H), 3.76(s, 3H), 3.66-3.48(m, 7H), 2.33(s, 3H), 1.02(d, 3H), 0.65(s, 3H).
LC-MS, M/Z(ESI): 511(M+1).
실시예4: 표적 화합물 004의 제조
(S)-1-((3S,4S)-4-(3-((1-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일)옥시)-4-메톡시페닐)-3-((R)-1-히드록시에틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온
(S)-1-((3S,4S)-4-(3-((1-(3-fluoro-5-methylpyridin-2-yl)azetidin-3-yl)oxy)-4-methoxyphenyl)-3-((R)-1-hydroxyethyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)-2,3-dihydroxypropan-1-one
Figure pct00056
Figure pct00057
3-플루오로-2-브로모-5-메틸피리딘(004A)을 출발 원료로 사용하고, 화합물 002의 제조 방법을 참조하여 표적 화합물 004를 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ7.78(s, 1 H),7.34(d, 1 H), 6.94(d, 1 H), 6.88(d, 1 H),6.69(d, 1 H),5.32(t,1 H), 5.11(m, 1 H), 4.86(m, 2 H), 4.73(m, 1 H), 4.43(d, 2 H), 4.24(d, 2 H),3.95(m, 2 H), 3.75(s, 1 H),3.64-3.46(m, 6 H),2.18(s, 3 H),1.01(d, 3 H),0.63(s, 3 H).
LC-MS, M/Z(ESI): 504 [M+1].
실시예5: 표적 화합물 005의 제조
(S)-1-((3S,4S)-4-(3-((1-(3-클로로-5-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일)옥시)-4-메톡시페닐)-3-((R)-1-히드록시에틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온
(S)-1-((3S,4S)-4-(3-((1-(3-chloro-5-methylpyridin-2-yl)azetidin-3-yl)oxy)-4-methoxyphenyl)-3-((R)-1-hydroxyethyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)-2,3-dihydroxypropan-1-one
Figure pct00058
Figure pct00059
3-클로로-2-브로모-5-메틸피리딘(005A)을 출발 원료로 사용하고, 화합물 002의 제조 방법을 참조하여 표적 화합물 005를 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ7.94(s, 1H), 7.56(d,1H), 6.93(q, 1H), 6.88(d,1 H), 6.69(d, 1H), 5.07(q, 1H), 4.52(q, 4H),4.22(d, 2H), 4.03(m, 2H), 3.92(s, 1H), 3.65(s, 3H), 3.57-3.47(m, 6H), 2.17(s, 3H), 1.01(d, 3H), 0.63(s, 3H).
LC-MS, M/Z(ESI): 520[M+1].
실시예6: 표적 화합물 006의 제조
2-(3-(5-((3S,4S)-1-((S)-2,3-디히드록시프로파노일)-4-((R)-1-히드록시에틸)-4-메틸피롤리딘-3-일)-2-메톡시페녹시)아제티딘-1-일)-5-메틸피콜리노니트릴
2-(3-(5-((3S,4S)-1-((S)-2,3-dihydroxypropanoyl)-4-((R)-1-hydroxyethyl)-4-methylpyrrolidin-3-yl)-2-methoxyphenoxy)azetidin-1-yl)-5-methylnicotinonitrile
Figure pct00060
Figure pct00061
2-브로모-5-메틸-3-시아노피리딘(006A)을 출발 원료로 사용하고, 화합물 002의 제조 방법을 참조하여 표적 화합물 006을 제조하였다.
1H NMR(400 M Hz, DMSO-d6) δ 8.21(q, 1 H), 7.84(s, 1 H), 6.97-6.87(m, 2 H), 6.70(s, 1 H), 5.12(q, 1 H), 4.84(q, 2 H), 4.26(m,1 H), 4.13(m,2 H), 3.94(m, 1 H), 3.74(s,3 H), 3.67-3.47(m, 7 H), 2.19(s, 3 H), 1.01(d, 3 H), 0.64(s, 3 H).
LC-MS, M/Z(ESI): 511[M+1].
실시예7: 표적 화합물 007의 제조
(S)-1-((3S,4S)-4-(3-((1-(5, 6-디메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일)옥시)-4-메톡시페닐)-3-((R)-1-히드록시에틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온
(S)-1-((3S,4S)-4-(3-((1-(5,6-dimethylpyridin-2-yl)azetidin-3-yl)oxy)-4-methoxyphenyl)-3-((R)-1-hydroxyethyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)-2,3-dihydroxypropan-1-one
Figure pct00062
Figure pct00063
2-브로모-5,6-디메틸피리딘(007A)을 출발 원료로 사용하고, 화합물 002의 제조 방법을 참조하여 표적 화합물 007을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ7.29(s, 1H),6.94(m, 2H),6.68(s, 1H),6.23(m,1H),5.08(m, 1H), 4.91(m, 2H), 4.76(m, 1H), 4.36(d, 2H), 4.25(d, 1H), 3.91(m, 1H), 3.70-3.50(m, 6H),3.70(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.10(s, 3H), 1.01(d, 3H), 0.63(s, 3H).
LC-MS, M/Z(ESI): 500 [M+1].
실시예8: 표적 화합물 008의 제조
(S)-1-((3S,4S)-4-(3-((1-(4,5-디메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일)옥시)-4-메톡시페닐)-3-((R)-1-히드록시에틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온
(S)-1-((3S,4S)-4-(3-((1-(4,5-dimethylpyridin-2-yl)azetidin-3-yl)oxy)-4-methoxyphenyl)-3-((R)-1-hydroxyethyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)-2,3-dihydroxypropan-1-one
Figure pct00064
Figure pct00065
2-브로모-4, 5-디메틸피리딘(008A)을 출발 원료로 사용하고, 화합물 002의 제조 방법을 참조하여 표적 화합물 008을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81(s, 1H), 6.92(m, 2H), 6.68(s, 1H), 6.30(m, 1H), 5.06(m, 1H), 4.88(m, 2H), 4.74(m, 1H), 4.38(d, 2H), 4.24(d, 1H), 4.10(m, 1H), 3.74(s, 3H), 3.74-3.49(m, 6H), 2.32(s, 3H), 2.15(s, 3H), 1.02(d, 3H), 0.64(s, 3H).
LC-MS, M/Z(ESI): 500 [M+1].
실시예9: 표적 화합물 009의 제조
(S)-1-((3S,4S)-4-(3-((1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)아제티딘-3-일)옥시)-4-메톡시페닐)-3-((R)-1-히드록시에틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온
(S)-1-((3S,4S)-4-(3-((1-(5-chloro-3-fluoropyridin-2-yl)azetidin-3-yl)oxy)-4-methoxyphenyl)-3-((R)-1-hydroxyethyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)-2,3-dihydroxypropan-1-one
Figure pct00066
Figure pct00067
3-플루오로-2-브로모-5-클로로피리딘(009A)을 출발 원료로 사용하고, 화합물 002의 제조 방법을 참조하여 표적 화합물 009를 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ8.00(s, 1H),7.82(d, 1H),6.95(m, 2H),6.87(s, 1H),5.14-4.79(m, 4H),4.52(d, 2H), 4.26(d, 1H),4.06(d, 2H),3.95-3.60(m, 6H),3.76(s, 3H), 1.00(d, 3H), 0.64(s, 3H).
LC-MS, M/Z(ESI): 524[M+1]
실시예10: 표적 화합물 010의 제조
(S)-1-((3S,4S)-4-(3-((1-(5-클로로-4-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일)옥시)-4-메톡시페닐)-3-((R)-1-히드록시에틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온
(S)-1-((3S,4S)-4-(3-((1-(5-chloro-4-methylpyridin-2-yl)azetidin-3-yl)oxy)-4-methoxyphenyl)-3-((R)-1-hydroxyethyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)-2,3-dihydroxypropan-1-one
Figure pct00068
Figure pct00069
5-클로로-2-브로모-4-메틸피리딘(010A)을 출발 원료로 사용하고, 화합물 002의 제조 방법을 참조하여 표적 화합물 010을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ8.02(d, 1H),6.96(m, 1H),6.93(m, 1H),6.69(s,1H),6.48(s, 1H),5.06(q,1H), 4.88(m, 2H), 4.76(m, 1H), 4.36(q, 2H),4.24(m, 1H), 3.91(m, 2H), 3.76(s, 3H), 3.66-3.48(m, 6H), 2.25(s, 3H), 1.02(d, 3H), 0.64(s, 3H)
LC-MS, M/Z(ESI): 520[M+1].
실시예11: 표적 화합물 011의 제조
(S)-1-((3S,4S)-4-(3-((1-(5-클로로-6-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일)옥시)-4-메톡시페닐)-3-((R)-1-히드록시에틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온
(S)-1-((3S,4S)-4-(3-((1-(5-chloro-6-methylpyridin-2-yl)azetidin-3-yl)oxy)-4-methoxyphenyl)-3-((R)-1-hydroxyethyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)-2,3-dihydroxypropan-1-one
Figure pct00070
Figure pct00071
5-클로로-2-브로모-6-메틸피리딘(011A)을 출발 원료로 사용하고, 화합물 002의 제조 방법을 참조하여 표적 화합물 011을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ7.54(dd, 1H), 6.94(dd, 1H), 6.87(d, 1H), 6.68(s, 1H), 6.33(d, 1H), 5.10(m, 1H), 4.88(m, 2H), 4.74(dt, 1H), 4.37(q, 2H), 4.24(q, 1H), 3.90(m, 3H), 3.75(s, 3H), 3.73-3.37(m, 5H), 2.35(s, 3H), 1.01(d, 3H), 0.64(s, 3H).
LC-MS, M/Z(ESI): 520[M+1].
실시예12: 표적 화합물 012의 제조
6-(3-(5-((3S,4S)-1-((S)-2,3-디히드록시프로파노일)-4-((R)-1-히드록시에틸)-4-메틸피롤리딘-3-일)-2-메톡시페녹시)아제티딘-1-일)-4-메틸피콜리노니트릴
6-(3-(5-((3S,4S)-1-((S)-2,3-dihydroxypropanoyl)-4-((R)-1-hydroxyethyl)-4-methylpyrrolidin-3-yl)-2-methoxyphenoxy)azetidin-1-yl)-4-methylnicotinonitrile
Figure pct00072
Figure pct00073
2-브로모-4-메틸-5-시아노피리딘(012A)을 출발 원료로 사용하고, 화합물 002의 제조 방법을 참조하여 표적 화합물 012를 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ8.39(d, 1H),6.96(dd, 1H), 6.89(d, 1H),6.69(s, 1H),6.45(s, 1H),5.15(q, 1H), 4.88(q, 2H),4.74(m, 1H), 4.48(t, 1H), 4.24(m, 2H), 4.13(m, 2H), 3.93(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.75-3.55(m, 6H), 2.33(s, 3H), 1.01(d, 3H), 0.64(s, 3H).
LC-MS, M/Z(ESI): 511[M+1].
실시예13: 표적 화합물 013의 제조
6-(3-(5-((3S,4S)-1-((S)-2,3-디히드록시프로파노일)-4-((R)-1-히드록시에틸)-4-메틸피롤리딘-3-일)-2-메톡시페녹시)아제티딘-1-일)-2-메틸피콜리노니트릴
6-(3-(5-((3S,4S)-1-((S)-2,3-dihydroxypropanoyl)-4-((R)-1-hydroxyethyl)-4-methylpyrrolidin-3-yl)-2-methoxyphenoxy)azetidin-1-yl)-2-methylnicotinonitrile
Figure pct00074
Figure pct00075
2-브로모-6-메틸-5-시아노피리딘(7A)을 출발 원료로 사용하고, 화합물 002의 제조 방법을 참조하여 표적 화합물 013을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ7.79(dd, 1H), 6.94(m, 1H), 6.90(m,1H), 6.69(s, 1H),6.35(d, 1H),5.16(q, 1H), 4.90(q, 2H), 4.76(m, 1H), 4.48(t, 1H), 4.26(m, 1H), 4.08(m, 2H), 4.02(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.71-3.43(m, 6H), 2.46(s, 3H), 1.02(d, 3H), 0.64(s, 3H).
LC-MS, M/Z(ESI): 511[M+1].
실시예14: 표적 화합물 014의 제조
(S)-1-((3S,4S)-4-(3-((1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)아제티딘-3-일)옥시)-4-메톡시페닐)-3-((R)-1-히드록시에틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온
(S)-1-((3S,4S)-4-(3-((1-(3-chloro-5-fluoropyridin-2-yl)azetidin-3-yl)oxy)-4-methoxyphenyl)-3-((R)-1-hydroxyethyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)-2,3-dihydroxypropan-1-one
Figure pct00076
Figure pct00077
3-클로로-2-브로모-5-플루오로피리딘(014A)을 출발 원료로 사용하고, 화합물 002의 제조 방법을 참조하여 표적 화합물 014를 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ8.17(s, 1H), 7.88(d, 1H), 6.94(m, 2H), 6.68(m, 1H), 5.08(m, 1H), 4.88(m, 2H), 4.74(m, 1H), 4.55(d, 2H), 4.23(d, 1H), 4.05(m, 2H), 3.90-3.67(m, 6H), 3.75(s, 3H), 1.01(d, 3H), 0.62(s, 3H).
LC-MS, M/Z(ESI): 524 [M+1].
실시예15: 표적 화합물 015의 제조
(S)-2,3-디히드록시-1-((3S,4S)-3-((R)-1-히드록시에틸)-4-(4-메톡시-3-((1-(5-메톡시피리딘-2-일)아제티딘-3-일)옥시)페닐)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로판-1-온
(S)-2,3-dihydroxy-1-((3S,4S)-3-((R)-1-hydroxyethyl)-4-(4-methoxy-3-((1-(5-methoxypyridin-2-yl)azetidin-3-yl)oxy)phenyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)propan-1-one
Figure pct00078
Figure pct00079
2-브로모-5-메톡시피리딘(015A)을 출발 원료로 사용하고, 화합물 002의 제조 방법을 참조하여 표적 화합물 015를 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ7.85(s, 1H),7.29(d, 1H), 6.93(m,2H),6.69(s, 1H),6.45(d, 1H), 5.09(m, 1H), 4.88(m, 2H), 4.72(m, 1H), 4.31(m, 3H), 4.25(d, 1H), 3.92(d,1H), 3.83(m, 2H), 3.75(s, 3H), 3.72-3.45(m, 6H), 1.02(d, 3H), 0.64(s, 3H).
LC-MS, M/Z(ESI): 502 [M+1].
실시예16: 표적 화합물 016의 제조
(S)-2,3-디히드록시-1-((3S,4S)-3-((R)-1-히드록시에틸)-4-(4-메톡시-3-((1-(5-메틸피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)옥시)페닐)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로판-1-온
(S)-2,3-dihydroxy-1-((3S,4S)-3-((R)-1-hydroxyethyl)-4-(4-methoxy-3-((1-(5-methylpyrimidin-2-yl)azetidin-3-yl)oxy)phenyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)propan-1-one
Figure pct00080
Figure pct00081
2-브로모-5-메틸피리미딘(016A)을 출발 원료로 사용하고, 화합물 002의 제조 방법을 참조하여 표적 화합물 016을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ8.32(d, 2H),6.97(t,2H),6.74(m, 1H),5.10(s, 1H), 4.59(d, 2H), 4.24(d, 2H), 4.21(t, 2H), 3.84(q, 1H), 3.74-3.30(m, 6H), 3.74(s, 3H), 2.20(s, 3H), 1.14(d, 3H),0.76(t, 3H).
LC-MS, M/Z(ESI): 487 [M+1].
실시예17: 표적 화합물 017의 제조
(S)-1-((3S,4S)-4-(3-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)옥시)-4-메톡시페닐)-3-((R)-1-히드록시에틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온
(S)-1-((3S,4S)-4-(3-((1-(5-ethylpyrimidin-2-yl)azetidin-3-yl)oxy)-4-methoxyphenyl)-3-((R)-1-hydroxyethyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)-2,3-dihydroxypropan-1-one
Figure pct00082
Figure pct00083
2-클로로-5-에틸피리미딘(017A)을 출발 원료로 사용하고, 화합물 002의 제조 방법을 참조하여 표적 화합물 017을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ8.37(d, 2H),6.97(t,2H),6.74(m, 1H),5.16(s, 1H), 4.61(d, 2H), 4.27(d, 2H), 4.22(t, 2H), 3.87(q, 1H), 3.74-3.30(m, 6H), 3.52(s, 3H), 2.57(q, 2H), 1.23(t, 3H), 1.13(d, 3H), 0.76(t, 3H).
LC-MS, M/Z(ESI): 501 [M+1].
실시예18: 표적 화합물 018의 제조
(S)-1-((3S,4S)-4-(3-((1-(5-클로로피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)옥시)-4-메톡시페닐)-3-((R)-1-히드록시에틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온
(S)-1-((3S,4S)-4-(3-((1-(5-chloropyrimidin-2-yl)azetidin-3-yl)oxy)-4-methoxyphenyl)-3-((R)-1-hydroxyethyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)-2,3-dihydroxypropan-1-one
Figure pct00084
Figure pct00085
2-브로모-5-클로로피리미딘(018A)을 출발 원료로 사용하고, 화합물 002의 제조 방법을 참조하여 표적 화합물 018을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ8.44(d, 2H),6.96(m,2H), 6.87(d, 1H),5.12(s, 1H), 4.91(m, 2H), 4.76(m, 1H), 4.49(m, 2H), 4.23(d, 1H), 4.02(m, 2H), 3.75(s, 3H), 3.65-3.35(m, 6H), 1.01(d, 3H), 0.64(d, 3H).
LC-MS, M/Z(ESI): 507 [M+1].
실시예19: 표적 화합물 019의 제조
5-(3-(5-((3S,4S)-1-((S)-2,3-디히드록시프로파노일)-4-((R)-1-히드록시에틸)-4-메틸피롤리딘-3-일)-2-메톡시페녹시)아제티딘-1-일)피라진-2-카르보니트릴
5-(3-(5-((3S,4S)-1-((S)-2,3-dihydroxypropanoyl)-4-((R)-1-hydroxyethyl)-4-methylpyrrolidin-3-yl)-2-methoxyphenoxy)azetidin-1-yl)pyrazine-2-carbonitrile
Figure pct00086
Figure pct00087
2-시아노-5-클로로피페라진(019A)을 출발 원료로 사용하고, 화합물 002의 제조 방법을 참조하여 표적 화합물 019를 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ8.55(t, 1H), 8.02(d, 1H), 6.98(m, 2H), 6.69(d, 1H), 5.18(m, 1H), 4.89(m, 2H), 4.73(m, 1H), 4.64(m, 2H), 4.24(m, 2H), 3.91(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.71-3.36(m, 6H), 1.02(d, 3H), 0.65(d 3H).
LC-MS, M/Z(ESI): 498 [M+1].
실시예20: 표적 화합물 020의 제조
(S)-2,3-디히드록시-1-((3S,4S)-3-((R)-1-히드록시에틸)-4-(4-메톡시-3-((1-(6-메톡시피리딘-3-일)아제티딘-3-일)옥시)페닐)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로판-1-온
(S)-2,3-dihydroxy-1-((3S,4S)-3-((R)-1-hydroxyethyl)-4-(4-methoxy-3-((1-(6-methoxypyridin-3-yl)azetidin-3-yl)oxy)phenyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)propan-1-one
Figure pct00088
Figure pct00089
3-브로모-6-메톡시피리딘(020A)을 출발 원료로 사용하고, 화합물 002의 제조 방법을 참조하여 표적 화합물 020을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45(d, 1H), 7.04(d, 3H), 6.49(d, 1H), 6.73(d, 1H), 5.11(m, 1H), 4.26(m, 2H), 3.84(m, 1H), 3.75-3.35(m, 16H), 1.03(d, 3H), 0.64(d, 3H).
LC-MS, M/Z(ESI): 502(M+1).
실시예21: 표적 화합물 021의 제조
(S)-1-((3S,4S)-4-(3-((1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일)옥시)-4-메톡시페닐)-3-((R)-1-히드록시에틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온
(S)-1-((3S,4S)-4-(3-((1-(3,5-dimethylpyridin-2-yl)azetidin-3-yl)oxy)-4-methoxyphenyl)-3-((R)-1-hydroxyethyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)-2,3-dihydroxypropan-1-one
Figure pct00090
Figure pct00091
2-브로모-3,5-디메틸피리딘(021A)을 출발 원료로 사용하고, 화합물 002의 제조 방법을 참조하여 표적 화합물 021을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80(s, 1H), 7.19(s, 1H), 6.93(dd, 1H), 6.86(d, 1H), 6.69(d, 1H), 5.05(m, 1H), 4.88(m, 2H), 4.74(m, 1H), 4.40(t, 2H), 4.24(m, 1H), 3.96(m, 3H), 3.75(s, 3H), 3.64-3.46(m, 6H), 2.13(s, 3H), 2.11(s, 3H), 1.01(d, 3H), 0.64(s, 3H).
LC-MS, M/Z(ESI): 500(M+1).
실시예22: 표적 화합물 022의 제조
(S)-1-((3S,4S)-4-(3-((1-(5-에톡시피리딘-2-일)아제티딘-3-일)옥시)-4-메톡시페닐)-3-((R)-1-히드록시에틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온
(S)-1-((3S,4S)-4-(3-((1-(5-ethoxypyridin-2-yl)azetidin-3-yl)oxy)-4-methoxyphenyl)-3-((R)-1-hydroxyethyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)-2,3-dihydroxypropan-1-one
Figure pct00092
Figure pct00093
2-브로모-5-에톡시피리딘(022A)을 출발 원료로 사용하고, 화합물 002의 제조 방법을 참조하여 표적 화합물 022를 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83(d, 1H), 7.27(m, 1H), 6.93(d, 1H), 6.86(d, 1H), 6.69(d, 1H), 6.45(d, 1H), 5.09(dd, 1H), 4.87(m, 2H), 4.74(m, 1H), 4.26(m, 3H), 3.96(m, 2H), 3.81(m, 2H), 3.75(s, 3H), 3.65-3.51(m, 6H), 3.17(m, 1H), 1.29(t, 3H), 1.03(d, 3H), 0.64(d, 3H).
LC-MS, M/Z(ESI): 516(M+1).
실시예23: 표적 화합물 023의 제조
(S)-1-((3S,4S)-4-(3-((1-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일)옥시)-4-메톡시페닐)-3-((R)-1-히드록시에틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온
(S)-1-((3S,4S)-4-(3-((1-(5-chloro-3-methylpyridin-2-yl)azetidin-3-yl)oxy)-4-methoxyphenyl)-3-((R)-1-hydroxyethyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)-2,3-dihydroxypropan-1-one
Figure pct00094
Figure pct00095
2-브로모-5-클로로-3-메틸피리딘(023A)을 출발 원료로 사용하고, 화합물 002의 제조 방법을 참조하여 표적 화합물 023을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99(m, 1H), 7.48(m, 1H), 6.93(m, 2H), 6.68(d, 1H), 5.06(m, 1H), 4.88(m, 2H), 4.71(m, 1H), 4.47(t, 2H), 4.25(m, 1H), 4.02(m, 2H), 3.93(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.57-3.48(m, 7H), 2.16(s, 3H), 1.02(d, 3H), 0.64(s, 3H).
LC-MS, M/Z(ESI): 521(M+1).
실시예24: 표적 화합물 024의 제조
(S)-1-((3S,4S)-4-(3-((1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)아제티딘-3-일)옥시)-4-메톡시페닐)-3-((R)-1-히드록시에틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온
(S)-1-((3S,4S)-4-(3-((1-(5-chloro-3-fluoropyridin-2-yl)azetidin-3-yl)oxy)-4-methoxyphenyl)-3-((R)-1-hydroxyethyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)-2,3-dihydroxypropan-1-one
Figure pct00096
Figure pct00097
5-클로로-2-브로모-3-플루오로피리딘(024A)을 출발 원료로 사용하고, 화합물 002의 제조 방법을 참조하여 표적 화합물 024를 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00(s, 1H), 7.78(dt, 1H), 6.96-6.87(m, 2H), 6.69(s, 1H), 5.13-5.12(m, 1H), 4.52-4.48(m, 2H), 4.25-4.21(m, 1H), 4.05-4.00(m, 2H), 3.93-3.91(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.75-3.44(m, 10H), 1.01(d, 3H), 0.63(d, 3H).
LC-MS,M/Z(ESI): 524.2(M+1).
실시예25: 표적 화합물 025의 제조
(S)-1-((3S,4S)-4-(3-((1-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일)옥시)-4-메톡시페닐)-3-((R)-1-히드록시에틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온
(S)-1-((3S,4S)-4-(3-((1-(5-fluoro-4-methylpyridin-2-yl)azetidin-3-yl)oxy)-4-methoxyphenyl)-3-((R)-1-hydroxyethyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)-2,3-dihydroxypropan-1-one
Figure pct00098
Figure pct00099
5-플루오로-2-브로모-4-메틸피리딘(025A)을 출발 원료로 사용하고, 화합물 002의 제조 방법을 참조하여 표적 화합물 025를 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ8.02(s, 1H), 6.96-6.87(m, 2H), 6.68(s, 1H), 6.53-6.50(m, 1H), 5.13-5.09(m, 1H), 4.41-4.37(m, 4H), 4.25-4.22(m, 1H), 3.94-3.90(m, 4H), 3.75(s, 3H), 3.75-3.47(m, 6H), 3.35-3.34(m, 1H), 2.23(s, 3H), 1.02(d, 3H), 0.64(d, 3H).
LC-MS,M/Z(ESI): 504.2(M+1).
실시예26: 표적 화합물 026의 제조
(S)-1-((3S,4S)-4-(3-((1-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일)옥시)-4-메톡시페닐)-3-((R)-1-히드록시에틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온
(S)-1-((3S,4S)-4-(3-((1-(5-fluoro-6-methylpyridin-2-yl)azetidin-3-yl)oxy)-4-methoxyphenyl)-3-((R)-1-hydroxyethyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)-2,3-dihydroxypropan-1-one
Figure pct00100
Figure pct00101
5-플루오로-2-브로모-6-메틸피리딘(026A)을 출발 원료로 사용하고, 화합물 002의 제조 방법을 참조하여 표적 화합물 026을 제조하였다.
1H NMR(400 M Hz, DMSO-d6) δ7.45(t, 1H), 6.95-6.88(m, 2H), 6.68(s, 1H), 6.34(d, 1H), 5.11-5.08(m, 1H), 4.37-4.33(m, 2H), 4.27-4.20(m, 1H), 3.94-3.91(m, 5H), 3.88(s, 3H), 3.75-3.40(m, 6H), 3.36(dd, 1H), 3.19-3.16(m, 1H), 2.29(d, 3H), 1.02(d, 3H), 0.64(d, 3H).
LC-MS,M/Z(ESI): 504.2(M+1).
실시예27: 표적 화합물 027의 제조
(S)-1-((3S,4S)-4-(3-((1-(6-에틸-5-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일)옥시)-4-메톡시페닐)-3-((R)-1-히드록시에틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온
(S)-1-((3S,4S)-4-(3-((1-(6-ethyl-5-methylpyridin-2-yl)azetidin-3-yl)oxy)-4-methoxyphenyl)-3-((R)-1-hydroxyethyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)-2,3-dihydroxypropan-1-one
Figure pct00102
Figure pct00103
1-(6-에틸-5-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-올(027D)을 출발 원료로 사용하고, 화합물 002의 제조 방법을 참조하여 표적 화합물 027을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.56(d, 1H), 6.87-6.84(m, 2H), 6.71-6.70(m, 1H), 6.33(s, 1H), 5.36-5.34(m, 1H), 5.08-5.03(m, 1H), 4.63-4.53(m, 2H), 4.43-4.38(m, 2H), 4.23-4.11(m, 2H), 3.89-3.76(m, 9H), 3.54-3.50(m, 1H), 3.43-3.30(m, 1H), 2.24(d, 3H), 2.10-2.01(m, 3H), 1.25-1.14(m, 6H), 0.76(d, 3H).
LC-MS, M/Z(ESI): 514.3(M+1).
여기서, 1-(6-에틸-5-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-올(027D)의 제조 방법은 다음과 같다.
Figure pct00104
제1 단계: 1-(6-클로로-5-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-올(027B)의 합성
1-(6-chloro-5-methylpyridin-2-yl)azetidin-3-ol
Figure pct00105
2,6-디클로로-5-메틸피리딘(027A)(2.0 g, 12.3 mol)을 DMSO(20 mL)에 용해시키고, 아제티딘-3-올 염산염(1.34 g, 12.3 mmol), 요오드화 제1구리(934 mg, 4.92 mmol), L-프롤린(282 mg, 2.46 mmol), 탄산칼륨(5.09 g, 36.9 mmol)을 첨가하여 90℃로 가열시킨 후, 질소 보호하에 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 물(100 mL)을 첨가하여 희석하였으며, 에틸아세테이트(30 mLx3)로 추출하고, 유기상을 모아 포화 식염수(40 mLx2)로 세척, 분리하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축하였으며, 잔류물을 실리카겔 컬럼(석유 에테르: 에틸아세테이트(V/V)=2:1)로 분리 정제하여 흰색 고체(0.4 g, 수율 13.8%)의 1-(6-클로로-5-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-올(27B)을 수득하였다.
제2 단계: 1 -(5-메틸-6-비닐피리딘-2-일)아제티딘-3-올(027C)의 합성
(5-methyl-6-vinylpyridin-2-yl)azetidin-3-ol
Figure pct00106
1-(6-클로로-5-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-올(027B)(310 mg, 1.32 mol)을 1,4-디옥산(10mL)에 용해시키고, 물(1.0 ml), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 디클로로메탄 복합체(54 mg, 0.066 mmol), 칼륨비닐트리플루오로보레이트(530 mg, 3.96 mmol), 탄산칼륨(546 mg, 3.96 mmol)을 첨가하고, 질소 보호하에 120℃로 마이크로파 가열하고 교반하여 2 시간 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 물(50 ml)을 첨가한 후, 에틸아세테이트(20 mLx3)로 추출하고, 유기상을 모아 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축하였으며, 잔류물을 실리카겔 컬럼(석유 에테르: 에틸아세테이트(V/V)=2:1)으로 분리 정제하여 흰색 고체(280 mg, 수율 100%)의 화합물 1-(5-메틸-6-비닐피리딘-2-일)아제티딘-3-올(027C)을 수득하였다.
제3 단계: 1-(6-에틸-5-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-올(027D)의 합성
1-(6-ethyl-5-methylpyridin-2-yl)azetidin-3-ol
Figure pct00107
원료 1-(5-메틸-6-비닐피리딘-2-일)아제티딘-3-올(027C)(0.5 g, 2.63 mmol)을 에틸아세테이트(100 ml)에 첨가하고, 10% 팔라듐(0.1 g)을 첨가하여 수소를 통과시킨 후, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 여과 후, 여과액을 농축하여 흰색 고체(0.4g, 수율 79.1%)의 화합물 1-(6-에틸-5-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-올(027D)을 수득하였다.
LC-MS, M/Z(ESI): 193.1(M+1).
실시예28: 표적 화합물 028의 제조
(S)-2,3-디히드록시-1-((3S,4S)-3-((R)-1-히드록시에틸)-4-(3-((1-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)아제티딘-3-일)옥시)-4-메톡시페닐)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로판-1-온
(S)-2,3-dihydroxy-1-((3S,4S)-3-((R)-1-hydroxyethyl)-4-(3-((1-(5-isopropoxypyridin-2-yl)azetidin-3-yl)oxy)-4-methoxyphenyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)propan-1-one
Figure pct00108
Figure pct00109
2-브로모-5-이소프로폭시피리딘(028A)을 출발 원료로 사용하고, 화합물 002의 제조 방법을 참조하여 표적 화합물 028을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ7.86-7.85(m, 1H), 7.80-7.77(m, 1H), 7.70-6.97(dd, 1H), 6.93-6.88(m, 2H), 6.72-6.71(m, 1H), 6.47(s, 3H), 5.19-5.16(m, 1H), 4.62-4.59(m, 2H), 4.30-4.24(m, 1H), 4.21-4.14(m, 2H), 3.97-3.94(m, 2H), 3.77(s, 3H), 3.74-3.45(m, 6H), 3.39-3.34(m, 1H), 1.04(d, 3H), 0.82-0.78(m, 2H), 0.71-0.68(m, 2H), 0.66(d, 3H).
LC-MS, M/Z(ESI):530.2(M+1).
실시예29: 표적 화합물 029의 제조
(S)-1-((3S,4S)-4-(3-((1-(5-에틸-6-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일)옥시)-4-메톡시페닐)-3-((R)-1-히드록시에틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온
(S)-1-((3S,4S)-4-(3-((1-(5-ethyl-6-methylpyridin-2-yl)azetidin-3-yl)oxy)-4-methoxyphenyl)-3-((R)-1-hydroxyethyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)-2,3-dihydroxypropan-1-one
Figure pct00110
화합물 029의 구체적인 합성 경로 및 방법은 다음과 같다.
Figure pct00111
제1 단계 ~ 제3 단계:
((3S,4S)-4-(3-((1-(5-클로로-6-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일)옥시)-4-메톡시페닐)-3-((R)-1-히드록시에틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄온(029D)의 합성
((3S,4S)-4-(3-((1-(5-chloro-6-methylpyridin-2-yl)azetidin-3-yl)oxy)-4-methoxyphenyl)-3-((R)-1-hydroxyethyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)((S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methanone
5-클로로-2-브로모-6-메틸피리딘(029A)을 출발 원료로 사용하고, 제1 단계 내지 제3 단계의 합성 방법은 전술한 화합물 002의 제조 실시예를 참조하여 중간체 029D를 수득하였다.
제4 단계: ((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)((3S,4S)-3-((R)-1-히드록시에틸)-4-(4-메톡시3-((1-(6-메틸-5-비닐피리딘-2-일)아제티딘-3-일)옥시)페닐)-3-메틸피롤리딘-1-일)메탄온의 합성
((S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)((3S,4S)-3-((R)-1-hydroxyethyl)-4-(4-methoxy-3-((1-(6-methyl-5-vinylpyridin-2-yl)azetidin-3-yl)oxy)phenyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)methanone
Figure pct00112
((3S,4S)-4-(3-((1-(5-클로로-6-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일)옥시)-4-메톡시페닐)-3-((R)-1-히드록시에틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄온(029D)(70 mg, 0.13 mmol)을 1,4-디옥산(3 mL)에 용해시키고, 물(0.3 ml), 클로린(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디-이소프로폭시-1,1'-비페닐)(2-아미노기-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)(5.2 mg, 0.0067 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II)디클로로메탄복합체(5.5 mg, 0.0067 mmol), 칼륨비닐트리플루오로보레이트(54 mg, 0.403 mmol)를 첨가하여 140℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 물(10 ml)을 첨가하고, 에틸아세테이트(10 mLx3)로 추출하였으며, 유기상을 모아 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼(석유 에테르: 에틸아세테이트(V/V)=2:1)으로 분리 정제하여 화합물 ((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)((3S,4S)-3-((R)-1-히드록시에틸)-4-(4-메톡시3-((1-(6-메틸-5-비닐피리딘-2-일)아제티딘-3-일)옥시)페닐)-3-메틸피롤리딘-1-일)메탄온(029E)을 수득하였다(흰색 고체(6.2 mg, 수율 9.0%)).
제5 단계: ((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)((3S,4S)-4-(3-((1-( 5-에틸-6-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일)옥시)-4-메톡시페닐)-3-((R)-1-히드록시에틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)메탄온(029F)의 합성
((S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)((3S,4S)-4-(3-((1-(5-ethyl-6-methylpyridin-2-yl)azetidin-3-yl)oxy)-4-methoxyphenyl)-3-((R)-1-hydroxyethyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)methanone
Figure pct00113
((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)((3S,4S)-4-(3-((1-(6-메틸-5-비닐피리딘-2-일)아제티딘-3-일)옥시)-4-메톡시페닐)-3-((R)-1-히드록시에틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)메탄온(029E)(150 mg, 0.27 mmol)을 10 ml 메탄올에 용해시키고, 10% 팔라듐(15 mg)을 첨가하여 실온에서 수소를 통과시킨 후, 밤새 교반하였다. 반응액을 여과하고 농축하여 화합물 ((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)((3S,4S)-4-(3-((1-(5-에틸-6-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일)옥시)-4-메톡시페닐)-3-((R)-1-히드록시에틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)메탄온(029F)을 수득하였다(흰색 고체(100 mg, 수율 66.6%)).
제6 단계: (S)-1-((3S,4S)-4-(3-((1-(5-에틸-6-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일)옥시)-4-메톡시페닐)-3-((R)-1-히드록시에틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온(화합물 029)의 합성
(S)-1-((3S,4S)-4-(3-((1-(5-ethyl-6-methylpyridin-2-yl)azetidin-3-yl)oxy)-4-methoxyphenyl)-3-((R)-1-hydroxyethyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)-2,3-dihydroxypropan-1-one
((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)((3S,4S)-4-(3-((1-( 5-에틸-6-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일)옥시)-4-메톡시페닐)-3-((R)-1-히드록시에틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)메탄온(029F)(100 mg, 0.18 mmol)을 10 ml 메탄올에 용해시키고, 1N 염산(2 mL)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 중탄산 나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 8~9로 조절하고, 에틸아세테이트(25 mLx3)로 추출하였으며, 유기상을 모아 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 분리 정제(순수 에틸아세테이트)하여 표적 화합물 (S)-1-((3S,4S)-4-(3-((1-(5-에틸-6-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일)옥시)-4-메톡시페닐)-3-((R)-1-히드록시에틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온(029)을 수득하였다(45mg, 수율 48.5%).
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.29(t, 1H), 6.85-6.79(m, 2H), 6.65(s, 1H), 6.20(d, 1H), 5.08-5.05(m, 1H), 4.56-4.54(m, 1H), 4.43-4.39(m, 2H), 4.10-4.09(m, 2H), 3.89-3.76(m, 8H), 3.56-3.55(m, 1H), 3.42-3.32(m, 1H), 2.60-2.48(m, 2H), 2.40(s, 3H), 1.26(t, 3H),1.17(d, 3H), 0.76(d, 3H).
LC-MS,M/Z(ESI): 514.2(M+1).
실시예30: 표적 화합물 030의 제조
(S)-1-((3S,4S)-4-(3-((1-(5-에틸-4-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일)옥시)-4-메톡시페닐)-3-((R)-1-히드록시에틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온
(S)-1-((3S,4S)-4-(3-((1-(5-ethyl-4-methylpyridin-2-yl)azetidin-3-yl)oxy)-4-methoxyphenyl)-3-((R)-1-hydroxyethyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)-2,3-dihydroxypropan-1-one
Figure pct00114
Figure pct00115
5-클로로-2-브로모-4-메틸피리딘(030A)을 출발 원료로 사용하고, 화합물 029의 제조 방법을 참조하여 표적 화합물 030을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.28(m, 1H), 6.85-6.79(m, 2H), 6.65(s, 1H), 6.20(d, 1H), 5.08-5.05(m, 1H), 4.58-4.53(m, 1H), 4.43-4.39(m, 2H), 4.16-4.08(m, 2H), 3.89-3.76(m, 9H), 3.58-3.53(m, 1H), 3.43-3.32(m, 1H), 2.60-2.48(m, 5H), 2.40(d, 3H), 1.26-1.13(m, 6H), 0.76(d, 3H).
LC-MS,M/Z(ESI): 514.3(M+1).
실시예31: 표적 화합물 031의 제조
(S)-1-((3S,4S)-4-(3-((1-(5-에틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일)옥시)-4-메톡시페닐)-3-((R)-1-히드록시에틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온
(S)-1-((3S,4S)-4-(3-((1-(5-ethylpyridin-2-yl)azetidin-3-yl)oxy)-4-methoxyphenyl)-3-((R)-1-hydroxyethyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)-2,3-dihydroxypropan-1-one
Figure pct00116
Figure pct00117
2-브로모-5-에틸피리딘(031A)을 출발 원료로 사용하고, 화합물 002의 제조 방법을 참조하여 표적 화합물 031을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ7.94(s, 1H), 7.42(dt, 1H), 6.94(dd, 1H), 6.87(d, 1H), 6.69(d, 1H), 6.42(d, 1H), 5.12-5.09(m, 1H), 4.92-4.87(m, 2H), 4.74(m, 1H), 4.33(m, 3H), 4.24(m, 1H), 3.27-3.90(m, 1H), 3.86-3.83(m, 2H), 3.75(s, 3H), 3.70-3.45(m, 6H), 3.37-3.32(m, 1H), 2.50-2.44(m, 1H), 1.12(t, 3H), 1.01(d, 3H), 0.64(d, 3H).
LC-MS, M/Z(ESI):500.3(M+1).
실시예32: 양성 대조군 화합물 및 이의 제조
Figure pct00118
양성 대조군 화합물
특허 WO2014159012A1의 제조 방법을 참조하여 양성 대조군 화합물을 제조하였다.
LC-MS, M/Z(ESI): 486 [M+1].
하기 시험예의 양성 대조군 화합물은 모두 실시예32에 기재된 화합물을 지칭한다.
실시예33: 표적 화합물 032의 제조
(S)-2,3-디히드록시-1-((3S,4S)-3-((R)-1-히드록시에틸)-4-(3-((1-(5-이소프로필피리딘-2-일)아제티딘-3-일)옥시)-4-메톡시페닐)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로판-1-온(화합물 032)
(S)-2,3-dihydroxy-1-((3S,4S)-3-((R)-1-hydroxyethyl)-4-(3-((1-(5-isopropylpyridin-2-yl)azetidin-3-yl)oxy)-4-methoxyphenyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)propan-1-one(화합물 032)
Figure pct00119
화합물 032의 구체적인 합성 경로 및 방법은 다음과 같다.
Figure pct00120
제1 단계: (S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실레이트(032B)의 합성
potassium(S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-carboxylate(032B)
Figure pct00121
실온에서 (S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실산메틸에스테르(032A)(10 g, 62.4 mmol)를 200 mL 메탄올에 첨가하고, 반응액을 50℃로 가열하여 교반하고 2h 동안 반응시킨 후, TLC(PE:EA=10:1) 과망간산칼륨을 사용하여 반응 완료를 현색 및 모니터링하고, 반응액을 농축 및 건조시켜 담황색 고체 화합물 032B의 조생성물(11.6 g, 수율 101%)을 수득하였으며 이는 다음 단계 반응에 직접 투입될 수 있다.
제2 단계: ((3S,4S)-4-(3-(벤질옥시)-4-메톡시페닐)-3-((R)-1-히드록시에틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)((S-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄온(032C)의 합성
((3S,4S)-4-(3-(benzyloxy)-4-methoxyphenyl)-3-((R)-1-hydroxyethyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)((S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methanone
Figure pct00122
실온에서 (S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실레이트(032B)(11.5 g, 62.4 mmol)를 150 mL의 DMF 용액에 첨가한 후, (R)-1-((3S,4S)-4-(3-(벤질옥시)-4-메톡시페닐)-3-메틸피롤리딘-3-일)에탄-1-올(7.1 g, 20.8 mmol)을 첨가하고, 반응액을 0℃로 냉각하였으며, 50% 1-프로필무수인산 DMF 용액(19.8 g, 31.2 mmol)을 적가한 후, 천천히 실온으로 승온시키고, 질소 보호하에 밤새 교반하였다. 포화 염화나트륨 용액(100 mL)을 첨가하여 희석하고, 에틸아세테이트(100 mLx3)로 추출하였으며, 유기상을 모아 포화 식염수(100 mLx2)로 세척, 분리하였으며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼(석유 에테르: 에틸아세테이트(V/V)=2:1)으로 분리 정제하여 무색 유상 화합물 ((3S,4S)-4-(3-(벤질옥시)-4-메톡시페닐)-3-((R)-1-히드록시에틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)((S-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄온(032C)(6.1 g, 수율 62.5%)을 수득하였다.
LC-MS, M/Z(ESI): 470.58(M+1)
제3 단계: ((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)((3S,4S)-4-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-3-((R)-1-히드록시에틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)메탄온(032D)의 합성
(S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)((3S,4S)-4-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-3-((R)-1-hydroxyethyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)methanone
Figure pct00123
실온에서 ((3S,4S)-4-(3-(벤질옥시)-4-메톡시페닐)-3-((R)-1-히드록시에틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)((S-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄온(032C)(6.1 g, 8.12 mmol)을 100 mL의 메탄올 용액에 첨가하고, 수소 분위기하에 실온에서 밤새 교반하였다. 규조토로 여과하고, 여과 케이크를 메탄올(50 mLx3)로 세척하였으며, 여과액을 농축 및 건조시켜 무색 유상 화합물 ((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)((3S,4S)-4-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-3-((R)-1-히드록시에틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)메탄온(032D)(3.8 g, 수율 77%)을 수득하였다.
LC-MS, M/Z(ESI): 380.45(M+1)
제4 단계: 1-(5-이소프로필피리딘-2-일)아제티딘-3-올(032F)의 합성
1-(5-isopropylpyridin-2-yl)azetidin-3-ol
Figure pct00124
실온에서 2-브로모-5-이소프로필피리딘(032E)(2 g, 10 mmol)을 10 mL의 DMSO에 첨가하고, 아제티딘-3-올 염산염(1.5 g, 14.99 mmol), 요오드화 제1구리(1.9 g, 10.0 mmol), L-프롤린(0.23 g, 2.0 mmol) 및 탄산세슘(6.51 g, 20 mmol)을 차례로 첨가하였으며, 반응액을 95℃로 가열하고 질소 보호하에 밤새 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 물(20 mL)을 첨가하여 희석하였으며, 에틸아세테이트(100 mLx3)로 추출하고, 유기상을 모아 포화 식염수(100 mLx2)로 세척, 분리하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축하였으며, 잔류물을 실리카겔 컬럼(석유 에테르: 에틸아세테이트(V/V)=2:1)으로 분리 정제하여 흰색 고체 형태의 화합물 1-(5-이소프로필피리딘-2-일)아제티딘-3-올(032F)(1.0 g, 수율 52%)을 수득하였다.
LC-MS, M/Z(ESI): 193.26(M+1)
제5 단계: 1-(5-이소프로필피리딘-2-일)아제티딘-3-일4-메틸벤젠술포네이트(032G)의 합성
1-(5-isopropylpyridin-2-yl)azetidin-3-yl 4-methylbenzenesulfonate(032G)
Figure pct00125
1-(5-이소프로필피리딘-2-일)아제티딘-3-올(032F)(1.0 g, 5.2 mmol)을 디클로로메탄(5 mL)에 첨가하고, 트리에틸아민(1.05 g, 10.4 mmol), 4-N,N-디메틸아미노기피리딘(0.13 g, 1.04 mmol)을 첨가하여 0℃로 냉각시키고, p-톨루엔설포닐클로라이드(1.09 g, 5.7 mmol)를 첨가한 후 실온에서 교반하고 밤새 반응시켰다. 디클로로메탄(20 mL)을 첨가하여 희석하고, 실리카겔(20 mL)로 농축하였으며, 잔류물을 실리카겔 컬럼(석유 에테르: 에틸아세테이트(V/V)=2:1)으로 분리 정제하여 흰색 고체 화합물 1-(5-이소프로필피리딘-2-일)아제티딘-3-일4-메틸벤젠술포네이트(032G)(1.6 g, 수율 89%)을 수득하였다.
LC-MS, M/Z(ESI): 347.44(M+1)
제6 단계: ((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)((3S,4S)-3-((R)-1-히드록시에틸)-4-(3-((1-(5-이소프로필피리딘-2-일)아제티딘-3-일옥시)-4-메톡시페닐)-3-메틸피롤리딘-1-일)메탄온(032H)의 합성
((S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)((3S,4S)-3-((R)-1-hydroxyethyl)-4-(3-((1-(5-isopropylpyridin-2-yl)azetidin-3-yl)oxy)-4-methoxyphenyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)methanone(032H)
Figure pct00126
화합물 ((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)((3S,4S)-4-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-3-((R)-1-히드록시에틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)메탄온(032D)(0.4 g, 1.05 mmol)을 DMF(4 mL)에 첨가하고, 탄산세슘(0.52 g, 1.58 mmol)을 첨가한 후, 50℃로 가열하고 0.5 h 동안 교반한 후, 1-(5-이소프로필피리딘-2-일)아제티딘-3-일4-메틸벤젠술포네이트(032G)(0.37 g, 1.05 mmol)을 첨가하고, 90℃로 가열하고 교반하여 4 h 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각하고, 증류수(10 mL)를 첨가하여 희석하였으며, 에틸아세테이트(10 mLx3)로 추출하고, 유기상을 모아 포화 식염수(10 mLx2)로 세척, 분리하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼(석유 에테르: 에틸아세테이트(V/V)=2:1)으로 정제하여 유상 화합물 ((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)((3S,4S)-3-((R)-1-히드록시에틸)-4-(3-((1-(5-이소프로필피리딘-2-일)아제티딘-3-일옥시)-4-메톡시페닐)-3-메틸피롤리딘-1-일)메탄온(032H)(0.3 g, 수율 51.4%)을 수득하였다.
LC-MS, M/Z(ESI): 554.70(M+1).
제7 단계: (S)-2,3-디히드록시-1-((3S,4S)-3-((R)-1-히드록시에틸)-4-(3-((1-(5-이소프로필피리딘-2-일)아제티딘-3-일)옥시)-4-메톡시페닐)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로판-1-온(표적 화합물 032)의 합성
(S)-2,3-dihydroxy-1-((3S,4S)-3-((R)-1-hydroxyethyl)-4-(3-((1-(5-isopropylpyridin-2-yl)azetidin-3-yl)oxy)-4-methoxyphenyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)propan-1-one(표적 화합물 032)
Figure pct00127
((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)((3S,4S)-3-((R)-1-히드록시에틸)-4-(3-((1-(5-이소프로필피리딘-2-일)아제티딘-3-일옥시)-4-메톡시페닐)-3-메틸피롤리딘-1-일)메탄온(032H)(0.3 g, 0.54 mmol)을 디클로로메탄(3 mL)에 용해시키고, 4N염화수소/1,4-디옥산 용액(1 mL)을 첨가하여 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 포화 중탄산 나트륨 수용액으로 pH=8-9로 조절하고, 디클로로메탄(15 mLx3)로 추출하였으며, 유기상을 모아 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼(순수 에틸아세테이트)으로 분리 정제하여 고체의 표적 화합물(S)-2,3-디히드록시-1-((3S,4S)-3-((R)-1-히드록시에틸)-4-(3-((1-(5-이소프로필피리딘-2-일)아제티딘-3-일)옥시)-4-메톡시페닐)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로판-1-온(표적 화합물 032)(0.2 g, 수율 71.9%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ7.94(s, 1H), 7.47-7.44(dd, 1H), 6.93-6.86(m, 2H), 6.67(q, 1H), 6.42(d, 1H), 5.11-5.07(m,1H),4.91-4.70(m, 3H), 4.34-4.31(m, 3H), 3.83-3.73(m, 3H), 3.64-3.46(m, 9H), 3.16(d, 1H), 2.79-2.76(m, 1H), 1.14(d, 6H), 0.99(d, 3H), 0.62(s, 3H).
LC-MS, M/Z(ESI): 514.63(M+1).
실시예34: 표적 화합물 033의 제조
(S)-2,3-디히드록시-1-((3S,4S)-3-((R)-1-히드록시에틸)-4-(4-메톡시-3-((1-(5-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2-일 아제티딘-3-일)옥시)페닐)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로판-1-온(표적 화합물 033)
(S)-2,3-dihydroxy-1-((3S,4S)-3-((R)-1-hydroxyethyl)-4-(4-methoxy-3-((1-(5-(2,2,2-trifluoroethyl)pyridin-2-yl)azetidin-3-yl)oxy)phenyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)propan-1-one(표적 화합물 033)
Figure pct00128
화합물 033의 구체적인 합성 경로 및 방법은 다음과 같다.
Figure pct00129
제1 단계: 1-(5-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2-일)아제티딘-3-올(033B)의 합성
1-(5-(2,2,2-trifluoroethyl)pyridin-2-yl)azetidin-3-ol(033B)
Figure pct00130
실온에서 2-브로모-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘(033A)(1 g, 4.17 mmol)을 10 mL의 DMSO에 첨가하고, 아제티딘-3-올 염산염(0.91 g, 8.33 mmol), 요오드화 제1구리(0.79 g, 4.17 mmol), L-프롤린(0.1 g, 0.83 mmol) 및 탄산세슘(3.39 g, 10.42 mmol)을 차례로 첨가한 후, 반응액을 95℃로 가열하고 질소 보호하에 밤새 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 물(20 mL)을 첨가하여 희석하였으며, 에틸아세테이트(50 mLx3)로 추출하고, 유기상을 모아 포화 식염수(50 mLx2)로 세척, 분리하였으며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼(석유 에테르: 에틸아세테이트(V/V)=2:1)으로 분리 정제하여 흰색 고체 형태의 화합물 1-(5-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2-일)아제티딘-3-올(033B)(0.52 g, 수율 53.8%)을 수득하였다.
LC-MS, M/Z(ESI): 232.21(M+1)
제2 단계: 1-(5-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2-일)아제티딘-3-일4-메틸벤젠술포네이트(033C)의 합성
1-(5-(2,2,2-trifluoroethyl)pyridin-2-yl)azetidin-3-yl 4-methylbenzenesulfonate(033C)
Figure pct00131
1-(5-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2-일)아제티딘-3-올(033B)(0.26 g, 1.12 mmol)을 디클로로메탄(5 mL)에 첨가하고, 트리에틸아민(0.23 g, 2.24 mmol), 4-N,N-디메틸아미노기피리딘(27 mg, 0.22 mmol)을 첨가하여 0℃로 냉각하였으며, p-톨루엔설포닐클로라이드(0.24 g, 1.23 mmol)을 첨가한 후 실온에서 교반하고 밤새 반응시켰다. 디클로로메탄(10 mL)를 첨가하여 희석하고, 실리카겔(5 mL)으로 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼(석유 에테르: 에틸아세테이트(V/V)=2:1)으로 분리 정제하여 흰색 고체 화합물 1-(5-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2-일)아제티딘-3-일4-메틸벤젠술포네이트(033C)(0.35 g, 수율 81%)를 수득하였다.
LC-MS, M/Z(ESI): 387.39(M+1)
제3 단계: ((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)((3S,4S)-3-((R)-1-히드록시에틸)-4-(4-메톡시-3-((1-(5-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2-일)아제티딘-3-일)옥시)페닐)-3-메틸피롤리딘-1-일)메탄온(033D)의 합성
((S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)((3S,4S)-3-((R)-1-hydroxyethyl)-4-(4-methoxy-3-((1-(5-(2,2,2-trifluoroethyl)pyridin-2-yl)azetidin-3-yl)oxy)phenyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)methanone(033D)
Figure pct00132
화합물((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)((3S,4S)-4-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-3-((R)-1-히드록시에틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)메탄온(032D, 본 발명의 실시예 33 중 제3 단계 합성 참조)(0.35 g, 0.92 mmol)을 DMF(4 mL)에 첨가하고, 탄산세슘(0.45 g, 1.38 mmol)을 첨가한 후, 50℃로 가열하고 0.5 h 동안 교반한 후, 1-(5-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2-일)아제티딘-3-일4-메틸벤젠술포네이트(033C)(0.35 g, 0.92 mmol)를 첨가하고, 90℃로 가열한 후, 교반하여 4 h 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각하고, 증류수(10 mL)를 첨가하여 희석한 후, 에틸아세테이트(10 mLx3)로 추출하고, 유기상을 모아 포화 식염수(10 mLx2)로 세척, 분리하였으며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 정제(석유 에테르: 에틸아세테이트(V/V)=2:1)하여 유상 화합물((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)((3S,4S)-3-((R)-1-히드록시에틸)-4-(4-메톡시-3-((1-(5-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2-일)아제티딘-3-일)옥시)페닐)-3-메틸피롤리딘-1-일)메탄온(033D)(0.25 g, 수율 45.7%)을 수득하였다.
LC-MS, M/Z(ESI): 594.64(M+1).
제4 단계: (S)-2,3-디히드록시-1-((3S,4S)-3-((R)-1-히드록시에틸)-4-(4-메톡시-3-((1-(5-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2-일 아제티딘-3-일)옥시)페닐)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로판-1-온(표적 화합물 033)의 합성
(S)-2,3-dihydroxy-1-((3S,4S)-3-((R)-1-hydroxyethyl)-4-(4-methoxy-3-((1-(5-(2,2,2-trifluoroethyl)pyridin-2-yl)azetidin-3-yl)oxy)phenyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)propan-1-one(표적 화합물 033)
Figure pct00133
((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)((3S,4S)-3-((R)-1-히드록시에틸)-4-(4-메톡시-3-((1-(5-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2-일)아제티딘-3-일)옥시)페닐)-3-메틸피롤리딘-1-일)메탄온(033D)(0.25 g, 0.42 mmol)을 디클로로메탄(3 mL)에 용해시키고, 4N염화수소/1,4-디옥산 용액(1 mL)을 첨가하여 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 포화 중탄산 나트륨 수용액으로 pH=8-9로 조절하고, 디클로로메탄(15 mLx3)로 추출하였으며, 유기상을 모아 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼(순수 에틸아세테이트)으로 분리 정제하여 고체의 표적 화합물(S)-2,3-디히드록시-1-((3S,4S)-3-((R)-1-히드록시에틸)-4-(4-메톡시-3-((1-(5-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2-일 아제티딘-3-일)옥시)페닐)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로판-1-온(표적 화합물 033)(0.18 g, 수율 77.2%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ8.03(s, 1H), 7.50-7.49(m, 1H), 6.91-6.85(m, 2H), 6.68(S, 1H), 6.46(d, 1H), 5.10-4.70(m, 5H), 4.36-4.22(m, 4H), 3.90-3.44(m, 15H), 3.16(d, 1H), 2.34-2.30(m, 1H), 0.99(d, 3H), 0.62(s, 3H).
LC-MS, M/Z(ESI): 554.58(M+1).
실시예35: 표적 화합물 034의 제조
(S)-1-((3S,4S)-4-(3-((1-(5-시클로프로필피리딘-2-일)아제티딘-3-일)옥시)-4-메톡시페닐)-3-((R)-1-히드록시에틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온(표적 화합물 034)
(S)-1-((3S,4S)-4-(3-((1-(5-cyclopropylpyridin-2-yl)azetidin-3-yl)oxy)-4-methoxyphenyl)-3-((R)-1-hydroxyethyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)-2,3-dihydroxypropan-1-one(표적 화합물 034)
Figure pct00134
화합물 034의 구체적인 합성 경로 및 방법은 다음과 같다.
Figure pct00135
제1 단계: 1-(5-클로로피리딘-2-일)아제티딘-3-올(034B)의 합성
1-(5-chloropyridin-2-yl)azetidin-3-ol(034B)
Figure pct00136
실온에서 5-클로로-2-브로모피리딘(034A)(25.0g, 130.2mmol)을 DMSO(300mL)에 첨가하고, 아제티딘-3-올 염산염(17.0g, 156.3mmol), 요오드화 제1구리(2.5g, 13.0mmol), L-프롤린(16.5g, 143.2mmol), 인산칼륨(55.2g, 260.4mmol)을 첨가하여 질소 보호하에 115℃로 가열하고 16h 동안 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 물(1500mL)을 첨가하여 희석하였으며, 에틸아세테이트(500mLx3)로 추출, 분리하고, 유기상을 모아 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼(석유 에테르: 에틸아세테이트(V/V)=2:1)으로 분리 정제하여 담황색 액체1-(5-클로로피리딘-2-일)아제티딘-3-올(034B)(17.0g, 수율 70.9%)을 수득하였다.
LC-MS,M/Z(ESI): 184.8(M+1).
제2 단계: 1-(5-클로로피리딘-2-일)아제티딘-3-메틸설포네이트(034C)의 합성
1-(5-chloropyridin-2-yl)azetidin-3-yl methanesulfonate(034C)
Figure pct00137
실온에서 1-(5-클로로피리딘-2-일)아제티딘-3-올(034B)(17.0g, 92.4mmol)을 디클로로메탄(200mL)에 첨가하고, 트리에틸아민(18.7g, 184.8mmol)을 첨가하여 0℃로 냉각시킨 후, 메틸설포닐클로라이드(12.6g, 110.9mmol)를 첨가하고 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 디클로로메탄(200 mL)을 첨가하여 희석하고, 물(60 mLx3)로 세척, 분리하였으며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼(석유 에테르: 에틸아세테이트(V/V)=2:1)으로 분리 정제하여 담황색 고체1-(5-클로로피리딘-2-일)아제티딘-3-메틸설포네이트(034C)(22g, 수율 90.8%)를 수득하였다.
LC-MS,M/Z(ESI): 263.7(M+1).
제3 단계: ((3S,4S)-4-(3-((1-(5-클로로피리딘-2-일)아제티딘-3-일)옥시)-4-메톡시페닐)-3-((R)-1-히드록시에틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄온(034D)의 합성
((3S,4S)-4-(3-((1-(5-chloropyridin-2-yl)azetidin-3-yl)oxy)-4-methoxyphenyl)-3-((R)-1-hydroxyethyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)((S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methanone(034D)
Figure pct00138
실온에서 화합물 ((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)((3S,4S)-4-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-3-((R)-1-히드록시에틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)메탄온(032D)(6.0g, 15.8mmol)을 DMF(50 mL)에 첨가하고, 인산칼륨(10.1 g, 47.4mmol)을 첨가하여 90℃로 가열하고 0.5 h 동안 교반하였다. 40℃로 냉각하고, 1-(5-클로로피리딘-2-일)아제티딘-3-메틸설포네이트(034C)(5.0g, 18.9mmol)를 첨가하여 90℃로 가열하고, 16 h 동안 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 물(200 mL)을 첨가하여 희석하였으며, 에틸아세테이트(200 mLx3)로 추출, 분리하고, 유기상을 모아 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼(석유 에테르: 에틸아세테이트(V/V)=2:1)으로 정제하여 흰색 고체((3S,4S)-4-(3-((1-(5-클로로피리딘-2-일)아제티딘-3-일)옥시)-4-메톡시페닐)-3-((R)-1-히드록시에틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄온(034D)(4.3g, 수율 49.7%)를 수득하였다.
LC-MS,M/Z(ESI): 546.3(M+1).
제4 단계: ((3S,4S)-4-(3-((1-(5-시클로프로필피리딘-2-일)아제티딘-3-일)옥시)-4-메톡시페닐)-3-((R)-1-히드록시에틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄온(034E)의 합성
((3S,4S)-4-(3-((1-(5-cyclopropylpyridin-2-yl)azetidin-3-yl)oxy)-4-methoxyphenyl)-3-((R)-1-hydroxyethyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)((S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methanone(034E)
Figure pct00139
실온에서 원료 ((3S,4S)-4-(3-((1-(5-클로로피리딘-2-일)아제티딘-3-일)옥시)-4-메톡시페닐)-3-((R)-1-히드록시에틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄온(034D)(546 mg, 1.0 mmol)을 톨루엔(20 mL)에 첨가하고, 물(1 mL)을 첨가한 후, 질소 보호하에 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(51 mg, 0.1 mmol), 인산칼륨(424 mg, 2.0 mmol)을 첨가하여 110℃로 가열한 후 16 h 동안 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 물(20 mL)을 첨가하여 희석하였으며, 에틸아세테이트(20 mLx3)로 추출, 분리하고, 유기상을 모아 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼(석유 에테르: 에틸아세테이트(V/V)=2:1)으로 정제하여 흰색 고체의 조생성물((3S,4S)-4-(3-((1-(5-시클로프로필피리딘-2-일)아제티딘-3-일)옥시)-4-메톡시페닐)-3-((R)-1-히드록시에틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄온(034E)(220 mg, 수율 39.8%)을 수득하였다.
LC-MS, M/Z(ESI): 552.4(M+1)
제5 단계: (S)-1-((3S,4S)-4-(3-((1-(5-시클로부틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일)옥시)-4-메톡시페닐)-3-((R)-1-히드록시에틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온(034)의 합성
(S)-1-((3S,4S)-4-(3-((1-(5-cyclopropylpyridin-2-yl)azetidin-3-yl)oxy)-4-methoxyphenyl)-3-((R)-1-hydroxyethyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)-2,3-dihydroxypropan-1-one(034)
Figure pct00140
실온에서 ((3S,4S)-4-(3-((1-(5-시클로프로필피리딘-2-일)아제티딘-3-일)옥시)-4-메톡시페닐)-3-((R)-1-히드록시에틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄온(034E)(150 mg, 0.27 mmol)을 테트라히드로푸란(4 mL)에 용해시키고, 1N 염산(2 mL)을 첨가하여 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응액을 농축하여 흰색 고체(S)-1-((3S,4S)-4-(3-((1-((5-클로로-6-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일)옥시)-4-메톡시페닐)-3-((R)-1-히드록시에틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온(034)(17 mg, 수율 12.2%)을 제조하였다.
1H NMR(400m Hz, DMSO-d6) δ7.94(d, 1H), 7.24(d, 1H), 6.92-6.97(m, 2H), 6.68(d, 1H), 6.39(d, 1 H), 5.11-5.09(m, 1H), 4.33-4.31(m, 2H), 4.27-4.21(m, 1H), 3.95-3.91(m, 1H), 3.84-3.81(m, 2H), 3.74(s, 3H), 3.65-3.42(m, 8H), 3.36-3.34(m, 2H), 1.83-1.77(m, 1H), 1.01(d, 3H), 0.86-0.84(m, 2H), 0.64(s, 3H), 0.57-0.55(m, 2H).
LC-MS, M/Z(ESI): 512.7(M+1)
생물학적 활성 및 관련 특성의 시험예
시험예 1: PDE4B 및 PDE4D 효소 활성 시험
상기에서 합성된 화합물의 경우, PDE-Glo Phosphodiesterase Assay Kit(promega, V1361)를 적용하여 각각 PDE4B 및 PDE4D에 대한 화합물의 억제 활성을 테스트하였다. 키트에서 제공하는 지침에 따라 요약하면 하기와 같다. 먼저 검출할 화합물을 DMSO 용매에서 10 mM의 농축된 저장 용액으로 조제한 후, 키트에서 제공한 Reaction buffer를 사용하여 10x작업 용액으로 희석한다. PDE4B 효소 작업 용액을 얻기 위해 Reaction buffer로 얼음에서 작동하여 PDE4B 효소(Enzo Life Sciences, BML-SE522-0020)를 1ng/μl의 농도로 희석하고, PDE4D 효소 작업 용액을 얻기 위해 PDE4D 효소(Enzo Life Sciences, BML-SE523-0020)를 4ng/μl의 농도로 희석하였다. 384웰 플레이트(Corning, CLS3707)의 웰에 1.5μl의 PDE4B작업 용액(또는 PDE4D작업 용액) 및 1μl의 화합물 작업 용액을 첨가하고, 실온에서 5분 동안 진탕 배양한 후, 2.5μl/well의 cAMP(Reaction buffer에서 농도는 2μM임)를 첨가하여 계속 실온에서 20분 동안 진탕 배양하고, 2.5μl/well 1xTermination Buffer를 첨가한 후 2.5μl/well 1xDetection Buffer를 첨가하여 계속 실온에서 20분 동안 진탕시켰다. 마지막으로 10μl/well 1xKinase-Glo를 첨가하여 실온에서 10분 동안 진탕 배양하고, PheraStar 기기로 생체 발광을 검출하였으며 실험 결과를 GraphPad Prism 소프트웨어에 입력하고 피팅을 거쳐 각 화합물의 IC50를 산출하였다.
실험 결과는 양성 대조군 화합물과 비교하여 본 발명의 화합물, 예를 들어 화합물 001~031은 모두 PDE4에 대해 더 우수하거나 동등한 억제 활성을 가짐을 보여주고; 이 밖에, PDE4B/PDE4D 활성 억제 비교 시험에서 가장 가까운 선행 기술(양성 대조군 화합물)과 비교하여, 본 발명의 화합물, 예를 들어 화합물 001~004, 006~012,014~015, 025, 027, 028, 031~034는 보다 우수한 선택적 PDE4B억제 작용을 나타내어 구토 등 부작용의 발생을 효과적으로 개선할 수 있음을 발견하였다. 이 밖에, 본 발명의 실시예에 따르면, 출원인이 화합물 005, 화합물 013, 화합물 016, 화합물 017, 화합물 018, 화합물 024, 화합물 029 및 화합물 030을 테스트한 결과, 이러한 화합물은 모두 PDE4B를 효과적으로 억제할 수 있으며, PDE4D와 비교하여, PDE4B에 대한 선택적 억제 활성은 대조군 화합물보다 훨씬 우수함을 알 수 있다.
이해의 편의를 위해 일부 결과의 데이터를 하기 표에 요약하였다.
표 1: PDE4B 및 PDE4D에 대한 시험 화합물의 억제 활성 결과
시험 화합물 PDE4B IC50(nM) PDE4D IC50(nM) IC50(PDE4D)/IC50
(PDE4B)
양성 대조군 2.10 0.41 0.20
001 0.91 0.67 0.74
002 0.43 0.16 0.37
003 0.41 0.39 0.95
004 0.93 1.12 1.20
006 1.37 1.34 0.98
007 1.17 3.94 3.37
008 1.46 3.58 2.45
009 0.78 4.67 5.99
010 1.90 0.95 0.50
011 2.31 1.07 0.46
012 2.09 0.56 0.27
014 6.65 6.02 0.91
015 0.68 0.87 1.28
019 1.87
020 1.97
021 4.15 14.9 3.59
022 0.75 1.18 1.57
023 1.30
025 0.88 2.16 2.45
026 2.76
027 14.32 24.81 1.73
028 2.22 3.08 1.39
031 1.87 2.56 1.37
032 0.33 3.25 9.85
033 0.22 2.81 12.8
034 0.25 2.96 11.8
시험예 2: 인간 PBMC에서 LPS 유도 TNFα 모델 분비 시험
PBMC 추출 과정: 인간 말초 혈액 농축액(200cc말초혈액에서 농축됨) 1 단위를 흡수하여 총 부피 120ml에 0.9% 생리식염수를 첨가하고 잘 혼합하였다. 50ml 원심 분리 튜브를 취하여 15ml Lymphoprep??을 첨가한 후 회석된 농축 혈액 30ml를 조심스럽게 천천히 첨가하여 희석된 혈액이 분층액과 중첩되도록 하여 희석된 혈액이 분리액에 혼합되거나 분리액 액면을 파괴하지 않도록 한다. 여기서, Lymphoprep??과 희석된 혈액의 비율은 1:2이다. 원심 분리 튜브를 수평으로 수평 원심 분리기(eppendorf, 5810R)에 놓고, 20℃에서 800g을20min 동안 원심 분리한 후, 원심 분리 튜브를 조심스럽게 꺼냈다. 파스퇴르 피펫을 알부기니아층에 직접 삽입하여 PBMC를 흡수하였다. 3배 부피의 0.9% 생리식염수 또는 PBS(칼슘 또는 마그네슘 이온이 포함되지 않음)를 적용하여 획득한 PBMC를 부드럽게 파리펫팅하여 잘 혼합하였다. 잘 혼합한 후, 20℃에서 250g을 10min 동안 원심 분리하고, 상층액을 제거하여 세포 현탁액에 잔류하는 혈소판을 제거하고, 획득한 세포 펠릿을 20ml PBS에 현탁하고, 트리판 블루 염색을 적용하여 계수하였다.
PBMC를 적용하여 화합물 스크리닝을 수행하고, PBS를 제거하기 위해 상기에서 획득한 PBMC현탁액을 원심 분리한 후, 완전한 배지(RPMI1640+10%FBS+1%P/S)로 재현탁하고 계수하였다. 5x104/well로 100μl/well을 세포에 연결하고, 스크리닝할 화합물을 최종 농도 4x로 조제한 후, 50μl/well에 따라 세포에 첨가하였다. 세포에 첨가하기 이전에 화합물을 미리 30min 동안 배양하였다. 동시에 대조웰을 설정하고 화합물을 첨가하지 않았다. LPS의 자극을 위한 최종 농도는 10ng/ml이고, 4x로 조제되었으며, 50μl/well로 세포에 첨가하였다. 동시에 대조웰을 설정하고 LPS 웰을 첨가하지 않았다. 세포를 계속 배양하고, 24h 내에 10%의 상청액을 수집하여 검출하였다. Invitrogen사의 Human TNF-α 키트(REF: 88-7346-88)를 사용하여 획득한 상청액을 검출하였다.
실험 결과는 양성 대조군과 비교하여, 본 발명의 화합물은 더 우수하거나 동등한 인간 PBMC 분비 TNFα 억제 활성을 달성하고, 특히 화합물 001~003, 006~008, 010~012,028, 031~034는 양성 대조군에 비해 현저히 우수하고, 인간 PBMC에서 염증 인자 TNFα의 분비를 더 잘 억제할 수 있으며 보다 뚜렷한 항 염증 효과를 가짐을 보여준다.
이해의 편의를 위해 일부 결과의 데이터를 하기 표에 요약하였다.
표 2: 인간 PBMC에서 LPS 유도 TNFα 분비에 대한 시험 화합물의 억제 활성 결과
시험 화합물 IC50(nM)
양성 대조군 3.32
001 0.36
002 0.56
003 1.48
004 5.13
005 6.18
006 2.52
007 2.24
008 1.81
009 7.57
010 1.05
011 1.55
012 2.52
014 15.1
015 3.34
020 9.38
021 14.1
022 1.01
023 5.4
024 6.56
025 3.26
026 14.9
028 2.94
031 0.70
032 0.26
033 0.53
034 0.32
시험예 3: LPS에 의해 자극된 마우스 체내에서 TNF-α 방출 측정
Balb/c 마우스 18 마리를 6-8 주령으로 취하여 각 그룹에 6마리씩 블랭크군, 모델군 및 투여군으로 랜덤으로 할당하고, 용매를 경구 위내 투여(블랭크군, 모델군)하거나 50mg/kg의 화합물(투여군, 여기서 양성 대조군의 용량은 100mg/kg). 위내 투여30분 후, PBS(블랭크군) 또는 1mg/kg의 LPS(모델군 및 투여군)를 복강 내 주사하였다. 복강 내 주사하여 90분 또는 120분 후, 마우스 심장에서 혈액을 채취하고, 2-8℃에서 4h 동안 방치한 후 5000 rpm에서 10분간 원심 분리하여 혈청을 수집하였으며, 혈청은 테스트를 위해 -80℃에서 보관하였다.
마우스 TNF-α 검출 키트(Mouse TNFa ELISA KIT: Biolegend, Cat: 430904)를 사용하여 혈청 내 TNF-α 수준을 검출하고, 혈청 TNF-α 수준에 따라 TNF-α에 대한 화합물의 방출 억제 활성을 계산하였다.
화합물 억제 활성%={1-(투여군 TNFα 농도-블랭크군 TNFα 농도)/(모델군 TNFα 농도-블랭크군 TNFα 농도)}x100%.
실험 결과는 양성 대조군과 비교하여 본 발명의 화합물은 마우스 체내에서LPS에 의해 자극된 TNF-α의 방출을 더 잘 억제할 수 있고, 억제 활성이 양성 대조군에 비해 현저히 우수하며, 보다 뚜렷한 항 염증 효과를 가짐을 보여준다.
이해의 편의를 위해 일부 결과의 데이터를 하기 표에 요약하였다.
표 3: LPS에 의해 자극된 마우스 체내에서 TNF-α 방출 측정
억제율(%)
90 min 120 min
양성 대조군 44.4 49.0
001 53.6 39.5
002 66.2
004 39.6 58.6
007 52.1 66.4
008 63
009 47.6
010 47.6 65.4
011 47.4 63.3
022 60.7
031 64.8 78.3
032 75.8 84.0
033 70.3 75.9
034 76.4 85.6
시험예 4: 약동학적 시험
랫트 약동학적 시험은 180-240 g의 수컷 SD랫트 3마리를 밤새 단식시켜 사용하고, 10 mg/kg을 경구 위내 투여하였다. 투여 전 및 투여 후 15, 30분 및 1, 2, 4, 8, 24 시간에 혈액을 채취하였다. 혈액 샘플은 4℃에서 8000rpm/분으로 6분 동안 원심 분리하여 혈장을 수집하고 -20℃에서 보관하였다. 각 시점에서 혈장을 취하여 내부 표준 물질이 포함된 아세토니트릴 용액 3-5배량을 첨가하여 혼합하고, 1분간 vortex하여 4℃에서 13000rpm/분으로 10분 동안 원심 분리하였다. 상층액을 취하고 물 3배량을 첨가하여 혼합한 후, 적당량의 혼합액을 취하여 LC-MS/MS 분석을 수행하였다. 주요 약동학적 파라미터는 WinNonlin 7.0 소프트웨어 비 구획 모델로 분석되었다.
마우스 약동학적 시험은 20-25 g의 수컷 CD-1 마우스 9마리를 밤새 단식시켜 사용하고, 10 mg/kg을 경구 위내 투여하였다. 각 혈액 채취 시점마다 3마리의 마우스씩 총 9마리의 마우스를 교대로 혈액 채취하였다. 개의 약동학적 시험은 8-10 kg의 수컷 비글개 3마리를 밤새 단식시켜 사용하고, 5 mg/kg을 경구 위내 투여하였다. 게잡이 원숭이 약동학적 시험은 4-6.5 kg의 수컷 게잡이 원숭이 3마리를 밤새 단식시켜 사용하고, 20 mg/kg을 경구 위내 투여하였다. 나머지 조작은 랫트 약동학적 시험과 동일하다.
표 4: 마우스, 랫트, 개의 약동학적 시험 결과
시험
화합물		 약동학적 파라미터(경구 위내 투여)
마우스 랫트 개
Cmax
(ng/mL)		 Tmax
(hr)		 AUC0-t
(h*ng/mL)		 Cmax
(ng/mL)		 Tmax(hr) AUC0-t
(h*ng/mL)		 Cmax
(ng/mL)		 Tmax(hr) AUC0-t
(h*ng/mL)
양성
대조군		 142.3 0.25 237.4 68.2 0.5 189.6 159 0.92 423
001 339.2 0.25 311.2 22.5 0.33 23.5
002 354.6 0.25 386 41.6 0.33 102.9 197.6 1 534
004 378 0.5 896 823.3 0.42 2482 484 0.83 1738
007 125 0.5 332 735 0.5 1532 689 0.25 1687
008 298 0.5 625 133 0.25 442.7 534 0.5 1755
010 314 0.25 645 40.4 0.33 95.3 413 0.83 1639
011 316 0.5 1054 126 0.42 294 356 0.83 1423
022 186 0.25 215 221 0.33 410
표 5: 게잡이 원숭이의 약동학적 시험 결과
시험 화합물 게잡이 원숭이 약동학적 파라미터(경구 위내 투여)
Cmax(ng/mL) Tmax(hr) AUC0-t(h*ng/mL)
양성 대조군 565 1.50 3640
007 13843 1.75 44400
표 4 및 표 5의 실험 결과는 양성 대조군과 비교하여, 본 발명의 화합물의 노출량이 더 우수하고 더 우수한 약동학적 특성을 나타냄을 보여준다. 아울러, 출원인이 생체 이용률을 조사한 결과, 대조군 화합물보다 훨씬 우수하였다.
시험예 5: 마우스 CIA 관절염 모델 시험
1. 실험 방법
(1) Ⅱ형 콜라겐/완전 프로인트 보강제의 조제
아세트산의 조제: 2N의 아세트산을 100 mM로 희석하고, 0.22 마이크론 필터 멤브레인으로 여과한 후 4℃에서 보관하였다.
소 타입 Ⅱ형 콜라겐 용액의 조제: 소 타입 Ⅱ형 콜라겐(CII)을 100 mM의 아세트산 용액에 용해시키고 4℃에 방치한 후 밤새 보관하였다. 콜라겐의 최종 농도는 8 mg/mL이다.
에멀젼의 제조: 밤새 보관된 CII 용액을 동일한 부피의 완전 프로인트 보강제와 혼합하고, 고속 균질기를 사용하여 용액이 안정된 에멀젼을 형성할 때까지 약 60분 동안 분당 30000rpm로 얼음에서 균질화하였다.
(2) 관절염의 유도:
DBA/1 마우스를 이소플루란으로 마취시킨 후, 꼬리 피하(꼬리 끝에서 2-3cm 떨어진 위치)에50μl의 제조된 콜라겐 에멀젼(200μg CII 함유)을 주사하여 면역시켰다. 첫번째 면역일을 0일로 기록하고 다음 날들은 순서대로 표시하였다. 21일째에는 동일한 부피의 콜라겐 에멀젼을 동일한 방법으로 꼬리에 주사하였다. 정상군의 마우스는 면역이 필요없다.
(3) 투여 및 용량 설계
21일째에는 관절염으로 유도된 마우스를 체중에 따라 랜덤으로 군으로 할당하고 각 군의 평균 체중이 일정하도록 하였다. 랜덤으로 6개의 치료군으로 할당하여 각 군에 10마리의 마우스를 사용하였다.
G1은 아무런 치료도 하지 않은 정상 마우스이고; G2군에는 블랭크용매를 투여하였으며; G3-G7에는 21일 동안 하루에 두번 30 mg/kg의 용량으로 화합물을 투여하였다. 위내 투여 부피는 10 mL/kg이다.
(4) 관절염 발병 지표 측정
면역을 증가시킨 후, 매일 마우스의 발병 상황을 관찰하였다. 마우스가 발병하기 시작한 후(관절염의 임상적 증상이 나타남), 병변의 상이한 정도(발적, 관절 변형)에 따라 0-4점을 기준으로 임상 채점을 수행하였다. 각 사지의 최고 점수는 4점이고, 일주일에 적어도 3회 채점하였다.
21일부터 42일까지 각 군의 임상 점수 곡선 아래 면적(AUC)을 계산하고 또한 하기와 같이 투여군의 임상 점수 AUC 억제율의 백분율을 계산하였다.
억제율 % = 1-(투여군 AUC/블랭크 용매군 AUC)*100%
(5) 통계학적 처리
실험 데이터는 평균수±표준 오차(Mean ± SEM)로 표시하고, 임상 점수는 일원 분산 분석(One-way ANOVA)법을 사용하여 분석하였으며, p < 0.05는 유의한 차이로 간주된다.
2.실험 결과
도 1을 참조하면, 군별 시험 최종 시점 임상 점수 및 임상 점수 AUC 억제율 결과는 아래 표 6과 같다.
표 6
군별 번호 임상 점수
(최종 시점)		 임상 점수 AUC 억제율
G1 정상 마우스 0
G2 블랭크 용매 8.5
G3 양성 대조군 4.4 42.3%
G4 004 3.3 67.5%
G5 011 4.8 49.3%
G6 007 3.1 77.2%
G7 031 2.1 85.0%
실험 최종 시점(42일째)에 각 투여군의 임상 점수는 블랭크 용매군보다 유의하게 낮았다. 21일부터 42일 까지의 임상 점수 AUC 억제율 결과는 양성 대조군과 비교하여 본 발명의 화합물이 더 우수한 관절염 억제 효능을 나타냄을 보여준다.
본 명세서의 설명에서, 용어 "일 실시예", "일부 실시예", "예시", "구체 예시" 또는 "일부 예시"등을 참조한 설명은 해당 실시예 또는 예시를 결부하여 설명된 구체적 특징, 구조, 재료 또는 특성이 본 발명의 적어도 하나의 실시예 또는 예시에 포함됨을 의미한다. 본 명세서에서 상기 용어에 대한 개략적 표현은 반드시 동일한 실시예 또는 예시를 지칭하는 것은 아니다. 또한, 설명된 구체적 특징, 구조, 재료 또는 특성은 적합한 방식으로 임의의 하나 또는 하나 이상의 실시예 또는 예시에서 결합될 수 있다. 이 밖에, 당업자는 서로 모순되지 않는 한 본 명세서에 설명된 상이한 실시예 또는 예시 및 상이한 실시예 또는 예시의 특징을 결합 및 조합할 수 있다.
이상 본 발명의 실시예를 도시하고 설명하였으나, 전술한 실시예는 예시적이며 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안됨을 이해할 수 있다. 당업자라면 본 발명의 범위 내에서 전술한 실시예를 변경, 수정, 대체 및 변형할 수 있다.

Claims (15)

  1. 식 (A)로 표시되는 화합물, 또는 식 (A)로 표시되는 화합물의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 염 또는 전구 약물인 화합물:
    Figure pct00141

    여기서,
    R은
    Figure pct00142
    ,
    Figure pct00143
    ,
    Figure pct00144
    또는
    Figure pct00145
    이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C10 알콕시, 할로겐 및 -CN으로부터 선택되며; 및
    R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C10 알콕시, 할로겐 및 -CN으로부터 선택되되,
    조건은,
    R1이 -CH3, Cl 또는 -CN인 경우, R2는 H가 아니고,
    R1이 H인 경우, R2는 H, -CN 또는 -CH3이 아닌 화합물.
  2. 제1항에 있어서,
    R1, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 할로겐, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 할로겐 및 -CN으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제3항에 있어서,
    R1, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐 및 -CN으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R2는 할로겐, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 할로겐 및 -CN으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    R2는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐 및 -CN으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 할로겐은 F, Cl, Br 또는 I인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    R1은 -CH3, -CF3, -CH2CH3, -CH2CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, 시클로프로필, F, Cl, Br 또는 -CN으로부터 선택되고;
    R2는 H, -CH3, -CH2CH3, F, Cl, -CN으로부터 선택되거나; 또는
    R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 -CH3, -CF3, -CH2CH3, -CH2CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, 시클로프로필, F, Cl, Br 또는 -CN으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    아래 식으로 표시되는 화합물 또는 아래 식으로 표시되는 화합물의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구 약물인 화합물:
    Figure pct00146
    Figure pct00147

    Figure pct00148
    Figure pct00149

    Figure pct00150
    Figure pct00151

    Figure pct00152
    Figure pct00153

    Figure pct00154
    Figure pct00155

    Figure pct00156
    Figure pct00157

    Figure pct00158
    Figure pct00159

    Figure pct00160
    Figure pct00161

    Figure pct00162
    Figure pct00163

    Figure pct00164
    Figure pct00165

    Figure pct00166
    Figure pct00167

    Figure pct00168

    Figure pct00169
    Figure pct00170

    Figure pct00171
    Figure pct00172

    Figure pct00173
    Figure pct00174

    Figure pct00175

    Figure pct00176
    Figure pct00177

    Figure pct00178
    .
  9. 제1항에 있어서,
    상기 염은 황산, 인산, 질산, 브롬화수소산, 염산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 벤젠술폰산, 벤조산, 페닐아세트산, 살리실산, 알긴산, 안트라닐산, 장뇌산, 레몬산, 비닐술폰산, 포름산, 푸마르산, 푸로산, 글루콘산, 글루쿠론산, 클루타민산, 글리콜산, 이세티온산, 젖산, 말레산, 말산, 만델산, 무익산, 파모산, 판토텐산, 스테아르산, 숙신산, 설팜산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 말론산, 2-하이드록시프로피온산, 옥살산, 글리콜산, 글루쿠론산, 갈락투론산, 구연산, 라이신, 아르기닌, 아스파르트산, 신남산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산 또는 트리플루오로메탄설폰산으로부터 선택된 적어도 하나를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 활성 성분으로서의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 및
    PDE4 관련 질환, 염증성 질환, 알레르기성 질환, 자가면역성 질환, 이식 거부 반응, 관절 염증성 질환, 피부 염증성 질환, 염증성 장 질환 및 평활근 수축 관련 질환, 천식, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐렴, 알레르기성 비염, 호흡 곤란 증후군, 성인 호흡 곤란 증후군, 특발성 피부염, 건선, 두드러기, 류마티스성 관절염, 골관절염, 톨풍성 관절염 또는 척추염, 궤양성 대장염, 크론병 및 과민성 방광, 빈뇨 및 절박뇨로부터 선택된 질환 중 적어도 하나의 치료 또는 예방에 사용되는, 선택 가능한 기타 약물;을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  11. PDE4 관련 질환의 치료 또는 예방을 위한 약물 제조에서의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제10항에 따른 약학 조성물의 용도.
  12. 염증성 질환, 알레르기성 질환, 자가면역성 질환, 이식 거부 반응, 관절 염증성 질환, 피부 염증성 질환, 염증성 장 질환 및 평활근 수축 관련 질환, 천식, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐렴, 알레르기성 비염, 호흡 곤란 증후군, 성인 호흡 곤란 증후군, 특발성 피부염, 건선, 두드러기, 류마티스성 관절염, 골관절염, 톨풍성 관절염 또는 척추염, 궤양성 대장염, 크론병 및 과민성 방광, 빈뇨 및 절박뇨로부터 선택된 질환 중 적어도 하나의 치료 또는 예방에 사용되는 약물 제조에서의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제10항에 따른 약학 조성물의 용도.
  13. 활성 성분으로서의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 및
    PDE4 관련 질환, 염증성 질환, 알레르기성 질환, 자가면역성 질환, 이식 거부 반응, 관절 염증성 질환, 피부 염증성 질환, 염증성 장 질환 및 평활근 수축 관련 질환, 천식, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐렴, 알레르기성 비염, 호흡 곤란 증후군, 성인 호흡 곤란 증후군, 특발성 피부염, 건선, 두드러기, 류마티스성 관절염, 골관절염, 톨풍성 관절염 또는 척추염, 궤양성 대장염, 크론병 및 과민성 방광, 빈뇨 및 절박뇨로부터 선택된 질환 중 적어도 하나의 치료 또는 예방에 사용되는, 선택 가능한 기타 약물;을 포함하는 약물 조합.
  14. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제10항에 따른 약학 조성물 또는 제13항에 따른 약물 조합을 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 PDE4 관련 질환의 치료 또는 예방 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 PDE4 관련 질환은 염증성 질환, 알레르기성 질환, 자가면역성 질환, 이식 거부 반응, 관절 염증성 질환, 피부 염증성 질환, 염증성 장 질환 및 평활근 수축 관련 질환, 천식, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐렴, 알레르기성 비염, 호흡 곤란 증후군, 성인 호흡 곤란 증후군, 특발성 피부염, 건선, 두드러기, 류마티스성 관절염, 골관절염, 톨풍성 관절염 또는 척추염, 궤양성 대장염, 크론병 및 과민성 방광, 빈뇨 및 절박뇨로부터 선택된 질환 중 적어도 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 PDE4 관련 질환의 치료 또는 예방 방법.
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