JP7227380B2

JP7227380B2 - フェニルピロリジン化合物及びその用途

Info

Publication number: JP7227380B2
Application number: JP2021535280A
Authority: JP
Inventors: 張学軍; 李莉娥; 沈潔; 付強強; 王永剛
Original assignee: 武漢人福創新薬物研発中心有限公司
Priority date: 2018-12-18
Filing date: 2019-12-17
Publication date: 2023-02-21
Anticipated expiration: 2039-12-17
Also published as: EP3901146A1; AU2019408336A1; AU2019408336A8; KR20210093320A; EP3901146A4; AU2019408336B2; CN111333626B; CA3123995C; WO2020125627A1; US20220056014A1; CA3123995A1; CN111333626A; JP2022514045A

Description

本出願は、出願番号が２０１９１０８０６１７９．２であり、出願日が２０１９年８月２８日である中国特許出願、及び、出願番号が２０１８１１５５３５０４．０であり、出願日が２０１８年１２月１８日である中国特許出願に基づいて提案され、これらの中国特許出願の優先権を主張し、これらの中国特許出願の全内容は、参照として本出願に援用される。

本発明は化学及び医薬分野に関し、具体的に、本発明は、新規のフェニルピロリジン化合物及びその用途に関する。

ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥと略記）、３’，５’－サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼとも呼ばれ、ｃＡＭＰ（サイクリックアデニル酸）の加水分解反応を触媒して５’－ＡＭＰ（５’－アデノシン一リン酸）を生成するか、ｃＧＭＰ（サイクリックグアニル酸）の加水分解反応を触媒して５’－ＧＭＰ（５’－グアノシン一リン酸）を生成することができる。現在、１１種類のホスホジエステラーゼが同定されており、その中で、ＰＤＥ４、ＰＤＥ７及びＰＤＥ８はｃＡＭＰに特異的である。好中球、マクロファージ及びＴ－リンパ球などの免疫細胞や炎症細胞で発現するｃＡＭＰに対して、ＰＤＥ４は最も重要な調節因子である。ｃＡＭＰは炎症反応を調節するための重要な第２のメッセンジャーであり、ＰＤＥ４はＴＮＦα、ＩＬ－２、ＩＦＮ－γ、ＧＭ－ＣＳＦ及びＬＴＢ４などの炎症誘発性サイトカインを調節することによって炎症細胞の炎症反応も調節できると報告されている。ＰＤＥ４を阻害することによって、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、クローン病（Ｃｒｏｈｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅ）などの炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）などの炎症疾患を効果的に治療することができる。

ＰＤＥ４は、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４Ｃ、ＰＤＥ４Ｄの４つのサブタイプに分類されることが知られていて、ＰＤＥ４Ｄを阻害すると、嘔吐などの副作用を引き起こし、ＰＤＥ４Ｂを選択的に阻害すると、嘔吐などの副作用の発生を改善することができる。

また、サイクリックヌクレオチド（ｃＡＭＰとｃＧＭＰ）も、平滑筋の収縮性を調節するための重要な第２のメッセンジャーである。ＰＤＥは、サイクリックヌクレオチドを加水分解することができ、細胞内のサイクリックヌクレオチドのレベルと作用の持続時間を調節するのに重要な役割を果たす。ＰＤＥを阻害する化合物は、サイクリックヌクレオチドの細胞レベルを向上させ、多くのタイプの平滑筋を弛緩させることができる。研究によると、ＰＤＥ４はｃＡＭＰ特異的であり、膀胱で大量に発現する。ＷＯ２０１６０４００８３Ａ１には、ＰＤＥ４阻害剤として、過活動膀胱（ＯＡＢ）の治療に使用でき、頻尿と切迫感などの関連症状と他の症状の緩和を含むアゼチジニルオキシフェニルピロリジン化合物が開示されている。

現在、炎症性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患などの分野の治療に一定の進展が見られたが、現在の薬物の改良または置換として新規の薬物のさらなる開発を必要とする。

本発明は、ＰＤＥ４を効果的に阻害できる化合物を提案することを目的とし、現在の薬物またはＰＤＥ４阻害の改良または置換として使用することができる。

このため、本発明の第１の態様において、本発明は、式（Ａ）で示される化合物または式（Ａ）で示される化合物の互変異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物、塩またはプロドラッグである化合物を提案し、

ただし、
Ｒは

であり、
Ｒ_１とＲ_２は、それぞれＨ、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_１０アルコキシ、ハロゲン及び－ＣＮから独立して選ばれ、
Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は、それぞれＣ_１－Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_１０アルコキシ、ハロゲン及び－ＣＮから独立して選ばれ、
前提は、
Ｒ_１は－ＣＨ_３、Ｃｌまたは－ＣＮである場合、Ｒ_２はＨではなく、
Ｒ_１はＨである場合、Ｒ_２はＨ、－ＣＮまたは－ＣＨ_３ではないことである。

本発明の実施例によれば、上記化合物は以下の追加の技術の少なくとも１つを有してもよい。
本発明の実施例によれば、Ｒ _１は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_５アルキル、Ｃ_１－Ｃ_５アルコキシ、ハロゲン及び－ＣＮから選ばれ、Ｒ _３、Ｒ _４及びＲ _５は、それぞれＣ _１－Ｃ _５アルキル、Ｃ _１－Ｃ _５アルコキシ、ハロゲン及び－ＣＮから独立して選ばれる。

本発明の実施例によれば、Ｒ _１は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、ハロゲン及び－ＣＮから選ばれ、Ｒ _３、Ｒ _４及びＲ _５は、それぞれＣ _１－Ｃ _３アルキル、Ｃ _１－Ｃ _３アルコキシ、ハロゲン及び－ＣＮから独立して選ばれる。

本発明の実施例によれば、Ｒ_２は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_５アルキル、Ｃ_１－Ｃ_５アルコキシ、ハロゲン及び－ＣＮから選ばれる。
本発明の実施例によれば、Ｒ_２は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、ハロゲン及び－ＣＮから選ばれる。

本発明の実施例によれば、前記ハロゲンはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。

本発明の実施例によれば、Ｒ_１は、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、シクロプロピル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたは－ＣＮから選ばれ、Ｒ_２は、Ｈ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮから選ばれ、Ｒ _３、Ｒ_４及びＲ_５は、それぞれ－ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、シクロプロピル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたは－ＣＮから独立して選ばれる。

本発明の実施例によれば、Ｒ_１及びＲ_２は、それぞれＨ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮから独立して選ばれ、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は、それぞれＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮから独立して選ばれ、条件は、Ｒ_１が－ＣＨ_３、Ｃｌ、－ＣＮである場合、Ｒ_２がＨではなく、且つＲ_１がＨである場合、Ｒ_２がＨ、－ＣＮ、－ＣＨ_３ではないことである。

本発明の実施例によれば、Ｒ_１は、－ＣＨ_３、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮから選ばれ、Ｒ_２は、Ｈ、－ＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮから選ばれ、条件はＲ_１が－ＣＨ_３、Ｃｌ、－ＣＮである場合、Ｒ_２がＨ原子ではないことであり、
Ｒ_３は、Ｃ_１－Ｃ_６のアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６のシクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれ、好ましくはメチル、エチル、塩素原子であり、
Ｒ_４は、－ＣＨ_３、－ＯＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮから選ばれ、好ましくはＣｌ、－ＣＮであり、
Ｒ_５は、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシから選ばれ、好ましくはメトキシである。

Ｒ_１及びＲ_２は、それぞれＨ、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_１０アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮから独立して選ばれ、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は、それぞれＣ_１－Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_１０アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮから独立して選ばれ、条件は、Ｒ_１が－ＣＨ_３、Ｃｌ、－ＣＮである場合、Ｒ_２がＨではなく、且つＲ_１がＨである場合、Ｒ_２がＨ、－ＣＮ、－ＣＨ_３ではないことである。

本発明の実施例によれば、Ｒ_１は、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮから選ばれ、前記Ｒ_２は、Ｈ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮから選ばれ、条件は、Ｒ_１が－ＣＨ_３、Ｃｌ、－ＣＮである場合、Ｒ_２がＨ原子ではないことである。

本発明の実施例によれば、Ｒ_３は、Ｃ_１－Ｃ_１０のアルキル、Ｃ_３－Ｃ_１０のシクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれ、好ましくはメチル、エチル、塩素原子である。

本発明の実施例によれば、Ｒ_４は、－ＣＨ_３、－ＯＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮから選ばれ、好ましくはＣｌ、－ＣＮである。

本発明の実施例によれば、Ｒ_５は、Ｃ_１－Ｃ_１０アルコキシから選ばれ、好ましくはメトキシである。

本発明の実施例によれば、前記化合物は下記で示される化合物または下記で示される化合物の互変異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩またはプロドラッグであり、

本発明の実施例によれば、前記塩は、薬学的に許容される塩を含み、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸、塩酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、フェニル酢酸、サリチル酸、アルギン酸、アントラニル酸、樟脳酸、クエン酸、ビニルスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロイ酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、粘液酸、パモ酸、パントテン酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸、マロン酸、２－ヒドロキシプロピオン酸、シュウ酸、グリコール酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、クエン酸、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、桂皮酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸から選ばれる少なくとも１種である。当業者は、薬学的に許容される塩に加えて、本発明は、化合物の精製または他の薬学的に許容される塩の調製における中間体として使用でき、または本発明の化合物の同定、特徴付けまたは精製に使用できる他の塩タイプを使用することができるのを理解できる。

本発明の第２の態様において、本発明は薬物組成物を提案し、活性成分としての以上のような化合物、及び選択可能な他の薬物を含み、前記他の薬物は、ＰＤＥ４関連疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、移植拒絶反応、関節炎疾患、皮膚の炎症性疾患、炎症性腸疾患、平滑筋収縮性に関連する疾患、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺炎、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、成人呼吸窮迫症候群、特発性皮膚炎、乾癬、蕁麻疹、関節リウマチ、変形性関節症、痛風性関節炎または脊椎炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、過活動膀胱、頻尿及び切迫感から選ばれる少なくとも１種を治療または予防するために使用される。本発明の実施例によれば、該薬物組成物は薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤をさらに含む。

本発明の第３の態様において、本発明は薬物の調製における以上のような化合物または薬物組成物の用途を提案し、前記薬物はＰＤＥ４関連疾患を治療または予防するために使用される。

本発明の第４の態様において、本発明は、薬物の調製における以上のような化合物または薬物組成物の用途を提案し、前記薬物は、炎症性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、移植拒絶反応、関節炎疾患、皮膚の炎症性疾患、炎症性腸疾患、平滑筋収縮性に関連する疾患、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺炎、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、成人呼吸窮迫症候群、特発性皮膚炎、乾癬、蕁麻疹、関節リウマチ、変形性関節症、痛風性関節炎または脊椎炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、過活動膀胱、頻尿及び切迫感から選ばれる少なくとも１種を治療または予防するために使用される。

本発明の第５の態様において、本発明は、薬物の組み合わせを提案し、活性成分としての以上で記載の化合物、及びその他の薬物を含み、前記他の薬物は、ＰＤＥ４関連疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、移植拒絶反応、関節炎疾患、皮膚の炎症性疾患、炎症性腸疾患、平滑筋収縮性に関連する疾患、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺炎、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、成人呼吸窮迫症候群、特発性皮膚炎、乾癬、蕁麻疹、関節リウマチ、変形性関節症、痛風性関節炎または脊椎炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、過活動膀胱、頻尿及び切迫感から選ばれる少なくとも１種を治療または予防するために使用される。

本発明の実施例によれば、本発明の化合物、薬物組成物または薬物の組み合わせを利用することによって、必要としている患者のためにより良く、より効果的な臨床治療薬物または手段を提供することができる。本発明の実施例によれば、本発明は、構造が新規であり、特異性が強く、薬効に優れ、バイオアベイラビリティが高く、または創薬可能性が良い一連のＰＤＥ４阻害剤を提案し、ＰＤＥ４関連の疾患または病症を効果的に治療することができ、炎症性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、移植拒絶反応、関節炎疾患、皮膚の炎症性疾患、炎症性腸疾患、平滑筋収縮性関連疾患などを含むが、これらに制限されない。

さらに、本発明は、ホスホジエステラーゼ－４（ＰＤＥ４）に関連する疾患を治療する薬物の調製における一般式（Ａ）に示される化合物、その立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩及びプロドラッグの用途に関する。

本発明の好ましい手段として、ホスホジエステラーゼ－４（ＰＤＥ４）に関連する疾患は、炎症性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、移植拒絶反応、関節炎疾患、皮膚の炎症性疾患、炎症性腸疾患、平滑筋収縮性関連疾患から選ばれる。

本発明の好ましい手段として、アレルギー性疾患は、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺炎、アレルギー性鼻炎、成人呼吸窮迫症候群から選ばれる。

本発明の好ましい手段として、皮膚の炎症性疾患は、特発性皮膚炎、乾癬、または蕁麻疹から選ばれる。

本発明の好ましい手段として、関節炎疾患は、関節リウマチ、変形性関節症、痛風性関節炎または脊椎炎から選ばれる。

本発明の好ましい手段として、炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎及びクローン病から選ばれる。

本発明の好ましい手段として、平滑筋収縮性関連疾患は、過活動膀胱及びその関連症状、例えば頻尿と切迫感から選ばれる。

本発明はまた、ホスホジエステラーゼ－４（ＰＤＥ４）に関連する疾患を治療する方法に関し、該方法は、本発明に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む治療有効量の薬物製剤を患者に投薬することを含む。

用語の定義と説明
特に明記しない限り、本出願の明細書及び請求項の範囲に記載の基と用語の定義は、例としての定義、例示的な定義、好ましい定義、表に記載された定義、実施例における具体的な化合物の定義等を含み、互いに任意に組み合わせて及び結合することができる。このような組み合わせて及び結合された基の定義及び化合物構造は、本出願の明細書に記載の範囲内に属すべきである。

「薬学的に許容される塩」という用語は、無機酸及び塩基、有機酸及び塩基の塩を含む薬学的に許容される非毒性の酸または塩基の塩を指す。無機塩基に由来する塩は、Ａｌ、Ｃａ、Ｌｉ、Ｍｇ、Ｋ、Ｎａ及びＺｎによって形成された金属塩を含むが、これらに制限されず、有機塩基に由来する塩は、一級、二級または三級アミン塩を含むが、これらに制限されず、天然に存在する置換または非置換のアミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂を含み、例えばアンモニウム、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、ジメチルエタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、カフェイン、プロカイン、コリン、ベタイン、ベンミニシリン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルコサミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジンまたはポリアミン樹脂によって形成された有機塩が挙げられ、無機酸と有機酸に由来する塩は、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸、塩酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、フェニル酢酸、サリチル酸、アルギン酸、アントラニル酸、樟脳酸、クエン酸、ビニルスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロイ酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、粘液酸、パモ酸、パントテン酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸、マロン酸、２－ヒドロキシプロピオン酸、シュウ酸、グリコール酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、クエン酸、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、桂皮酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸などにより形成された有機塩を含むが、これらに制限されない。

「立体異性体」という用語は、シス－トランス異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び立体配座異性体を含む、空間内の分子内の原子の異なる配置から生じる異性体を指す。

「互変異性体」という用語は、２つの位置で分子内のある原子の急速な移動から生じる官能基の異性体を指す。本発明の化合物は互変異性の現象を現すことができる。互変異性化合物は、２つまたは複数の相互に変換可能な種類が存在する可能性がある。プロトンシフト互変異性体は、２つの原子間で共有結合した水素原子の移動から生じる。互変異性体は、一般に平衡形態で存在し、単一の互変異性体を分離しようとすると、通常、物理的及び化学的特性が化合物の混合物と一致する混合物を生成する。平衡の位置は分子内の化学的性質によって決められる。例えば、アセトアルデヒドなどの多くの脂肪族アルデヒド及びケトンでは、ケトンタイプが優勢であるが、フェノールでは、エノールタイプが優勢である。本発明は化合物のすべての互変異性形態を含む。

「薬物組成物」という用語は、１つまたは複数の本文に記載の前記化合物またはその生理学的／薬学的に許容される塩またはプロドラッグとその他の化学成分の混合物を指し、他の成分は、例えば生理学的／薬学的に許容される担体及び賦形剤である。薬物組成物の目的は生物体への化合物の投薬を促進することである。

「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物またはその塩が、分子間非共有結合力で結合された化学量論的または非化学量論的溶媒を含むことを指し、溶媒が水である場合、水和物である。

「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下でまたは加溶媒分解によって生物学的に活性な化合物に変換することができる本発明の化合物を指す。本発明のプロドラッグは、該化合物中の官能基を修飾することによって調製され、該修飾は、従来の操作に従って、または体内で除去して、親化合物を得ることができる。プロドラッグは、本発明の化合物の中の１つのヒドロキシまたはアミノ基を任意の基に接続して形成された化合物を含み、本発明の化合物のプロドラッグは、哺乳動物個体に投薬される場合、プロドラッグは分割されて、それぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノ基を形成する。

本文では、特に明記しない限り、「アルキル」とは、直鎖または分岐飽和一価炭化水素基を指し、水素基の１つまたは複数の水素原子は、Ｆ、ＢｒまたはＣｌなどのハロゲンで置換されることができ、具体的な例は、１つの炭素原子または複数の炭素原子上の水素がＦ、ＢｒまたはＣｌなどのハロゲンで置換されることができ、これらの置換された炭化水素基は、依然として「アルキル」のカテゴリーに属すると理解すべきである。例えば、「Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル」という用語は、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐飽和一価炭化水素基を示すと理解されることができる。前記アルキルは、例えばメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、イソアミル、２－メチルブチル、１－メチルブチル、１－エチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、ネオペンチル、１，１－ジメチルプロピル、４－メチルペンチル、３－メチルペンチル、２－メチルペンチル、１－メチルペンチル、２－エチルブチル、１－エチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチルまたは１，２－ジメチルブチルなどまたはそれらの異性体である。特に、前記基は、１、２、３、４、５、６個の炭素原子（「Ｃ_１－６アルキル」または「Ｃ_１－Ｃ_６アルキル」）を有し、例えばメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチルであり、より特に、前記基は、１、２または３個の炭素原子（「Ｃ_１－３アルキル」または「Ｃ_１－Ｃ_３アルキル」）を有し、例えばメチル、トリフルオロメチル、エチル、Ｎ－プロピルまたはイソプロピルである。

本文では、特に明記しない限り、「シクロアルキル」は、飽和一価単環式または二環式炭化水素環を示すことを理解すべきであり、炭化水素環の１つまたは複数の水素原子はＦ、ＢｒまたはＣｌなどのハロゲンで置換されることができ、具体的な例は、１つ炭素原子または複数の炭素原子上の水素がＦ、ＢｒまたはＣｌなどのハロゲンで置換されることができ、これらの置換された炭化水素環は依然として「シクロアルキル」のカテゴリーに属すると理解されることができる。例えば、「Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル」という用語は、飽和一価単環式または二環式炭化水素環を示すと理解されることができ、３～１０個の炭素原子を有する。例えばシクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルまたはシクロデシル、またはデカヒドロナフタレン環などの二環式炭化水素基である。特に、シクロアルキルは３、４、５、６個の炭素原子（「Ｃ_３－６シクロアルキル」または「Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル」）を有してもよく、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。

本文では、特に明記しない限り、用語「アルコキシ」は、飽和直鎖または分岐鎖アルカンを示すと理解すべきであり、酸素原子結合を介して他の基に接続され、１つまたは複数の水素原子はＦ、ＢｒまたはＣｌなどのハロゲンで置換されることができ、具体的な例は１つ炭素原子または複数の炭素原子上の水素がＦ、ＢｒまたはＣｌなどのハロゲンで置換されることができ、これらの置換された基は依然として「シクロアルキル」のカテゴリーに属すると理解することができる。具体的に、「Ｃ_１－Ｃ_１０アルコキシ」という用語は、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有する飽和直鎖または分岐鎖アルキルを示すと理解することができ、酸素原子結合を介して構造に接続され、例えばメトキシ（－ＯＣＨ_３）、（－ＯＣＦ_３）－Ｏ－（ＣＨ_２）_９－ＣＨ_３である。特に、前記基は１、２、３、４、５、６個の炭素原子（「Ｃ_１－６アルコキシ」または「Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ」）を有し、例えば－Ｏ－（ＣＨ_２）_５－ＣＨ_３である。

「補助的な材料」という用語は、薬学的に許容される不活性成分を指す。「賦形剤」という用語の種類の例は、非制限的に結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、安定剤、充填剤、及び希釈剤などを含む。賦形剤は薬物製剤の操作性を強化することができ、即ち流動性及び／又は接着性を高めることにより、製剤を直接圧縮により適したものにすることができる。上記製剤に適した典型的な「薬学的に許容される担体」の例は、ショ糖、蔗糖、マンニトール及びソルビトールなどの糖、例えばコーンスターチ、タピオカスターチ及びジャガイモスターチなどの澱粉、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及びメチルセルロースなどのセルロース及びその誘導体、リン酸二カルシウム及びリン酸三カルシウムなどのリン酸カルシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウムなどのアルカリ土類金属ステアリン酸塩、ステアリン酸、落花生油、綿実油、ごま油、オリーブ油、コーン油などの植物油、非イオン性、カチオン性およびアニオン性界面活性剤、グリコールポリマー、脂肪アルコール、穀物の加水分解された固形物、及びその他の無毒性の適合性のある充填剤、結合剤、崩壊剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、潤滑剤、着色剤などの薬物製剤に一般的に使用される補助的な材料である。

本発明は、本発明の一般式（Ａ）化合物を調製する方法に関し、該方法は、

Ｒは、

から選ばれ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は以上のように定義され、Ｘは－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉなどのハロゲンであり、式（ＩＶ）の構造は

である。式（Ｉ）化合物は触媒条件下でアゼチジン－３－オールまたはその塩とカップリング反応して式（ＩＩ）化合物を取得し、式（ＩＩ）化合物はメタンスルホニルクロリドと反応して式（ＩＩＩ）化合物を取得し、式（ＩＩＩ）化合物はさらに式（ＩＶ）化合物と求核置換反応が発生して式（Ｖ）化合物を取得し、式（Ｖ）化合物は酸性条件下で保護剤を除去して目標化合物（Ａ）を取得する。

式（ＩＶ）の合成経路及び調製方法について、特許出願ＷＯ２００１０４７９０５Ａ１、ＣＮ１０６７９５１３７Ａ及びジャーナル文献ＮｉｃＨｏｌｓ，Ｐ．Ｊ．；ＤｅＭａｔｔｅｉ，Ｊ．Ａ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００６，８，１４９５－１４９８に開示された合成方法を参照する。

本発明の実施例によれば、本発明は以下の効果を有する。
１）構造が新規であり、薬物動態特性に優れ、薬効または創薬可能性が良いＰＤＥ４阻害剤を提供し、ＰＤＥ４に関連する疾患、病症を効果的に治療するために使用できる。
２）本発明の実施例において、ＰＤＥ４Ｄ型と比較して、本発明の化合物は、ＰＤＥ４Ｂ型に対してより顕著な選択的阻害活性を有し、陽性対照群の化合物と比較して、本発明の化合物はより良いＰＤＥ４Ｂ選択性を有し、ＰＤＥ４Ｄ型阻害による嘔吐などの胃腸の副作用を顕著に改善することができる。

本開示の付加的な態様および利点は、以下の説明において部分的に与えられ、部分的に以下の説明から明らかになるか、本開示の実践を通じて理解される。

本開示の上記及び／又は付加的な態様及び利点は、添付の図面と併せた実施例の以下の説明から明らかになり、理解しやすくなる。
試験例５で得られた臨床スコア及び臨床スコアのＡＵＣ阻害率の模式図を示す。

以下、発明の技術的解決手段を実施例によって詳細に説明するが、本発明の保護範囲はこれを含むが、これに制限されない。

特に明記しない限り、本発明の化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）及び／又は質量分析（ＭＳ）によって決められる。ＮＭＲシフトの単位は１０^－６（ｐｐｍ）である。ＮＭＲ測定の溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド、重水素化クロロホルム、重水素化メタノールなどであり、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）である。

本発明の略語は、以下のように定義される。
Ｍｓ：メタンスルホニル；ＬＰＳ：エンドトキシン；ＰＢＭＣ：末梢血単核細胞；ＴＮＦα：腫瘍壊死因子α；ＰＢＳ：リン酸緩衝液；ＦＢＳ：ウシ胎児血清；「ＩＣ_５０」最大阻害効果の半分に達する濃度である半分の阻害濃度を指す。

実施例１目標化合物００１の調製
２－（３－（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（（Ｓ）－２，３－ジヒドロキシプロピオニル）－４－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－４－メチルピロリジン－３－イル）－２－メトキシフェノキシ）アゼチジン－１－イル）－５－メチルイソニコチノニトリル（目標化合物００１）
２－（３－（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（（Ｓ）－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐａｎｏｙｌ）－４－（（Ｒ）－１－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－４－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－３－ｙｌ）－２－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－５－ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅ

目標化合物００１の合成経路は以下の通りである。

ステップ１について、１－（４－クロロ－５－メチルイピリジン－２－イル）アゼチジン－３－オール（００１Ｂ）の合成
１－（４－ｃｈｌｏｒｏ－５－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－３－ｏｌ

室温で、２－ブロモ－４－クロロ－５－メチルピリジン（００１Ａ）（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのＤＭＳＯに入れ、アゼチジン－３－オール塩酸塩（４．１ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（１．１５ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１０．４ｇ、７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を９０℃に加熱して窒素保護下で一晩撹拌する。反応液を室温まで冷却し、蒸留水（６００ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水で洗浄（２００ｍＬ×２）し、分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝２：１）で分離して精製し、固体化合物１－（４－クロロ－５－メチルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－オール（００１Ｂ）（４．２ｇ、収率８４％）を取得する。

ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：２００（Ｍ＋１）
ステップ２について、２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－５－メチルイソニコチノニトリル（００１Ｃ）の合成
２－（３－ｈｙｄｒｏｘｙａｚｅｔｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－５－ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅ

１－（４－クロロ－５－メチルイピリジン－２－イル）アゼチジン－３－オール（００１Ｂ）（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（４ｍＬ）に溶解し、シアン化亜鉛（５３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、テトラトリフェニルホスフィンパラジウム（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、窒素保護下で１２０℃にマイクロ波加熱し、２ｈ反応し続ける。室温まで冷却し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝２：１）で分離して精製し、タイトル化合物２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－５－メチルイソニコチノニトリル（００１Ｃ）（１０ｍｇ、収率３４．７％）を取得する。

ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：１９０（Ｍ＋１）
ステップ３について、１－（４－シアノ－５－メチルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－メタンスルホネート（００１Ｄ）の合成
１－（４－ｃｙａｎｏ－５－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－３－ｙｌｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ

２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－５－メチルイソニコチノニトリル（００１Ｃ）（１１０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に添加し、トリエチルアミン（１７６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加して０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（１００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した後室温で２ｈ撹拌する。ジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加して希釈し、有機相を脱イオン水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝２：１）で分離して精製し、白い固体化合物である１－（４－シアノ－５－メチルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－メタンスルホネート（００１Ｄ）（１３０ｍｇ、収率８４％）を取得する。

ステップ４について、２－（３－（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（（Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル）－４－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－４－メチルピロール－３－イル）－２－メトキシフェノキシ）アゼチジン－１－イル）－５－メチルイソニコチノニトリル（００１Ｅ）の合成
２－（３－（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（（Ｓ）－２，２－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－１，３－ｄｉｏｘｏｌａｎｅ－４－ｃａｒｂｏｎｙｌ）－４－（（Ｒ）－１－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－４－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－３－ｙｌ）－２－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－５－ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅ

化合物（（Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）－（３－（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３－メチルピロリジン－１－イル）メチルケトン（化合物ＩＶ）（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に添加し、リン酸カリウム（３３９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した後、９０℃に加熱して０．５ｈ撹拌し、４０℃に冷却し、１－（４－シアノ－５－メチルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－メタンスルホネート（００１Ｄ）（１３０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃に加熱し、一晩撹拌する。室温まで冷却し、蒸留水（１０ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝２：１）で精製し、固体化合物２－（３－（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（（Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル）－４－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－４－メチルピロール－３－イル）－２－メトキシフェノキシ）アゼチジン－１－イル）－５－メチルイソニコチノニトリル（００１Ｅ）（９３ｍｇ、収率３４％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：５５１（Ｍ＋１）。

ステップ５について、２－（３－（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（（Ｓ）－２，３－ジヒドロキシプロピオニル）－４－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－４－メチルピロリジン－３－イル）－２－メトキシフェノキシ）アゼチジン－１－イル）－５－メチルイソニコチノニトリル（目標化合物００１）の合成
２－（３－（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（（Ｓ）－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐａｎｏｙｌ）－４－（（Ｒ）－１－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－４－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－３－ｙｌ）－２－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－５－ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅ

２－（３－（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（（Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル）－４－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－４－メチルピロリジン３－イル）－２－メトキシフェノキシ）アゼチジン－１－イル）－５－メチルイソニコチノニトリル（００１Ｅ）（８２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、１Ｎ塩酸（２ｍＬ）を添加し、室温で一晩撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をｐＨ＝８－９に調節し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（純粋な酢酸エチル）で分離して精製し、固体状の目標化合物２－（３－（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（（Ｓ）－２，３－ジヒドロキシプロピオニル）－４－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－４－メチルピロリジン－３－イル）－２－メトキシフェノキシ）アゼチジン－１－イル）－５－メチルイソニコチノニトリル（目標化合物００１）（２０ｍｇ、収率２６％）を取得する。

^１ＨＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ８．１９（ｓ，１Ｈ），６．９６－６．８６（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｑ，１Ｈ），４．９０（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．３４（ｍ，６Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｄ，３Ｈ），０．６４（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：５１１（Ｍ＋１）。

実施例２目標化合物００２の調製
（Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（４－クロロ－５－メチルイピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）酸素）－４－メトキシフェニル）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３－メチルピロリジン－１－イル）－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン（目標化合物００２）
（Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（４－ｃｈｌｏｒｏ－５－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－３－ｙｌ）ｏｘｙ）－４－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－３－（（Ｒ）－１－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－３－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐａｎ－１－ｏｎｅ
４－クロロ－２－ブロモ－５－メチルピリジン（００２Ａ）を出発材料として、化合物００１の調製方法におけるステップ１、ステップ３～ステップ５に記載の方法を参照して調製し、目標化合物００２を得る。具体的な調製経路及び方法は、以下の通りである。

ステップ１について、（１－４－クロロ－５－メチルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－オール（００２Ｂ）の合成
１－（４－ｃｈｌｏｒｏ－５－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－３－ｏｌ
４－クロロ－２－ブロモ－５－メチルピリジン（００２Ａ）（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）に添加し、アゼチジン－３－オール塩酸塩（４．１ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（９７５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（１．１５ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１０．４ｇ、７５ｍｍｏｌ）を順次添加し、反応液を９０℃に加熱して窒素保護下で一晩撹拌する。反応液を室温まで冷却し、脱イオン水（６５０ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄した後に分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝２：１）で分離して精製し、固体化合物１－（４－クロロ－５－メチルイピリジン－２－イル）アゼチジン－３－オール（００２Ｂ）（４ｇ、収率８３％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：１９９［Ｍ＋１］。

ステップ２について、１－（４－クロロ－５－メチルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－メタンスルホネート（００２Ｃ）の合成
１－（４－ｃｈｌｏｒｏ－５－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－３－ｙｌｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ
１－（４－クロロ－５－メチルイピリジン－２－イル）アゼチジン－３－オール（００２Ｂ）（４ｇ、２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（８．４ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を添加した後、反応液を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（２．３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温に加熱して２ｈ撹拌する。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加して希釈し、脱イオン水（６０ｍＬ×３）で洗浄し、分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝２：１）で分離して精製し、淡黄色の液体化合物１－（４－クロロ－５－メチルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－メタンスルホネート（００２Ｃ）（３．５ｇ、収率６３％）を取得する。

ステップ３について、（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（４－クロロ－５－メチルイピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）酸素）－４－メトキシフェニル）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３－メチルピロリジン－１－イル）（（Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチルケトン（００２Ｄ）の合成
（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（４－ｃｈｌｏｒｏ－５－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－３－ｙｌ）ｏｘｙ）－４－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－３－（（Ｒ）－１－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－３－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ）（（Ｓ）－２，２－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－１，３－ｄｉｏｘｏｌａｎ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ
化合物（（Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）（（３Ｓ，４Ｓ）４－（３－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３－メチルピロリジン－１－イル）メチルケトン（３．５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７０ｍＬ）に溶解し、リン酸カリウム（７．９ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）を添加して反応液を９０℃に加熱し、０．５ｈ反応する。反応液を４０℃に冷却し、１－（４－クロロ－５－メチルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－メタンスルホネート（００２Ｃ）（３．０７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃に加熱して一晩撹拌する。室温まで冷却し、脱イオン水（４００ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝２：１）で精製して固体化合物（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（４－クロロ－５－メチルイピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）酸素）－４－メトキシフェニル）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３－メチルピロリジン－１－イル）（（Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチルケトン（００２Ｄ）（２．１ｇ、収率４１％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ、Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：５６０［Ｍ＋１］。

ステップ４について、（Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（（３－クロロ－５－メチルピリジン－２－イル）アゼチジン－２－イル）酸素）－４－メトキシフェニル）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３－メチルピロリジン－１－イル）－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン（目標化合物００２）の調製
（Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（３－ｃｈｌｏｒｏ－５－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－３－ｙｌ）ｏｘｙ）－４－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－３－（（Ｒ）－１－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－３－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐａｎ－１－ｏｎｅ
（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（４－クロロ－５－メチルイピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）酸素）－４－メトキシフェニル）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３－メチルピロリジン－１－イル）（（Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチルケトン（００２Ｄ）（２．１ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を添加して室温で一晩撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加してｐＨ＝８－９に調節し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（純粋な酢酸エチル）で分離して精製し、固体状の目標化合物（Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（（３－クロロ－５－メチルピリジン－２－イル）アゼチジン－２－イル）酸素）－４－メトキシフェニル）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３－メチルピロリジン－１－イル）－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン（００２）（１．６ｇ、８２％）を取得する。

^１ＨＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ７．９９（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｑ，２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｑ，１Ｈ），４．９１（ｑ，２Ｈ），４．７６（ｑ，１Ｈ），４．３６（ｑ，２Ｈ），４．２５（ｑ，１Ｈ），３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７３－３．３４（ｍ，６Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．００（ｄ，３Ｈ），０．６４（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：５２０（Ｍ＋１）。

実施例３目標化合物００３の調製
６－（３－（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（（Ｓ）－２，３－ジヒドロキシプロピオニル）－４－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－４－メチルピロリジン－３－イル）－２－メトキシフェノキシ）アゼチジン－１－イル）－３－メチルニコチノニトリル
６－（３－（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（（Ｓ）－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐａｎｏｙｌ）－４－（（Ｒ）－１－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－４－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－３－ｙｌ）－２－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－３－ｍｅｔｈｙｌｐｉｃｏｌｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅ

６－ブロモ－３－メチル－２－シアノピリジン（００３Ａ）を出発材料として、化合物００２の調製方法を参照して調製し、目標化合物００３を取得する。

^１ＨＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．６４（ｑ，１Ｈ），６．９６－６．８７（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｑ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６６－３．４８（ｍ，７Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｄ，３Ｈ），０．６５（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：５１１（Ｍ＋１）。

実施例４目標化合物００４の調製
（Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（３－フルオロ－５－メチルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）酸素）－４－メトキシフェニル）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３－メチルピロリジン－１－イル）－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン
（Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（３－ｆｌｕｏｒｏ－５－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－３－ｙｌ）ｏｘｙ）－４－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－３－（（Ｒ）－１－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－３－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐａｎ－１－ｏｎｅ

３－フルオロ－２－ブロモ－５－メチルピリジン（００４Ａ）を出発材料として、化合物００２の調製方法を参照して調製し、目標化合物００４を取得する。

^１ＨＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），５．３２（ｔ，１Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｄ，２Ｈ），４．２４（ｄ，２Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，１Ｈ），３．６４－３．４６（ｍ，６Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｄ，３Ｈ），０．６３（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：５０４［Ｍ＋１］。

実施例５目標化合物００５の調製
（Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（３－クロロ－５－メチルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）酸素）－４－メトキシフェニル）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３－メチルピロリジン－１－イル）－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン
（Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（３－ｃｈｌｏｒｏ－５－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－３－ｙｌ）ｏｘｙ）－４－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－３－（（Ｒ）－１－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－３－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐａｎ－１－ｏｎｅ

３－クロロ－２－ブロモ－５－メチルピリジン（００５Ａ）を出発材料して、化合物００２の調製方法を参照して調製し、目標化合物００５を取得する。

^１ＨＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｑ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），５．０７（ｑ，１Ｈ），４．５２（ｑ，４Ｈ），４．２２（ｄ，２Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．５７－３．４７（ｍ，６Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｄ，３Ｈ），０．６３（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：５２０［Ｍ＋１］。

実施例６目標化合物００６の調製
２－（３－（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（（Ｓ）－２，３－ジヒドロキシプロピオニル）－４－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－４－メチルピロリジン－３－イル）－２－メトキシフェノキシ）アゼチジン－１－イル）－５－メチルニコチノニトリル
２－（３－（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（（Ｓ）－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐａｎｏｙｌ）－４－（（Ｒ）－１－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－４－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－３－ｙｌ）－２－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－５－ｍｅｔｈｙｌｎｉｃｏｔｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅ

２－ブロモ－５－メチル－３－シアノピリジン（００６Ａ）を出発材料として、化合物００２の調製方法を参照して調製し、目標化合物００６を取得する。

^１ＨＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２１（ｑ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），６．９７－６．８７（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｑ，１Ｈ），４．８４（ｑ，２Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．４７（ｍ，７Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｄ，３Ｈ），０．６４（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：５１１［Ｍ＋１］。

実施例７目標化合物００７の調製
（Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（５，６－ジメチルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）酸素）－４－メトキシフェニル）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３－メチルピロリジン－１－イル）－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン
（Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（５，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－３－ｙｌ）ｏｘｙ）－４－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－３－（（Ｒ）－１－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－３－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐａｎ－１－ｏｎｅ

２－ブロモ－５，６－ジメチルピリジン（００７Ａ）を出発材料として、化合物００２の調製方法を参照して調製し、目標化合物００７を取得する。

^１ＨＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ７．２９（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄ，２Ｈ），４．２５（ｄ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．５０（ｍ，６Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｄ，３Ｈ），０．６３（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：５００［Ｍ＋１］。

実施例８目標化合物００８の調製
（Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（４，５－ジメチルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）酸素）－４－メトキシフェニル）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３－メチルピロリジン－１－イル）－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン
（Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（４，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－３－ｙｌ）ｏｘｙ）－４－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－３－（（Ｒ）－１－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－３－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐａｎ－１－ｏｎｅ

２－ブロモ－４，５－ジメチルピリジン（００８Ａ）を出発材料として、化合物００２の調製方法を参照して調製し、目標化合物００８を取得する。

^１ＨＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８１（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄ，２Ｈ），４．２４（ｄ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７４－３．４９（ｍ，６Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｄ，３Ｈ），０．６４（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：５００［Ｍ＋１］。

実施例９目標化合物００９の調製
（Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）酸素）－４－メトキシフェニル）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３－メチルピロリジン－１－イル）－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン
（Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（５－ｃｈｌｏｒｏ－３－ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－３－ｙｌ）ｏｘｙ）－４－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－３－（（Ｒ）－１－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－３－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐａｎ－１－ｏｎｅ

３－フルオロ－２－ブロモ－５－クロロピリジン（００９Ａ）を出発材料として、化合物００２の調製方法を参照して調製し、目標化合物００９を取得する。

^１ＨＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．１４－４．７９（ｍ，４Ｈ），４．５２（ｄ，２Ｈ），４．２６（ｄ，１Ｈ），４．０６（ｄ，２Ｈ），３．９５－３．６０（ｍ，６Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），１．００（ｄ，３Ｈ），０．６４（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：５２４［Ｍ＋１］。

実施例１０目標化合物０１０の調製
（Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（５－クロロ－４－メチルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）酸素）－４－メトキシフェニル）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３－メチルピロリジン－１－イル）－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン
（Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（５－ｃｈｌｏｒｏ－４－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－３－ｙｌ）ｏｘｙ）－４－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－３－（（Ｒ）－１－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－３－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐａｎ－１－ｏｎｅ

５－クロロ－２－ブロモ－４－メチルピリジン（０１０Ａ）を出発材料として、化合物００２の調製方法を参照して調製し、目標化合物０１０を取得する。

^１ＨＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ８．０２（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｑ，１Ｈ），４．８８（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｑ，２Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６６－３．４８（ｍ，６Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｄ，３Ｈ），０．６４（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：５２０［Ｍ＋１］。

実施例１１目標化合物０１１の調製
（Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（５－クロロ－６－メチルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）酸素）－４－メトキシフェニル）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３－メチルピロリジン－１－イル）－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン
（Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（５－ｃｈｌｏｒｏ－６－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－３－ｙｌ）ｏｘｙ）－４－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－３－（（Ｒ）－１－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－３－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐａｎ－１－ｏｎｅ

５－クロロ－２－ブロモ－６－メチルピリジン（０１１Ａ）を出発材料として、化合物００２の調製方法を参照して調製し、目標化合物０１１を取得する。

^１ＨＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ７．５４（ｄｄ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｄ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｄｔ，１Ｈ），４．３７（ｑ，２Ｈ），４．２４（ｑ，１Ｈ），３．９０（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７３－３．３７（ｍ，５Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｄ，３Ｈ），０．６４（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：５２０［Ｍ＋１］。

実施例１２目標化合物０１２の調製
６－（３－（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（（Ｓ）－２，３－ジヒドロキシプロピオニル）－４－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－４－メチルピロリジン－３－イル）－２－メトキシフェノキシ）アゼチジン－１－イル）－４－メチルニコチノニトリル
６－（３－（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（（Ｓ）－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐａｎｏｙｌ）－４－（（Ｒ）－１－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－４－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－３－ｙｌ）－２－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－４－ｍｅｔｈｙｌｎｉｃｏｔｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅ

２－ブロモ－４－メチル－５－シアノピリジン（０１２Ａ）を出発材料として、化合物００２の調製方法を参照して調製し、目標化合物０１２を取得する。

^１ＨＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ８．３９（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｑ，１Ｈ），４．８８（ｑ，２Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｔ，１Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７５－３．５５（ｍ，６Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｄ，３Ｈ），０．６４（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：５１１［Ｍ＋１］。

実施例１３目標化合物０１３の調製
６－（３－（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（（Ｓ）－２，３－ジヒドロキシプロピオニル）－４－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－４－メチルピロリジン－３－イル）－２－メトキシフェノキシ）アゼチジン－１－イル）－２－メチルニコチノニトリル
６－（３－（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（（Ｓ）－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐａｎｏｙｌ）－４－（（Ｒ）－１－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－４－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－３－ｙｌ）－２－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－２－ｍｅｔｈｙｌｎｉｃｏｔｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅ

２－ブロモ－６－メチル－５－シアノピリジン（７Ａ）を出発材料として、化合物００２の調製方法を参照して調製し、目標化合物０１３を取得する。

^１ＨＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ７．７９（ｄｄ，１Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｄ，１Ｈ），５．１６（ｑ，１Ｈ），４．９０（ｑ，２Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｔ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７１－３．４３（ｍ，６Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｄ，３Ｈ），０．６４（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：５１１［Ｍ＋１］。

実施例１４目標化合物０１４の調製
（Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）酸素）－４－メトキシフェニル）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３－メチルピロリジン－１－イル）－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン
（Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（３－ｃｈｌｏｒｏ－５－ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－３－ｙｌ）ｏｘｙ）－４－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－３－（（Ｒ）－１－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－３－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐａｎ－１－ｏｎｅ

３－クロロ－２－ブロモ－５－フルオロピリジン（０１４Ａ）を出発材料として、化合物００２の調製方法を参照して調製し、目標化合物０１４を取得する。

^１ＨＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄ，２Ｈ），４．２３（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．６７（ｍ，６Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｄ，３Ｈ），０．６２（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：５２４［Ｍ＋１］。

実施例１５目標化合物０１５の調製
（Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－４－（４－メトキシ－３－（（１－（５－メトキシピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）酸素）フェニル）－３－メチルピロリジン－１－イル）プロパン－１－オン
（Ｓ）－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－４－（４－ｍｅｔｈｏｘｙ－３－（（１－（５－ｍｅｔｈｏｘｙｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－３－ｙｌ）ｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）－３－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎ－１－ｏｎｅ

２－ブロモ－５－メトキシピリジン（０１５Ａ）を出発材料として、化合物００２の調製方法を参照して調製し、目標化合物０１５を取得する。

^１ＨＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），５．０９（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｍ，３Ｈ），４．２５（ｄ，１Ｈ），３．９２（ｄ，１Ｈ），３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７２－３．４５（ｍ，６Ｈ），１．０２（ｄ，３Ｈ），０．６４（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：５０２［Ｍ＋１］。

実施例１６目標化合物０１６の調製
（Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－４－（４－メトキシ－３－（（１－（５－メチルピリミジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）酸素）フェニル）－３－メチルピロリジン－１－イル）プロパン－１－オン
（Ｓ）－２，３－ｄｉＨｙｄｒｏｘｙ－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－４－（４－ｍｅｔｈｏｘｙ－３－（（１－（５－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－３－ｙｌ）ｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）－３－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎ－１－ｏｎｅ

２－ブロモ－５－メチルピリミジン（０１６Ａ）を出発材料として、化合物００２の調製方法を参照して調製し、目標化合物０１６を取得する。

^１ＨＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ８．３２（ｄ，２Ｈ），６．９７（ｔ，２Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｄ，２Ｈ），４．２４（ｄ，２Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ），３．８４（ｑ，１Ｈ），３．７４－３．３０（ｍ，６Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｄ，３Ｈ），０．７６（ｔ，３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：４８７［Ｍ＋１］。

実施例１７目標化合物０１７の調製
（Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（５－エチルイピリミジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）酸素）－４－メトキシフェニル）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３－メチルピロリジン－１－イル）－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン
（Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（５－ｅｔｈｙｌｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－３－ｙｌ）ｏｘｙ）－４－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－３－（（Ｒ）－１－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－３－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐａｎ－１－ｏｎｅ

２－クロロ－５－エチルイピリミジン（０１７Ａ）を出発材料として、化合物００２の調製方法を参照して調製し、目標化合物０１７を取得する。

^１ＨＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ８．３７（ｄ，２Ｈ），６．９７（ｔ，２Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｄ，２Ｈ），４．２７（ｄ，２Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ），３．８７（ｑ，１Ｈ），３．７４－３．３０（ｍ，６Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｑ，２Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ），１．１３（ｄ，３Ｈ），０．７６（ｔ，３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：５０１［Ｍ＋１］。

実施例１８目標化合物０１８の調製
（Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（５－クロロピリミジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）酸素）－４－メトキシフェニル）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３－メチルピロリジン－１－イル）－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン
（Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（５－ｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－３－ｙｌ）ｏｘｙ）－４－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－３－（（Ｒ）－１－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－３－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐａｎ－１－ｏｎｅ

２－ブロモ－５－クロロピリミジン（０１８Ａ）を出発材料として、化合物００２の調製方法を参照して調製し、目標化合物０１８を取得する。

^１ＨＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ８．４４（ｄ，２Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｄ，１Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．３５（ｍ，６Ｈ），１．０１（ｄ，３Ｈ），０．６４（ｄ，３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：５０７［Ｍ＋１］。

実施例１９目標化合物０１９の調製
５－（３－（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（（Ｓ）－２，３－ジヒドロキシプロピオニル）－４－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－４－メチルピロリジン－３－イル）－２－メトキシフェノキシ）アゼチジン－１－イル）ピラジン－２－カルボニトリル
５－（３－（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（（Ｓ）－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐａｎｏｙｌ）－４－（（Ｒ）－１－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－４－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－３－ｙｌ）－２－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－１－ｙｌ）ｐｙｒａｚｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅ

２－シアノ－５－クロピペラジン（０１９Ａ）を出発材料として、化合物００２の調製方法を参照して調製し、目標化合物０１９を取得する。

^１ＨＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ８．５５（ｔ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），５．１８（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７１－３．３６（ｍ，６Ｈ），１．０２（ｄ，３Ｈ），０．６５（ｄ３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：４９８［Ｍ＋１］。

実施例２０目標化合物０２０の調製
（Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－４－（４－メトキシ－３－（（１－（６－メトキシピリジン－３－イル）アゼチジン－３－イル）酸素）フェニル）－３－メチルピロリジン－１－イル）プロパン－１－オン
（Ｓ）－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－４－（４－ｍｅｔｈｏｘｙ－３－（（１－（６－ｍｅｔｈｏｘｙｐｙｒｉｄｉｎ－３－ｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－３－ｙｌ）ｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）－３－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎ－１－ｏｎｅ

３－ブロモ－６－メトキシピリジン（０２０Ａ）を出発材料として、化合物００２の調製方法を参照して調製し、目標化合物０２０を取得する。

^１ＨＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．４５（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，３Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．３５（ｍ，１６Ｈ），１．０３（ｄ，３Ｈ），０．６４（ｄ，３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：５０２（Ｍ＋１）。

実施例２１目標化合物０２１の調製
（Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（３，５－ジメチルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）酸素）－４－メトキシフェニル）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３－メチルピロリジン－１－イル）－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン
（Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－３－ｙｌ）ｏｘｙ）－４－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－３－（（Ｒ）－１－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－３－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐａｎ－１－ｏｎｅ

２－ブロモ－３，５－ジメチルピリジン（０２１Ａ）を出発材料として、化合物００２の調製方法を参照して調製し、目標化合物０２１を取得する。

^１ＨＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｔ，２Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６４－３．４６（ｍ，６Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｄ，３Ｈ），０．６４（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：５００（Ｍ＋１）。

実施例２２目標化合物０２２の調製
（Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（５－エトキシピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）酸素）－４－メトキシフェニル）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３－メチルピロリジン－１－イル）－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン
（Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（５－ｅｔｈｏｘｙｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－３－ｙｌ）ｏｘｙ）－４－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－３－（（Ｒ）－１－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－３－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐａｎ－１－ｏｎｅ

２－ブロモ－５－エトキシピリジン（０２２Ａ）を出発材料として、化合物００２の調製方法を参照して調製し、目標化合物０２２を取得する。

^１ＨＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８３（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），５．０９（ｄｄ，１Ｈ），４．８７（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．５１（ｍ，６Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ），１．０３（ｄ，３Ｈ），０．６４（ｄ，３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：５１６（Ｍ＋１）。

実施例２３目標化合物０２３の調製
（Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（５－クロロ－３－メチルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）酸素）－４－メトキシフェニル）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３－メチルピロリジン－１－イル）－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン
（Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（５－ｃｈｌｏｒｏ－３－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－３－ｙｌ）ｏｘｙ）－４－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－３－（（Ｒ）－１－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－３－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐａｎ－１－ｏｎｅ

２－ブロモ－５－クロロ－３－メチルピリジン（０２３Ａ）を出発材料として、化合物００２の調製方法を参照して調製し、目標化合物０２３を取得する。

^１ＨＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９９（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），５．０６（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｔ，２Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．５７－３．４８（ｍ，７Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｄ，３Ｈ），０．６４（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：５２１（Ｍ＋１）。

実施例２４目標化合物０２４の調製
（Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）酸素）－４－メトキシフェニル）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３－メチルピロリジン－１－イル）－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン
（Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（５－ｃｈｌｏｒｏ－３－ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－３－ｙｌ）ｏｘｙ）－４－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－３－（（Ｒ）－１－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－３－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐａｎ－１－ｏｎｅ

５－クロロ－２－ブロモ－３－フルオロピリジン（０２４Ａ）を出発材料として、化合物００２の調製方法を参照して調製し、目標化合物０２４を取得する。

^１ＨＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．００（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｔ，１Ｈ），６．９６－６．８７（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），５．１３－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．４８（ｍ，２Ｈ），４．２５－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０５－４．００（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７５－３．４４（ｍ，１０Ｈ），１．０１（ｄ，３Ｈ），０．６３（ｄ，３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：５２４．２（Ｍ＋１）。

実施例２５目標化合物０２５の調製
（Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（５－フルオロ－４－メチルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）酸素）－４－メトキシフェニル）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３－メチルピロリジン－１－イル）－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン
（Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（５－ｆｌｕｏｒｏ－４－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－３－ｙｌ）ｏｘｙ）－４－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－３－（（Ｒ）－１－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－３－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐａｎ－１－ｏｎｅ

５－フルオロ－２－ブロモ－４－メチルピリジン（０２５Ａ）を出発材料として、化合物００２の調製方法を参照して調製し、目標化合物０２５を取得する。

^１ＨＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ８．０２（ｓ，１Ｈ），６．９６－６．８７（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．５３－６．５０（ｍ，１Ｈ），５．１３－５．０９（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．３７（ｍ，４Ｈ），４．２５－４．２２（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．９０（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７５－３．４７（ｍ，６Ｈ），３．３５－３．３４（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｄ，３Ｈ），０．６４（ｄ，３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：５０４．２（Ｍ＋１）。

実施例２６目標化合物０２６の調製
（Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（５－フルオロ－６－メチルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）酸素）－４－メトキシフェニル）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３－メチルピロリジン－１－イル）－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン
（Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（５－ｆｌｕｏｒｏ－６－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－３－ｙｌ）ｏｘｙ）－４－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－３－（（Ｒ）－１－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－３－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐａｎ－１－ｏｎｅ

５－フルオロ－２－ブロモ－６－メチルピリジン（０２６Ａ）を出発材料として、化合物００２の調製方法を参照して調製し、目標化合物０２６を取得する。

^１ＨＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ７．４５（ｔ，１Ｈ），６．９５－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｄ，１Ｈ），５．１１－５．０８（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．３３（ｍ，２Ｈ），４．２７－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．９１（ｍ，５Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７５－３．４０（ｍ，６Ｈ），３．３６（ｄｄ，１Ｈ），３．１９－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｄ，３Ｈ），１．０２（ｄ，３Ｈ），０．６４（ｄ，３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：５０４．２（Ｍ＋１）。

実施例２７目標化合物０２７の調製
（Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（６－エチル－５－メチルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）酸素）－４－メトキシフェニル）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３－メチルピロリジン－１－イル）－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン
（Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（６－ｅｔｈｙｌ－５－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－３－ｙｌ）ｏｘｙ）－４－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－３－（（Ｒ）－１－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－３－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐａｎ－１－ｏｎｅ

１－（６－エチル－５－メチルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－オール（０２７Ｄ）を出発材料として、化合物００２の調製方法を参照して調製し、目標化合物０２７を取得する。

^１ＨＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．５６（ｄ，１Ｈ），６．８７－６．８４（ｍ，２Ｈ），６．７１－６．７０（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），５．３６－５．３４（ｍ，１Ｈ），５．０８－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．５３（ｍ，２Ｈ），４．４３－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．２３－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．８９－３．７６（ｍ，９Ｈ），３．５４－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．３０（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｄ，３Ｈ），２．１０－２．０１（ｍ，３Ｈ），１．２５－１．１４（ｍ，６Ｈ），０．７６（ｄ，３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：５１４．３（Ｍ＋１）。

だだし、１－（６－エチル－５－メチルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－オール（０２７Ｄ）の調製方法は、以下の通りである。

ステップ１について、１－（６－クロロ－５－メチルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－オール（０２７Ｂ）の合成
１－（６－ｃＨｌｏｒｏ－５－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－３－ｏｌ

２，６－ジクロロ－５－メチルピリジン（０２７Ａ）（２．０ｇ、１２．３ｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に溶解し、アゼチジン－３－オール塩酸塩（１．３４ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（９３４ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（２８２ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．０９ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃に加熱し、窒素保護下で一晩撹拌する。室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水（４０ｍＬ×２）で洗浄し、分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝２：１）で分離して精製し、白い固体である１－（６－クロロ－５－メチルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－オール（２７Ｂ）（０．４ｇ、収率１３．８％）を取得する。

ステップ２について、１－（５－メチル－６－ビニルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－オール（０２７Ｃ）の合成
（５－ｍｅｔｈｙｌ－６－ｖｉｎｙｌｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－３－ｏｌ

１－（６－クロロ－５－メチルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－オール（０２７Ｂ）（３１０ｍｇ、１．３２ｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、水（１．０ｍＬ）を添加し、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロリドパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（５４ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）を添加し、カリウムビニルトリフルオロボレート（５３０ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を添加し、炭酸カリウム（５４６ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を添加し、窒素保護下で１２０℃にマイクロ波加熱し、２時間撹拌反応する。反応液を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝２：１）で分離して精製し、白い固体化合物である１－（５－メチル－６－ビニルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－オール（０２７Ｃ）（２８０ｍｇ、収率１００％）を取得する。

ステップ３について、１－（６－エチル－５－メチルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－オール（０２７Ｄ）の合成
１－（６－ｅｔｈｙｌ－５－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－３－ｏｌ

原料１－（５－メチル－６－ビニルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－オール（０２７Ｃ）（０．５ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１００ｍＬ）に添加し、１０％パラジウム炭素（０．１ｇ）を添加し、水素を導入し、室温で１時間撹拌する。濾過し、ろ液を濃縮し、白い固体化合物である１－（６－エチル－５－メチルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－オール（０２７Ｄ）（０．４ｇ、収率７９．１％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：１９３．１（Ｍ＋１）。

実施例２８目標化合物０２８の調製
（Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－４－（３－（（１－（５－イソプロキシピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）酸素）－４－メトキシフェニル）－３－メチルピロリジン－１－イル）プロパン－１－オン
（Ｓ）－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－４－（３－（（１－（５－ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－３－ｙｌ）ｏｘｙ）－４－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－３－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎ－１－ｏｎｅ

２－ブロモ－５－イソプロキシピリジン（０２８Ａ）を出発材料として、化合物００２の調製方法を参照して調製し、目標化合物０２８を取得する。

^１ＨＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ７．８６－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．８０－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７０－６．９７（ｄｄ，１Ｈ），６．９３－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．７２－６．７１（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｓ，３Ｈ），５．１９－５．１６（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．５９（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７４－３．４５（ｍ，６Ｈ），３．３９－３．３４（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｄ，３Ｈ），０．８２－０．７８（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．６８（ｍ，２Ｈ），０．６６（ｄ，３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：５３０．２（Ｍ＋１）。

実施例２９目標化合物０２９の調製
（Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（５－エチル－６－メチルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）酸素）－４－メトキシフェニル）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３－メチルピロリジン－１－イル）－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン
（Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（５－ｅｔｈｙｌ－６－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－３－ｙｌ）ｏｘｙ）－４－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－３－（（Ｒ）－１－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－３－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐａｎ－１－ｏｎｅ

化合物０２９の具体的な合成経路及び方法は、以下の通りである。

ステップ１～ステップ３について、
（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（５－クロロ－６－メチルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）酸素）－４－メトキシフェニル）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３－メチルピロリジン－１－イル）（（Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチルケトン（０２９Ｄ）の合成
（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（５－ｃｈｌｏｒｏ－６－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－３－ｙｌ）ｏｘｙ）－４－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－３－（（Ｒ）－１－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－３－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ）（（Ｓ）－２，２－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－１，３－ｄｉｏｘｏｌａｎ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ
５－クロロ－２－ブロモ－６－メチルピリジン（０２９Ａ）を出発材料として、ステップ１～ステップ３の合成方法について、以上の化合物００２の調製実施例を参照して、中間体０２９Ｄを取得する。

ステップ４について、（（Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）（（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－４－（４－メトキシ３－（（１－（６－メチル－５－ビニルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）酸素）フェニル）－３－メチルピロリジン－１－イル）メチルケトンの合成
（（Ｓ）－２，２－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－１，３－ｄｉｏｘｏｌａｎ－４－ｙｌ）（（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ＨｙｄｒｏｘｙｅｔＨｙｌ）－４－（４－ｍｅｔＨｏｘｙ－３－（（１－（６－ｍｅｔｈｙｌ－５－ｖｉｎｙｌｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－３－ｙｌ）ｏｘｙ）ｐＨｅｎｙｌ）－３－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ）ｍｅｔＨａｎｏｎｅ

（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（５－クロロ－６－メチルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）酸素）－４－メトキシフェニル）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３－メチルピロリジン－１－イル）（（Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチルケトン（０２９Ｄ）（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、水（０．３ｍＬ）を添加し、塩素（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’、６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（５．２ｍｇ、０．００６７ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロリドパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（５．５ｍｇ，０．００６７ｍｍｏｌ）を添加し、カリウムビニルトリフルオロボレート（５４ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）を添加し、１４０℃に加熱して一晩撹拌する。水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝２：１）で分離して精製し、白い固体化合物である（（Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）（（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－４－（４－メトキシ３－（（１－（６－メチル－５－ビニルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）酸素）フェニル）－３－メチルピロリジン－１－イル）メチルケトン（０２９Ｅ）（６．２ｍｇ、収率９．０％）を取得する。

ステップ５について、（（Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（５－エチル－６－メチルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）酸素）－４－メトキシフェニル）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３－メチルピロリジン－１－イル）メチルケトン（０２９Ｆ）の合成
（（Ｓ）－２，２－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－１，３－ｄｉｏｘｏｌａｎ－４－ｙｌ）（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（５－ｅｔｈｙｌ－６－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－３－ｙｌ）ｏｘｙ）－４－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－３－（（Ｒ）－１－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－３－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ

（（Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（６－メチル－５－ビニルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）酸素）－４－メトキシフェニル）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３－メチルピロリジン－１－イル）メチルケトン（０２９Ｅ）（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに溶解し、１０％パラジウム炭素（１５ｍｇ）を添加し、室温で水素を導入し、一晩撹拌する。反応液を濾過し、濃縮させ、白い固体化合物である（（Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（５－エチル－６－メチルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）酸素）－４－メトキシフェニル）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３－メチルピロリジン－１－イル）メチルケトン（０２９Ｆ）（１００ｍｇ、収率６６．６％）を取得する。

ステップ６について、（Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（５－エチル－６－メチルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）酸素）－４－メトキシフェニル）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３－メチルピロリジン－１－イル）－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン（化合物０２９）の合成
（Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（５－ｅｔｈｙｌ－６－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－３－ｙｌ）ｏｘｙ）－４－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－３－（（Ｒ）－１－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－３－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐａｎ－１－ｏｎｅ
（（Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（５－エチル－６－メチルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）酸素）－４－メトキシフェニル）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３－メチルピロリジン－１－イル）メチルケトン（０２９Ｆ）（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに溶解し、１Ｎ塩酸（２ｍＬ）を添加し、室温で一晩撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、ｐＨを８～９に調節し、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（純粋な酢酸エチル）で分離して精製し、目標化合物（Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（５－エチル－６－メチルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）酸素）－４－メトキシフェニル）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３－メチルピロリジン－１－イル）－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン（０２９）（４５ｍｇ、収率４８．５％）を取得する。

^１ＨＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．２９（ｔ，１Ｈ）、６．８５－６．７９（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｄ，１Ｈ）、５．０８－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．５４（ｍ，１Ｈ）、４．４３－４．３９（ｍ、２Ｈ）、４．１０－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．８９－３．７６（ｍ、８Ｈ）、３．５６－３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．４２－３．３２（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．４８（ｍ、２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ、３Ｈ），１．１７（ｄ，３Ｈ），０．７６（ｄ、３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：５１４．２（Ｍ＋１）。

実施例３０目標化合物０３０の調製
（Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（５－エチル－４－メチルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）酸素）－４－メトキシフェニル）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３－メチルピロリジン－１－イル）－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン
（Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（５－ｅｔｈｙｌ－４－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－３－ｙｌ）ｏｘｙ）－４－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－３－（（Ｒ）－１－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－３－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐａｎ－１－ｏｎｅ

５－クロロ－２－ブロモ－４－メチルピリジン（０３０Ａ）を出発材料として、化合物０２９の調製方法を参照して調製し、目標化合物０３０を取得する。

^１ＨＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．２８（ｍ，１Ｈ），６．８５－６．７９（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｄ，１Ｈ），５．０８－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．１６－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８９－３．７６（ｍ，９Ｈ），３．５８－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．３２（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．４８（ｍ，５Ｈ），２．４０（ｄ，３Ｈ），１．２６－１．１３（ｍ，６Ｈ），０．７６（ｄ，３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：５１４．３（Ｍ＋１）。

実施例３１目標化合物０３１の調製
（Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（５－エチルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）酸素）－４－メトキシフェニル）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３－メチルピロリジン－１－イル）－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン
（Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（５－ｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－３－ｙｌ）ｏｘｙ）－４－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－３－（（Ｒ）－１－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－３－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐａｎ－１－ｏｎｅ

２－ブロモ－５－エチルピリジン（０３１Ａ）を出発材料として、化合物００２の調製方法を参照して調製し、目標化合物０３１を取得する。

^１ＨＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｔ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），６．４２（ｄ，１Ｈ），５．１２－５．０９（ｍ，１Ｈ），４．９２－４．８７（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｍ，３Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７０－３．４５（ｍ，６Ｈ），３．３７－３．３２（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．４４（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｔ，３Ｈ），１．０１（ｄ，３Ｈ），０．６４（ｄ，３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：５００．３（Ｍ＋１）。

実施例３２陽性対照群化合物及びその調製

特許ＷＯ２０１４１５９０１２Ａ１の調製方法を参照して調製し、陽性対照群化合物を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：４８６［Ｍ＋１］。

以下の試験例の陽性対照群化合物はいずれも実施例３２の化合物を指す。

実施例３３目標化合物０３２の調製
（Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－４－（３－（（１－（５－イソプロピルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－４－メトキシフェニル）－３－メチルピロリジン－１－イル）プロパン－１－オン（化合物０３２）
（Ｓ）－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－４－（３－（（１－（５－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－３－ｙｌ）ｏｘｙ）－４－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－３－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎ－１－ｏｎｅ（化合物０３２）

化合物０３２の具体的な合成経路及び方法は、以下の通りである。

ステップ１について、（Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボン酸カリウム（０３２Ｂ）の合成
ｐｏｔａｓｓｉｕｍ（Ｓ）－２，２－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－１，３－ｄｉｏｘｏｌａｎｅ－４－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（０３２Ｂ）

室温で、（Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボン酸メチル（０３２Ａ）（１０ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのメタノールに添加し、反応液を５０℃に加熱して、２ｈ撹拌して反応し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）過マンガン酸カリウムを用いて反応の完了を監視し、反応液を濃縮して乾燥し、淡黄色固体化合物０３２Ｂの粗生成物（１１．６ｇ、収率１０１％）を取得し、次の反応に直接投入されることができる。

ステップ２について、（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（ベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３－メチルピロリジン－１－イル）（（Ｓ－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチルケトン（０３２Ｃ）の合成
（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）－４－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－３－（（Ｒ）－１－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－３－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ）（（Ｓ）－２，２－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－１，３－ｄｉｏｘｏｌａｎ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ

室温で、（Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボン酸カリウム（０３２Ｂ）（１１．５ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのＤＭＦ溶液に溶解し、（Ｒ）－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（ベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル）－３－メチルピロリジン－３－イル）エタン－１－オール（７．１ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を０℃に冷却し、５０％の１－プロピルリン酸無水物ＤＭＦ溶液（１９．８ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下した後に徐々に室温に加熱し、窒素保護下で一晩撹拌し、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝２：１）で分離して精製し、無色の油性化合物（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（ベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３－メチルピロリジン－１－イル）（（Ｓ－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチルケトン（０３２Ｃ）（６．１ｇ、収率６２．５％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：４７０．５８（Ｍ＋１）。

ステップ３について、（（Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３－メチルピロリジン－１－イル）メチルケトン（０３２Ｄ）の合成
（Ｓ）－２，２－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－１，３－ｄｉｏｘｏｌａｎ－４－ｙｌ）（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－ｈｙｄｒｏｘｙ－４－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－３－（（Ｒ）－１－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－３－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ

室温で、（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（ベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３－メチルピロリジン－１－イル）（（Ｓ－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチルケトン（０３２Ｃ）（６．１ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのメタノール溶液に加え、水素雰囲気中で、室温で一晩撹拌し、珪藻土で濾過し、フィルターケーキをメタノール（５０ｍＬ×３）で洗浄し、ろ液を濃縮して乾燥し、無色の油性化合物（（Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３－メチルピロリジン－１－イル）メチルケトン（０３２Ｄ）（３．８ｇ、収率７７％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：３８０．４５（Ｍ＋１）。

ステップ４について、１－（５－イソプロピルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－オール（０３２Ｆ）の合成
１－（５－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－３－ｏｌ

室温で、２－ブロモ－５－イソプロピルピリジン（０３２Ｅ）（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＳＯに加え、アゼチジン－３－オール塩酸塩（１．５ｇ、１４．９９ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１．９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（０．２３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６．５１ｇ、２０ｍｍｏｌ）を順次添加し、反応液を９５℃に加熱し、窒素保護下で一晩撹拌する。反応液を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝２：１）で分離して精製し、白い固体状化合物である１－（５－イソプロピルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－オール（０３２Ｆ）（１．０ｇ、収率５２％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：１９３．２６（Ｍ＋１）。

ステップ５について、１－（５－イソプロピルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル４－メチルベンゼンスルホネート（０３２Ｇ）の合成
１－（５－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－３－ｙｌ４－ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ（０３２Ｇ）

１－（５－イソプロピルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－オール（０３２Ｆ）（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に添加し、トリエチルアミン（１．０５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（０．１３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加して０℃に冷却し、ｐ-トルエンスルホニルクロリド（１．０９ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で一晩撹拌反応する。ジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加して希釈し、シリカゲル（２０ｇ）で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝２：１）で分離して精製し、白い固体化合物である１－（５－イソプロピルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル４－メチルベンゼンスルホネート（０３２Ｇ）（１．６ｇ、収率８９％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：３４７．４４（Ｍ＋１）。

ステップ６について、（（Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）（（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－４－（３－（（１－（５－イソプロピルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イルオキシ）－４－メトキシフェニル）－３－メチルピロリジン－１－イル）メチルケトン（０３２Ｈ）の合成
（（Ｓ）－２，２－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－１，３－ｄｉｏｘｏｌａｎ－４－ｙｌ）（（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－４－（３－（（１－（５－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－３－ｙｌ）ｏｘｙ）－４－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－３－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ（０３２Ｈ）

化合物（（Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３－メチルピロリジン－１－イル）メチルケトン（０３２Ｄ）（０．４ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に添加し、炭酸セシウム（０．５２ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加した後、５０℃に加熱して０．５ｈ撹拌し、１－（５－イソプロピルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル４－メチルベンゼンスルホネート（０３２Ｇ）（０．３７ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃に加熱し、４ｈ撹拌反応する。室温まで冷却し、蒸留水（１０ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝２：１）で精製し、油性化合物（（Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）（（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－４－（３－（（１－（５－イソプロピルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イルオキシ）－４－メトキシフェニル）－３－メチルピロリジン－１－イル）メチルケトン（０３２Ｈ）（０．３ｇ、収率５１．４％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：５５４．７０（Ｍ＋１）。

ステップ７について、（Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－４－（３－（（１－（５－イソプロピルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－４－メトキシフェニル）－３－メチルピロリジン－１－イル）プロパン－１－オン（目標化合物０３２）の合成
（Ｓ）－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－４－（３－（（１－（５－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－３－ｙｌ）ｏｘｙ）－４－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－３－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎ－１－ｏｎｅ（目標化合物０３２）

（（Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）（（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－４－（３－（（１－（５－イソプロピルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イルオキシ）－４－メトキシフェニル）－３－メチルピロリジン－１－イル）メチルケトン（０３２Ｈ）（０．３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩化水素／１，４－ジオキサン溶液（１ｍＬ）を添加し、室温で３ｈ撹拌し、反応が完了した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝８－９に調節し、ジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（純粋な酢酸エチル）で分離して精製し、固体状の目標化合物（Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－４－（３－（（１－（５－イソプロピルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－４－メトキシフェニル）－３－メチルピロリジン－１－イル）プロパン－１－オン（目標化合物０３２）（０．２ｇ、収率７１．９％）を取得する。

^１ＨＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．４４（ｄｄ，１Ｈ），６．９３－６．８６（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｑ，１Ｈ），６．４２（ｄ，１Ｈ），５．１１－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．９１－４．７０（ｍ，３Ｈ），４．３４－４．３１（ｍ，３Ｈ），３．８３－３．７３（ｍ，３Ｈ），３．６４－３．４６（ｍ，９Ｈ），３．１６（ｄ，１Ｈ），２．７９－２．７６（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄ，６Ｈ），０．９９（ｄ，３Ｈ），０．６２（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：５１４．６３（Ｍ＋１）。

実施例３４目標化合物０３３の調製
（Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－４－（４－メトキシ－３－（（１－（５－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリジン－２－イルアゼチジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３－メチルピロリジン－１－イル）プロパン－１－オン（目標化合物０３３）
（Ｓ）－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－４－（４－ｍｅｔｈｏｘｙ－３－（（１－（５－（２，２，２－ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－３－ｙｌ）ｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）－３－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎ－１－ｏｎｅ（目標化合物０３３）

化合物０３３の具体的な合成経路及び方法は、以下の通りである。

ステップ１について、１－（５－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－３－オール（０３３Ｂ）の合成
１－（５－（２，２，２－ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－３－ｏｌ（０３３Ｂ）

室温で、２－ブロモ－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリジン（０３３Ａ）（１ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＳＯに加え、アゼチジン－３－オール塩酸塩（０．９１ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（０．７９ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（０．１ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．３９ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ）を順次添加し、反応液を９５℃に加熱して窒素保護下で一晩撹拌する。反応液を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝２：１）で分離して精製し、白い固体状化合物である１－（５－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－３－オール（０３３Ｂ）（０．５２ｇ、収率５３．８％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：２３２．２１（Ｍ＋１）

ステップ２について、１－（５－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル４－メチルベンゼンスルホネート（０３３Ｃ）の合成
１－（５－（２，２，２－ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－３－ｙｌ４－ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ（０３３Ｃ）

１－（５－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－３－オール（０３３Ｂ）（０．２６ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に添加し、トリエチルアミン（０．２３ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（２７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加して０℃に冷却し、ｐ-トルエンスルホニルクロリド（０．２４ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で一晩撹拌反応する。ジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加して希釈し、シリカゲル（５ｇ）で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝２：１）で分離して精製し、白い固体化合物である１－（５－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル４－メチルベンゼンスルホネート（０３３Ｃ）（０．３５ｇ、収率８１％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：３８７．３９（Ｍ＋１）。

ステップ３について、（（Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）（（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－４－（４－メトキシ－３－（（１－（５－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３－メチルピロリジン－１－イル）メチルケトン（０３３Ｄ）の合成
（（Ｓ）－２，２－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－１，３－ｄｉｏｘｏｌａｎ－４－ｙｌ）（（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－４－（４－ｍｅｔｈｏｘｙ－３－（（１－（５－（２，２，２－ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－３－ｙｌ）ｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）－３－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ（０３３Ｄ）

化合物（（Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３－メチルピロリジン－１－イル）メチルケトン（０３２Ｄ、本発明の実施例３３のステップ３の合成を参照）（０．３５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に添加し、炭酸セシウム（０．４５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加した後、５０℃に加熱して０．５ｈ撹拌し、次に、１－（５－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル４－メチルベンゼンスルホネート（０３３Ｃ）（０．３５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃に加熱し、４ｈ撹拌反応する。室温まで冷却し、蒸留水（１０ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝２：１）で精製して、油性化合物（（Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）（（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－４－（４－メトキシ－３－（（１－（５－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３－メチルピロリジン－１－イル）メチルケトン（０３３Ｄ）（０．２５ｇ、収率４５．７％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：５９４．６４（Ｍ＋１）。

ステップ４について、（Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－４－（４－メトキシ－３－（（１－（５－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリジン－２－イルアゼチジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３－メチルピロリジン－１－イル）プロパン－１－オン（目標化合物０３３）の合成
（Ｓ）－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－４－（４－ｍｅｔｈｏｘｙ－３－（（１－（５－（２，２，２－ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－３－ｙｌ）ｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）－３－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎ－１－ｏｎｅ（目標化合物０３３）

（（Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）（（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－４－（４－メトキシ－３－（（１－（５－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３－メチルピロリジン－１－イル）メチルケトン（０３３Ｄ）（０．２５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩化水素／１，４－ジオキサン溶液（１ｍＬ）を添加し、室温で３ｈ撹拌し、反応が完了した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝８－９に調節し、ジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（純粋な酢酸エチル）で分離して精製し、固体状の目標化合物（Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－４－（４－メトキシ－３－（（１－（５－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリジン－２－イルアゼチジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３－メチルピロリジン－１－イル）プロパン－１－オン（目標化合物０３３）（０．１８ｇ、収率７７．２％）を取得する。

^１ＨＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．４９（ｍ，１Ｈ），６．９１－６．８５（ｍ，２Ｈ），６．６８（Ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），５．１０－４．７０（ｍ，５Ｈ），４．３６－４．２２（ｍ，４Ｈ），３．９０－３．４４（ｍ，１５Ｈ），３．１６（ｄ，１Ｈ），２．３４－２．３０（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｄ，３Ｈ），０．６２（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：５５４．５８（Ｍ＋１）。

実施例３５目標化合物０３４の調製
（Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）酸素）－４－メトキシフェニル）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３－メチルピロリジン－１－イル）－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン（目標化合物０３４）
（Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（５－ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－３－ｙｌ）ｏｘｙ）－４－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－３－（（Ｒ）－１－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－３－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐａｎ－１－ｏｎｅ（目標化合物０３４）

化合物０３４の具体的な合成経路及び方法は、以下の通りである。

ステップ１について、１－（５－クロロピリジン－２－イル）アゼチジン－３－オール（０３４Ｂ）の合成
１－（５－ｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－３－ｏｌ（０３４Ｂ）

室温で５－クロロ－２－ブロモピリジン（０３４Ａ）（２５．０ｇ，１３０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３００ｍＬ）に添加し、アゼチジン－３－オール塩酸塩（１７．０ｇ，１５６．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（２．５ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（１６．５ｇ，１４３．２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（５５．２ｇ，２６０．４ｍｍｏｌ）を添加し、窒素保護下で１１５℃に加熱し、１６ｈ撹拌する。室温まで冷却し、水（１５００ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出し、分離し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝２：１）で分離して精製し、淡黄色液体１－（５－クロロピリジン－２－イル）アゼチジン－３－オール（０３４Ｂ）（１７．０ｇ，収率７０．９％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：１８４．８（Ｍ＋１）。

ステップ２について、１－（５－クロロピリジン－２－イル）アゼチジン－３－メタンスルホネート（０３４Ｃ）の合成
１－（５－ｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－３－ｙｌｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ（０３４Ｃ）

室温で１－（５－クロロピリジン－２－イル）アゼチジン－３－オール（０３４Ｂ）（１７．０ｇ、９２．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に添加し、トリエチルアミン（１８．７ｇ、１８４．８ｍｍｏｌ）を添加し、０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（１２．６ｇ、１１０．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３ｈ撹拌する。ジクロロメタン（２００ｍＬ）を添加して希釈し、水（６０ｍＬ×３）で洗浄し、分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝２：１）で分離して精製し、淡黄色固体１－（５－クロロピリジン－２－イル）アゼチジン－３－メタンスルホネート（０３４Ｃ）（２２ｇ、収率９０．８％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：２６３．７（Ｍ＋１）。

ステップ３について、（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（５－クロロピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）酸素）－４－メトキシフェニル）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３－メチルピロリジン－１－イル）（（Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチルケトン（０３４Ｄ）の合成
（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（５－ｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－３－ｙｌ）ｏｘｙ）－４－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－３－（（Ｒ）－１－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－３－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ）（（Ｓ）－２，２－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－１，３－ｄｉｏｘｏｌａｎ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ（０３４Ｄ）

室温で化合物（（Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３－メチルピロリジン－１－イル）メチルケトン（０３２Ｄ）（６．０ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に添加し、リン酸カリウム（１０．１ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃に加熱し、０．５ｈ撹拌し、４０℃に冷却し、１－（５－クロロピリジン－２－イル）アゼチジン－３－メタンスルホネート（０３４Ｃ）（５．０ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃に加熱し、１６ｈ撹拌する。室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、分離し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝２：１）で精製し、白い固体である（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（５－クロロピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）酸素）－４－メトキシフェニル）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３－メチルピロリジン－１－イル）（（Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチルケトン（０３４Ｄ）（４．３ｇ，収率４９．７％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：５４６．３（Ｍ＋１）。

ステップ４について、（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）酸素）－４－メトキシフェニル）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３－メチルピロリジン－１－イル）（（Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチルケトン（０３４Ｅ）の合成
（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（５－ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－３－ｙｌ）ｏｘｙ）－４－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－３－（（Ｒ）－１－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－３－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ）（（Ｓ）－２，２－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－１，３－ｄｉｏｘｏｌａｎ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ（０３４Ｅ）

室温で原料（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（５－クロロピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）酸素）－４－メトキシフェニル）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３－メチルピロリジン－１－イル）（（Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチルケトン（０３４Ｄ）（５４６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に添加し、水（１ｍＬ）を添加し、窒素保護下でジトリ-ｔｅｒｔ-ブチルホスフィンパラジウム（５１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃に加熱し、１６ｈ撹拌する。室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、分離し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝２：１）で精製し、白い固体の粗生成物（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）酸素）－４－メトキシフェニル）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３－メチルピロリジン－１－イル）（（Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチルケトン（０３４Ｅ）（２２０ｍｇ、収率３９．８％）を取得する。

ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：５５２．４（Ｍ＋１）
ステップ５について、（Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（５－シクロブチルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）酸素）－４－メトキシフェニル）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３－メチルピロリジン－１－イル）－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン（０３４）の合成
（Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（５－ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－３－ｙｌ）ｏｘｙ）－４－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－３－（（Ｒ）－１－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－３－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐａｎ－１－ｏｎｅ（０３４）

室温で（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）酸素）－４－メトキシフェニル）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３－メチルピロリジン－１－イル）（（Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチルケトン（０３４Ｅ）（１５０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、１Ｎ塩酸（２ｍＬ）を添加し、室温で１６ｈ撹拌する。反応液を濃縮し、調製し、白い固体である（Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（（１－（（５－クロロ－６－メチルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）酸素）－４－メトキシフェニル）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３－メチルピロリジン－１－イル）－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン（０３４）（１７ｍｇ、収率１２．２％）を取得する。

^１ＨＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ７．９４（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），６．９２－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），６．３９（ｄ，１Ｈ），５．１１－５．０９（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．３１（ｍ，２Ｈ），４．２７－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．４２（ｍ，８Ｈ），３．３６－３．３４（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｄ，３Ｈ），０．８６－０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６４（ｓ，３Ｈ），０．５７－０．５５（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：５１２．７（Ｍ＋１）

生物活性及び関連する特性試験例
試験例１：ＰＤＥ４Ｂ及びＰＤＥ４Ｄ酵素活性試験
以上の合成された化合物に対して、ＰＤＥ－ＧｌｏＰＨｏｓｐＨｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅＡｓｓａｙＫｉｔ（ｐｒｏｍｅｇａ、Ｖ１３６１）を採用してそれぞれＰＤＥ４ＢとＰＤＥ４Ｄに対する化合物の阻害活性をテストする。キットによって提供された明細書に従って、要するに、まず、検出対象化合物をＤＭＳＯ溶媒で１０ｍＭの濃縮液として調製し、次に、キットによって提供されたＲｅａｃｔｉｏｎｂｕｆｆｅｒで１０ｘ作業溶液に希釈する。ＰＤＥ４Ｂ酵素（ＥｎｚｏＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ、ＢＭＬ－ＳＥ５２２－００２０）をＲｅａｃｔｉｏｎｂｕｆｆｅｒによって氷上で操作して濃度が１ｎｇ／マイクロリットルに希釈し、ＰＤＥ４Ｂ酵素作業溶液を取得し、ＰＤＥ４Ｄ酵素（ＥｎｚｏＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ、ＢＭＬ－ＳＥ５２３－００２０）の濃度を４ｎｇ／マイクロリットルに希釈し、ＰＤＥ４Ｄ酵素作業溶液を取得する。３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＣＬＳ３７０７）のウェルに１．５マイクロリットルのＰＤＥ４Ｂ作業溶液（またはＰＤＥ４Ｄ作業溶液）と１マイクロリットルの化合物作業溶液を添加し、室温で５分間振とうしながらインキュベートし、続いて、２．５マイクロリットル／ウェルのｃＡＭＰ（Ｒｅａｃｔｉｏｎｂｕｆｆｅｒの中で、濃度が２μＭである）を添加し、室温で２０分間振とうしながらインキュベートし続き、２．５μｌ／ウェル１×ＴｅｒｍｉｎａｔｉｏｎＢｕｆｆｅｒを添加し、その後、２．５μｌ／ウェル１×ＤｅｔｅｃｔｉｏｎＢｕｆｆｅｒを添加し、室温で２０分間振とうし続く。最終に、１０μｌ／ウェル１×Ｋｉｎａｓｅ－Ｇｌｏを添加し、室温で１０分間振とうしながらインキュベートし、ＰｈｅｒａＳｔａｒ機器によって生物発光を検出する。実験結果をＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍソフトウェアに入力し、フィッティング計算によって各化合物のＩＣ_５０を取得する。

実験結果から分かるように、陽性対照群化合物と比べて、本発明の化合物、例えば化合物００１～０３１はＰＤＥ４に対してより良くまたは同等の阻害活性を有し、また、ＰＤＥ４Ｂ／ＰＤＥ４Ｄ活性を阻害する比較試験において、最も近い従来の技術（陽性対照群化合物）と比べて、本発明の化合物、例えば化合物００１～００４、００６～０１２、０１４～０１５、０２５、０２７、０２８、０３１～０３４はより優れた選択的ＰＤＥ４Ｂ阻害作用を示し、嘔吐などの副作用の発生を効果的に改善することを分かる。また、本発明の実施例によれば、出願人は化合物００５、化合物０１３、化合物０１６、化合物０１７、化合物０１８、化合物０２４、化合物０２９及び化合物０３０をテストし、結果から、これらの化合物はいずれもＰＤＥ４Ｂを効果的に阻害することができ、且つＰＤＥ４Ｄと比較して、ＰＤＥ４Ｂの選択的阻害活性は、対照群化合物よりも顕著に優れることを示す。

理解しやすくするために、一部の結果のデータを下記表にまとめる。

試験例２ＬＰＳがヒトＰＢＭＣにおけるＴＮＦα分泌を誘導するモデル試験
ＰＢＭＣ抽出プロセスについて、１単位のヒト末梢血濃縮（２００ｃｃ外周血から濃縮）を吸い取って、０．９％生理塩水を総容量が１２０ｍｌであるように添加し、均一に混合する。５０ｍｌの遠心分離管を取り、１５ｍｌのＬｙｍｐｈｏｐｒｅｐ^TMを添加し、その後、３０ｍｌの希釈濃縮血を慎重にゆっくりと添加し、希釈血液を層状溶液の上に重ね合わせ、希釈血液を分離液に混ぜたり、分離液の液面を壊したりしないようにし、Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ^TMと希釈血液の比率は１：２である。遠心分離管のバランスを取り、水平遠心分離機（ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ、５８１０Ｒ）に入れ、２０℃、８００ｇで２０ｍｉｎ遠心分離する。遠心分離管を慎重に取り出す。パスツールピペットをアルブギネア層の奥深くに直接挿入して、ＰＢＭＣを吸い取る。３倍の容量の０．９％生理塩水またはＰＢＳ（カルシウムまたはマグネシウムイオンを含まない）で、得られたＰＢＭＣを軽くピペッティングして均一に混合する。均一に混合した後、２０℃、２５０ｇで１０ｍｉｎ遠心分離し、上清液を除去し、細胞懸濁液に残っている血小板を除去し、得られた細胞ペレットを２０ｍｌＰＢＳで懸濁し、トリパンブルー染色を使用してカウントする。

ＰＢＭＣを使用して化合物をスクリーニングし、以上で得られたＰＢＭＣ懸濁液を遠心分離し、ＰＢＳを除去し、次に、完全培地（ＲＰＭＩ１６４０＋１０％ＦＢＳ＋１％Ｐ／Ｓ）で再懸濁してカウントする。５×１０^４／ウェル、１００マイクロリットル／ウェルに従って細胞を挿入する。スクリーニング対象の化合物を最終濃度の４×に調製し、５０マイクロリットル／ウェルに従って細胞に添加し、細胞に添加する前に、化合物を３０ｍｉｎプレインキュベートする。同時に、化合物を添加せずに対照ウェルを設定する。ＬＰＳの刺激最終濃度が１０ｎｇ／ｍｌであり、４×に調製し、５０マイクロリットル／ウェルに従って細胞に添加する。同時に、ＬＰＳウェルを添加せずに、対照ウェルを設定する。細胞をインキュベートし続けて、２４ｈで上清の１０％を収集して検出する。Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ会社のＨｕｍａｎＴＮＦ－αキット（ＲＥＦ：８８－７３４６－８８）によって得られた上清を検出する。

実験結果から分かるように、陽性対照群と比べて、本発明の化合物は、より良くまたは同等のヒトＰＢＭＣにおけるＴＮＦα分泌の阻害活性を取得し、特に化合物００１～００３、００６～００８、０１０～０１２、０２８、０３１～０３４は、陽性対照群よりも顕著に優れ、ヒトＰＢＭＣにおける炎症性因子ＴＮＦαの分泌をより良く阻害することができ、より著しい抗炎効果がある。

試験例３ＬＰＳによって刺激されたマウスの体内におけるＴＮＦ－αの放出の測定
年齢がである６－８週である１８匹のＢａｌｂ／ｃマウスを取り、ブランク群、モデル群及び投薬群としてランダムに割り当て、各群に６匹のマウスであり、溶媒（ブランク群、モデル群）または５０ｍｇ／ｋｇの化合物（投薬群、陽性対照群の投薬用量が１００ｍｇ／ｋｇである）を経口胃内投薬する。３０分間胃内投薬した後、ＰＢＳ（ブランク群）または１ｍｇ／ｋｇのＬＰＳ（モデル群と投薬群）を腹腔内注射する。９０分間または１２０分間腹腔内注射した後、マウスの心臓から採血し、２－８℃で４ｈ静置した後、５０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して血清を取集し、テストのために血清を－８０℃で保存する。

マウスＴＮＦ－α検出キット（ＭｏｕｓｅＴＮＦａＥＬＩＳＡキット：Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、Ｃａｔ：４３０９０４）によって血清中のＴＮＦ－αレベルを検出する。血清ＴＮＦ－αレベルに従ってＴＮＦ－αの放出に対する化合物の阻害活性を計算する。

化合物阻害活性％＝｛１－（投薬群ＴＮＦα濃度－ブランク群ＴＮＦα濃度）／（モデル群ＴＮＦα濃度－ブランク群ＴＮＦα濃度）｝×１００％。

実験結果から分かるように、陽性対照群と比べて、本発明の化合物はマウスの体内のＬＰＳによって刺激されたＴＮＦ－αの放出をより良く阻害することができ、阻害活性が陽性対照群よりも顕著に優れ、より著しい抗炎効果がある。

試験例４薬物動態試験
ラット薬物動態試験において、１８０－２４０ｇの雄ＳＤラット３匹を採用し、一晩絶食させ、１０ｍｇ／ｋｇを経口胃内投薬する。投薬前と投薬後の１５、３０分間及び１、２、４、８、２４時間に採血する。血液サンプルを８０００回転数／分間で４℃で６分間遠心分離し、血漿を収集し、－２０℃で保存する。各時点の血漿を取り、内部標準を含む３－５倍の量のアセトニトリル溶液を添加して混合させ、１分間ボルテックス混合し、１３０００回転数／分間で４℃で１０分間遠心分離し、上清液を取って３倍の量の水を添加して混合し、適切な量の混合液を取ってＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析を行う。主な薬物動態パラメータをＷｉｎＮｏｎｌｉｎ７．０ソフトウェア非コンパートメントモデルによって分析する。

マウス薬物動態試験において、２０－２５ｇの雄ＣＤ－１マウス９匹を採用し、一晩絶食させ、１０ｍｇ／ｋｇを経口胃内投薬し、採血の各時点で３匹マウスを取り、合計９匹のマウスが交互に採血される。犬の薬物動態試験において、８－１０ｋｇの雄ビーグル犬３匹を使用し、一晩絶食させ、５ｍｇ／ｋｇを経口胃内投薬する。カニクイザル薬物動態試験において、４－６．５ｋｇの雄カニクイザル３匹を使用し、一晩絶食させ、２０ｍｇ／ｋｇを経口胃内投薬する。その他の操作はラット薬物動態試験と同様である。

表４と表５の実験結果から分かるように、陽性対照群と比べて、本発明の化合物の露出量がより良く、より優れた薬物動態特性を示す。同時に、出願人はバイオアベイラビリティを調査し、対照群化合物よりも顕著に優れる。

試験例５マウスＣＩＡ関節炎モデル試験
１．実験方法
（１）II型コラーゲン／完全フロイントアジュバントの調製
酢酸の調製について、２Ｎの酢酸を１００ｍＭに希釈し、０．２２ミクロンのフィルター膜で濾過した後、４℃で保存する。

ウシのII型コラーゲン溶液の調製について、ウシのII型コラーゲン（ＣＩＩ）を１００ｍＭの酢酸溶液に溶解し、４℃で一晩保存する。コラーゲンの最終濃度は８ｍｇ／ｍＬである。

乳剤の調製について、一晩保存したＣＩＩ溶液と等容量の完全フロイントアジュバントを混合し、高速ホモジナイザーを使用して、溶液が安定した乳剤を形成するまで、氷上で３０，０００回転数/分間で約６０分間均質化する。

（２）関節炎の誘導
ＤＢＡ／１マウスをイソフルランで麻酔した後、尾（尾の基部から２－３センチメートル）に５０マイクロリットルの調製されたコラーゲン乳剤（２００マイクログラムのＣＩＩを含む）を皮下注射して免疫する。一番目の免疫の日を０日として記録し、その後の日を順番にマークする。２１日目に、尾に同じ方法で同様な容量のコラーゲン乳剤を注射する。正常群のマウスは免疫する必要がない。

（３）投薬と用量の設計
２１日目に、関節炎によって誘導されたマウスを、体重で複数の群としてランダムに分割し、各群の平均体重を一致させ、ランダムに６つの治療群に分けて投薬し、各群に１０匹のマウスを使用する。

Ｇ１は正常なマウスであり、いかなる処理を行わなく、Ｇ２群にブランク溶媒を投薬し、Ｇ３－Ｇ７に化合物を投薬し、用量が３０ｍｇ／ｋｇであり、毎日２回投薬し、合計２１日投薬する。胃内投薬容量が１０ｍＬ／ｋｇである。

（４）関節炎の発病インデックスの測定
免疫力を高めた後、毎日マウスの発病状況を観察する。マウスが症状（関節炎の臨床症状が現れる）を発症し始めると、病変の異なる程度（発赤、関節の変形）に基づき、０－４点の標準に従って臨床スコアを行い、各肢の最高スコアが４点であり、各匹の動物の最高スコアが１６点である。少なくとも毎週に３回スコアを付ける。

各群別の２１日から４２日までの臨床スコア曲線の下の面積（ＡＵＣ）を計算し、且つ投薬群の臨床スコアＡＵＣ阻害率パーセンテージを計算する。
阻害率％＝１－（投薬群ＡＵＣ／ブランク溶媒群ＡＵＣ）＊１００％
（５）統計学処理
実験データは、平均数±標準誤差（Ｍｅａｎ±ＳＥＭ）で示され、臨床スコアは一元配置分散分析（Ｏｎｅ－ｗａｙＡＮＯＶＡ）で示され、ｐ＜０．０５は顕著な差があると考えられる。

２．実験結果
図１を参考し、各群別の試験終点の臨床スコアと臨床スコアＡＵＣ阻害率の結果を下記表６に示す。

実験終点（４２日目）で、各投薬群の臨床スコアはブランク溶媒群よりも顕著に低い。２１日目から４２日目までの臨床スコアＡＵＣ阻害率の結果から分かるように、陽性対照群と比べて、本発明の化合物は関節炎を阻害するより優れた薬効を示す。

本明細書の説明において、「一実施例」、「いくつかの実施例」、「例」、「具体的な例」、または「いくつかの例」などの参照用語の説明は、該実施例または例と組み合わせて説明した具体的な特徴、構造、材料或いは特点が本発明の少なくとも１つの実施例または例に含まれることを意味する。本明細書では、上記用語の模式的な表現は必ずしも同じ実施例または例を指すとは限らない。さらに、説明された具体的な特徴、構造、材料或いは特点は任意の１つまたは複数の実施例または例において適切な形態で結合することができる。なお、互いに矛盾することなく、当業者は本明細書に説明された異なる実施例または例及び異なる実施例または例の特徴を結合及び組み合わせることができる。

本発明の実施例を以上で示し、説明したが、上記の実施例は例示的なものであり、本発明を制限するものとして解釈されるべきではなく、当業者は、本発明の範囲内で上記の実施例に変化、修正、置換及び変形を加えることができると理解できる。

Claims

化合物であって、式（Ａ）で示される化合物または式（Ａ）で示される化合物の互変異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物、または塩であり、

ただし、
Ｒは

であり、
Ｒ_１及びＲ_２は、それぞれＨ、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_１０アルコキシ、ハロゲン及び－ＣＮから独立して選ばれ、
Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は、それぞれＣ_１－Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_１０アルコキシ、ハロゲン及び－ＣＮから独立して選ばれ、
前提は、
Ｒ_１が－ＣＨ_３、Ｃｌ、－ＣＦ _３または－ＣＮである場合、Ｒ_２がＨではなく、
Ｒ_１がＨである場合、Ｒ_２がＨ、－ＣＮ、Ｃｌ、－ＣＦ _３または－ＣＨ_３ではないことである、化合物。
Ｒ _１は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_５アルキル、Ｃ_１－Ｃ_５アルコキシ、ハロゲン及び－ＣＮから選ばれ、Ｒ _３、Ｒ _４及びＲ _５は、それぞれＣ _１－Ｃ _５アルキル、Ｃ _１－Ｃ _５アルコキシ、ハロゲン及び－ＣＮから独立して選ばれる、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
Ｒ _１は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、ハロゲン及び－ＣＮから選ばれ、Ｒ _３、Ｒ _４及びＲ _５は、それぞれＣ _１－Ｃ _３アルキル、Ｃ _１－Ｃ _３アルコキシ、ハロゲン及び－ＣＮから独立して選ばれることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
Ｒ_２は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_５アルキル、Ｃ_１－Ｃ_５アルコキシ、ハロゲン及び－ＣＮから選ばれる、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
Ｒ_２は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、ハロゲン及び－ＣＮから選ばれる、ことを特徴とする請求項４に記載の化合物。
前記ハロゲンはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
Ｒ_１は、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、シクロプロピル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたは－ＣＮから選ばれ、
Ｒ_２は、Ｈ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮから選ばれ、
Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は、それぞれ－ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、シクロプロピル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたは－ＣＮから独立して選ばれる、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
下記で示される化合物または下記で示される化合物の互変異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物、または薬学的に許容される塩であり、

、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
前記塩は薬学的に許容される塩であり、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸、塩酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、フェニル酢酸、サリチル酸、アルギン酸、アントラニル酸、樟脳酸、クエン酸、ビニルスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロイ酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、粘液酸、パモ酸、パントテン酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸、マロン酸、２－ヒドロキシプロピオン酸、シュウ酸、グリコール酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、クエン酸、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、桂皮酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸から選ばれる少なくとも１種を含む、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
薬物組成物であって、
活性成分としての請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物と、
ＰＤＥ４関連疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、移植拒絶反応、関節炎疾患、皮膚の炎症性疾患、炎症性腸疾患、平滑筋収縮性に関連する疾患、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺炎、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、成人呼吸窮迫症候群、特発性皮膚炎、乾癬、蕁麻疹、関節リウマチ、変形性関節症、痛風性関節炎または脊椎炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、過活動膀胱、頻尿及び切迫感から選ばれる少なくとも１種を治療または予防するための選択可能な他の薬物と、を含む、ことを特徴とする薬物組成物。
請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物を含む、ＰＤＥ４関連疾患を治療または予防するための薬物。
請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物を含む、炎症性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、移植拒絶反応、関節炎疾患、皮膚の炎症性疾患、炎症性腸疾患、平滑筋収縮性に関連する疾患、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺炎、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、成人呼吸窮迫症候群、特発性皮膚炎、乾癬、蕁麻疹、関節リウマチ、変形性関節症、痛風性関節炎または脊椎炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、過活動膀胱、頻尿及び切迫感から選ばれる少なくとも１種を治療または予防するための薬物。