BG64456B1 - Фармацевтични продукти за лечение и предпазване от болести, свързани с дисфункцията на васкуларни ендотелиални клетки - Google Patents
Фармацевтични продукти за лечение и предпазване от болести, свързани с дисфункцията на васкуларни ендотелиални клетки Download PDFInfo
- Publication number
- BG64456B1 BG64456B1 BG103194A BG10319499A BG64456B1 BG 64456 B1 BG64456 B1 BG 64456B1 BG 103194 A BG103194 A BG 103194A BG 10319499 A BG10319499 A BG 10319499A BG 64456 B1 BG64456 B1 BG 64456B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- group
- compounds
- general formula
- carbon atoms
- propoxy
- Prior art date
Links
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 title claims abstract description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 3
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 title claims description 3
- 230000006735 deficit Effects 0.000 title abstract 2
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 149
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 29
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 27
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 claims abstract description 13
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 30
- -1 1- [2-hydroxy-3- (1 piperidinyl) propoxy] -benzenecarboximidoyl chloride monohydrochloride Chemical compound 0.000 claims description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 12
- IRRZEWFVVHMEQR-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)pyridine-4-carboximidoyl chloride Chemical compound C1CCCCN1CC(O)CON=C(Cl)C1=CC=NC=C1 IRRZEWFVVHMEQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 5
- QWVRTSZDKPRPDF-UHFFFAOYSA-N 5-(piperidin-1-ylmethyl)-3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro-2h-1,2,4-oxadiazine Chemical compound C1CCCCN1CC(N=1)CONC=1C1=CC=CN=C1 QWVRTSZDKPRPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- COAVVROLAAUPRP-UHFFFAOYSA-N [1-[[amino(pyridin-3-yl)methylidene]amino]oxy-3-piperidin-1-ylpropan-2-yl] hexadecanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCN1CC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)CONC(=N)C1=CC=CN=C1 COAVVROLAAUPRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 claims description 3
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 3
- DAXOEPZCJSADTF-UHFFFAOYSA-N Cl.C1CCCCN1CC(O)CON=C(Cl)C1=CC=CS1 Chemical compound Cl.C1CCCCN1CC(O)CON=C(Cl)C1=CC=CS1 DAXOEPZCJSADTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HPJXQKQVNBUUPC-UHFFFAOYSA-N n-(3-piperidin-1-ylpropoxy)pyridine-3-carboximidoyl chloride;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=CN=CC=1C(Cl)=NOCCCN1CCCCC1 HPJXQKQVNBUUPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HEFDKWYWMQHDQH-UHFFFAOYSA-N n-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]-3-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)CONC(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 HEFDKWYWMQHDQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IAJRBASJKPAYBJ-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-n-(3-piperidin-1-ylpropoxy)benzenecarboximidoyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.[O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(Cl)=NOCCCN2CCCCC2)=C1 IAJRBASJKPAYBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 claims 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 claims 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 9
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 6
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 6
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 6
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 6
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 6
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 6
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 4
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 3
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- IAHMNSCQDXESII-UHFFFAOYSA-N benzenecarboximidoyl chloride Chemical compound ClC(=N)C1=CC=CC=C1 IAHMNSCQDXESII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 3
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 3
- JPXMTWWFLBLUCD-UHFFFAOYSA-N nitro blue tetrazolium(2+) Chemical compound COC1=CC(C=2C=C(OC)C(=CC=2)[N+]=2N(N=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JPXMTWWFLBLUCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WBVFUFJAYLHDBI-UHFFFAOYSA-N 1-chloropropan-1-amine Chemical class CCC(N)Cl WBVFUFJAYLHDBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 2
- 208000033892 Hyperhomocysteinemia Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical compound C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 201000009101 diabetic angiopathy Diseases 0.000 description 2
- 201000002249 diabetic peripheral angiopathy Diseases 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 230000008753 endothelial function Effects 0.000 description 2
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 2
- ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N hexadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANJPRQPHZGHVQB-UHFFFAOYSA-N hexyl isocyanate Chemical compound CCCCCCN=C=O ANJPRQPHZGHVQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003225 hyperhomocysteinemia Effects 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- MVLOQULXIYSERZ-UHFFFAOYSA-N n'-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)pyridine-3-carboximidamide Chemical compound C1CCCCN1CC(O)CONC(=N)C1=CC=CN=C1 MVLOQULXIYSERZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRUOFTWQMMGQJA-UHFFFAOYSA-N n'-(2-phenylmethoxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)pyridine-3-carboximidamide Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=N)NOCC(OCC=1C=CC=CC=1)CN1CCCCC1 WRUOFTWQMMGQJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYQUVNNCSPQTDP-UHFFFAOYSA-N n-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]-3-(trifluoromethyl)benzenecarboximidoyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)NCC(O)CON=C(Cl)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 SYQUVNNCSPQTDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- ZDWMZIWWYSLIQL-UHFFFAOYSA-N 1-aminooxy-3-piperidin-1-ylpropan-2-ol Chemical compound NOCC(O)CN1CCCCC1 ZDWMZIWWYSLIQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSKNKJXZLKTHRI-UHFFFAOYSA-N 1-hexyl-3-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)urea Chemical compound CCCCCCNC(=O)NOCC(O)CN1CCCCC1 XSKNKJXZLKTHRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMXUVJJTNZTLOW-UHFFFAOYSA-N 1-hexyl-3-(3-piperidin-1-ylpropoxy)urea Chemical compound CCCCCCNC(=O)NOCCCN1CCCCC1 SMXUVJJTNZTLOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKQNKYFGYUTJHB-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-n'-(3-piperidin-1-ylpropoxy)benzenecarboximidamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(=N)NOCCCN2CCCCC2)=C1 PKQNKYFGYUTJHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 102100032381 Alpha-hemoglobin-stabilizing protein Human genes 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- KTMWJJYCWZCJFS-UHFFFAOYSA-N C1CCN(CC1)CCCOC2=C(C=CC=N2)C(=N)N Chemical compound C1CCN(CC1)CCCOC2=C(C=CC=N2)C(=N)N KTMWJJYCWZCJFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008089 Cerebral artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 208000001778 Coronary Occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 102400000686 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000797984 Homo sapiens Alpha-hemoglobin-stabilizing protein Proteins 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- WJAJPNHVVFWKKL-UHFFFAOYSA-N Methoxamine Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C(O)C(C)N)=C1 WJAJPNHVVFWKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000007201 Myocardial reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 101150085390 RPM1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 206010048214 Xanthoma Diseases 0.000 description 1
- 206010048215 Xanthomatosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007488 abnormal function Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 206010002906 aortic stenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229940085834 captopril 100 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- XEKAUTDWPYQNFU-UHFFFAOYSA-N chlorane Chemical compound Cl.Cl.Cl XEKAUTDWPYQNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 208000022602 disease susceptibility Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000004847 durcupan Substances 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005555 hypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 230000037189 immune system physiology Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229960005192 methoxamine Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 238000011206 morphological examination Methods 0.000 description 1
- OQSUVGYMJLTQLI-UHFFFAOYSA-N n'-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)benzenecarboximidamide Chemical compound C1CCCCN1CC(O)CONC(=N)C1=CC=CC=C1 OQSUVGYMJLTQLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBGBSARAGZEWGI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-3-(trifluoromethyl)benzenecarboximidamide Chemical compound ON=C(N)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 SBGBSARAGZEWGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNBPCVAJIMXAR-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)benzenecarboximidoyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCN1CC(O)CON=C(Cl)C1=CC=CC=C1 HPNBPCVAJIMXAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- MZNXUBVGQOSWEJ-UHFFFAOYSA-N o-(3-piperidin-1-ylpropyl)hydroxylamine Chemical compound NOCCCN1CCCCC1 MZNXUBVGQOSWEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 229910052762 osmium Inorganic materials 0.000 description 1
- SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N osmium atom Chemical compound [Os] SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013105 post hoc analysis Methods 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000002885 thrombogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/15—Oximes (>C=N—O—); Hydrazines (>N—N<); Hydrazones (>N—N=) ; Imines (C—N=C)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Abstract
Изобретението се отнася до използване на някои хидроксиламинови производни за лечение или предотвратяване на заболявания, причинени от увреждането на ендотелиалните клетки, и до приложението им за получаване на фармацевтични средства. Съединенията имат общи формули I и II в които R1 и R2 означават поотделно водороден атом или алкилова група с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома, или R1 и R2 заедно с азотния атом, намиращ се между тях, образуват наситена 5 до 7-членна хетероциклена група, съдържаща по желание допълнително азотен и/или кислороден хетероатом, А е алкилова група с права или разклонена верига с 4 до 12 въглеродни атома, незаместена или заместена фенилова група, включваща, за предпочитане, като заместител алкилова, халоалкилова или нитрогрупа, или 5-6-членен хетероароматен пръстен, съдържащ азот, кислород или сяра. При съединенията с формула I Z е ковалентна връзка, при тези с формула II - ковалентна връзка или група =NH; в обща формула I Х означава халогенен атом или група -NR3R4, в която R3 и R4 представляват поотделно водороден атом или алкилова група с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома, а във формула II Х е кислороден атом. Във формула II R' е водороден атом, или алкилова група с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома. Във формулите Y означава водороден атом, хидроксилна група или ацилоксигрупа, която съдържа като ацилна част, за предпочитане, ацилната част на дълговерижна мастна ки
Description
I в които R1 и R2 означават поотделно водороден атом или алкилова група с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атоми, или R1 и R2 заедно с азотния атом, намиращ се между тях, образуват наситена 5 до 7-членна хетероциклена група, съдържаща по желание допълнително азотен и/или кислороден хетероатом, А е алкилова група с права или разклонена верига с 4 до 12 въглеродни атома, незаместена или заместена фенилова група, включваща, за предпочитане, като заместител алкилова, халоалкилова или нитрогрупа, или 5-6-членен хетероатомен пръстен, съдържащ азот, кислород или сяра. При съединенията с формула IZ е ковалентна връзка, при тези с формула II - ковалентна връзка или група = NH; в обща формула IX означава халогенен атом или група -NR3R4, в която R3 и R4 представляват поотделно водороден атом или алкилова група с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома, а във формула II X е кислороден атом. Във формула II R’ е водороден атом, или алкилова група с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома. Във формулите Y означава водороден атом, хидроксилна група или ацилоксигрупа, която съдържа като ацилна част, за предпочитане, ацилната част на дълговерижна мастна киселина с 8 до 22 въглеродни атома, или на циклична ароматна карбоксилна киселина, като в съединенията с обща формула I, в които X е NR3R4, a Y хидроксилна група, групата X е кондензирана със заместителя Y и образува вътрешномолекулен пръстен с формула
(III) претенции (54) ФАРМАЦЕВТИЧНИ ПРОДУКТИ ЗА ЛЕЧЕНИЕ И ПРЕДПАЗВАНЕ ОТ БОЛЕСТИ, СВЪРЗАНИ С ДИСФУНКЦИЯТА НА ВАСКУЛАРНИ ЕНДОТЕЛИАЛНИ КЛЕТКИ
Област на изобретението
Изобретението се отнася до продукти за лечение или предпазване от болести, свързани с дис функцията на васкуларните ендотелиални клетки. Продуктите съдържат като активно вещество хидроксиламиново производно с обща формула (I) или (II).
Предшестващо състояние на техниката
Нормалното функциониране на васкуларните ендотелиални клетки е от решаващо значение за организма. Тези клетки образуват периферна повърхност между циркулиращата кръв и елементите на венозната стена и имат тромбогенно действие. Ролята на васкуларните ендотелиални клетки в хомеостаза е твърде разнообразна:
- участват в двупосочното пренасяне на вещества от кръвта и тъканите,
- образуват бариера за макромолекулите,
- тези клетки са мястото на синтеза и разграждането на медиаторите, участващи в регулирането на взаимодействието между клетъчните елементи на венозната стена и кръвта (например, фибриноген, колаген, протеогликани, PGlj, EDRF (N0), ендотелин-1, ангиотензин-П),
- предизвикват миграционни, пролиферативни и тромболитични процеси, подпомагащи тъканно възстановяване,
- поддържат тромбоустойчивостга на венозната стена [Rubanyi, G., J. Cardiovasc. Pharmacol., 1993, 22 (42. Suppl., p S 1-14].
Увреждането на ендотела води до атеросклероза. Ендотелът може да бъде увреден при механична интервенция, като например катетеризация, както и в резултат на биохимични и имунологични процеси.
Като начален стадий на образуването на атеросклеротична плака, клетки, пълни с липиди, се натрупват в интимата на артериите (Steinberg D.et al., JAMA 264-304, 1990). Тези клетки и по-специално, моноцитите и макрофагите, намиращи се в кръвта, първоначално се прилепват към ендотела, след което проникват в интимата. Увреждането на ендотелиалните клетки може да допринася и за адхезията, въпреки че в ранната фаза няма видимо морфологично изменение. Окислението на LDL-частиците (LDL - липопротеин с ниска плътност) може да доведе до тяхното включване в моноцитите, намиращи се в интимата, а моноцитите по този начин стават ксантомни (пенести) клетки. Тези ксантомни клетки образуват липидните ивици, най-ранната форма на атеросклеротичното изменение.
В по-късните стадии настъпват кръвотечение, некроза, неоваскуларизация и склероза и по време на тези процеси става срастване на плаките, които стесняват артериите (lp. JH, Fuster et al., J. Am. Coll. Cardiol. 15:1667, 1990).
Може да се получи тромбоза в различните стадии на атеросклерозата. Повторна тромбоза води до васкуларно (съдово) запушване и тромбоемболия, като коронарна тромбоза, тромбоза на мозъчните съдове или периферно васкуларно (съдово) заболяване.
В клиничен смисъл, „синдром на ендотелиална дисфункция” се отнася до общ или локализиран съдов спазъм, тромбоза, атеросклероза и рестеноза. Опитите за лечение на тези болести включват интервенция с клинични методи, хирургична намеса с байпас и медикаментозно лечение.
Само някои от съществуващите лекарства са подходящи за лечението на ендотелиална дисфункция. Те се разделят в следните четири категории:
- заместители на естествени „защитни” ендотелиални вещества (като например, стабилни аналози на PG12, нитро-вазодилататори, rt-PA /плазминогенен активатор на рекомбинантна тъкан/);
- инхибитори или антагонисти на съкращаващи фактори, производни на ендотела (като например, инхибитори на ензимното превръщане на ангиотензина (АСЕ), антагонисти на рецептора на ангиотензин II; антагонисти на рецептора на ТХА2):
- цитозащитни средства (като например, вещества, отстраняващи свободни радикали в супероксиддисмутаза, пробукол и инхибитор на получаването на свободни радикали в лазароиди )
- лекарства, понижаващи липидното съ3 държание.
Независимо от това, че нито едно от тях първоначално не е предназначено за тази цел, вече доказани клинично положителни ефекти, при използването им в случаи на определени заболявания, позволяват те да бъдат включени в защитата или възстановяването на нормална ендотелиална функция. Обяснението за това, освен оригиналността в лечението, за тази категория, е възстановяването на нормална ендотелиална клетъчна обвивка, където тези клетки сами ще „свършат работата”. Възможни начини могат да включват стимулиране на повторно развитие на нормален ендотел или чрез новопоявили се терапевтични модалности на основата на механизма на рекомбинантна ДНК (Science 1990; 249; 1285 - 8). Според съществуващите данни не е известно лекарство, което да отговаря на тези критерии.
За сега не е известно лекарство или предполагаемо лекарство, което да действа директно на ендотела и оттук следва, че няма лекарство, което да е подходящо за лечение на ендотелиална дисфункция. Следователно, съществува голяма необходимост от лекарство, което е способно да предотврати или поне да забави появата на усложнени симптоми или да ограничи развитието на болестта.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до използване на хидроксиламинови производни с обща формула (I) и (II):
* YR’ ^z-^<4nxX°'^'ch2-/CH\ch2'/N'^R2
X YR’
I II R(II) в които:
R1 и R2 означават независимо водороден атом или алкилова група с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома или R1 и R2 заедно с азотния атом, намиращ се между тях, образуват наситена 5-7 членна хе тероциклена група, съдържаща евентуално допълнително азотен и/или кислороден хетероатом, А означава алкилова група с права или разклонена верига с 4 до 12 въглеродни атома, незаместена или заместена фенилова група, включваща с предпочитание алкилова, халогеналкилова или нитро група като заместител или 5-6 членен хетероатомен пръстен, съдържащ азот, кислород или сяра; като в съединенията с обща формула (I) 2 е ковалентна връзка, а в съединенията с обща формула (II) Z е ковалентна връзка или =МН група;
в съединенията с обща формула (I), X означава халогенен атом или -NR3R4 група, в която R3 и R4 означават независимо водороден атом или алкилова група с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома, докато във формула (II) X означава кислороден атом;
в съединенията с обща формула (II) R’ означава водороден атом или алкилова група с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома и в общи формули (I) и (II) Y означава водороден атом, хидроксилна група или ацилокси група, която съдържа като ацилна част за предпочитане ацилната част на дълговерижна мастна киселина с 8 до 22 въглеродни атома или на циклична ароматна карбоксилна киселина и в съединенията с обща формула (I), когато X е групата -NR3R4 и Y означава хидроксилна група, X групата е кондензирана със заместителя Y и образува вътрешномолекулен пръстен, представен с обща формула III
в която A, Z, R1 и R2 имат посочените погоре значения;
както и солите и оптично активните форми на тези съединения за получаване на лекарство за лечение или предотвратяване на заболявания, причинени от увреждане на ендотелиалните клетки.
Съединенията с обща формула (I), в които X е групата -NH2, а А означава незаместена фенилова или пиридилова група и в които Y е хидроксилна група, са известни вече от пуб ликувана заявка на френски патент № 2 362 845 А1. Тези съединения, съгласно цитираната патентна заявка, са селективни β-блокери, поради което са подходящи за лечение на диабетична ангиопатия.
Тези съединенията с обща формула (I), в които X означава халогенен атом, Y е хидроксилна група, а А е незаместена или заместена фенилова или пиридилова група, са известни вече от публикувана международна заявка за патент No WO 90/04584 Al. Тези съединения притежават селективно β-блокиращо действие и са подходящи като ефикасни средства за лечение на диабетична ангиопатия.
Съединенията с обща формула (II), в които А означава фенилова (незаместена или заместена с халоалкилова група), пиридилова или тиенилова група, Z е ковалентна връзка, R’ е водороден атом, a Y е хидроксилна група, са известни вече от унгарска патентна заявка N. 2385/92, публикувана под N Т/66350. Тези съединения притежават антиисхемично и антиангинно действие, поради което са много полезни за лечение на венозни усложнения, свързани със захарен диабет.
Съединенията с формула (I), в които А означава ароматен или хетероароматен пръстен и X е халогенен атом, докато Y означава водороден атом, са известни от WO 95/30649 А1. Тези съединенията притежават антиисхемично действие и са най-подходящи за лечение на случаи на исхемия, за които са характерни хипертонични вени и тромбоцитна агрегация.
В никоя от гореспоменатите публикации не е дадено, че описаните съединения могат да имат каквото и да е въздействие върху васкуларните ендотелиални клетки.
Както е посочено, наши изследвания доказват, че съединенията с общи формули (I) и (II) влияят върху ендотелиалните клетки на кардиоваскуларната и цереброваскуларната система. От опитите, дадени подробно по-долу, се вижда, че тези съединения могат да блокират или да възстановят увреждането на тези клетки. Следователно, тези съединения могат да се използват като активно вещество в лекарствени продукти, които се прилагат за лечението на болести, дължащи се на ненормалното функциониране или на увреждането на ендотелиалните клетки, по-специално на кардиоваскуларни и цереброваскуларни болести, хипертен зия, хиперхомоцистеинемия и на периферни васкуларни болести.
Въз основа на тези изследвания, изобретението се отнася до използването на хидроксиламиновите производни с общи формули (I) и (II) - в които R1 и R2 означават поотделно водороден атом или алкилова група с права или разклонена верига с от 1 до 6 въглеродни атома, или R* и R2 заедно с азотния атом, намиращ се между тях, образуват наситена 5-7-членна хетероциклена група, съдържаща, по желание, допълнително азотен и/или кислороден хетероатома, А означава алкилова група с права или разклонена верига с от 4 до 12 въглеродни атома, незаместена или заместена фенилова група, включваща, за предпочитане, като заместител алкилова, халоалкилова или нитрогрупа, или 5-6-членен хетероароматен пръстен, съдържащ азот, кислород или сяра; като в обща формула (I) Z е ковалентна връзка, а в съединенията с обща формула (II) Z е ковалентна връзка или група =NH; в съединенията с обща формула (I) X означава халогенен атом или група -NR3R4, в която R3 и R4 означават поотделно водороден атом, или алкилова група с права или разклонена верига с от 1 до 6 въглеродни атома, докато в съединенията с обща формула (II) X означава кислороден атом;
в съединенията с обща формула (II) X означава водороден атом, или алкилова група с права или с разклонена верига с от 1 до 6 въглеродни атома и в общи формули (I) и (II) У означава водороден атом, хидроксилна група или ацилоксигрупа, която съдържа като ацилна част, за предпочитане, ацилната част на дълговерижна мастна киселина с от 8 до 22 въглеродни атома, или на циклична ароматна карбоксилна киселина, като в някои от съединенията с обща формула (I), когато X е група -NR3R4, a Y е хидроксилна група, групата X е кондензирана със заместителя Y и образува вътрешномолекулен пръстен, представен с обща формула (III), в която A, Z., R1 и R2 имат значенията, дадени по-горе. Освен това, солите и оптично активните форми на тези съединения могат да се използват за получаване на лекарство за лечение или предотвратяване на болести, свързани с дисфункцията на ендотелиалните клетки.
Изобретението се отнася и до фармацевтични продукти, които се използват за лече ние и предотвратяване на болести, свързани с ненормално функциониране на васкуларните клетки, които съдържат като ефективно (активно) вещество (без обичайните носители и добавки, използвани във фармацевтичните състави) съединение с обща формула (I) или (II) в количество 0.5-95.5 m/m% или в някои случаи, солите или оптично активните форми на тези съединения, като във формулите значенията на R1, R2, A, Z., X, Y и R’ са както са дадени по-горе.
Съединенията с формули (I) и (II), в които А е пиридилова. тиенилова, фенилова, нитрофенилова или трифлуорометилфенилова група, са предпочитани за приложението, посочено в изобретението. Предпочитат се и съединенията с обща формула (I), в които X е хлорен атом или групата NH2. От последните съединения особен интерес представляват тези, които съдържат вътрешномолекулен пръстен, образуван чрез кондензация на групите X и Y. Предпочитани са и съединенията с обща формула (II), в които R’ означава водороден атом, както и съединенията с обща формула (1) или (II), в които Y е водороден атом или хидроксилна група. От всички изброени тук съединения се предпочитат тези, в които групата NR'R2 означава пиперидинова или диалкиламиногрупа.
За целите на изобретението, особено предпочитани са следващите съединения с общи формули (I) и (II):
М-[2-бензоилокси-3-(1 -пиперидинил)пропокси] -3-пиридинкарб-оксимидамид (2) -2-бутендиоат (1:1) (съединение No. 1)
М-[2-палмитоилокси-3-( 1 -пиперидинил)пропокси] -3 -пиридин-карбоксимидамид монохидрохлорид (съединение No. 2)
N-[3-[ (1, 1-диметилетил)амино]-2хидроксипропокси]-3-трифлуо-рометилбензенкарбоксимидоилхлорид монохидрохлорид (съединение No. 3)
Ν-[2-χηλροκοη-3-(1 -пиперидинил )пропокси] -2-тиофенкарбокс-имидоилхлорид монохидрохлорид (съединение No 4)
И-[2-хидрокси-3-( 1 -пиперидинил)пропокси]-бензенкарбоксими-доилхлорид монохидрохлорид (съединение No. 5)
N-[2-xnupoKCH-3-( 1 -пиперидинил)пропокси]-4-пиридинкарбокс-имидоилхлорид (2)-2-бутендиоат (1:1) (съединение No. 6) №[2-хидрокси-3-(1-пиперидинил)про покси]-2-нитробензенкарб-оксимидоилхлорид монохидрохлорид (съединение No. 7) ^[3-(1-пиперидинил)пропокси]-3пиридинкарбоксимидоилхлориддихидрохлорид (съединение No. 8)
N-[3-(1-пипери динил)пропокси]-3нитробензенбоксимидоилхлорид монохидрохлорид (съединение No. 9)
N-[3-[(l , Ьдиметилетил^мино^хидроксипропоксирЗ-трифлуо-рометилбензамид (съединение No. 10) №хексил-М’-[2-хидрокси-3-( 1 -пиперидинил)пропокси]-уреа (съединение No. 11)
Н-хексил-Н’-[3-(1-пиперидинил)пропокси]-уреа (съединение No. 12)
5,6-дихидро-5-( 1 -пиперидинил)метил-3(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазин (съединение No 13).
Тези съединения с обща формула (I), в която X означава халогенен атом, могат да се получат чрез взаимодействие на амидоксим с обща формула (V), в която А има значенията, дадени по-горе, с аминохлоропропаново производно, в което R1 R2 и Y имат същите значения, както по-горе и групата -NH2 в полученото междинно съединение с обща формула (IV), в която Z е ковалентна връзка, а останалите заместители имат значенията, дадени по-горе, се замести с халогенен атом чрез диазотиране. Когато трябва да се получи съединение с обща формула (I), съдържащо хидроксилна група като заместител Y, тогава необходимото аминохлоропропаново производно с обща формула (XII), съдържащо хидроксилна група като заместител Y, може да се получи от епихлорхидрин с формула (VI) и амин с обща формула (IX), в която R1 и R2 имат значенията, дадени по-горе. Съгласно алтернативен метод, епихлорхидринът взаимодейства първоначално с амидоксимът с обща формула (V), след което полученото междинно производно с обща формула (VII), в която А има значенията, дадени по-горе, се диазотира и епоксисъединението с обща формула (VIII), в която А има дадените по-горе значения, взаимодейства с амина с обща формула (IX).
Съединенията с обща формула (I), в които Y е ацилоксигрупа, могат да се получат чрез взаимодействие на подходящи съединения с обща формула (I), съдържащи хидроксилна група вместо Y и киселинни хлориди с обща формула (XI), в която R5 е дълговериж на алкилова или арилова група.
Съединенията с обща формула (II), съдържащи ковалентни връзки вместо Z, могат да се получат по един от следващите методи:
(i) свързване на алкален хидроксамат с обща формула (XIII), в която А и R’ имат погоре дадените значения, a R е алкалнометален катион, с халогенно съединение с обща формула (XII), в която R1, R2 и Y имат дадените по-горе значения; или1 (й) взаимодействие на аминосъединение с обща формула (XIV), в която R1, R2, Y и R’ имат дадените по-горе значения с киселинен халогенид, в който А има значенията, дадени погоре, като тези съединения с обща формула (II), които съдържат ковалентна връзка вместо Z и водороден атом вместо R,’ могат да се получат, освен по методите (i) и (п) и по следващите методи:
(iii) диазотиране в свободна от халоген среда на подходящо съединение с обща формула (I), съдържащо групата -NH2 вместо X и ковалентна връзка вместо Z; или (iv) хидролиза на подходящо съединение с обща формула (I), съдържащо халогенен атом вместо X.
Съединенията с обща формула (II), в които А е алкилова група и Z е група = NH, могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с обща формула (II), в което R', R2, Y и R’ имат значенията, дадени по-горе, в органичен разтворител, за предпочитане хлороформ, с еквимоларно количество алкилизоцианат.
Съединенията с обща формула (III) са особени случаи на съединенията с обща формула (I), в които азотсъдържаща X група е кондензирана със заместителя Y и образува вътрешномолекулен пръстен.
Такива съединения могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с обща формула (I) (в която Y е хидроксилна група) с излишък от тионилхлорид, следвано от затваряне на пръстена в полученото междинно съединение с обща формула (IV) (където Y е хлорен атом, докато останалите заместители имат дадените по-горе значения) с излишък от калиев трет.-бутилат, който кипи в органичен разтворител (за предпочитане в трет.-бутанол).
Хидроксиламиновите производни съгласно изобретението проявяват изненадващи фармакологични свойства. Следва да се отбе лежи специално, че те не само регенерират ендотелиалните клетки морфологично, но и функционално, т.е., благодарение на действието им, ендотелиалните клетки показват добра поносимост към съединенията, което е също забележително. Тези характеристики дават основание за фармацевтичното използване на хидроксиламиновите производни с общи формули (I) и (II). Тези лекарства могат да се използват за лечение на кардио- и цереброваскуларни болести при хора и животни, такива като хипертензия, хиперхомоцистеинемия и периферни васкуларни заболявания.
Като се имат предвид кардиоваскуларните болести, тези съединения имат най-добро действие в случаите на болести на коронарната артерия, атеросклероза, рестеноза, следвана от катетеризация и в коронарната хирургия с прилагане на байпас. По отношение на цереброваскуларните болести, в случаите на оклузия на церебрална артерия, хидроксиламиновите производни с общи формули (I) и (II) могат да се приложат за лечение на хипертензия в случаите, дължащи се на есенциално, бъбречно, белодробно и ендокринно заболяване, докато при лечение на периферни васкуларни заболявания, е най-подходящо съединенията да се използват за случаи на аортна стеноза в краката.
Съединенията съгласно изобретението могат да се използват, за да противодействат на податливост към заболяване поради генетично определено или временно отслабване на защитния механизъм. Обичайната доза зависи от самия болен и от наличното заболяване и може да варира в границите от 0.1 до 200 mg/kg, за предпочитане от 1 до 50 kg/Kg дневно. Това може да означава, например, че дневната доза за лечение на хора е между 10 и 200 mg при орално приложение, от 1 до 15 mg при ректално приложение или от 2 до 20 mg при парентерално приложение за възрастни болни.
Подходящи фармацевтични състави са, например, твърди вещества или течности под формата на всякакви лекарствени препарати, използвани по принцип в хуманната и ветеринарната медицина, такива като например обикновени или филм таблетки, гелкапсули, гранулата, разтвори, сиропи, супозитории, лиофилизирани или нелиофилизирани инжекционни продукти; те могат да се приготвят по известните за целта методи. Активното (ефективното) вещество може да бъде заедно с носители, които са обичайни за тези видове фармацевтични продукти, такива като талк, гумиарабика, лактоза, нишесте, магнезиев стеарат, какаово масло, водни или неводни носители, животински или растителни масла, парафинови производни, гликоли, различни умокрящи, диспергиращи или емулгиращи вещества и консерванти.
Биологичното действие на съединенията съгласно изобретението, представени с общи формули (I) и (II), е представено чрез следващите резултати от опита за ефект на венозно отпускане, проведен in vitro върху плъхове, както и от морфологичния опит с гръдната аорта. Тримесечни генетични хипертоници със спонтанна хипертония (SH) Wistar Okamoto плъхове се третират в продължение на 1 месец с различните опитни съединения, след което се подлагат на функционални и морфологични изследвания.
Ефект на венозно отпускане, предизвикан от опитните хидроксиламинови производни, върху гръдната аорта на SH плъховете (опит in vitro )
Опитът се осъществява съгласно известен метод от използваната литература (Japan J. Pharmacol., 59, 339-347 (1992)]. SH плъховете се наркотизират с Nembutal(40 mg/mg.
i.p.) и гръдната им аорта се изважда и се поставя в наситен с кислород (95% О2 + 5% СО2) разтвор на Krebs-Henseleit. Съставът на разтвора в mM е: NaCl 118, КС1 4.7, СаС12 2.52, MgSO41.64, NaHCO3 24.88, ΚΗ2Ρ041.18, глюкоза 5.5. Венозни пръстени с дължина 3 mm се суспендират в 20 ml органова баня с температура 37°С. Напрежението в покой е 1 g и се поддържа такова по време на целия опит. През едночасовия период на постигане на равновесие средата на органовата баня се променя всеки 20 min. Вените се свиват с ΙΟ'6 М метоксамин (приблизително 80% от максималното свиване). След като се достигне максималното свиване, предизвиканата с ацетилхолин (Ach) вазодилатация (10‘6 - 10-4 М) се изследва и това дава информация за състоянието на ендотела на венозната стена. Силата на свиване се измерва с изометричен тензомегьр (SG-01D, Experimetria Ltd) и се регистрира върху полиграф ОН-850 (Radelkis). Резултатите от опитите са обобщени в таблица No. 1.
Таблица 1
Ефект на венозно отпускане, предизвикан от съединенията съгласно изобретението върху гръдната аорта на SH плъхове (опит in vitro)
| вещества/дози | Ach дози (М) | ||
| 106 | 10 5 | 10 4 | |
| SH контрол, п = 10 | 53.8 | 55.6 | 71.0 |
| съединение No 13, п = 12; 20 mg/kg | 79.6 | 86.0 | 95.9 |
| съединение No 5, n = 11; 5 mg/kg | 82.3 | 84.5 | 87.2 |
| съединение No 4, п = 11; 20 mg/kg | 75.6 | 79.8 | 80.5 |
| съединение No 6, n = 10; 5 mg/kg | 87.5 | 87.9 | 84.4 |
| съединение No 10, п=12; 10 mg/kg | 64.8 | 63.7 | 78.0 |
| съединение No 1, п = 12; 20 mg/kg | 74.7 | 58.7 | 82.7 |
| съединение No 2, п = 10 | 80.4 | 75.6 | 88.0 |
| съединение No 11, п = 12; 20 mg/kg | 88.1 | 91.3 | 91.9 |
| съединение No 8, n = 10; 5 mg/kg | 74.1 | 75.3 | 80.9 |
| съединение No 3, п = 8; 10 mg/kg | 76.4 | 77.2 | 84.8 |
| съединение No 12, п = 12; 10 mg/kg | 66.3 | 67.2 | 84.1 |
| съединение No 7, n = 11; 5 mg/kg | 81.7 | 86.0 | 95.9 |
| каптоприл, п = 8; 20 mg/kg | 88.7 | 88.2 | 94.2 |
Както се вижда от таблицата, в случаите на нетретирани хипертонични контролни животни, отпускането, провокирано от прилагането на 10-4 М ацетилхолин намалява до 71%, което се дължи на ендотелното увреждане, причинено от хипертензия. Опитните съединения подобряват това намаляване значително, което говори за подобрение в ендотелиалната функция.
Морфологично изследване на гръдната аорта с електронен микроскоп
Този опит се провежда съгласно използваната литература (Br.J. of Pharmacol., 1995; 115, 415-420). Изрязват се сегменти с размер 1 mm2 от аортната стена на гръдната аорта на плъховете и тези сегменти се фиксират при стайна температура с 2.5% глутаралдехид. След фиксирането сегментите се обработват с 1% осмиев четириоксид, което продължава 1 h. След това тъканните сегменти се дехидратират с етанол и се поставят в Durcupan АСМ. Прави се качествена преценка на ексцизията въз основа на снимка, получена с електронен микроскоп Hitachi 7100. Резултатите от тези опити са дадени в таблица 2.
Резултатите от морфологичните опити се представят със скала от 1 до 5, в зависимост от степента, до която третирането с опитните съединения възстановява ендотелиалното увреждане, причинено от хипертензия, т.е., степента на възстановена функция. По скалата 1 отговаря на случаите, в които не се наблюдава регенериране (възстановяване), 2 отговаря на слабо регенериране, 3 - на средно, 4 - на добро и 5 съответства на силно регенериране.
В сравнение с нетретираната контрола се установява значителен защитен или регенера- 5 тивен ефект след третиране с хидроксиламиновите производни с общи формули (I) и (II) съгласно изобретението. Вследствие на третирането, над увредения субендотелиален слой се образува тънък защитен слой, който е изграден от клетки, съдържащи активно ядро и богата цитоплазма. Регенерирането (възстановяването) се оказва твърде ефективно в повечето от случаите.
Таблица 2
Определяне с електронен микроскоп на въздействието на съединенията съгласно изобретението върху гръдната аорта на SH плъхове (морфологичен тест)
| вещества дози | степен на регенериране |
| SH контрола (физиологична сол) | 1 |
| съединение No. 13, 20 mg/kg р.о. | 5 |
| съединение No. 5, 5 mg/kg р.о. | 5 |
| съединение No. 4, 5 mg/kg р.о. | 5 |
| съединение No. 10, 10 mg/kg р.о. | 4 |
| съединение No. 1, 20 mg/kg р.о. | 3 |
| съединение No. 11, 20 mg/kg р.о. | 4 |
| съединение No. 8, 5 mg/kg р.о. | 3 |
| съединение No. 9, 5 mg/kg р.о. | 3 |
| съединение No. 12, 5 mg/kg р.о. | 4 |
| съединение No. 14, 20 mg/kg р.о. | 3 |
| каптоприл 100 mg/kg р.о. | 3 |
Тези опитни резултати подкрепят също предположението, че съединенията с общи формули (I) и (II) са способни да регенерират ендотела не само функционално, но и морфологично. При постоянно лечение тези съединения водят до по-ясно изразено морфологично регенериране в сравнение с каптоприла.
Изследване на инфарктната област (площ) върху плъхове със спонтанна хипертония (SH) след едномесечно орално лечение
Опитни групи
1. контрола за съответствието SH-възраст
2. верапамил (като сравнително лекарство), 50 mg/Kg р.о.
3. съединение No. 13, 20 mg/Kg р.о.
4. съединение No. 13, 50 mg/Kg р.о.
5. съединение No. 5, 5 mg/kg р.о.
6. съединение No. 4, 5 kg/kg р.о.
Индуциране на инфаркт
Миокардна исхемия се индуцира чрез временна оклузия на главната лява коронарна артерия, съгласно Griswold et al. (J.Pharmacol. Methods 1988, 20: 225-35). SH-плъховете се анестезират c натриев пентобарбитал (50 mg/kg i.p.). След трахеотомия животните се вентилират със стаен въздух с помощта на респиратор за малки гризачи (модел: Harvard 552 552) с ударен обем 1.5-2 ml/100 g и ско рост 55 удара/min., за да се поддържат нормални рО2, рСО2 и pH параметри.
Дясната каротидна артерия се катетеризира и се свързва с датчик за налягане (Р236В Stetham), за да се измери общото артериално кръвно налягане (КН) с помощта на предусилвател (Hg-O2D Experimetria®). Броят на сърдечните удари в min се измерва с кардиотахометър (HR-01, Experimetria®). Електрокар-диограмата (ЕКГ стандартно отвеждане III) се записва със записващо устройство (ER-14, Micromed®) с помощта на подкожни стоманени иглени електроди. Гръдният кош се отваря чрез лява торакотомия и сърцето се изважда временно на повърхността чрез слабо налягане върху дясната страна на ребрената камера.
4/0 копринена лигатура се поставя бързо под главната лява коронарна артерия. Сърцето се връща в гръдния кош и животното се оставя да се възстанови.
Следи се ректалната температура и се поддържа постоянна - 37°С.
Експерименталният протокол започва с 15-min период на стабилизиране, по време на който поддържането на кръвно налягане под 70 mm Hg и/или получаването на аритмии води до изключване (на органа).
Миокардна исхемия се индуцира с оклузия на коронарна артерия за 1 h и реперфузия 1 h. Въздейства се симулирано върху животни, които преминават през всички по-горе описани хирургични процедури, с изключение на коронарната оклузия и реперфузията.
Количествено определяне на инфаркт на миокарда
В края на опита сърцето бързо се отстранява. Левият вентрикул се нарязва на парчета с дебелина 2 mm, успоредни на атриовентрикуларната бразда. Парчетата се инкубират в 0.1% разтвор на Nitroblue Tetrazolium (NBT) клас III, pH 7.4, в продължение на 15 min. Heинфарктната област се оцветява в синьо, поради образуването на утайка, която се получава от реакцията на NBT с дехидрогеназни ензими. Изчезването на тези ензими от инфарктния миокард предотвратява образуването на утайка; и така, инфарктната област в рисковата зона остава бледожълта. Парчетата от левия вентрикул се фотографират (Practica) и инфарктната област се измерва планиметрично. Умъртвената (некротичната) област се изразява като процент от повърхността на левия вентрикул.
Статистически анализ
Всички стойности се изразяват като средни ± SEM. Сравнението между отделните групи се прави чрез еднопосочен ANOVA с „post hoc” анализ, като се използва ,,t” теста на Стюдънт. Статистическата значимост се определя като р<0.05.
Резултати
Няма голяма разлика в хемодинамичните параметри, теглото на левия вентрикул и телесното тегло при отделните групи.
Таблица 3
Размер на инфаркта и степен на преживяване на SH-плъхове след оклузия на коронарна артерия и реперфузия
| групи | размер на инфаркта (%) | степен на преживяване (%) |
| контрола п = 9 | 42.7 ± 1.37 | 28.13 |
| верапамил 50 mg/kg п = 8 | 24.3 ± 2.87** | 53.3** |
| съединение No.13 20 mg/kg n = 7 | 22.3 ±3.6**,# | 77.8**,# |
| съединение No.13 50 mg/kg n = 5 | 15.2 ± 3.7** | 60.0** I |
| съединение No.5 5 mg/kg n = 3 | 29.3 ± 2.9** | 30.0 |
| съединение No.4 5 mg/kg n = 5 | 25.6 ± 4.0** | 71.4**,# |
**р<0.01 по отношение на контролата #р<0.01 по отношение на верапамил
Като се проследят оклузията на коронарната артерия и реперфузията, се установява за- 30 бележимо понижаване на степента на преживяване на опитната група плъхове. Прилагането на различни активни съединения (с изключение на съединение No 5) и на сравнителното лекарство верапамил орално в продължение на 35 1 месец значително повишава устойчивостта на плъховете към миокардна исхемия/реперфузно увреждане.
В сравнение с верапамила, подобрението е значително по-голямо след третиране със 40 съединение No. 13 (20 mg/Kg) и със съединение No. 4.
Активните съединения и верапамила значително понижават размера на инфаркта в сравнение с контролните животни. Огранича- 45 ването на размера на инфаркта зависи от дозата. Колкото по-висока е дозата, толкова по-значително се намалява степента на миокардна некроза в сравнение с верапамила.
Нашите опити показват, че избрани ак- 50 тивни съединения значително намаляват степента на миокардна некроза и значително повиша ват степента на преживяване. Ограничаването на размера на инфаркта протича без забележими изменения в хемодинамичните параметри и то е в значително по-голяма степен след третиране със съединенията съгласно изобретението, отколкото след прилагане на сравнителното вещество верапамил.
Изследване миграцията на увреждането
HUVEC/EC клетки се изолират и се култивират съгласно Jaffe Е.A. et al. (J. Clin. Invest., 52, 2745-2756, 1973). Опитът се провежда, както е описано от Yamamura S. et al. (J. Sirg. Res., 63,349-354,1996). HUVEC клетки се посяват върху 96-гнездова паничка, предварително покрита с фибронектин (2 pg/rHe3до) (Sigma) и при 95% сливане (на клетките) монослоят се уврежда по координатна линия, маркирана на обратната страна на плочката. Слоят се уврежда с тефлонова шпатула за клетки, широка 1 mm. Гнездото се промива и се запълва с пълноценна среда RPM1 1640 (съдържаща 5% протеин) за инкубация (при 37°С във въздух, съдържащ 5% СО2). Клетките се оставят да мигрират в продължение на 24 и часа върху увредената област (повърхност) и се снимат през инверсионен микроскоп (при х 60 увеличение), за да се отчетат. Броят на клетките, които са се придвижили от другата страна на споменатата линия, се отчита и се 5 определя с анализатор с изображение. Третиране с опитното съединение
Прави се десетократно разреждане (на съединението) и в-средата се добавят 5 μΙ/гнездо, съдържащи 95 μΐ тъканна култура, върху монослоя от увредени клетки. Контролната култура съдържа неразредено съединение No 13.
Резултати
След инкубация в продължение на 24 h, клетките спонтанно се появяват в увредената област, като се отчита дори повишаване на броя им в присъствието на опитно съединение при подмикромоларна концентрация (при 10’7 и 10 М). Опитното съединение води до подчертано, значително повишаване на клетъчната миграция дори за 48 h период от време. Увредената област е защитена (покрита) около 82% в сравнение с 47% със спонтанно мигрирали човешки ендотелиални клетки.
Таблица 4
Резултати от тест за миграция на увреждането със съединение No. 13
| дози 10 х (М) | защитена област | |||
| клетки/mm2 | %/mm2 | |||
| 24 часа | 48 часа | 24 часа | 48 часа | |
| 7 | 689 | 1009 | 56 | 82 |
| 8 | 750 | 948 | 56 | 80 |
| нетретирани* | 480 | 578 | 39 | 47 |
| слепнали клетки** | 180 | 6 |
* нетретирана контрола, спонтанна миграция ** клетки върху увредената повърхност, непосредствено след като започне увреждането, контролно положение.
Процесът на възстановяване на увредения васкуларен монослой започва с миграция на ендотелиални клетки и по този начин може по-нататък да се провокира възстановяване на увредената област. Всички данни показват, че опитно съединение може да стимулира възстановяването на увредени човешки ендотелиални клетки с директно нарастване на миграцията.
Изобретението се илюстрира със следващите примери, които по никакъв начин не ограничават обхвата на защита:
Подробно описание на предпочитаните изпълнения
Пример 1:
К-[2-бензоилокси-3-( 1 -пиперидинил)пропокси]-3-пиридинкарбоксимидамид (2)-2-бутендиоат (1:1) (съединение No. 1)
Получаване
20.9 g (75.0 mmol) К-[2-хидрокси-3-(1пиперидинил)пропокси]-3-пиридинкарбоксимидамид (HU No.177,578 (1976) се разтварят в 300 ml бензен. Към този разтвор се добавят 150 ml 1N разтвор на натриев хидроксид, след което се накапват 19.5 ml (168 mmol) бензоилхлорид. Сместа се разбърква интензивно 2 h, след което се добавят 7.1 g (67 mmol) натриев карбонат и допълнителна порция бензоилхлорид (9.75 ml; 84 mmol) и разбъркването продължава една нощ. Фазите се разделят, органичният слой се екстрахира с 1 N разтвор на натриев хидроксид и вода, суши се и се изпарява до сухо. Остатъкът (41 g масло) се разтваря в 150 ml ацетон и се прибавят 8.7 g (75 mmol) малеинова киселина. Получената утайка се отфилтрува, промива се с ацетон и се суши. Добив: 29.0 g (78%). Т.т. 194-195°С.
Пример 2:
К-[2-палмитоилокси-3-( 1 -пиперидинил)пропокси]-3-пиридинкарбоксимидамид монохидрохлорид (съединение No 2)
Получаване
14.7 g (52.8 mol) К-[2-хидрокси-3-(1-пиперидинил)пропок-си]-3-пиридинкарбоксимидамид HU 177,578 (1976) се разтварят в 160 ml хлороформ. Добавят се 7.7 ml (55 mmol) триетиламин, след което се накапва разтвор на палмитоилхлорид (14.7 g; 56.5 mmol) в 85 ml хлороформ. Сместа се разбърква една нощ при стайна температура. На следващия ден се добавят допълнителни 3.8 ml триетиламин и 7.4 g палмитоилхлорид, като разбъркването продължава още един ден. След това разтворът се екстрахира последователно с вода, с 5% оцетна киселина и с вода, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо. Остатъкът (28.2 g масло) се разтваря в етилацетат и продуктът се утаява чрез добавяне на 30 ml 1 N HCl/етилацетат. Плътната бяла утайка се отфилтрува, промива се с етилацетат и се суши. Добив: 10.9 g (37%). Т. т.
Пример 3:
N-[3-[(l.l -диметилетил)амино]-2хидроксипропокси]-3-трифлуорометилбензенкарбоксимидоилхлорид монохид-рохлорид (съединение No. 3).
Получаване
Етап а) g (0.245 mol) m-трифлуорометилбензамидоксим и 33.7 g (0.6 mol) калиев хидроксид се разтварят в смес от диметилсулфоксид и 170 ml вода и сместа се охлажда до 0°С. Прибавят се 48 ml (0.6 mol) епихлорхидрин и реакционната смес се разбърква при 0°С в продължение на 5 h, след което се държи в хладилник една нощ. На следващия ден се добавят 250 ml вода и сместа се екстрахира с етилацетат (4 х 250 ml). Събраните органични фази се промиват с вода, сушат се, обработват се с активен въглен и се изпаряват до сухо, при което се получава т-трифлурометил-N(2,3-епоксипропокси)бензамидин под формата на безцветно масло. Добив: 61 g (96%).
Етап б)
Към полученото масло се добавят 400 ml 18% разтвор на солна киселина и 60 ml етер и сместа се охлажда до -5°С, при разбъркване.
Добавят се бавно, в продължение на 40 min,
17.4 g (0.25 mol) натриев нитрит, разтворен в 60 ml вода и реакционната смес се разбърква още 20 min. Сместа се екстрахира с етер (2 х 160 ml) и събраните органични фази се промиват с вода двукратно. Към етерния разтвор се прибавят 340 ml от 20% разтвор на натриев хидроксид и двуфазната система се нагрява при температурата на кипене 1 h, при разбъркване. След това фазите се разделят, органичният слой се промива със солна луга, суши се и се изпарява до сухо, при което се получава т-трифлуорометил-№(2,3-епоксипропокси)бензимидоилхлорид във вид на безцветно масло. Добив: 30.5 g (45%).
Етап в)
Смес от 1.19 g (4.2 mmol) N-[ (2,3-епокси)пропокси]-3-трифлуорометилбензенкарбоксимидоилхлорид и 0.89 ml (8.5 mmol) трет.-бутиламин в 12 ml изопропилов алкохол се нагрява при температурата на кипене в продължение на 2 h. Разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в етилацетат и се добавят 0.98 ml метанолен разтвор на хлороводород (4.3 N) и сместа се концентрира до малък обем под вакуум, след което се разрежда с етер. Отделя се образуваната утайка, промива се със студен етер и се суши. Добив: 0.48 g (32%). Т.т. 150153°С.
ИЧ (КВг): 3423, 3233,2978, 2880,2784, 1620, 1570, 1479, 1441, 1400, 1383, 1340, 1238, 1167, 1128,1101, 1072, 1038, 982, 930, 897, 804, 787, 714, 694 cm1.
Пример 4:
№[2-хидрокси-3 -(1 -пиперидинил)пропокси]-2-тиофенкарбоксимидоилхлорид монохидрохлорид (съединение No. 4)
Получаване:
5.0 g (15.6 mmol) №[2-хидрокси-3-(1пиперидинил)пропокси]-2тиофенкарбоксимидамид монохидрохлорид се разтварят в 19 ml вода, след което се добавят
6.1 ml концентрирана солна киселина. Разтворът се охлажда до -5°С, след което се накапва студен разтвор на 4.4 g (63.8 mmol) натриев нитрит в 2.4 ml вода. По време на реакцията вътрешната температура се поддържа 0°С. Когато завърши добавянето, сместа се разбърква още 1 h. Добавя се студен бензен (60 ml) и сместа се алкализира с бавно добавяне на студен разтвор на 3.2 g (80 mmol) натриев хид роксид в 45 ml вода. Органичната фаза се отделя и се промива последователно с порции от 20 ml вода, докато рН-стане <9 (3 до 5 пъти). Органичният разтвор се суши над безводен натриев сулфат, обработва се с активен въглен, филтрува се и се изпарява вакуумно (температура < 45°С), като се получават 2.6 g масло. Този остатък се разтваря в 5 ml изопропилов алкохол и се подкиселява (pH 2) с изопропилов алкохол, съдържащ безводна солна киселина. Продуктът кристализира от н.хексан и се получава белезникав продукт. Добив: 2.0 g (38%). Т.т. 115-123°С.
Като се следва метода, описан в предхождащия пример, се получават следващите съединения:
Пример 5:
М-[2-хидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]бензенкарб-оксимидоилхлорид монохидрохлорид (съединение No. 5) Изходно съединение: К-[2-хидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]бензенкарбоксимидамид. Добив: 23%. Т.т. 140-145°С.
Пример 6:
К-[2-хидрокси-3-( 1 -пипер идинил)пропокси]-4-пиридин-карбоксимидоилхлорид (2)-2-бутендиоат (1:1) (съединение No. 6)
Изходно съединение: №[2-хидрокси-3(1 -пиперидинил)пропокси] -4-пиридинкарбоксимидамид. В този случай крайният продукт се изолира след обработване чрез разтваряне на суровата основа в ацетон и добавяне на еквивалентно количество малеинова киселина. Добив: 25%. Т.т. 150-154°С.
Пример 7:
№[2-хидрокси-3-( 1 -пиперидинил)пропокси]-2-нитробен-зенкарбоксимидоилхлорид монохидрохлорид (съединение
No. 7)
Изходно съединение: №[2-хидрокси-3(1 -пиперидинил)пропокси]-нитробензенкарбоксимидамид. Добив: 36%. Т.т. 158-162°С.
Пример 8: ^(3-(1-пиперидинил)пропокси)-3пиридинкарбоксимидо-илхлорид дихидрохлорид (съединение No. 8)
Изходно съединение: №[3-(1-пиперидинил)пропокси] -3 -пиридинкарбоксимидамид. Добив: 33%. Т.т. 178-182°С.
Пример 9:
^[3-(1-пиперидинил)пропокси]-3нитробензенкарбокс-имидоилхлорид монохид рохлорид (съединение No. 9) Изходно съединение: ^[3-(1-пиперидинил)пропокси]-3нитро-бензенкарбоксимидамид. Добив: 49%. Т.т. 173-175°С.
Пример 10
N-[3-[(l. 1 -диметилетил)амино]-2хидроксипропокси]-3-трифлуорометилбензамид (съединение N0.10)
Получаване:
1.3 ml (15.2 mmol) епихлорохидрин се добавят към разтвор на 1.6 ml (15.2 mmol) трет.-бутиламин в 8 ml етанол в продължение на 10 min с разбъркване, като температурата се поддържа под 20°С и тази смес се оставя да престои 3 дни. Отделно, 0.8 g (14.3 mmol) калиев хидроксид се разтварят в смес от 20 ml етанол и 3 ml вода и в този разтвор се добавят 3.42 д (15.2 mmol) калиева сол на Nхидрокси-3-(трифлуорометил)-бензамид и първият разтвор на епихлорохидрин и трет.-бутиламин. Реакционната смес се разбърква и кипи в продължение на 10 h, след което разтворителят се изпарява. Остатъкът се обработва с 20 ml дихлорометан и 10 ml вода, органичната фаза се отделя, промива се с 5 ml вода и с 5 ml наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат, филтрува се и се изпарява. Маслообразният остатък кристализира в смес от ацетонхексани, при което се получава съединението, посочено в заглавието, във вид на бял прах. Добив: 0.85 g (17.3%) Т. т.: 156158°С.
ИЧ (КВг): 2976,2858, 1612, 1556,1379, 1352, 1313, 1273, 1165, 1130, 1072, 694 cm1.
Пример 11. N-xeKCHn-N’-[2-xnapoKCH-3(1 -пиперидинил)пропокси]-уреа (съединение Noll)
Получаване:
Към разтвора на 8.0 g (45.9 mmol) 1аминоокси-2-хидрокси-3-(1-пиперидинил)пропан, разтворени в 60 ml хлороформ, се добавят 4.9 ml (45.9 mmol) хексилизоцианат и реакционната смес се разбърква 20 h при стайна температура. След добавяне на още 1.6 ml (15 mmol) хексилизоцианат, разбъркването продължава още 2 h, след което разтворителят се изпарява вакуумно. Получава се бял кристален продукт чрез обработване с петролев етер. Добив: 9.9 g (72%). Т. т. 50-52°С. ИЧ (КВг): 3310, 2932, 2858, 2804, 1666, 1551, 1454, 1377, 1306, 1092, 1040, 995, 791, 725, 604 cm1.
Като се следва метода, описан в предния пример, се получават следващите съединения:
Пример 12
N-N ’ -[3 -(1 -пиперидинил)пропокси]уреа (съединение No. 12)
Изходно съединение: 1-аминоокси-3-(1пиперидинил)пропан.
Добив: 85% (масло).
ИЧ (КВг): 3354, 2932, 2856, 2810, 2777, 1666, 1543, 1486,1377,1308,1155,1134, 1076 cm1.
Пример 13
5,6-дихидро-5 -(1 -пиперидинил )метил-3 (3 -пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазин
Получаване:
Етап а)
17.5 g (0.05 mol) №[2-хидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-3-пиридинкарбоксимидамид дихидрохлорид се разтваря в 50 ml тионилхлорид, кипи 1 h, след което сместа се изпарява до сухо. Остатъкът се разтваря в 300 ml метанол, обработва се с активен въглен и след филтруване разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в минимално количество етанол и се охлажда, при което се получава кристален Ν-[2-χπορο-3-(1пиперидинил)пропокси]-3-пиридин-карбоксимидамид дихидрохлорид като междинно съединение. Добив: 13.2 g (71%). Т.т. 127-145°С.
Етап б)
13.2 g (35.7 mmol) №[2-хидрокси-3-(1пиперидинил)пропокси] -3 -пиридинкарбоксимидамид дихидрохлорид се добавя към разтвор на 16.5 g (143.5 mmol) калиев трет.-бутилат, разтворен в 150 ml трет.-бутанол. Сместа кипи 6 часа, след което се изпарява вакуумно. Добавят се 100 ml 5% разтвор на натриев хидроксид и сместа се екстрахира трикратно с по 300 ml етилацетат. Органичният слой се суши над натриев сулфат, филтрува се и се изпарява до сухо. Остатъкът се обработва с диетилетер, при което се получава съединението, посочено в заглавието, във вид на бели кристали. Добив: 3.5 g (38%). Т.т. 157.5-158°С.
Пример 14: Таблетки
За получаването на 200 mg таблетки, съдържащи 50 mg активно вещество, се използват:
mg М-[2-хидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]бензенкарб-оксимидоилхлорид монохидрохлорид
129 mg микрокристална целулоза (нап ример, „Avicel ph 102) 20 mg поливинилпиролидон (например, „Polyplasdone XL”) mg магнезиев стеарат
Пример 15: Капсули
За 300 mg капсули се използват:
mg №[2-хидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]бензенкарб-оксимидоилхлорид монохидрохлорид, 10 mg жълт пчелен восък, 10 mg соево масло
130 mg растително масло
100mg капсулна обвика
Пример 16: Разтвор
За 100 ml разтвор се използват:
500 mg К-[2-хидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-2-тиофен-карбоксимидоилхлорид монохидрохлорид, 10 g сорбит,
0.05 g натриев захарин, до 100 ml двойно дестилирана вода
Пример 17: Инжекционна ампула
За всяка инжекционна ампула от 2 ml, съдържаща 2 mg активно вещество, се използват:
mg 5,6-дихидро-5-(1-пиперидинил)метил-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазин до 2.0 ml физиологичен разтвор, очистен от пирогени, стерилен.
Пример 18: Инфузионен разтвор
За 500 ml инфузионен разтвор се използват: 20 mg Х-хексил-№-[3-(1-пиперидинил)пропокси]уреа до 500 ml физиологичен разтвор, очистен от пирогени, стерилен.
Claims (15)
- Патентни претенции1. Използване на хидроксиламинови производни с обща формула (1)и (II):* YR1 ι IIXYR β Iι A^z-xC^n/°\ch2'/CH\ch2/'N\r2 R(U) в които :R1 и R2 означават независимо водороден атом или алкилова група с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома или R1 и R2 заедно с азотния атом, намиращ се между тях, образуват наситена 5-7 членна хетероциклена група, съдържаща евентуално допълнително азотен и/или кислороден хетероатом,А означава алкилова група с права или разклонена верига с 4 до 12 въглеродни атома, незаместена или заместена фенилова група, включваща с предпочитание алкилова, халогеналкилова или нитро група като заместител или 5-6 членен хетероатомен пръстен, съдържащ азот, кислород или сяра; като в съединенията с обща формула (I) Z е ковалентна връзка, а в съединенията с обща формула (II) Z е ковалентна връзка или =NH група;в съединенията с обща формула (I), X означава халогенен атом или -NR3R4 група, в която R3 и R4 означават независимо водороден атом или алкилова група с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома, докато във формула (II) X означава кислороден атом;в съединенията с обща формула (II) R’ означава водороден атом или алкилова група с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома и в общи формули (I) и (II) Y означава водороден атом, хидроксилна група или ацилокси група, която съдържа като ацилна част за предпочитане ацилната част на дълговерижна мастна киселина с 8 до 22 въглеродни атома или на циклична ароматна карбоксилна киселина и в съединенията с обща формула (I), когато X е групата -NR3R4 и Y означава хидроксилна група, X групата е кондензирана със заместителя Y и образува вътрешномолекулен пръстен, представен с обща формула III \-cfi А--Z—( Ънг в която A, Z, R1 и R2 имат посочените по-горе значения;както и солите и оптично активните форми на тези съединения за получаване на лекарство за лечение или предотвратяване на заболявания, причинени от увреждане на ендотелиалните клетки.
- 2. Използване на М-[2-бензоилокси-3(1 -пиперидинил )пропокси] -3 -пирид инкарбоксимидамид (Z)-2- бутендиоат (1:1) като активен ингредиент за получаване на лекарство съгласно претенция 1 .
- 3. Използване на К-[2-палмитоилокси-3-( 1 -пиперидинил)пропокси]-3-пиридинкарбоксимидамид монохидрохлорид като активен ингридиент за получаване на лекарство съгласно претенция 1.
- 4. Използване на 14-[3-[(1,1-диметилетил)амино]-2-хидрокси-пропокси]-3-трифлуоро-метилбензенкарбоксимидоилхлорид монохидрохлорид като активен ингредиент за получаване на лекарство съгласно претенция 1.
- 5. Използване на М-[2-хидрокси-3-(1пиперидинил)пропокси]-2-тиофенкарбоксимидоилхлорид монохидрохлорид като активен ингредиент за получаване на лекарство съгласно претенция 1.
- 6. Използване на >1-[2-хидрокси-3-(1пиперидинил)пропокси]-бензенкарбоксимидоилхлорид монохидрохлорид като активен ингредиент за получаване на лекарство съгласно претенция 1.
- 7. Използване на М-[2-хидрокси-3-(1пиперидинил)пропокси]-4-пиридинкарбоксимидоилхлорид (г)-2-бутендиоат като активен ингредиент за получаване на лекарство съгласно претенция 1.
- 8. Използване на >1-[2-хидрокси-3-(1пиперидинил)пропокси] - 2-нитробензенкарбоксимидоилхлорид монохидрохлорид като активен ингредиент за получаване на лекарство съгласно претенция 1.
- 9. Използване на М-[3-(1-пиперидинил)пропокси]-3-пиридин-карбоксимидоилхлорид дихидрохлорид като активен ингредиент за получаване на лекарство съгласно претенция 1.
- 10. Използване на М-[3-(1-пиперидинил)пропокси]-3-нитробензенкарбоксимидоил-хлорид монохидрохлорид като активен ингредиент за получаване на лекарство съгласно претенция 1.
- 11. Използване на N-[3-[ (1,1-диметилетил )амино] -2-хидрокси-пропокси] -3 -трифлуорометилбензамид като активен ингредиент за получаване на лекарство съгласно претенция 1.
- 12. Използване на К-хексил-К’-[2-хидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]уреакато активен ингредиент за получаване на лекар17 ство съгласно претенция 1.
- 13. Използване наΝ-χβκ«υι-Ν’-[3-(1 -пи- перидинил )пропокси]-уреа като активен ингредиент за получаване на лекарство съгласно претенция 1. 5
- 14. Използване на 5,6-дихидро-5-(1-пиперидинил)метил-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазин като активен ингредиент за получаване на лекарство съгласно претенция 1.
- 15. Фармацевтичен продукт за лечение 10 или предотвратяване на болести, свързани с дисфункция на васкуларните епителиални клетки, характеризиращ се с това, че съдържа като активен ингредиент (освен обичайните носители и спомагателни вещества, използвани във 15 фармацевтичните състави) от 0.5 до 95.5 % м/м хидроксиламиново производно с общи формули (I) или (П) * Y R1 А\ /СН (i) (U) или негови соли или оптично активни форми, в които: R1 и R2 означават независимо водороден атом или алкилова група с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома или R1 и R2 заедно с азотния атом, намиращ се между тях, образуват наситена 5-7 членна хетероциклена група, съдържаща евентуално допълнително азотен и/или кислороден хетероатом,А означава алкилова група с права или разклонена верига с 4 до 12 въглеродни ато ми, незаместена или заместена фенилова група, включваща с предпочитание като заместител алкилова, халогеналкилова или нитро група или 5-6 членен хетероатомен пръстен, съдържащ азот, кислород или сяра; като в съединенията с обща формула (I) Z е ковалентна връзка, а в съединенията с обща формула (II) Z е ковалентна връзка или =NH група;в съединенията с обща формула (I), X означава халогенен атом или -NR3R4 група, в която R3 и R4 означават независимо водороден атом или алкилова група с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома, докато във формула (II) X означава кислороден атом;в съединенията с обща формула (II) R’ означава водороден атом или алкилова група с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома и в общи формули (I) и (II) Y означава водороден атом, хидроксилна група или ацилокси група, която съдържа като ацилна част за предпочитане ацилната част на дълговерижна мастна киселина с 8 до 22 въглеродни атоми или на циклична ароматна карбоксилна киселина и в съединенията с обща формула (I), когато X е групата -NR3R4 и Y означава хидроксилна група, X групата е кондензирана със заместителя Y и образува вътрешномолекулен пръстен, представен с обща формула IIIR? уСН2--NΉ-СНΖ-( сн2Ν-0
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9602204A HUP9602204D0 (en) | 1996-08-09 | 1996-08-09 | Pharmaceutical compositions for treating diseases connected with the disfunction of the vascular endothelial cells |
| HU9701349A HUP9701349A1 (hu) | 1997-08-04 | 1997-08-04 | Gyógyászati készítmények a vaszkuláris endoteliális sejtek rendellenes működésével összefüggő betegségek gyógyítására vagy megelőzésére |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG103194A BG103194A (bg) | 1999-09-30 |
| BG64456B1 true BG64456B1 (bg) | 2005-03-31 |
Family
ID=90014231
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG103194A BG64456B1 (bg) | 1996-08-09 | 1999-02-22 | Фармацевтични продукти за лечение и предпазване от болести, свързани с дисфункцията на васкуларни ендотелиални клетки |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6143741A (bg) |
| EP (1) | EP0966283B1 (bg) |
| JP (1) | JP2001504446A (bg) |
| AT (1) | ATE329592T1 (bg) |
| AU (1) | AU739614B2 (bg) |
| BG (1) | BG64456B1 (bg) |
| CA (1) | CA2262997C (bg) |
| CZ (1) | CZ298542B6 (bg) |
| DE (1) | DE69736130T2 (bg) |
| DK (1) | DK0966283T3 (bg) |
| EE (1) | EE04044B1 (bg) |
| ES (1) | ES2267148T3 (bg) |
| HK (1) | HK1025506A1 (bg) |
| IL (1) | IL128256A (bg) |
| NO (1) | NO325109B1 (bg) |
| PT (1) | PT966283E (bg) |
| RS (1) | RS49719B (bg) |
| SK (1) | SK284301B6 (bg) |
| UA (1) | UA64716C2 (bg) |
| WO (1) | WO1998006400A2 (bg) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU9701081D0 (en) | 1997-06-23 | 1997-08-28 | Gene Research Lab Inc N | Pharmaceutical composition of antitumoral activity |
| HU226617B1 (en) * | 1998-12-14 | 2009-04-28 | Cytrx Corp | Optically active pyridyl-4h-1,2,4-oxadiazine derivatives, and pharmaceutical composition containing the compound as active ingredient |
| HUP9900475D0 (en) * | 1999-02-26 | 1999-04-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | O-(3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-hiyroximic acid-halogenid derivative, it's use for treating insulin resistance, and pharmaceutical compositions containing them as active component |
| CN1615296A (zh) | 2002-01-11 | 2005-05-11 | 拜奥列克斯研究发展公司 | 甲脒衍生物及其在治疗血管疾病中的用途 |
| HUP0303584A3 (en) | 2003-10-30 | 2009-12-28 | Cytrx Corp | Use of a hydroximic acid halide derivative in the treatment of neurodegenerative diseases |
| US20080227813A1 (en) * | 2006-09-26 | 2008-09-18 | Jack Raymond Barber | Pharmaceutical compositions and methods for treating diseases associated with neurodegeneration |
| MX2009005798A (es) * | 2006-12-01 | 2009-08-12 | Cytrx Corp | Recuperacion de apoplejia. |
| TW200901958A (en) * | 2007-05-04 | 2009-01-16 | Cytrx Corp | Diabetic wound healing |
| JP5429865B2 (ja) * | 2009-09-15 | 2014-02-26 | 学校法人日本大学 | 生体外創傷治癒試験用用具または創傷作製方法 |
| HUP1100535A2 (en) * | 2011-09-26 | 2013-04-29 | Bracelia Invest Ltd | Pharmaceutical composition for enhancement of stem cell treatment |
| WO2016201168A1 (en) * | 2015-06-10 | 2016-12-15 | Forum Pharmceuticals Inc. | Oxadiazine compounds and methods of use thereof |
| US20230416224A1 (en) | 2020-11-19 | 2023-12-28 | Zevra Denmark A/S | Processes for preparing arimoclomol citrate and intermediates thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4187220A (en) * | 1977-08-30 | 1980-02-05 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. | New O-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same |
| HU207988B (en) * | 1988-10-20 | 1993-07-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components |
| GB9017351D0 (en) * | 1990-08-08 | 1990-09-19 | Wellcome Found | Medicaments for treatment of atherosclerosis |
| WO1995030649A1 (en) * | 1994-05-06 | 1995-11-16 | Biorex Kutató És Fejleszto^' Rt. | Novel hydroximic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
| HU218480B (hu) * | 1995-06-15 | 2000-09-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Hidroxilaminszármazékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
| HU222994B1 (hu) * | 1995-11-02 | 2004-01-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Hidroxilaminszármazékok és azok alkalmazása sejtek molekuláris chaperon-termelésének fokozására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására |
-
1997
- 1997-06-08 UA UA99020697A patent/UA64716C2/uk unknown
- 1997-08-06 EE EEP199900044A patent/EE04044B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-06 WO PCT/HU1997/000044 patent/WO1998006400A2/en active IP Right Grant
- 1997-08-06 AU AU37049/97A patent/AU739614B2/en not_active Ceased
- 1997-08-06 SK SK154-99A patent/SK284301B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-08-06 CZ CZ0043599A patent/CZ298542B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-06 US US09/230,941 patent/US6143741A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-06 RS YUP-51/99A patent/RS49719B/sr unknown
- 1997-08-06 IL IL12825697A patent/IL128256A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-08-06 DE DE69736130T patent/DE69736130T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-06 AT AT97933813T patent/ATE329592T1/de active
- 1997-08-06 PT PT97933813T patent/PT966283E/pt unknown
- 1997-08-06 ES ES97933813T patent/ES2267148T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-06 DK DK97933813T patent/DK0966283T3/da active
- 1997-08-06 CA CA002262997A patent/CA2262997C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-06 EP EP97933813A patent/EP0966283B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-06 JP JP50952798A patent/JP2001504446A/ja not_active Ceased
-
1999
- 1999-02-05 NO NO19990547A patent/NO325109B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-02-22 BG BG103194A patent/BG64456B1/bg unknown
-
2000
- 2000-06-28 HK HK00103903A patent/HK1025506A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL128256A0 (en) | 2000-02-17 |
| EP0966283B1 (en) | 2006-06-14 |
| NO325109B1 (no) | 2008-02-04 |
| RS49719B (sr) | 2007-12-31 |
| CA2262997C (en) | 2008-07-29 |
| CZ43599A3 (cs) | 1999-07-14 |
| PT966283E (pt) | 2006-08-31 |
| DE69736130D1 (de) | 2006-07-27 |
| WO1998006400A3 (en) | 1998-03-26 |
| UA64716C2 (en) | 2004-03-15 |
| AU3704997A (en) | 1998-03-06 |
| EP0966283A2 (en) | 1999-12-29 |
| DE69736130T2 (de) | 2007-01-04 |
| CZ298542B6 (cs) | 2007-10-31 |
| JP2001504446A (ja) | 2001-04-03 |
| ES2267148T3 (es) | 2007-03-01 |
| EE04044B1 (et) | 2003-06-16 |
| BG103194A (bg) | 1999-09-30 |
| DK0966283T3 (da) | 2006-10-09 |
| AU739614B2 (en) | 2001-10-18 |
| CA2262997A1 (en) | 1998-02-19 |
| NO990547D0 (no) | 1999-02-05 |
| EE9900044A (et) | 1999-08-16 |
| IL128256A (en) | 2004-05-12 |
| HK1025506A1 (en) | 2000-11-17 |
| NO990547L (no) | 1999-03-25 |
| WO1998006400A2 (en) | 1998-02-19 |
| SK15499A3 (en) | 2000-02-14 |
| SK284301B6 (sk) | 2005-01-03 |
| US6143741A (en) | 2000-11-07 |
| ATE329592T1 (de) | 2006-07-15 |
| YU5199A (sh) | 2000-10-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0801649B1 (en) | Hydroxylamine derivatives useful for enhancing the molecular chaperon production and the preparation thereof | |
| CA2561560A1 (en) | Hydrazide-containing cftr inhibitor compounds and uses thereof | |
| BG64456B1 (bg) | Фармацевтични продукти за лечение и предпазване от болести, свързани с дисфункцията на васкуларни ендотелиални клетки | |
| JPH06234730A (ja) | ２，４−置換された５−（ｎ−置換スルファモイル）ベンゾイルグアニジン、それらの製法、薬剤または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する薬剤 | |
| PT810206E (pt) | 2-naftoilguanidinas substituidas processo para a sua preparacao sua utilizacao como medicamento ou meio de diagnostico bem como medicamentos que as contenham | |
| BRPI0807829A2 (pt) | " inibidores de epóxido hidrolase solúvel para o tratamento de síndrome metabólica e desordens relacionadas ". | |
| US4897423A (en) | Dinitrobenzenesulfonamides | |
| RU2195273C2 (ru) | Фармацевтические продукты для лечения и профилактики заболеваний, появляющихся в результате повреждения эндотелиальных клеток сосудов | |
| CN113387909A (zh) | 2,3-环氧丁二酰衍生物的医药用途 | |
| JP2774845B2 (ja) | 腫瘍転移阻害剤 | |
| BRPI0611096A2 (pt) | (5z)-5-(6-quinoxalinilmetilideno)-2-[(2,6-diclorofenil)a mino]-1,3-tiazol-4(5h)-ona | |
| PL190673B1 (pl) | Zastosowanie pochodnych hydroksyloaminy | |
| US20030216324A1 (en) | Airway mucus secretion inhibitors | |
| JPH08325233A (ja) | ω−グアニジノ−Ｌ−α−アミノ酸アミド誘導体 |