CN103861081B - 一种培哚普利氨氯地平片剂及其生产工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种培哚普利氨氯地平片剂及其生产工艺，所述片剂包含如下组成部分：培哚普利叔丁胺盐、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、二氧化硅和滑石粉。本发明为高血压病人提供一种高效、安全、方便的治疗药物，对于控制病人的血压、预防病人的心脑血管病变的发生和发展、控制伴有糖尿病的高血压病人的肾脏病变发生、改善病人的心功能、以及降低心肌梗死等严重事件的发生率都有着重要意义。

Description

一种培哚普利氨氯地平片剂及其生产工艺

技术领域

本发明属于医药制造技术领域，具体涉及一种培哚普利氨氯地平片剂及其生产工艺。

背景技术

高血压是指动脉血压异常增高，患者常无症状；动脉血压增高增加了脑卒中、动脉瘤、心力衰竭、心肌梗死和肾脏损害的危险性。

　1991年普查显示，我国高血压患病率已达11.26％，较1979－1980年10年间增高25％，即90年代初，我国已有高血压患者9500万。据1996年调查，这种升高的势头仍在持续。目前统计资料显示，我国现有的高血压患者已达1.2亿，每年新增300万以上。1998年我国脑血管病居城市居民死亡原因第二位，在农村居首位。按年死亡率每10万人口分别为138和113，全国每年死亡超过100万，存活的患者500－600万，其中75％以上留有不同程度的残疾，造成个人、家庭、社会的沉重负担。国内外大量研究已证明，高血压是脑卒中的主要危险因素。80年代以来，高血压病及由其引起的一系列心血管疾病已引起人们的高度重视，开发、研制各种新型降压药已成为国内外许多机构的主要课题。目前全球市场上已有100多种降压药，新的药物仍在不断开发。当前抗高血压药物仍主要需要解决下面三个问题：一是效果，包括降压、稳定血压和保护靶器官少受损伤；二是病人的依从性，包括使用方便、不良反应少、病人的生活质量不受影响；三是经济问题，要求抗高血压的治疗使病人和社会均能承受。

　原发性高血压不能治愈，但可通过治疗得到很好的控制，防止并发症发生。由于高血压本身多无症状，因此医生总是尽量避免使用引起病人不适和干扰患者生活方式的治疗方法。通常在药物治疗之前先试用一些其他疗法。

　事实上，任何高血压患者都能使用各种各样的药物来控制血压，但治疗应该个体化。病人和医生之间最好能进行协商共同拟定一个治疗计划，以便获得最有效的治疗效果。

　不同降压药物的降压机制不同。一些医生在用药物进行降压治疗时使用所谓“阶梯疗法”，即开始治疗时使用一种降压药物，必要时再加用其他降压药。而另外一些医生更喜欢用“顺序疗法”，即给予一种药物，如无效就停用并换用另一类的药物。在药物选择中，常要考虑如下几个因素：年龄、性别、种族、高血压的严重程度、是否存在其他问题如糖尿病和高血浆胆固醇等以及药物费用。治疗过程中应监测药物的安全性。

　血管紧张素转换酶抑制剂通过对动脉血管的扩张来降低血压。这类药物特别适用于白人、年轻人、心力衰竭患者、由于慢性肾脏疾病或糖尿病性肾病导致的蛋白尿患者以及服用其他药物出现较多副作用的患者。

钙拮抗剂主要通过阻断心肌和血管平滑肌细胞膜上的钙离子通道，抑制细胞外钙离子内流，使细胞内钙离子水平降低而引起心血管等组织器官功能改变的药物。临床常用的有氨氯地平等。对心脏的作用，主要是抑制心肌去极化过程中第二时相钙离子内流，降低细胞内钙，减弱心肌收缩力，降低心肌氧耗量，同时抑制窦房结和房室结的钙内流，使窦房结自律性下降，房室传导减慢，心室率降低。

　钙拮抗剂通过一种完全不同的机制使血管扩张。他们尤其适用于黑人、老年人和心绞痛患者、某些类型的快速心率或周期性偏头痛者。最近的研究报告提示，使用短效钙拮抗剂有可能增加死于心肌梗死的危险性，但尚无证据显示使用长效制剂也有类似的危险。

　近年来，对复方降压制剂的研究方兴未艾，越来越热门，新的药物研究已着重于剂型的改进和制剂的更新，国外已进入新的给药系统时代。与此同时，复方制剂的组成已经有了新的概念，不单纯是几种降压药物的合理搭配，而是考虑到整个心脑血管疾病的综合治疗。复方培哚普利左旋氨氯地平片并不是单纯地降低血压，而且能有效控制多重的心血管病危险因素。

抗高血压药物之间联用是指作用机制不同的六大类药物之间的联用，以选择长效、缓释制剂为主。推荐联合方案有：利尿剂+血管紧张素转换酶抑制剂；利尿剂+β-受体阻滞剂；钙拮抗剂+血管紧张素转换酶抑制剂；β-受体阻滞剂+血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂等。这种联合用药实际是一种阶梯疗法，疗效提高，副作用降低。如6.25mg氢氯噻嗪或者2.5mg普奈洛尔在降压方面相对较低的，但两者以相同剂量合用时降压效果很好。当血管紧张素转换酶抑制剂和二氢吡啶类药物一同使用，如卡托普利与硝苯地平合用，二者都是通过降低周围血管阻力而降压，尽管机制不同，但降压效果增强，特别适用于原发性高血压的治疗；氯沙坦和苯那普利联合治疗肾性高血压时，较单独使用更有效的控制血压，减少蛋白尿，降低血尿酸，且有良好的安全性和耐受性。联合用药是高血压治疗中常用的一种方法。合理的联合用药可以增强降压的疗效，减轻药物的不良反应，使患者容易接受长期的药物治疗方案。

氨氯地平属于1,4-二氢吡啶类，是第三代L-型CCB的代表产品。它是由左旋氨氯地平和右旋氨氯地平以1:1的比例构成的外消旋混合物，其心血管活性作用主要来自于其左旋体，后者的降压作用相当于右旋体的1000倍左右。临床应用二十余年以来，氨氯地平已积累了充分的循证医学研究证据，使得其临床地位得以不断巩固。氨氯地平已成为全球应用最为广泛的降压药物之一，同时也已成为冠心病治疗中的一类常用药。

培哚普利是一种血管紧张素转换酶抑制剂。培哚普利可导致醛固酮分泌减少，由于缺少醛固酮的副反馈，肾素活性增高。长期服用，总外周动脉阻力降低，且优先作用于肌肉和肾脏血流，不伴有钠和液体潴留或反射性心动过速。与所有的转化酶抑制剂相同，培哚普利抑制强烈肽类血管扩张物质—缓激肽降解为无活性的肽类。对于低肾素水平或正常肾素水平的患者，培哚普利均能降低血压。培哚普利以其活性成分培哚普利拉发生作用，其他代谢产物无活性。

发明内容

发明目的：本发明针对不足，提出一种高效、安全、方便的培哚普利氨氯地平片剂及其生产工艺。

技术方案：本发明所述的一种培哚普利氨氯地平片剂，包括如下重量百分比的成分组成：

     培哚普利叔丁胺盐                          4％～5％

苯磺酸氨氯地平                            5％～5.5％

微晶纤维素                                20％～70％

乳糖                                      10％～45％

预胶化淀粉                                5％～12％

羧甲基淀粉钠                              5％～12％

硬脂酸镁                                  0.4％～1％

二氧化硅                                  0.2％～0.5％

滑石粉                                    0.2％～0.5％

本发明还公开了一种制造上述培哚普利氨氯地平片剂的生产工艺，其特征在于：包括如下步骤：

      （1）培哚普利叔丁胺盐、苯磺酸氨氯地平分别与微晶纤维素、乳糖进行等量递增混合；

      （2）将上述混合物与预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、二氧化硅、滑石粉放入混合机内混合30分钟；

      （3）停机后加入硬脂酸镁混合15～20分钟；

  （4）取样检测中间产品含量及含量均匀度，∮6mm冲头压片，铝铝包装。

    有益效果：本发明为高血压病人提供一种高效、安全、方便的治疗药物，对于控制病人的血压、预防病人的心脑血管病变的发生和发展、控制伴有糖尿病的高血压病人的肾脏病变发生、改善病人的心功能、以及降低心肌梗死等严重事件的发生率都有着重要意义。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明：

实施例1

一种培哚普利氨氯地平片剂，包括如下成分组成：

培哚普利叔丁胺盐                       4mg

苯磺酸氨氯地平（以氨氯地平计）         5mg

微晶纤维素                             55mg

乳糖                                   15mg

预胶化淀粉                             5 mg

羧甲基淀粉钠                           5 mg

硬脂酸镁                               0.8mg

二氧化硅                               0.4mg

滑石粉                                 0.4mg

最后制得总片重90.6 mg的片剂，其制备工艺包括如下步骤：

     培哚普利叔丁胺盐、苯磺酸氨氯地平分别与微晶纤维素、乳糖进行等量递增混合，混合结束后将上述两种混合物、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、二氧化硅、滑石粉放入混合机内混合30分钟，停机后加入硬脂酸镁混合15分钟。取样检测中间产品含量及含量均匀度，∮6mm冲头压片，铝铝包装。

实施例2

 一种培哚普利氨氯地平片剂，包括如下成分组成：

培哚普利叔丁胺盐                       4mg

苯磺酸氨氯地平（以氨氯地平计）         5mg

微晶纤维素                             30mg

乳糖                                   50mg

预胶化淀粉                             5 mg

羧甲基淀粉钠                           5 mg

硬脂酸镁                               0.8mg

二氧化硅                               0.4mg

滑石粉                                 0.4mg

最后制得总片重90.6mg的片剂，其制备工艺同实施例1。

实施例3

一种培哚普利氨氯地平片剂，包括如下成分组成：

培哚普利叔丁胺盐                       4mg

苯磺酸氨氯地平（以氨氯地平计）         5mg

微晶纤维素                             60mg

乳糖                                   15mg

预胶化淀粉                             10 mg

羧甲基淀粉钠                           10 mg

硬脂酸镁                               0.8mg

二氧化硅                               0.4mg

滑石粉                                 0.4mg

最后制得总片重90.6mg的片剂，其制备工艺同实施例1。

下面结合具体临床使用对本发明做进一步说明：

选取符合入选条件的46例合并稳定型心绞痛的原发性高血压患者,随机分两组进行双盲随机对照研究,治疗组24例分别给予氨氯地平(5mg/d)和培哚普利(4mg/d),对照组22例给予氨氯地平(5mg/d)和氢氯噻嗪(12.5mg/d),疗程半年。患者行冠脉造影确诊冠心病,造影结束后将造影导管撤到主动脉根部,测出中心动脉压,同时用标准袖带水银血压计测量肱动脉血压,自动脉搏波速度测定仪测定颈动脉-股动脉脉搏波传导速度(CF-PWV),DO-2020动脉功能测定仪获得大动脉和小动脉弹性指数(C1和C2),通过导管测量中心动脉压计算出反射波增压指数(AI%),半年后复查上述指标。结果:经过半年治疗后,治疗组与对照组相比中心动脉收缩压和脉压降低更显著(P<0.05),而肱动脉血压二者无明显差异。CF-PWV明显减慢(P<0.05),C1显著提高(P<0.05),C2无明显改变,反射波增压指数明显下降(P<0.05)。结论:氨氯地平联合培哚普利更显著地降低了合并稳定型心绞痛的高血压患者中心动脉压,明显改善高血压患者的大动脉弹性。

Claims (2)

1.一种培哚普利氨氯地平片剂，其特征在于：由如下重量百分比的成分组成：

2.一种制造上述培哚普利氨氯地平片剂的生产工艺，其特征在于：包括如下步骤：

(1)培哚普利叔丁胺盐、苯磺酸氨氯地平分别与微晶纤维素、乳糖进行等量递增混合；

(2)将上述混合物与预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、二氧化硅、滑石粉放入混合机内混合30分钟；

(3)停机后加入硬脂酸镁混合15～20分钟；

(4)取样检测中间产品含量及含量均匀度，∮6mm冲头压片，铝铝包装。