JPH07145129A - β−ナフトキノン誘導体及びそれらの塩類の新規な用途 - Google Patents
β−ナフトキノン誘導体及びそれらの塩類の新規な用途Info
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Abstract
許容できる無機又は有機酸との付加塩からなる、内皮細
胞の増殖を促進させ且つNOシンターゼを抑制するのに
使用される薬剤を提供する。 【構成】 このβ−ナフトキノン誘導体は次の一般式
(I) 【化1】 (ここで、Rは式−NH−CO−NH2 の基、式−NH
−CO−CH3 の基又はヒドロキシル基を表わす)を有
する。
Description
導体及びそれらの塩類の新規な用途に関する。
は、β−ナフトキノン誘導体の薬剤としての使用が記載
されている。この特許によれば、これらの誘導体は、止
血活性及びビタミン活性を有するものとして示されてい
る。内皮が全血管系の内側を画成する中胚葉起源の細胞
の単一層から構成されていることが知られている。従っ
て、この内皮は、血液と近傍の組織との間の界面を構成
している。この局在が血管と血液の一体性の維持するあ
たって主要な役割を果たしている。この単一層から非ト
ロンボゲン形成性の内皮細胞が解離するとトロンボゲン
形成性の内皮下層(血小板及び白血球付着物)が露出す
ることになる。内皮下層の露出は、ある種の外科的関
与、即ち、塞栓切除術、血管形成術、動脈内膜切除術及
び人工血管の植込み又はある種の臨床病理学状況(アテ
ローム性動脈硬化症及び脈管炎)において見出される病
的状況である。これらの状況の全ては、損なわれていな
い機能性の内皮表面の迅速な再構成という共通の利益を
有する。最近、ポリペプチド成長因子(FGF:線維形
成成長因子;PDGF:血小板由来の成長因子又はEG
F:表皮成長因子)が血管又は皮膚の病変、即ち潰瘍、
焼痂及び熱傷の修復において重要な役割を果たすことが
証明された。
導体についての研究を進行中に、全く予期せずに、これ
らが内皮細胞の増殖を促進させ且つ構成的なNOシンタ
ーゼ及び誘発されたNOシンターゼを抑制する顕著な活
性を示すことを正に発見した。
(I)
−CO−CH3 の基又はヒドロキシル基を表わす)のβ
−ナフトキノン誘導体並びにそれらの製薬上許容できる
無機又は有機酸との付加塩からなる、内皮細胞の増殖を
促進させ且つNOシンターゼを抑制するための薬剤にあ
る。
又は有機酸との付加塩は、例えば下記の酸;塩酸、臭化
水素酸、沃化水素酸、硝酸、硫酸、りん酸、プロピオン
酸、酢酸、ぎ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、琥
珀酸、酒石酸、くえん酸、しゅう酸、グリオキシル酸、
アスパラギン酸、アスコルビン酸、アルカンモノスルホ
ン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プ
ロパンスルホン酸、アルキルジスルホン酸、例えばメタ
ンジスルホン酸、α,β−エタンジスルホン酸、アリー
ルモノスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸及びアリ
ールジスルホン酸により形成された塩であってよい。
うちでは、特に ・Rが式−NH−CO−NH2 の基を表わす式(I)の
化合物並びにそれらの製薬上許容できる無機又は有機酸
との付加塩、 ・Rが式−NH−CO−CH3 の基を表わす式(I)の
化合物並びにそれらの製薬上許容できる無機又は有機酸
との付加塩、 ・Rがヒドロキシル基を表わす式(I)の化合物並びに
それらの製薬上許容できる無機又は有機酸との付加塩が
好ましい。
ーゼを抑制するための薬剤を製造するのに使用される本
発明の好ましい化合物のうちでは、1,2−ナフトキノ
ン−2−セミカルバゾンが特に好ましい。これはナフタ
ゾンという国際的な共通名でよく知られている。実験の
部では、この物質をそのDCI(国際共通名)で示す。
増殖を促進させ且つNOシンターゼを抑制するというこ
れらの顕著な性質のために、前記の式(I)のβ−ナフ
トキノン誘導体並びにそれらの製薬上許容できる無機又
は有機酸との付加塩は、血管の領域において、例えば、
敗血症に起因するショック、アテローム及び動脈狭窄の
再発(血管形成術の後)と関連する低血圧の予防に、血
管の保護に、人工血管の植込みにおいて、発作中の大脳
の保護に、又は毛細管の透過性を低下させることによる
抗浮腫剤として痛みの治療に、脳動静脈シャントを閉じ
ることによる片頭痛の治療に、脈管炎(特に医薬上)に
おけるような微小循環を伴う病理学的プロセス(眼科学
において、糖尿病の研究において)、全ての治癒及び組
織修復プロセスにおいて使用することができる。
の疾病によって変わるが、例えば成人について経口又は
注射投与で1日当たり1mg〜100mgであってよ
い。
よく、人の医薬として慣用されている製剤形状で、例え
ば無味の若しくは糖衣錠剤、ゼラチンカプセル、カプセ
ル、顆粒、座薬、注射用調合剤の形状で提供できる。活
性成分は、これらの製薬組成物に通常使用される補助
剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でんぷ
ん、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性若
しくは非水性のビヒクル、動物性若しくは植物性の脂肪
物質、パラフィン誘導体、グリコール類、各種の湿潤、
分散若しくは乳化剤、保存剤と配合することができる。
れらの塩類の製造法は、文献に記載されている。特に、
フランス医薬特別特許第924M号又はフランス特許第
2103504号に記載お方法を挙げることができる。
成物の例をここで示す。もちろん、これらに限定されな
い。
アリン酸マグネシウム)
る。140℃で10時間加熱した後、反応媒体を冷却
し、ろ過し、沈殿をクロロホルムで抽出し、次いで蒸発
乾固させ、エタノールで溶解し、活性炭で処理し、ろ過
し、ゆっくりと結晶化させる。Rが−NH−CO−CH
3 である式(I)に相当する化合物を5.1gの収量で
得た。黄土色微結晶粉末。Mp=137−138℃。
究 ナフタゾンの有糸分裂誘発性を標準状態での培養におい
てヒト伏在静脈の内皮細胞について評価した。10-5M
〜10-7Mの間の濃度でのナフタゾンは、低濃度で播種
された内皮細胞の増殖を、対照例(ナフタゾンを含まな
い)と比較して最大2倍まで促進させる。合流すると、
細胞密度はわずかに増大したままである(約20%)。
他方、最適濃度の血清の存在下では、対照例と試料との
間の細胞濃度の差はそれほど明瞭ではなかった。結論と
して、試験条件下では、ナフタゾンの効果は、一般に、
FGFSにより誘発される効果と同等以下のままである
が、しかし、合流させるとFGFS因子の存在下での細
胞密度は、対照例と比較して、ナフタゾンにより得られ
る細胞密度よりも明らかに大きい。
の抑制の研究 ナフタゾンが、CDラット(200〜250g、チャー
ルズリバー社、フランス)の腹部大動脈のリング(長さ
3〜5mm)及びニュウージーランドウサギ(2〜2.
5kg、チャールズリバー社、フランス)の大腿静脈の
リングについて行われた研究の主題であった。各リング
をクレブス−リンガー溶液中の器官室(25ml、リム
プ社、フランス)に入れる。この溶液をpH7.40で
37℃にサーモスタット制御された95%O2 −5%C
O2 のガス状混合物により持続的な圧力測定に付す。各
リングによって発生された等張力を張力センサー(リム
プ社、フランス)により測定する。各リングを、40m
MのKClを使用して反復刺激することによって張力−
長さ関係の最適点までもたらす。洗浄し、次いで45分
間の平行時間の後に薬理学的研究を行う。容器の薬理学
的応答を内皮を使用しないで研究するときは、内皮は解
剖用鉗子を使用して容器の内部をこすることにより除去
する。内皮の不存在は、10-7MのNADにより収縮さ
れた後に10-6MのAChにより誘発される容器の弛緩
の不存在により証明される。収縮は60mMのKClに
よる最大収縮の%として表わされ、弛緩は10-5MのN
AD又は10-7MのPGF2による収縮の%として表わ
される。
動脈リング及びウサギの大腿静脈の基底張力を有意に増
大させる。 2.ナフタゾン(10-6M〜10-4M)は、ラットの大
動脈についてNAD(10-9M〜10-5M)及び5HT
(10-9M〜10-5M)により得られる収縮を有意な且
つ薬量に依存する態様で潜在化させる。この潜在化は、
内皮の不存在下に消失する。 3.NAD(10-5M)により収縮された大動脈リング
については、ナフタゾン(10-6M〜10-4M)は、A
Ch(10-9M〜10-5M)による弛緩を有意な且つ薬
量に依存する態様で抑制する。この抑制はACh(10
-5M)により得られる弛緩についてナフタゾン(10-5
M)では60〜80%に達する。この抑制は、N−ニト
ロ−L−アルギニン(10-6M)(NOシンターゼの強
力な抑制剤)により得られる抑制よりも速度的にも、大
きさにおいても匹敵できるものである。インドメタシン
(10-5M)及びケタンセリン(10-5M)の存在下に
PGF2(2×10-6M)により収縮された大動脈リン
グについては、ナフタゾン(10-6M〜10-4M)は、
5HT(10-9M〜10-5M)により得られれる弛緩を
有意な且つ薬量に依存する態様(10-6M〜10-4M)
で抑制する。 4.インドメタシン(10-5M)の存在下にNAD(1
0-7M)又はPGF2(2×10-6M)により収縮され
た大動脈リングについては、ナフタゾンは、カルシウム
イオノフォールA23187(10-9M〜10-6M)に
より得られれる弛緩を有意な且つ薬量に依存する態様
(10-6M〜10-4M)で抑制する。 5.ナフタゾン(10-5M)により得られるACh、5
HT及びA23187に依存する内皮弛緩の抑制は、L
−アルギニン(9×10-4M)により完全に除去され
る。 6.ナフタゾン(10-5M)は、ラットの大動脈リング
をリポ多糖類E.coli 011B4(10μm/m
l)の存在下に3時間インキュベートした後に得られる
NAD(10-9M〜10-5M)による反応性低下を有意
に抑制する。この効果は、N−ニトロ−L−アルギニン
(10-5M)により得られるものと匹敵できる。 7.ナフタゾン(10-5M)は、ウサギの大腿静脈のリ
ングについて得られるNAD(10-9M〜10-5M)に
よる収縮を潜在化させ、ACh(10-9M〜10-5M)
による弛緩を抑制する。
ナリン、セロトニンの血管作働性効果の潜在化、アセチ
ルコリン、セロトニン及びカルシウムイオノフォールA
23187に依存する内皮弛緩の抑制、L−アルギニン
に依存する内皮弛緩の抑制の除去、細菌内毒素により誘
発されるノルアドレナリンによる反応性低下の抑制か
ら、ナフタゾンは構成的NOシンターゼ及び誘発された
NOシンターゼの抑制剤として分類される。
Claims (5)
- 【請求項1】 次の一般式(I) 【化1】 (ここで、Rは式−NH−CO−NH2 の基、式−NH
−CO−CH3 の基又はヒドロキシル基を表わす)のβ
−ナフトキノン誘導体並びにそれらの製薬上許容できる
無機又は有機酸との付加塩からなる、内皮細胞の増殖を
促進させ且つNOシンターゼを抑制するための薬剤。 - 【請求項2】 Rが式−NH−CO−NH2 の基を表わ
す一般式(I)のβ−ナフトキノン誘導体並びにそれら
の製薬上許容できる無機又は有機酸との付加塩からなる
請求項1記載の薬剤。 - 【請求項3】 Rが式−NH−CO−CH3 の基を表わ
す一般式(I)のβ−ナフトキノン誘導体並びにそれら
の製薬上許容できる無機又は有機酸との付加塩からなる
請求項1記載の薬剤。 - 【請求項4】 Rがヒドロキシル基を表わす一般式
(I)のβ−ナフトキノン誘導体並びにそれらの製薬上
許容できる無機又は有機酸との付加塩である請求項1記
載の薬剤。 - 【請求項5】 β−ナフトキノン誘導体が1,2−ナフ
トキノン−2−セミカルバゾンである請求項1又は2記
載の薬剤。
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