CN104001175B - 一种治疗慢性心力衰竭的药物组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗慢性心力衰竭的药物组合物及其应用，该药物组合物含有如下两种活性成分：(1)N‑甲基酪胺或其可药用盐；(2)任意一种血管紧张素转换酶抑制剂。本发明的药物组合物可协同升高左心室收缩压，降低左心室舒张末压，改善慢性心力衰竭大鼠的性功能，从而逆转心衰患者的心肌肥厚症状并发挥治疗慢性心力衰竭的作用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体而言，涉及一种治疗慢性心力衰竭的药物组合物及其应用。
背景技术
慢性心力衰竭(CHF)是一种复杂的临床症状群，为各种心脏疾病的终末阶段，其发病率高，死亡率高。据统计，普通人群患病率约为1.0％～2.0％，65岁以上可达6％～10％。我国对35～74岁城乡居民共15518人随机抽样调查的结果：心衰患病率为0.9％，按计算约有400万心衰患者，其中男性为0.7％，女性为1.0％，女性高于男性。随着人口的老龄化，其患病率呈上升趋势。65岁以上患者，CHF是住院的最主要原因。为此，CHF的治疗将是每位心血管医生的重中之重。
血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)在临床应用广泛，自从20世纪70年代末第一个血管紧张素转换酶抑制剂类药物卡托普利(Captopril)问世以来，先后投入临床应用的有10多个品种，包括依那普利(Enalapril)、福辛普利(Fosinopril)、赖诺普利(Lisinopril)、地拉普利(Delapril)、培哚普利(Perindopril)、群多普利(Trandolapril)、贝那普利(Benazepril)、佐芬普利(Zofenopril)、西拉普利(Cilazapril)、咪达普利(Imidapril)、喹那普利(Quinapril)、雷米普利(Ramipril)、螺普利(Spirapril)。现有资料表明，ACEI可作为高血压、心力衰竭、伴左室肥厚的高血压、高血压肾病、糖尿病肾病的一线治疗药物。然而，大剂量给药ACEI具有较多的副作用，比如服用卡托普利易出血皮疹、味觉障碍、血管性水肿，可逆的中性粒细胞减少、低血压等副作用。
N-甲基酪胺(Synephrine；Sp)是从芸香科植物酸橙(Citrus aurantium L.)的干燥幼果中分离的有效单体。国外研究发现N-甲基酪胺除具有升压、抗休克作用外，还具有提高新陈代谢、增加热量消耗、提高能量水平、氧化脂肪、减肥等作用。
目前，在心力衰竭的治疗方面，尚未有文献报道以N-甲基酪胺或将N-甲基酪胺与血管紧张素转换酶抑制剂联用作为主要活性成分的药物。
发明内容
鉴于血管紧张素转换酶抑制剂在治疗心血管疾病方面的毒副作用，本发明的目的之一是提供一种治疗慢性心力衰竭的药物组合物。该药物组合物以两种不同作用机制的活性成分进行低剂量联用，既达到了治疗慢性心力衰竭的的协同作用，同时有效降低了血管紧张素转换酶抑制剂的毒副作用。
为了实现本发明的目的，发明人通过大量试验研究和不懈探索，最终获得了如下技术方案：
一种治疗慢性心力衰竭的药物组合物，所述的药物组合物含有如下两种活性成分：
(1)N-甲基酪胺或其可药用盐；
(2)任意一种血管紧张素转换酶抑制剂。
优选地，如上所述的治疗慢性心力衰竭的药物组合物，其中所述的N-甲基酪胺的可药用盐是其盐酸盐。
优选地，如上所述的治疗慢性心力衰竭的药物组合物，其中所述的血管紧张素转换酶抑制剂包括卡托普利、依那普利、赖诺普利、培哚普利、福辛普利。
优选地，如上所述治疗慢性心力衰竭的药物组合物，其中所述的血管紧张素转换酶抑制剂包括卡托普利。
进一步优选地，如上所述治疗慢性心力衰竭的药物组合物，其中所述的血管紧张素转换酶抑制剂包括卡托普利，N-甲基酪胺盐酸盐与卡托普利的重量比为0.5-3∶1。
再进一步优选地，如上所述治疗慢性心力衰竭的药物组合物，其中N-甲基酪胺盐酸盐与卡托普利的重量比为1.5∶1。
本发明人经过大量长期的试验研究，从14种已上市的血管紧张素转换酶抑制剂中筛选出依那普利、卡托普利、赖诺普利、培哚普利、贝那普利、福辛普利，发现这五种普利类药物与N-甲基酪胺联合用药具有显著的协同作用。具体地，通过动物实验研究发现，卡托普利联用N-甲基酪胺能够升高左心室收缩压，降低左心室舒张末压，改善慢性心力衰竭大鼠的性功能，从而证实了卡托普利联用N-甲基酪胺具有逆转心衰大鼠的心肌肥厚症状、发挥治疗慢性心力衰竭的作用。因此，本发明的目的之二是提供一种新的药物组合物用于制备治疗心脏病的药物中的用途；即：N-甲基酪胺或其可药用盐与血管紧张素转换酶抑制剂组成的组合物作为活性成分在制备治疗慢性心力衰竭的药物中的应用。
与现有技术相比，本发明涉及的药物组合物具有如下优点和显著的进步：
(1)本发明最重要的优点是血管紧张素转换酶抑制剂联用N-甲基酪胺协同升高左心室收缩压，降低左心室舒张末压，改善慢性心力衰竭大鼠的性功能，从而逆转心衰患者的心肌肥厚症状并发挥治疗慢性心力衰竭的作用。
(2)由于在组成固定复方时，各单药的剂量均有减少，因而药物副作用的发生率降低；关于治疗费用，由于所用药物剂量比单独使用时降低，且生产和包装成本降低，因此，治疗费用不仅不会增加，反而会有下降，使得治疗的效益/费用比有明显提高。因此患者的治疗依从性大大增加，生活质量也就明显改善。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步作描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
实施例1卡托普利联用N-甲基酪胺对腹主动脉缩窄动物模型的影响研究
雄性SD大鼠75只，体重200～220g，随机选取15只大鼠为假手术组(假手术组开腹后将手术丝线穿过腹主动脉，但不结扎腹主动脉)，剩余80只大鼠按如下方法进行腹主动脉缩窄动物模型的制备：备皮后大鼠用10％水合氯醛3mL/kg腹腔麻醉，剑突下腹正中切口，分层打开腹腔，在肾动脉分支以上钝性游离腹主动脉，将7号注射器针头平行置于腹主动脉上，用4号手术丝线将腹主动脉和针头一同结扎，然后缓慢将针头撤出，造成腹主动脉部分狭窄，关腹分层缝合。
腹主动脉缩窄大鼠随机分为模型对照组、卡托普利组、甲基酪胺组、联合用药组，每组各20只。术后3d常规应用青霉素预防感染。各组大鼠在术后24h开始给药，卡托普利组每日灌胃40mg/kg的卡托普利，甲基酪胺组每日灌胃30mg/kg的N-甲基酪胺盐酸盐，联合用药组每日灌胃20mg/kg的卡托普利及30mg/kg的N-甲基酪胺盐酸盐，模型对照组和假手术组每日灌胃等容积的纯化水。各组大鼠均给药10周。给药结束后的第二日进行各血流动力学和心肌肥厚指数的指标检测，检测方法如下：
心肌肥厚指数测定：开胸迅速摘取心脏，剪去周围大血管，在冰生理盐水中洗净血液，滤纸吸干，称取全心重量，沿房室交界处去除左右心房，再剪去右心室游离壁，保留左心室及室间隔，称取左心室重量。分别计算全心质量指数和左心室质量指数。各组统计结果见表1。
血流动力学测定：麻醉后将大鼠固定于手术台上，纵形切开颈部皮肤1.5-2cm，分离右侧颈总动脉。结扎远心端颈总动脉，用动脉夹夹住近心端颈总动脉。使颈总动脉充盈，将动脉剪一小口，插入1mm聚乙烯导管，导管内预先充满肝素盐水。利用RM6240B型系统测量大鼠左心室收缩压、左心室舒张末压。各组统计结果见表2。
表1各组心衰大鼠心脏质量指数比较(mg/g)
与模型对照组比较，P＜0.05，P＜0.01；与卡托普利组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01；与甲基酪胺组比较，★P＜0.05，★★P＜0.01。
通过表1的试验结果可以看出，与假手术组比较，模型组心指数、左心室指数均有显著升高(P＜0.05或P＜0.01)，这表明试验成功复制了大鼠心衰模型；另外，各给药组的心脏质量指数在不同程度上低于模型对照组，尤其是联合用药组显著降低了这一数值，与各单药组相比均具有极显著性差异(P＜0.05)，这预示着N-甲基酪胺盐酸盐可协同低剂量的卡托普利逆转心衰大鼠的心肌肥厚症状，从而发挥治疗慢性心力衰竭的作用。
表2各组心衰大鼠血流动力学参数比较
与模型对照组比较，P＜0.05，P＜0.01；与卡托普利组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01；与甲基酪胺组比较，★P＜0.05，★★P＜0.01。
通过表2的试验结果可以看出，与假手术组比较，模型组左心室收缩压显著降低(P＜0.01)，左心室舒张末压显著升高(P＜0.01)，这也表明试验成功复制了大鼠心衰模型；另外，各给药组的左心室收缩压和左心室舒张末压在不同程度上得到了改善，尤其是联合用药组显著升高了左心室舒收缩压，降低了左心室舒张末压，与各单药组相比均具有极显著性差异(P＜0.01)，这预示着N-甲基酪胺盐酸盐可协同低剂量的卡托普利改善慢性心力衰竭大鼠的性功能。
Claims (3)
1.一种治疗慢性心力衰竭的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物含有如下两种活性成分：
(1)N-甲基酪胺可药用盐；
(2)任意一种血管紧张素转换酶抑制剂；
所述的N-甲基酪胺可药用盐是其盐酸盐；所述的血管紧张素转换酶抑制剂是卡托普利，N-甲基酪胺盐酸盐与卡托普利的重量比为0.5-3∶1。
2.根据权利要求1所述治疗慢性心力衰竭的药物组合物，其特征在于：N-甲基酪胺盐酸盐与卡托普利的重量比为1.5∶1。
3.权利要求1所述的药物组合物在制备治疗慢性心力衰竭的药物中的应用。
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|---|---|---|---|---|
| CN107569495A (zh) * | 2017-08-10 | 2018-01-12 | 新疆医科大学 | 依普利酮对慢性心力衰竭患者辅助性t细胞活化/增殖的抑制作用 |
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