JP2000336042A - 眼圧下降剤 - Google Patents
眼圧下降剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ＲＯＣＫ阻害作用を有する化合物の眼科領域
における新規用途を開発する。 【解決手段】 本発明は、ＲＯＣＫ阻害作用を有する化
合物を有効成分とする眼圧下降剤を提供するものであ
る。
における新規用途を開発する。 【解決手段】 本発明は、ＲＯＣＫ阻害作用を有する化
合物を有効成分とする眼圧下降剤を提供するものであ
る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はＲＯＣＫ阻害作用を
有する化合物を有効成分とする眼圧下降剤に関するもの
である。
有する化合物を有効成分とする眼圧下降剤に関するもの
である。
【０００２】
【従来の技術】緑内障は種々の要因により眼圧が上昇
し、失明に至る危険性のある難治性眼疾患であり、種々
の治療方法について研究がなされている。
し、失明に至る危険性のある難治性眼疾患であり、種々
の治療方法について研究がなされている。
【０００３】一方、最近、低分子量ＧＴＰ結合蛋白であ
るＲｈｏが生理活性物質として注目され、その機能につ
いて研究された結果、Ｒｈｏは種々の細胞膜受容体から
シグナルを受けて活性化され、活性化したＲｈｏはアク
トミオシン系を介して平滑筋収縮、細胞運動、細胞接
着、細胞の形態変化、細胞増殖などの多彩な細胞現象の
分子スイッチとして機能していることが明らかとなっ
た。
るＲｈｏが生理活性物質として注目され、その機能につ
いて研究された結果、Ｒｈｏは種々の細胞膜受容体から
シグナルを受けて活性化され、活性化したＲｈｏはアク
トミオシン系を介して平滑筋収縮、細胞運動、細胞接
着、細胞の形態変化、細胞増殖などの多彩な細胞現象の
分子スイッチとして機能していることが明らかとなっ
た。
【０００４】ＲＯＣＫ(Rho-associated coiled-coil fo
rming protein kinase)は、この活性化したＲｈｏが結
合するセリン／スレオニンキナーゼとして同定されたも
のであり、Ｒｈｏの下流で機能し、様々な基質をリン酸
化することにより、ストレスファイバーや接着斑の形
成、平滑筋収縮、神経軸索の退縮など多彩な生理機能を
制御することが報告されている（細胞工学, 17, 1844-1
855 (1998)）。このＲＯＣＫを阻害する薬物についての
研究も行われ、ＲＯＣＫ阻害剤が、Ｒｈｏが関与する疾
患や現象、例えば、高血圧症、狭心症、脳血管攣縮、喘
息、末梢循環障害、早産、動脈硬化症、癌、炎症、免疫
疾患、ＡＤＩＳ、受精および受精卵の着床、骨粗鬆症、
網膜症、脳機能障害、細菌の消化管感染に有効な予防お
よび／または治療剤として期待されることが、ＷＯ９８
／０６４３３に開示されている。
rming protein kinase)は、この活性化したＲｈｏが結
合するセリン／スレオニンキナーゼとして同定されたも
のであり、Ｒｈｏの下流で機能し、様々な基質をリン酸
化することにより、ストレスファイバーや接着斑の形
成、平滑筋収縮、神経軸索の退縮など多彩な生理機能を
制御することが報告されている（細胞工学, 17, 1844-1
855 (1998)）。このＲＯＣＫを阻害する薬物についての
研究も行われ、ＲＯＣＫ阻害剤が、Ｒｈｏが関与する疾
患や現象、例えば、高血圧症、狭心症、脳血管攣縮、喘
息、末梢循環障害、早産、動脈硬化症、癌、炎症、免疫
疾患、ＡＤＩＳ、受精および受精卵の着床、骨粗鬆症、
網膜症、脳機能障害、細菌の消化管感染に有効な予防お
よび／または治療剤として期待されることが、ＷＯ９８
／０６４３３に開示されている。
【０００５】しかしながら、ＲＯＣＫと眼疾患、特に、
緑内障との関係についての報告はない。
緑内障との関係についての報告はない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】上記のように、ＲＯＣ
Ｋと眼疾患の関係は、未だ詳細には解明されておらず、
ＲＯＣＫの眼科領域における研究は非常に興味ある課題
である。
Ｋと眼疾患の関係は、未だ詳細には解明されておらず、
ＲＯＣＫの眼科領域における研究は非常に興味ある課題
である。
【０００７】
【課題を解決するための手段】そこで、本発明者等はＲ
ＯＣＫと眼圧との関係について鋭意研究を行ったとこ
ろ、ＲＯＣＫを阻害すると眼圧が下降することを見出し
た。すなわち、ＲＯＣＫ阻害作用を有する化合物が、眼
圧を下降させ、緑内障や高眼圧症などの眼圧上昇を伴う
眼疾患の治療剤として有用であることを見出した。
ＯＣＫと眼圧との関係について鋭意研究を行ったとこ
ろ、ＲＯＣＫを阻害すると眼圧が下降することを見出し
た。すなわち、ＲＯＣＫ阻害作用を有する化合物が、眼
圧を下降させ、緑内障や高眼圧症などの眼圧上昇を伴う
眼疾患の治療剤として有用であることを見出した。
【０００８】
【発明の実施の形態】本発明は、ＲＯＣＫ阻害作用を有
する化合物を有効成分とする眼圧下降剤に関するもので
ある。
する化合物を有効成分とする眼圧下降剤に関するもので
ある。
【０００９】本発明のＲＯＣＫとは、Ｒｈｏの活性化に
伴い活性化されるセリン／スレオニンキナーゼを意味す
る。
伴い活性化されるセリン／スレオニンキナーゼを意味す
る。
【００１０】本発明におけるＲＯＣＫ阻害作用を有する
化合物としては、ビニルベンゼン誘導体、桂皮酸誘導
体、ＷＯ９８／０６４３３に開示されている化合物など
があり、特に化学構造上の制限はないが、具体例として
はエタクリン酸、４−［２−（２，３，４，５，６−ペ
ンタフルオロフェニル）アクリロイル］桂皮酸、（＋）
−トランス−４−（１−アミノエチル）−１−（４−ピ
リジルカルバモイル）シクロヘキサンなどが挙げられ
る。
化合物としては、ビニルベンゼン誘導体、桂皮酸誘導
体、ＷＯ９８／０６４３３に開示されている化合物など
があり、特に化学構造上の制限はないが、具体例として
はエタクリン酸、４−［２−（２，３，４，５，６−ペ
ンタフルオロフェニル）アクリロイル］桂皮酸、（＋）
−トランス−４−（１−アミノエチル）−１−（４−ピ
リジルカルバモイル）シクロヘキサンなどが挙げられ
る。
【００１１】本発明の効果は、後述の薬理試験の項で詳
細に説明するが、まず種々の化学構造を有する化合物に
ついてＲＯＣＫ阻害作用の有無を調べ、次いで、ＲＯＣ
Ｋ阻害作用を示した化合物を正常日本白色ウサギの前房
内に投与したところ、これらのＲＯＣＫ阻害作用を有す
る化合物が眼圧下降効果を示すことを見出した。
細に説明するが、まず種々の化学構造を有する化合物に
ついてＲＯＣＫ阻害作用の有無を調べ、次いで、ＲＯＣ
Ｋ阻害作用を示した化合物を正常日本白色ウサギの前房
内に投与したところ、これらのＲＯＣＫ阻害作用を有す
る化合物が眼圧下降効果を示すことを見出した。
【００１２】本発明は、ＲＯＣＫ阻害作用を有する化合
物が化学構造とは関係なく眼圧下降効果を示すことを見
出したところに特徴があるもので、眼圧下降効果の強弱
は本発明の有用性に影響を与えるものではない。
物が化学構造とは関係なく眼圧下降効果を示すことを見
出したところに特徴があるもので、眼圧下降効果の強弱
は本発明の有用性に影響を与えるものではない。
【００１３】この試験結果は、ＲＯＣＫ阻害作用を有す
る化合物が、眼圧の上昇に伴う眼疾患の治療、特に、緑
内障、高眼圧症の治療に有用であることを示している。
る化合物が、眼圧の上昇に伴う眼疾患の治療、特に、緑
内障、高眼圧症の治療に有用であることを示している。
【００１４】ＲＯＣＫ阻害作用を有する化合物は、経口
でも、非経口でも投与することができる。投与剤型とし
ては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、点眼
剤等が挙げられ、特に点眼剤、注射剤が好ましい。これ
らは汎用されている技術を用いて製剤化することができ
る。例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口
剤であれば、乳糖、結晶セルロース、デンプン、植物油
等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑
沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロ
リドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース カル
シウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロース等
の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マク
ロゴール、シリコン樹脂等のコーティング剤、ゼラチン
皮膜等の皮膜剤などを必要に応じて用いて調製すること
ができる。点眼剤であれば、塩化ナトリウム、濃グリセ
リン等の等張化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム
等の緩衝化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレ
ート、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチ
レン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、クエン酸ナトリウ
ム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコ
ニウム、パラベン等の防腐剤等を必要に応じて用い調製
することができる。ｐＨは眼科製剤に許容される範囲内
にあればよいが、４〜８の範囲が好ましい。また、眼軟
膏であれば、白色ワセリン、流動パラフィン等の汎用さ
れる基剤を用いて調製することができる。
でも、非経口でも投与することができる。投与剤型とし
ては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、点眼
剤等が挙げられ、特に点眼剤、注射剤が好ましい。これ
らは汎用されている技術を用いて製剤化することができ
る。例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口
剤であれば、乳糖、結晶セルロース、デンプン、植物油
等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑
沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロ
リドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース カル
シウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロース等
の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マク
ロゴール、シリコン樹脂等のコーティング剤、ゼラチン
皮膜等の皮膜剤などを必要に応じて用いて調製すること
ができる。点眼剤であれば、塩化ナトリウム、濃グリセ
リン等の等張化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム
等の緩衝化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレ
ート、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチ
レン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、クエン酸ナトリウ
ム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコ
ニウム、パラベン等の防腐剤等を必要に応じて用い調製
することができる。ｐＨは眼科製剤に許容される範囲内
にあればよいが、４〜８の範囲が好ましい。また、眼軟
膏であれば、白色ワセリン、流動パラフィン等の汎用さ
れる基剤を用いて調製することができる。
【００１５】投与量は症状、年令、剤型等によって適宜
選択できるが、点眼剤であれば０．０００１〜５％（ｗ
／ｖ）、好ましくは０．００１〜３％（ｗ／ｖ）、特に
好ましくは０．００１〜１％（ｗ／ｖ）のものを１日１
〜数回点眼すればよい。また、経口剤であれば通常１日
当り０．１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍ
ｇを１回または数回に分けて投与すればよい。
選択できるが、点眼剤であれば０．０００１〜５％（ｗ
／ｖ）、好ましくは０．００１〜３％（ｗ／ｖ）、特に
好ましくは０．００１〜１％（ｗ／ｖ）のものを１日１
〜数回点眼すればよい。また、経口剤であれば通常１日
当り０．１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍ
ｇを１回または数回に分けて投与すればよい。
【００１６】以下に、製剤例および薬理試験の結果を示
すが、これらの実施例は本発明をよりよく理解するため
のものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
すが、これらの実施例は本発明をよりよく理解するため
のものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００１７】
【実施例】［製剤例］本発明の経口剤、点眼剤および注
射剤の一般的な製剤例を以下に示す。
射剤の一般的な製剤例を以下に示す。
【００１８】 １）カプセル剤 処方（１５０ｍｇ中） ＲＯＣＫ阻害剤 ５．０ｍｇ 乳糖 １４５．０ｍｇ
【００１９】化合物と乳糖の混合比を変えることによ
り、本発明化合物の成分量が１０．０ｍｇ／カプセル、
３０．０ｍｇ／カプセル、５０．０ｍｇ／カプセル、１
００．０ｍｇ／カプセルのカプセル剤も調製できる。
り、本発明化合物の成分量が１０．０ｍｇ／カプセル、
３０．０ｍｇ／カプセル、５０．０ｍｇ／カプセル、１
００．０ｍｇ／カプセルのカプセル剤も調製できる。
【００２０】 ２）点眼剤（１０ｍｌ中） ＲＯＣＫ阻害剤 １ｍｇ 濃グリセリン ２５０ｍｇ ポリソルベート８０ ２００ｍｇ リン酸二水素ナトリウム二水和物 適量 １Ｎ水酸化ナトリウム 適量 １Ｎ塩酸 適量 滅菌精製水
【００２１】ＲＯＣＫ阻害剤および添加物の量を適宜変
更することにより、ＲＯＣＫ阻害剤の濃度が、０．００
０１％、０．００１％、０．００５％、０．０５％、
０．１％、０．５％、１．０％、３．０％、５．０％
（ｗ／ｖ）である点眼剤も調製できる。
更することにより、ＲＯＣＫ阻害剤の濃度が、０．００
０１％、０．００１％、０．００５％、０．０５％、
０．１％、０．５％、１．０％、３．０％、５．０％
（ｗ／ｖ）である点眼剤も調製できる。
【００２２】 ３）注射剤（１００ｍｌ中） ＲＯＣＫ阻害剤 １０．０〜１００．０ｍｇ 生理食塩水 適量
【００２３】［薬理試験］ １）ＲＯＣＫ阻害効果試験 被験化合物のＲＯＣＫ阻害効果を確認するため、Eur.
J. Pharmacol., 97, 321-324 (1984)およびNature, 38
9, 990-994 (1997)の方法に準じ、ウサギ胸部大動脈切
片の塩酸フェニレフリン（ＲＯＣＫの活性化剤）添加時
に認められる収縮に対する被験化合物の影響について検
討を行った。なお、ＲＯＣＫ阻害効果の指標は、塩酸フ
ェニレフリンによる収縮を１００％とし、その５０％を
弛緩させる被験化合物濃度（ＩＣ５０）で表わした。
J. Pharmacol., 97, 321-324 (1984)およびNature, 38
9, 990-994 (1997)の方法に準じ、ウサギ胸部大動脈切
片の塩酸フェニレフリン（ＲＯＣＫの活性化剤）添加時
に認められる収縮に対する被験化合物の影響について検
討を行った。なお、ＲＯＣＫ阻害効果の指標は、塩酸フ
ェニレフリンによる収縮を１００％とし、その５０％を
弛緩させる被験化合物濃度（ＩＣ５０）で表わした。
【００２４】（被験化合物溶液の調製）被験化合物を生
理食塩水に溶解し、２×１０−３Ｍの溶液を調製する。
尚、被験化合物が生理食塩水に溶解しにくい場合、微量
（１％程度）のジメチルスルホキシドを添加する。
理食塩水に溶解し、２×１０−３Ｍの溶液を調製する。
尚、被験化合物が生理食塩水に溶解しにくい場合、微量
（１％程度）のジメチルスルホキシドを添加する。
【００２５】（塩酸フェニレフリン溶液の調製）塩酸フ
ェニレフリンを生理食塩水に溶解し、２×１０−３Ｍの
溶液を調製する。
ェニレフリンを生理食塩水に溶解し、２×１０−３Ｍの
溶液を調製する。
【００２６】（実験方法および測定） １．日本白色ウサギ（体重３．０〜４．０ｋｇ）に過剰
量のネンブタール注射液を耳静脈内投与し、ウサギを麻
酔致死させ、直ちに胸部大動脈を摘出した。
量のネンブタール注射液を耳静脈内投与し、ウサギを麻
酔致死させ、直ちに胸部大動脈を摘出した。
【００２７】２．摘出した胸部大動脈を、その余分な結
合組織および脂肪を剥離した後、幅２〜３ｍｍの短冊状
切片とした。
合組織および脂肪を剥離した後、幅２〜３ｍｍの短冊状
切片とした。
【００２８】３．短冊状切片を予め３７℃に加温し、９
５％酸素／５％二酸化炭素の混合ガスを通気したクレブ
ス−ヘンゼンライト溶液（塩化ナトリウム１１８ｍＭ；
塩化カリウム４．７ｍＭ；塩化カルシウム２．５ｍＭ；
硫酸マグネシウム１．４ｍＭ；炭酸水素ナトリウム２０
ｍＭ；リン酸二水素カリウム１．２ｍＭ；グルコース１
１ｍＭ）中に懸垂した。
５％酸素／５％二酸化炭素の混合ガスを通気したクレブ
ス−ヘンゼンライト溶液（塩化ナトリウム１１８ｍＭ；
塩化カリウム４．７ｍＭ；塩化カルシウム２．５ｍＭ；
硫酸マグネシウム１．４ｍＭ；炭酸水素ナトリウム２０
ｍＭ；リン酸二水素カリウム１．２ｍＭ；グルコース１
１ｍＭ）中に懸垂した。
【００２９】４．短冊状切片の張力を、等尺性トランス
デューサー（日本光電）を用いて測定した。
デューサー（日本光電）を用いて測定した。
【００３０】５．短冊状切片に静止張力１．０ｇを負荷
し、これを１時間以上平衡化させた後、２×１０−３Ｍ
塩酸フェニレフリン溶液（最終濃度１０−６Ｍ）で短冊
状切片を収縮させた。
し、これを１時間以上平衡化させた後、２×１０−３Ｍ
塩酸フェニレフリン溶液（最終濃度１０−６Ｍ）で短冊
状切片を収縮させた。
【００３１】６．収縮反応が安定したところで被験化合
物溶液を累積的に添加した。
物溶液を累積的に添加した。
【００３２】７．被験化合物により弛緩反応が生じたこ
とは、１０−６Ｍ塩酸フェニレフリン収縮を１００％と
し、その５０％を弛緩させる被験化合物濃度をＩＣ５０
として算出して、示した。
とは、１０−６Ｍ塩酸フェニレフリン収縮を１００％と
し、その５０％を弛緩させる被験化合物濃度をＩＣ５０
として算出して、示した。
【００３３】（結果および考察）上記被験化合物の例と
して、エタクリン酸（被験化合物Ａ）、４−［２−
（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）アク
リロイル］桂皮酸（被験化合物Ｂ）または（＋）−トラ
ンス−４−（１−アミノエチル）−１−（４−ピリジル
カルバモイル）シクロヘキサン（被験化合物Ｃ）を用い
た場合のＲＯＣＫ阻害効果を表１に示す。
して、エタクリン酸（被験化合物Ａ）、４−［２−
（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）アク
リロイル］桂皮酸（被験化合物Ｂ）または（＋）−トラ
ンス−４−（１−アミノエチル）−１−（４−ピリジル
カルバモイル）シクロヘキサン（被験化合物Ｃ）を用い
た場合のＲＯＣＫ阻害効果を表１に示す。
【００３４】
【表１】
【００３５】表１に示したように、被験化合物Ａ、被験
化合物Ｂおよび被験化合物ＣがＲＯＣＫ阻害作用を有す
ることが認められた。
化合物Ｂおよび被験化合物ＣがＲＯＣＫ阻害作用を有す
ることが認められた。
【００３６】２）眼圧下降効果試験 ＲＯＣＫ阻害作用を有する化合物の眼圧下降剤としての
有用性を調べるため、正常日本白色ウサギの前房に該化
合物を投与し、眼圧に対する作用を検討した。
有用性を調べるため、正常日本白色ウサギの前房に該化
合物を投与し、眼圧に対する作用を検討した。
【００３７】（被験化合物溶液の調製）被験化合物を生
理食塩水に溶解し、１０−４Ｍおよび１０−３Ｍの溶液
を調製する。
理食塩水に溶解し、１０−４Ｍおよび１０−３Ｍの溶液
を調製する。
【００３８】（投与方法および測定方法） １．正常日本白色ウサギの両眼に０．４％塩酸オキシプ
ロカイン点眼液を一滴ずつ点眼し局所麻酔した後、眼圧
を測定した。
ロカイン点眼液を一滴ずつ点眼し局所麻酔した後、眼圧
を測定した。
【００３９】２．次いで、３０Ｇ針の注射器を用い、片
眼に被験化合物溶液（２０μl）を、もう一方の眼に生
理食塩水（２０μl）を前房内投与した。
眼に被験化合物溶液（２０μl）を、もう一方の眼に生
理食塩水（２０μl）を前房内投与した。
【００４０】３．被験化合物溶液投与４時間後、両眼に
０．４％塩酸オキシプロカイン点眼液を一滴ずつ点眼し
局所麻酔した後、眼圧を測定した。
０．４％塩酸オキシプロカイン点眼液を一滴ずつ点眼し
局所麻酔した後、眼圧を測定した。
【００４１】４．被験化合物溶液投与眼と生理食塩水投
与眼との眼圧の差を算出し、眼圧下降値とした。
与眼との眼圧の差を算出し、眼圧下降値とした。
【００４２】（結果および考察）実験結果の一例とし
て、被験化合物溶液投与４時間後の眼圧下降値を表２に
示す。
て、被験化合物溶液投与４時間後の眼圧下降値を表２に
示す。
【００４３】
【表２】
【００４４】表２に示したように、ＲＯＣＫ阻害作用を
有する被験化合物Ａ、被験化合物Ｂおよび被験化合物Ｃ
投与群において、それぞれ眼圧下降効果が認められた。
上記のことから、ＲＯＣＫ阻害作用を有する被験化合物
が、眼圧下降効果を有していることが明らかとなった。
有する被験化合物Ａ、被験化合物Ｂおよび被験化合物Ｃ
投与群において、それぞれ眼圧下降効果が認められた。
上記のことから、ＲＯＣＫ阻害作用を有する被験化合物
が、眼圧下降効果を有していることが明らかとなった。
【００４５】
【発明の効果】上述の如く、ＲＯＣＫ阻害作用を有する
化合物は眼圧下降効果を有しており、緑内障や高眼圧症
などの眼圧上昇を伴う眼疾患の治療剤として有用である
ことが認められた。よって、本発明により、ＲＯＣＫ阻
害作用を有する化合物を有効成分とする眼圧下降剤が提
供される。
化合物は眼圧下降効果を有しており、緑内障や高眼圧症
などの眼圧上昇を伴う眼疾患の治療剤として有用である
ことが認められた。よって、本発明により、ＲＯＣＫ阻
害作用を有する化合物を有効成分とする眼圧下降剤が提
供される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 中島 正 奈良県生駒市高山町8916番−16 参天製薬 株式会社奈良ＲＤセンター内 Ｆターム(参考） 4C084 AA17 NA14 ZA332 ZC202
Claims (1)
- 【請求項１】 ＲＯＣＫ阻害作用を有する化合物を有効
成分とする眼圧下降剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000086446A JP2000336042A (ja) | 1999-03-25 | 2000-03-27 | 眼圧下降剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11-81645 | 1999-03-25 | ||
| JP8164599 | 1999-03-25 | ||
| JP2000086446A JP2000336042A (ja) | 1999-03-25 | 2000-03-27 | 眼圧下降剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000336042A true JP2000336042A (ja) | 2000-12-05 |
Family
ID=26422644
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000086446A Withdrawn JP2000336042A (ja) | 1999-03-25 | 2000-03-27 | 眼圧下降剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000336042A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007512347A (ja) * | 2003-11-26 | 2007-05-17 | デューク・ユニバーシティー | 緑内障を予防するかまたは治療する方法 |
-
2000
- 2000-03-27 JP JP2000086446A patent/JP2000336042A/ja not_active Withdrawn
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