CN103040817A - 一种用于治疗高血压的复方制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于治疗高血压的复方制剂，该复方制剂包括替米沙坦和氯噻酮。本发明的用于治疗高血压的复方制剂，可降低治疗过程中替米沙坦与氯噻酮的用药剂量，可产生协同降压作用，对收缩压和舒张压均可取得更好的降低效果，且不良反应发生率更低。

Description

一种用于治疗高血压的复方制剂

技术领域

本发明属于制药领域，具体地说指得是一种用于治疗高血压的复方制剂。 

背景技术

高血压是一种以体循环动脉收缩压（SBP）和（或）舒张压（DBP）升高为特征的临床综合症，是目前最常见的心血管疾病之一。据最新统计资料，目前我国高血压的患病率已上升到11.68%，尤其高血压继发的心、脑、肾等靶器官的损害，严重影响患者的寿命和生活质量。 

替米沙坦是一种特异性血管紧张素Ⅱ受体（AT1型）拮抗剂，与AT1受体的亲和力是AT2受体的3000多倍，可直接作用于AT1受体，不影响涉及心血管调节的其它受体系统，对上呼吸道感染、眩晕、背痛、窦炎、腹泻等不良反应的发生率与安慰剂相当，副作用轻微，临床应用广泛。它具有双苯并咪唑结构，两个苯并咪唑环组成的替代物，亲脂性更强。这种独特的化学结构保证了高度受体亲合力及优越的药代动力学特性，对高血压病临床疗效确切，并对心、脑、肾等器官具有良好的保护作用，具有高效、长效、低毒、依从性好等诸多优点。在人体给予80mg替米沙坦几乎可完全抑制血管紧张素Ⅱ引起的血压升高。抑制效应持续24小时，在48小时仍可测到。首剂替米沙坦后3小时内降压效应逐渐明显。在治疗开始后4周可获得最大降压效果，并可在长期治疗中维持。替米沙坦治疗如突然中断，数天后血压逐渐恢复到治疗前水平，而不出现反弹性高血压。另外，替米沙坦可显著减轻高血压患者常见的充血性心力衰竭、左心室肥厚以及肾功能不全的蛋白尿，且无钙拮抗剂和血管紧张素转化酶抑制剂所引起的水肿和持久干咳等副作用。 

氯噻酮是常用的噻嗪类利尿剂，化学名：5-(2,3-二氢-1-羟基-3-氧代-1H-异氮杂茚-1-基)-2-氯苯磺酰。其降压机制不仅仅是通过利尿来排钠，减少血容量，使心输出量降低而降压，主要还是通过降低血管平滑肌钠离子含量，减弱小动脉平滑肌对加压物质的反应，从而使血管扩张而降压。氯噻酮具有降压起效较快的优点，但是长期单独使用会引起水、电解质紊乱，导致低钾 血症；抑制胰岛素释放导致高血糖症；干扰肾小管排泄尿酸引起高尿酸症。 

发明内容

本发明针对现有技术中的替米沙坦在单独用药时降压效果不理想，氯噻酮单独用药时易引起低钾血症，高血糖症以及高尿酸症等副作用，目的在于提供一种用于治疗高血压的复方制剂。 

本发明的用于治疗高血压的复方制剂，包含替米沙坦和氯噻酮； 

其中替米沙坦和氯噻酮的重量比为1:0.16-5.00，优选为1:0.50-1.25； 

该复方制剂还可含有助溶剂，所述的助溶剂为氢氧化钠或葡甲胺中的一种或两种； 

该复方制剂还可含有药学上可接受的辅料，所述的辅料为聚维酮、微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、羟甲基淀粉钠或硬脂酸镁中的一种或几种； 

该复方制剂中替米沙坦的重量百分比含量为4.4-17.8%；氯噻酮的重量百分比含量为2.8-22.2%； 

优选的，该复方制剂中替米沙坦的重量百分比含量为4.4-8.8%；氯噻酮的重量百分比含量为4.4-11.1%； 

该复方制剂中还可含有药学上可接受的稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂和/或矫味剂。 

本发明的用于治疗高血压的复方制剂可以制成口服制剂，如片剂或胶囊剂，片剂可加包糖衣、薄膜衣或者不包衣；还可制成静脉滴注制剂或肌肉注射制剂。 

该复方晨起服用，一天1次，1次服用1-2片（替米沙坦不超过80mg/d，氯噻酮不超过100mg/d）就可实现24小时平稳降压的效果。 

本发明还提供了一种治疗高血压的方法，该方法是将替米沙坦与氯噻酮联合使用，从而降低各自的副作用，增强治疗高血压的效果。 

本发明将替米沙坦与氯噻酮制成复方制剂，可降低治疗过程中替米沙坦与氯噻酮的用药剂量，替米沙坦与氯噻酮的降压机制不同，可产生协同降压作用，对收缩压和舒张压均可取得较好的降低效果。并且替米沙坦可阻断RAS，抑制醛固酮分泌，从而减少尿钾排出，降低氯噻酮引起的低血钾发生率，减少由其引发的不良反应。因此，替米沙坦氯噻酮制成的复方制剂降压效果优于单独替米沙坦或氯噻酮的治疗效果，不良反应发生率更低。 

具体实施方式

实施例1~7制备复方制剂片剂 

苯磺酸左旋氨氯地平（施慧达药业集团（吉林）有限公司），氯噻酮购自上海三维制药有限公司。 

分别称取下列表1中的各组分，按照常规方式制备成片剂。具体制备工艺为：将替米沙坦、氯噻酮、氢氧化钠、葡甲胺、聚维酮、微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、羟甲基淀粉钠放入研钵中研磨混合均匀，过20目筛，加入适量95%乙醇制成软材，通过20目筛制粒，在40℃通风干燥，干粒用16目筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀后压片即得。 

表1替米沙坦和氯噻酮复方片剂的配方 

表1(续)替米沙坦和氯噻酮复方片剂的配方 

实施例8降压效果实验 

1.1实验材料替米沙坦片（购自施慧达药业集团（吉林）有限公司），规格：20mg；氯噻酮（购自常州市新力医药化工有限公司），规格：25mg；替米沙坦氯噻酮片（实施例7的复方制剂），含替米沙坦20mg、氯噻酮25mg；其他试剂均购自Sigma公司。自发性高血压（血压高于200mmHg）雄性Wistar大鼠（购自复旦大学上海医学院实验动物部），体重120-150g。 

替米沙坦片、氯噻酮片以及替米沙坦氯噻酮片分别用0.5%的羧甲基纤维素（CMC）制备成混悬液，按灌胃浓度的10倍配制成贮存液，4℃冰箱避光保存备用，临用前用0.5%的CMC稀释。 

1.2实验方法 

给药方法：按照临床大鼠灌胃给药方法进行灌胃，每组8只，给药容量为1mL/kg，对照组给予等体积0.5%CMC。 

血压测定方法：采用

型大鼠尾动脉无创血压测定系统测试大鼠的血压。将大鼠尾根部放在加热灯(100W)下5~10min，待局部血管充分扩张后，将其穿过加压尾套，适度旋紧尾固定器上的固定旋钮，使大鼠尾部腹面正中与无创尾动脉血压测定分析系统的脉搏传感器紧密接触，同时观测系统的脉搏波形，出现稳定的脉搏波时即可开始测定血压。动物安静后给尾套充气加压，可见脉搏波逐渐减小至消失，然后放气到脉搏波完全恢复，点击“当前数据分析”，即可得到测定的结果。重复测量3次，取平均值。 

血压测定时间：每组动物均在上午测定基础血压，基础血压测定30min后灌胃给予受试药物，分别观察给药后2、6、12和24小时药物对血压的影响。 

实验方案：根据替米沙坦和氯噻酮的临床剂量推测大鼠的剂量为1.71mg/kg，氯噻酮为2.14mg/kg。将大鼠按表1分组，每组8只。 

表2大鼠分组表 

分别将上述表2的剂量给3组大鼠灌胃，测定血压，实验结果如表3。 

表3不同配比给药大鼠血压（收缩压）随时间变化 

与给药前比较^*P<0.05，^**P<0.01 

由表3可知服药6h后，各组血压与给药前比较均显著降低，说明各组药物都有一定的降压药效果。药物协同性检验的计算公式为： 

Q=PA+B/(PA+PB－PA×PB)， 

式中PA、PB和PA+B分别代表两个药物单独使用和联合使用的有效率，（即给药后血压下降≥20mmHg的动物数在该组中所占的比例，如果某组中该比例为百分之百时，不列入计算)，设定当Q值≥1.15时，表示两药合用后产生协同作用，数值越大，表明协同性越强。计算得到替米沙坦氯噻酮复方的Q=1.68，说明替米沙坦和氯噻酮有显著的降压协同性。 

Claims (10)

1.一种用于治疗高血压的复方制剂，其特征在于该复方制剂包含替米沙坦和氯噻酮。

2.根据权利要求1所述的复方制剂，其特征在于其中替米沙坦和氯噻酮的重量比为1:0.16-5.00。

3.根据权利要求2所述的复方制剂，其特征在于其中替米沙坦和氯噻酮的重量比为1:0.50-1.25。

4.根据权利要求1-3任一项所述的复方制剂，其特征在于该复方制剂还含有助溶剂，所述的助溶剂为氢氧化钠或葡甲胺中的一种或两种。

5.根据权利要求1-3任一项所述的复方制剂，其特征在于该复方制剂还含有药学上可接受的辅料。

6.根据权利要求5所述的复方制剂，其特征在于所述的辅料为聚维酮、微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、羟甲基淀粉钠或硬脂酸镁中的一种或几种。

7.根据权利要求4所述的复方制剂，其特征在于该复方制剂中还含有药学上可接受的辅料。

8.根据权利要求7所述的复方制剂，其特征在于所述的辅料为聚维酮、微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、羟甲基淀粉钠或硬脂酸镁中的一种或几种。

9.根据权利要求1-3任一项所述的复方制剂，其特征在于该复方制剂中替米沙坦的重量百分比含量为4.4-17.8%；氯噻酮的重量百分比含量为2.8-22.2%。

10.根据权利要求9所述的复方制剂，其特征在于该复方制剂中替米沙坦的重量百分比含量为4.4-8.8%；氯噻酮的重量百分比含量为4.4-11.1%。