Patents
Search within
Search within the title, abstract, claims, or full patent document: You can restrict your search to a specific field using field names.
Use TI= to search in the title, AB= for the abstract, CL= for the claims, or TAC= for all three. For example, TI=(safety belt).
Search by Cooperative Patent Classifications (CPCs): These are commonly used to represent ideas in place of keywords, and can also be entered in a search term box. If you're searching forseat belts, you could also search for B60R22/00 to retrieve documents that mention safety belts or body harnesses. CPC=B60R22 will match documents with exactly this CPC, CPC=B60R22/low matches documents with this CPC or a child classification of this CPC.
Learn More
Title
Abstract
Claims
Full Document
Find patents
Keywords and boolean syntax (USPTO or EPO format): seat belt searches these two words, or their plurals and close synonyms. "seat belt" searches this exact phrase, in order. -seat -belt searches for documents not containing either word.
For searches using boolean logic, the default operator is AND with left associativity. Note: this means safety OR seat belt is searched as (safety OR seat) AND belt. Each word automatically includes plurals and close synonyms. Adjacent words that are implicitly ANDed together, such as (safety belt), are treated as a phrase when generating synonyms.
Learn More
Search by
Chemistry searches match terms (trade names, IUPAC names, etc. extracted from the entire document, and processed from .MOL files.)
Substructure (use SSS=) and similarity (use ~) searches are limited to one per search at the top-level AND condition. Exact searches can be used multiple times throughout the search query.
Searching by SMILES or InChi key requires no special syntax. To search by SMARTS, use SMARTS=.
To search for multiple molecules, select "Batch" in the "Type" menu. Enter multiple molecules separated by whitespace or by comma.
Learn More
Patent numbers
Search specific patents by importing a CSV or list of patent publication or application numbers.
Zpusob výroby dvojvrstevné farmaceutické tablety obsahující telmisartan a hydrochlorthiazid
CZ303145B6
Czechia
- Other languages
English - Inventor
Friedl@Thomas Schepky@Gottfried
Description
translated from
Způsob výroby dvojvrstevné farmaceutické tablety obsahující telmisartan a hydrochlorthiazid
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká způsobu výroby dvojvrstevné farmaceutické formulace ve formě tablety obsahující antagonistů receptorů II angiotensinu telmisartan v kombinaci sdiuretikem hydrochlorthiazidem (HCTZ).
Dosavadní stav techniky
INN telmisartan je antagonista receptorů II angiotensinu, který byl vyvinut pro léčení hypertenze 15 a jiných stavů, jak se popisuje v EP-A-502314.
Jeho chemický název je 4'-[2-n-propyl-4~methyl-6-(l-methylbenzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-ylmethyl]bifenyl-2-karboxylová kyselina s následující strukturou:
Telmisartan se obecně vyrábí a dodává ve formě volné kyseliny. Vyznačuje se velmi Špatnou rozpustností ve vodných systémech při fyziologickém rozmezí pH gastrointestinálního traktu mezi pH 1 až 7. Jak se popisuje ve WO 00/43370, krystalický telmisartan existuje ve dvou poly25 morfiiích formách s rozdílnými teplotami tání. Vlivem teploty a vlhkosti přechází polymorfB s nižší teplotou tání nevratně na polymorf A s vyšší teplotou tání.
Hydrochlorthiazid (HCTZ) je thiazidové diuretikum, které se orálně podává při léčení otoků a hypertenze.
Chemický název HCTZ je 6-chlor-3,4-dihydro-2H-l,2,4-benzothiadiazin-7-sulfonamid-l,l-
Podstata vynálezu
Očekává se, že kombinační terapie telmisartanem s diuretikem HCTZ bude mít synergickou tera40 peutíckou účinnost při léčení hypertenze.
- 1 CZ 303145 B6
Cílem předkládaného vynálezu tedy bylo poskytnutí kombinačního léčiva s pevnou dávkou obsahující telmisartan a diuretikum HCTZ, přičemž uvedené kombinační léčivo má požadovaný profil rychlé rozpustnosti a okamžitého uvolňování léčiva ve spojení s odpovídající stabilitou.
Obecně se kombinace s pevnou dávkou léčiv určených pro okamžité uvolňování připravuje buď výrobou směsi prášku nebo společnou granulaci dvou účinných složek s nezbytnými pomocnými látkami, přičemž normálně se dodržuje základní formulace odpovídajícího preparátu jednoho léčiva a jednoduše se přidá složka druhého léčiva.
io
V případě kombinace telmisartanu a HCTZ tento přístup nebyl použitelný v důsledku nekompatibility HCTZ s bazickými sloučeninami, jako je např, meglumin (TV-methyl-D-glukamin), který je složkou běžných formulací telmisartanu, a snížené rychlosti rozpouštění HCTZ zrozpouštěcí matrice ve srovnání s rozpouštěním z rozvolňované tablety.
Pro vyřešení problému nekompatibility bylo testováno několik galenických přístupů. Klasický přístup je potahování Částic HCTZ v granulátoru s fluidním ložem roztokem polymeru obsahujícím polymery rozpustné ve vodě, jako je hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza nebo polyvinylpyrrolidon, čímž se sníží kontaktní plocha povrchu částic HCTZ s formulací tel20 misartanu v průběhu míšení a lisování. Tímto způsobem však nebylo možné snížit kontaktní plochu HCTZ s formulací telmisartanu v lisované tabletě v potřebné míře pro dosažení prodloužené skladovatelnosti.
Navíc byla rychlost rozpouštění HCTZ z tablet obsahujících potahovaný HCTZ ve formulaci telmisartanu dále snížena v důsledku schopností polymeru tvoři gel.
Jako další přístup bylo použito vytvoření oddělených tablet potahovaných filmem pro telmisartan a CHTZ s takovou velikostí a tvarem, že tablety mohly být naplněny do kapsle. Rozdělením dávek do dvou až čtyř jednotlivých malých tablet pro telmisartan a jedné nebo dvou malých tablet pro HCTZ by mohla být naplněna kapsle o velikosti 1 až 0 dlouhé provedení. Pri použití tohoto přístupu byla však rychlost rozpouštění telmisartanu snížena ve srovnání s jednotlivými tabletami v důsledku zpoždění při použití pouzder kapslí velké velikosti. Kapsle o velikosti 0 se také nepovažují za spolehlivé z důvodů spolupráce s pacientem.
Podstata vynálezu
Podle předkládaného vynálezu bylo nyní zjištěno, že výše popsaným problémům souvisejícím s běžnými přístupy při výrobě kombinovaného léčiva s pevnou dávkou obsahujícího telmisartan a diuretikum hydrochlorthiazid, by bylo možno předejít použitím dvojvrstevné farmaceutické tablety vyrobené podle vynálezu obsahující první vrstvu s obsahem telmisartanu ve v podstatě amorfní formě v rozpouštějící se tabletové matricí a druhou vrstvu obsahující diuretikum hydrochlorthiazid v rozvolňující se (dezíntegrující) tabletové matrici.
Dvojvrstevná tableta vyrobená podle předkládaného vynálezu poskytuje rozpuštění obtížně ve vodě rozpustného telmisartanu ve velké míře nezávislé na pH, čím se usnadní rozpuštění léčiva při fyziologickém pH, a poskytuje také okamžité uvolňování diuretika z rychle se rozvolňující matrice. Současně předchází dvojvrstevná struktura tablety problémům se stabilitou způsobeným nekompatibilitou diuretika HCTZ s bazickými složkami formulace telmisartanu.
Předkládaný vynález se tedy týká zlepšení technologie dvoj vršte vných tablet a poskytuje způsob výroby dvojvrstevné farmaceutické tablety, který zahrnuje následující kroky:
(i) poskytne se kompozice první vrstvy tablety tak, že se
a) připraví vodný roztok telmisartanu, alespoň jedné bazické látky a solubilizační látky a/nebo látky zpomalující krystalizaci;
b) tento vodný roztok se suší rozprašováním za získání rozprašovacím způsobem usušeného granulátu;
c) rozprašovacím způsobem usušený granulát se míchá s ředivem rozpustným ve vodě za získání předsměsi;
d) tato predsměs se mísí s mazivem pro získání konečné směsi pro první vrstvu tablety;
(ii) poskytne se kompozice druhé vrstvy tablety tak, že se io e) mísí a/nebo granuluje diuretikum hydrochlorthíazid se složkami rozvolňující se tabletové matrice;
f) přidá se mazivo pro získání konečné směsi pro druhou vrstvu tablety;
(iii) kompozice první nebo druhé vrstvy tablety se přivede do tabletovacího lisu;
(iv) kompozice uvedené vrstvy tablety se lisuje za vytvoření vrstvy tablety;
(v) do tabletovacího lisu se přivede kompozice druhé vrstvy tablety;
a (vi) kompozice obou vrstev se lisují za vytvoření dvojvrstevné tablety.
Další výhodné provedení představuje způsob popsaný výše, při kterém se do kompozice první vrstvy tablety v kterémkoli z kroků a) až d) přidají další pomocné a/nebo adjuvantní látky.
Další výhodné provedení představuje způsob popsaný výše, při kterém se hydroch lorthiazid a složky rozvolňující se tabletové matrice míchají a/nebo granulují s dalšími pomocnými a/nebo adjuvantními látkami.
ao Definice
Jak se zde používá, termín „v podstatě amorfní** označuje produkt obsahující amorfní složky v množství alespoň 90 %, s výhodou alespoň 95 %, při stanovení měřením rentgenovou práškovou difrakcí.
Termín „rozpouštějící se tabletová matrice“ označuje základní formulaci farmaceutické tablety s charakteristickou okamžitého uvolňování (rychlého rozpouštění), která se snadno rozpouští ve fyziologickém vodném prostředí.
Termín „diuretikum“ znamená diuretikum na bázi analogů thiazidu hydroch lorthiazid (HCTZ).
Termín „rozvolňující se (dezintegrující) tabletová matrice“ znamená základní formulaci farmaceutické tablety s vlastnostmi okamžitého uvolňování, která ve fyziologickém vodném prostředí snadno bobtná a rozpadá se.
Popis výhodných provedení
Dvojvrstevná tableta vyrobená podle předkládaného vynálezu obsahuje první vrstvu obsahující 50 telmisartan ve v podstatě amorfní formě v rozpouštějící se tabletové matrici, a druhou vrstvu obsahující diuretikum hydrochlorthíazid v rozvolňující se tabletové matrici.
-3CZ 303145 B6
Účinná složka telmisartan se obecně dodává ve formě volné kyseliny, i když mohou být také použity farmaceuticky přijatelné soli. Protože v průběhu dalšího zpracování se za normálních okolností telmisartan rozpouští a převádí do v podstatě amorfní formy, jeho počáteční morfologie krystalů a velikost částic mají pro fyzikální a biofarmaceutické vlastnosti získané formulace dvojvrstevné tablety malý význam. Je však výhodné odstranit z výchozího materiálu aglomeráty, např. proséváním, aby se usnadnilo smáčení a rozpouštění při dalším zpracování.
V podstatě amorfní telmisartan se může vyrábět jakýmkoli vhodným způsobem známým odborníkům v oboru, např. lyofilizací vodných roztoků, potahováním nosných částic ve fluidním loži, a ukládáním rozpouštědla na cukerné pelety nebo jiné nosiče. S výhodou se však v podstatě amorfní telmisartan připravuje specifickým způsobem rozprašovacího sušení popsaným dále.
Další účinná složka, tj. diuretikum hydrochlorthiazid, se obvykle používá jako jemně krystalický prášek, popř. v jemně mleté, desintegrované nebo mikronizované formě. Distribuce velikosti částic hydrochlorthiazidu při stanovení metodou rozptylu laserového světla v suchém disperzním systému (Sympatec Helos/Rodos, ohnisková délka 100 mm), je například s výhodou následující:
d|0: <20 μπι, s výhodou 2 až 10 gm dso; 5 až 50 gm, s výhodou 10 až 30 gm dq0: 20 až 100 gm, s výhodou 40 až 80 gm
Dvojvrstevná tableta vyrobená podle předkládaného vynálezu obecně obsahuje 10 až 160 mg, s výhodou 20 až 80 mg telmisartanu a 6,25 až 50 mg, s výhodou 12,5 až 25 mg diuretika hydrochlorthiazidu. V současnosti jsou za výhodné formy považovány dvojvrstevné tablety obsahující 40/12,5 mg, 80/12,5 mg a 80/25 mg telmisartanu, popř. HCTZ.
První vrstva tablety obsahuje telmisartan ve v podstatě amorfní formě, dispergovaný v rozpouštějící se tabletové matrici s vlastnostmi okamžitého uvolňování (rychlého rozpouštění). Rozpouštějící se tabletová matrice může mít kyselou, neutrální nebo bazickou povahu, ačkoli výhodná je bazická tabletová matrice.
V těchto výhodných provedeních obsahuje rozpouštějící se matrice bazickou látku, ve vodě rozpustné ředivo a popřípadě jiné pomocné látky a adjuvans.
Konkrétní příklady vhodných bazických činidel jsou hydroxidy alkalických kovů, jako je NaOH a KOH; bazické aminokyseliny, jako je arginin a lysin; meglumin (7V-methyl-D-glukamin), přičemž výhodné jsou NaOH a meglumin.
Konkrétní příklady vhodných ve vodě rozpustných řediv jsou sacharidy jako monosácharidy, jako je glukóza; oligosacharidy, jako je sacharóza, bezvodá laktóza a monohydrát laktózy; a cukerné alkoholy jako sorbitol, mannitol, dulcitol, ribitol a xylitol. Výhodným ředivem je sorbitol.
Mezi další pomocné látky a/nebo adjuvans patří např. látky zvolené z poj i v, nosičů, plniv, maziv, látek ovlivňujících tokové vlastnosti, látek zpomalujících krystalizaci, solubilizačních látek, barvicích látek, látek řídících pH, povrchově aktivních látek a emulgátorů, přičemž konkrétní příklady těchto látek jsou uvedeny dále v souvislosti s kompozicí druhé vrstvy tablety. Pomocné látky a/nebo adjuvans pro kompozici první vrstvy tablety se s výhodou volí tak, že se získá nekyselá, rychle se rozpouštějící tabletová matrice.
Kompozice první vrstvy tablety obecně obsahuje 3 až 50 % hmotnostních, s výhodou 5 až 35 % hmotnostních účinné složky; 0,25 až 20 % hmotnostních, s výhodou 0,40 až 15 % hmotnostních bazické složky a 30 až 95 % hmotnostních, s výhodou 60 až 80 % hmotnostních ve vodě rozpustného řediva.
-4CZ 303145 B6
Další (popřípadě přítomné) složky mohou být např. zvoleny z jedné nebo více následujících pomocných látek a/nebo adjuvans v uvedených množstvích:
až 30 % hmotnostních, s výhodou 15 až 25 % hmotnostních pojiv, nosičů a plniv, čímž se nahradí ve vodě rozpustné ředivo;
0,1 až 5 % hmotnostních, s výhodou 0,5 až 3 % hmotnostních maziv;
0,1 až 5 % hmotnostních, s výhodou 0,3 až 2 % hmotnostních látek ovlivňujících tokové vlastnosti;
až 10 % hmotnostních, s výhodou 2 až 8 % hmotnostních látek zpomalujících krystalizací;
až 10 % hmotnostních, s výhodou 2 až 8 % hmotnostních solubilizačních látek;
io 0,05 až 1,5 % hmotnostních, s výhodou 0,1 až 0,8 % hmotnostních barviv;
0,5 až 10 % hmotnostních, s výhodou 2 až 8 % hmotnostních látek pro řízení pH;
0,01 až 5 % hmotnostních, s výhodou 0,05 až 1 % hmotnostních povrchově aktivních látek a emulgátorů.
i? Kompozice druhé vrstvy tablety obsahuje diuretikum HCTZ v rychle se rozvolňující tabletové matrici. Ve výhodném provedení obsahuje rozvolňující se tabletová matrice plnivo, pojivo, rozvolňovadlo a popř. další pomocné látky a adjuvans.
Plnivo je s výhodou zvoleno ze skupiny bezvodá laktóza, rozprašováním sušená laktóza a mono20 hydrát laktózy.
Pojivo je zvoleno ze skupiny suchých pojiv a/nebo skupiny pojiv pro granulaci za vlhka, v závislosti na způsobu výroby zvoleném pro druhou vrstvu tablety. Vhodná suchá pojivá jsou např. prášková celulóza a mikrokrystalická celulóza. Konkrétní příklady pojiv pro vlhkou granu25 láci jsou kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon (Povidon), kopolymer vinylpyrrolidon-vinylacetátu (Copovidon) a deriváty celulózy jako hydroxymethy lcelulóza, hydroxyethy lcelulóza, hydroxypropylcelulóza a hydroxypropylmethy lcelulóza.
Vhodná rozvolňovadla jsou např. sodná sůl glykolátu škrobu, krospovidon, kroskarmelóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy a sušený kukuřičný škrob, přičemž výhodná je sodná sůl glykolátu škrobu.
Další pomocné látky a adjuvans, pokud jsou použity, jsou s výhodou zvoleny z ředí v a nosičů, jako je prášková celulóza, mikrokrystalická celulóza, deriváty celulózy, jako je hydroxymethy 135 celulóza, hydroxyethy (celulóza, hydroxypropylcelulóza a hydroxypropylmethylcelulóza, hydrogen fosforečnan vápenatý, kukuřičný škrob, předže latin izo váný škrob, polyvinylpyrrolidon (Povidon) atd.; maziv, jako je kyselina stearová, stearová hořečnatý, stearyl fumarát sodný, glyceroltribehenát, atd.; látek řídících tokové vlastnosti, jako je koloidní oxid křemičitý, talek atd.; látek zpomalujících krystalizací, jako je Povidon, atd.; solubilizačních látek, jako je Pluroníc,
Povidon, atd.; barvicích látek včetně barviv a pigmentů, jako je červený nebo žlutý oxid železa, oxid titaničitý, talek, atd.; látek řídících pH, jako je kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina fumarová, citrát sodný, hydrogenfosforečnan vápenatý, hydrogenfosforečnan sodný, atd.; emulgátorů a povrchově aktivních látek, jako je Pluronic, polyethylenglykoly, sodná sůl karboxymethytcelulózy, polyethoxylovaný a hydrogenovaný ricinový olej, atd.; a směsí dvou nebo více těchto pomocných látek a/nebo adjuvans.
Kompozice druhé vrstvy tablety obecně obsahuje 1,5 až 35 % hmotnostních, s výhodou 2 až 15 % hmotnostních účinné složky; 25 až 75 % hmotnostních, s výhodou 35 až 65 % hmotnostních plniva; 10 až 40 % hmotnostních, s výhodou 15 až 35 % hmotnostních suchého pojivá; 0,5 až 5 % hmotnostních, s výhodou 1 až 4 % hmotnostních pojivá pro vlhkou granulaci; a 1 až 10 %
-5CZ 303145 B6 hmotnostních, s výhodou 2 až 8 % hmotnostních rozvolňovadla. Jiné pomocné látky a adjuvans se obecně používají ve stejném množství jako v kompozici první vrstvy tablety.
Pro přípravu dvojvrstevné tablety způsobem podle předkládaného vynálezu mohou být kompozi5 ce první a druhé vrstvy tablety lisovány obvyklým způsobem v tabletovacím lisu na dvojvrstevné tablety, např. vysokorychlostním rotorovém lisu v modu pro dvojvrstevné tabletování. Je však třeba dbát o to, aby se pro první vrstvu tablety nepoužívalo nadměrné lisovací síly. S výhodou je poměr lisovací síly použité pri lisování první vrstvy tablety k lisovací síle použité pri lisování první a druhé vrstvy tablety společně v rozmezí od 1 : 10 do 1 : 2. Například první vrstva tablety io může být lisována střední silou 4 až 8 kN, zatímco hlavní lisování první a druhé vrstvy se provádí silou 10až20kN,
V průběhu lisování dvojvrstevné tablety se dosáhne vytvoření odpovídající vazby mezi těmito dvěma vrstvami působením přitažlivých sil působících na dálku (intermolekulámí síly) a mecha15 nického propojení mezi částicemi.
Získané dvojvrstevné tablety rychle uvolňují účinné složky způsobem ve velké míře nezávislým na pH, přičemž úplné uvolnění proběhne v čase méně než 60 minut, a uvolnění hlavní frakce proběhne v době méně než 15 minut. Kinetika rozpouštění/rozvolňování dvojvrstevné tablety
2» může být řízena různými způsoby. Obě vrstvy se např. mohou rozpouštět/rozvolňovat současně.
S výhodou se však druhá vrstva tablety obsahující diuretikum HCTZ rozvolňuje nejdřív, zatímco první vrstva tablety obsahující telmisartan se rozpouští paralelně nebo následně.
Způsobem výroby podle předkládaného vynálezu se dosáhne podstatně zvýšené rychlosti roz25 pouštění účinných složek, a zvláště telmisartanu. Normálně se po 30 minutách rozpustí alespoň % a typicky alespoň 90 % dávky léčiva.
Dvojvrstevné tablety vyrobené podle předkládaného vynálezu mají sklon k mírné hygroskopičnosti a s výhodou se proto balí do obalového materiálu odolného proti vlhkosti, jako jsou bliste30 rová balení krytá hliníkovou fólií nebo polypropylenové trubičky a HDPE (polyethylen s vysokou hustotou) lahvičky, které s výhodou obsahují vysoušeč.
Pro optimální vlastnosti z hlediska rozpouštěn í/rozvolňování a uvolňování léčiva byl vyvinut specifický způsob výroby dvojvrstevné tablety podle předkládaného vynálezu, přičemž tento způsob zahrnuje následující kroky:
(i) poskytne se kompozice první vrstvy tablety tak, že se
a) připraví vodný roztok telmisartanu, alespoň jedné bazické látky a solubilizační látky a/nebo látky zpomalující krystalizací;
b) tento vodný roztok se suší rozprašováním za získání rozprašovacím způsobem usušeného granulátu;
c) rozprašovacím způsobem usušený granulát se míchá s ředivem rozpustným ve vodě za získání předsměsi;
d) tato předsměs se mísí s mazivem pro získání konečné směsi pro první vrstvu tablety;
(ii) poskytne se kompozice druhé vrstvy tablety tak, že se
e) mísí a/nebo granuluje diuretikum hydrochlorthiazid se složkami rozvolňující se tabletové matrice;
f) přidá se mazivo pro získání konečné směsi pro druhou vrstvu tablety;
(iii) kompozice první nebo druhé vrstvy tablety se přivede do tabletovacího lisu;
(iv) kompozice uvedené vrstvy tablety se lisuje za vytvoření vrstvy tablety;
-6CZ 303145 B6 (v) do tabletovacího lisu se přivede kompozice druhé vrstvy tablety; a (vi) kompozice obou vrstev tablety se lisují za vytvoření dvojvrstevné tablety.
Další výhodné provedení představuje způsob popsaný výše, při kterém se do kompozice první vrstvy tablety v kterémkoli z kroků a) až d) přidají další pomocné a/nebo adjuvantní látky.
Další výhodné provedení představuje způsob popsaný výše, při kterém se hydrochlorthiazid a složky rozvolňující se tabletové matrice míchají a/nebo granulují s dalšími pomocnými a/nebo adjuvantními látkami.
Ve výhodném provedení tohoto způsobu se připraví vodný alkalický roztok telmisartanu rozpuši? těním účinné složky ve vyčištěné vodě pomocí jednoho nebo více bazických činidel, jako je hydroxid sodný a meglumin. Popřípadě se může přidat solubilizační látka a/nebo látka zpomalující krystalizací. Obsah sušiny výchozího vodného roztoku je obecně 10 až 40 % hmotnostních, s výhodou 20 až 30 % hmotnostních.
io Vodný roztok se potom suší rozprašováním při teplotě laboratoře nebo s výhodou při zvýšených teplotách, například mezi 50 a 100 °C, v souproudé nebo protiproude rozprašovací sušárně při rozprašovacím tlaku například 0,1 až 0,4 MPa (1 až 4 bar). Obecně se podmínky rozprašovacího sušení s výhodou volí tak, že rozprašováním sušený granulát získaný v oddělovacím cyklonu má zbytkovou vlhkost <5 % hmotnostních, s výhodou <3,5 % hmotnostního. Z tohoto hlediska se teplota výstupního vzduchu v rozprašovací sušárně s výhodou udržuje mezi přibližně 80 a 90 °C, přičemž odpovídajícím způsobem se nastaví i další parametry procesu, jako je rozprašovací tlak, rychlost rozprašování, teplota vstupního vzduchu atd.
Rozprašováním sušený granulát získaný tímto způsobem je s výhodou jemnozmný prášek s následující distribucí velikosti částic: d|0: ^20 pm, s výhodou 2 až 10 pm d50: <80 pm, s výhodou 20 až 55 pm d90: <350 pm, s výhodou 50 až 150 pm
Po rozprašovacím sušení jsou účinná složka (telmisartan) stejně jako další pomocné látky obsažené v granulátu sušeném rozprašováním ve v podstatě amorfním stavu, přičemž nelze detekovat žádný krystalický stav. Z fyzikálního hlediska je rozprašováním získaný granulát ztuhlý roztok nebo sklo s teplotou skelného přechodu Tg s výhodou >50 °C, výhodněji >80 °C.
Vztaženo na 100 dílů hmotnostních účinné složky (telmisartanu) obsahuje rozprašováním sušený granulát s výhodou 5 až 200 dílů hmotnostních bazického činidla a popřípadě solubilizační látky a/nebo látky zpomalující krystalizací.
Ve vodě rozpustné ředivo se obecně používá v množství 30 až 95 % hmotnostních, s výhodou 60 až 80 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost kompozice první vrstvy tablety.
Mazivo se obecně přidává do předsměsi v množství 0,1 až 5 % hmotnostních, s výhodou 0,3 až 2 % hmotnostní, vztaženo na hmotnost kompozice první vrstvy tablety.
Míšení se provádí ve dvou stupních, tj. při prvním kroku míšení rozprašováním sušeného granulátu a řediva, s použitím např. mísiče s vysokými střižnými silami, nebo pádové mísiče, a při druhém kroku míšení se mísí s předsměsi mazivo, rovněž s výhodou s použitím vysokých střižných sil. Způsob podle vynálezu však není na uvedené postupy míšení omezen, a při krocích c),
-7CZ 303145 B6
d), a také v následujících krocích f) a g), mohou být použity alternativní postupy míšení, jako je např míšení v nádobě s mezilehlým proséváním.
Pro přímé lisování může být kompozice druhé vrstvy tablety připravena suchým míšením složek směsi, např. pomoct mísíce s vysokou intenzitou nebo pádové mísíce. Alternativně a s výhodou se kompozice druhé vrstvy tablety připravuje použitím techniky vlhké granulace, při které se vodný roztok pojivá pro vlhkou granulací přidá do předsměsi a následně získaný vlhký granulát se suší, např. v sušárně s fluidním ložem nebo v komorové sušárně. Usušená směs se prosévá a potom se přidá mazivo, např. použitím bubnového mísiče nebo pádové mísíce, a po tomto kroku io je kompozice připravená k lisování.
Pro výrobu podle předkládaného vynálezu dvojvrstevné tablety se kompozice první a druhé vrstvy tablety lisují v tabletovacím lisu na dvojvrstevné tablety, např. rotorovém lisu, v modu dvojvrstevného tabletování, výše popsaným způsobem. Pro zabránění případné zkřížené konta15 minaci mezi první a druhou vrstvou tablety (která by mohla vést k rozkladu HTCZ) se musí případné zbytky granulátu při tabletování pečlivě odstranit intenzívním odsáváním tabletovacího stolu v tabletovací komoře.
Pro další ilustraci předkládaného vynálezu se uvádějí následující neomezující příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
| Složky | mg/1,684 mg SD granulátu | Těkavá složka | kg/šarže | |
| (01) | Telmisartan | 1,000 | 45,000 | |
| (02) | Hydroxid sodný | 0,084 | 3,780 | |
| (03) | Povidon K 25 | 0,300 | 13,500 | |
| (04) | Meglumin | 0,300 | 13,500 | |
| (05) | Čištěná voda | 5,000 | (225,000) | |
| 1,684 | 5,000 | 75,780 |
SD granulát: rozprašováním sušený granulát
Výroba
1. Roztok pro rozprašování sušení
225,000 kg čištěné vody se odměří do vhodné nádoby z nerezové oceli při teplotě mezi 20 až 35 40 °C. Postupně se v čištěné vodě za intenzivního míchání rozpustí 3,780 kg hydroxidu sodného,
45,000 kg telmisartanu (směs polymorfů A a B), 13,500 kg Povidonu K 25 a 13,500 kg megluminu až do dosažení skutečně čirého, mírně nažloutlého alkalického roztoku.
-8CZ 303145 B6
2. Rozprašovač í sušení
Roztok se rozstřikuje do vhodné rozprašovací sušárny, např. Nirol P 6.3, opatřené rozprašovacími tryskami Schiick o průměru 1,0 mm, s průtokovým zahřívacím hadem zapojeným před sušárnou, a suší se za poskytnutí bílého až bělavého jemného granulátu. Způsob rozprašování je protiproudý při rozprašovacím tlaku přibližně 0,3 MPa (3 bar) s teplotou vstupního vzduchu přibližně 125 °C a rychlostí rozprašování přibližně 11 kg/h, což poskytne teplotu výstupního vzduchu přibližně 85 °C. Teplota vodní lázně průtokového zahřívacího hada je nastavena na přibližně 80 °C.
i o 3. Ochranné prosévání
Suchý prášek granulátu se prosévá sítem velikosti 0,5 mm, např. na stroji Vibra Sieve.
Získaný rozprašováním sušený granulát amorfního telmisartanu se může dále zpracovávat na is tablety obsahující pouze telmisartan nebo na kompozici první vrstvy uvedené dvojvrstevné tablety.
Příklad 2
| Složky | mg/tableta 1. vrstva | mg/SD granulátu | mg/tableta 2. vrstva | |
| (01) | Telmisartan SD granulát | 67,360 | ||
| složený z položek (02) až (06): | ||||
| (02) | Telmisartan | 40,000 | ||
| (03) | Hydroxid sodný | 3,360 | ||
| (04) | Polyvidon (Kollidon 25) | 12,000 | ||
| (05) | Meglumin | 12,000 | ||
| (06) | Čištěná voda | 264,000* | ||
| (07) | Sorbitol P/6 | 168,640 | ||
| (08) | Stearan hořečnatý, prosátý | 4,000 | 1,000 | |
| (09) | Hydrochlorthiazid | 12,500 | ||
| (10) | Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101) | 64,000 |
* 200 mg v SD granulátu, 64 mg v granulační kapalině granulátu HCTZ
Výroba
1. Konečná směs A
168,640 kg sorbitolu se mísí s 67,360 kg telmisartanu ve formě rozprašováním sušeného granulátu ve vhodném mísiči s vysokým střihem, např. Diosna P 600, po dobu 4 min s použitím jak lopatek, tak i nože. Potom se do získané predsměsi přidá 4.0 kg stearanu hořečnatého a směs se míchá s vysokým střihem dalších 30 s.
-9CZ 303145 B6
2. Konečná směs B
9,000 kg čištěné vody s teplotou přibližně 70 °C se převede do vhodné mísící nádoby a ve vodě 5 se suspenduje 6,000 kg kukuřičného škrobu, sušeného při 45 °C. Tato suspenze se vmíchá do
55,000 kg čištěné vody s teplotou přibližně 90 °C s použitím např. mísíce Ekato.
Potom se přidá 112,170 kg monohydrátu laktózy, 12,500 kg hydrochlorthiazidu, 64,000 kg mikrokrystalické celulózy (Avicel PH 101), 0,330 kg červeného oxidu železa a 4,000 kg sodné soli io glykolátu škrobu a směs se míchá ve vhodném granulátoru s vysokým střihem, např. Díosna
P 600, až do získání homogenní směsi, která se navlhčí 70,000 kg výše připravené vodné granulační kapaliny.
Parametry procesu vlhké granulace
| Krok procesu | Trvání (min) | Vrtule (nastaveni) | Nůž (nastavení) |
| Předmichání | 3 | 1 | 1 |
| Vlhčení | 2 | 1 | 1 |
| Vlhké míchání | 4 | 2 | 2 |
| Vyprázdnění | přibližně 0,5 | 1 | 0 |
Po navlhčení se získaný vlhký granulát suší ve vhodné sušárně s fluidním ložem, např. Glatt WSG 120, při teplotě vstupního vzduchu 100 °C, průtoku vstupního vzduchu 2000 až 3000 m3/h, až do dosažení teploty produktu přibližně 55 °C.
Suchý granulát se prosévá pro snížení velikosti částic použitím vhodného prosévacího stroje, např. prosévacího stroje Comil, opatřeného strouhacím sítem s velikostí 2 mm. Potom se do prosátého materiálu granulátu přidá 1,000 kg předem prosátého stearanu horečnatého ve vhodném bubnovém mísiči, např. typu Lermer rotating spike mixer, při použití 100 otáček a rychlosti 8 až 10 ot/min.
3. Lisování dvoj v rstevné tablety
S použitím vhodného rotorového tabletového lisu se lisuje 240 kg konečné směsi (A) a 200 kg konečné směsi (B) do dvoj vrstev ných tablet. Cílová hmotnost pro první vrstvuje 240 mg, cílová hmotnost pro druhou vrstvuje 200 mg.
Parametry procesu pro tabletování
| Tabletovací tis | Fette 3090 | |
| Výkon tabletování | 100 000 (80 000 - 120 000) tabl./h | |
| Rychlost míchacího nože | 1. vrstva | 2. vrstva |
| přibližně 30 ot/min | přibližně 75 ot/min | |
| Lisovací síla | 5 (4 - 6) kN | 12 (10-14) kN |
Je pravidlem, že tvrdost tablety se nastaví změnou hlavní lisovací síly druhé vrstvy.
- 10CZ 303145 B6
Získané dvojvrstevné tablety mají následující vlastnosti:
| Tvar/průměr | oválný, obě čelní plochy konvexní / 14 x 6,8 mm |
| Barva | 1. vrstva: bílá až bělavá, 2. vrstva: Červená |
| Hmotnost | 440 mg (celkem) 240 mg (vrstva 1: s tetmisartanem) 200 mg (vrstva 2: s hydrochlorthiazidem) |
| Tloušťka | přibližně 5,2 mm |
| Tvrdost | přibližně 120 N |
| Doba rozpadu | NMT 15 min (celkem) |
Příklad 3
| Složky | mg/tabletu 1. vrstva | mg/SD granulát | mg/tabletu 2. vrstva | |
| (01) | Telmisartan SD granulát | 67,360 | ||
| složený z položek (02) až (06): | ||||
| (02) | Telmisartan | 40,000 | ||
| (03) | Hydroxid sodný | 3,360 | ||
| (04) | Polyvidon (Kollidon 25) | 12,000 | ||
| (05) | Meglumin | 12,000 | ||
| (06) | Čištěná voda | (200,000) | ||
| (07) | Sorbitol P/6 | 168,640 | ||
| (08) | Stearan hořečnatý, prosátý | 4,000 | 1,000 | |
| (09) | Hydrochlorthiazid | 25,000 | ||
| (10) | Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101) | 64,000 | ||
| (11) | Žlutý oxid železa | 0,330 | ||
| (12) | Sodná sůl glykolátu Škrobu | 4,000 | ||
| (13) | Monohydrát laktózy jemnozrnný, prosátý | 105,67 | ||
| 240,000 | 67,360 | 200,000 |
- 11 CZ 303145 B6
Výroba
Výroba se provádí podle postupu popsaného v příkladu 2. Namísto postupu vlhké granulace popsaného v příkladu 2, se kompozice pro druhou vrstvu vyrábí suchým míšením položek (09) až (13) ve vhodném pádovém mísiči, např. v zásobníkovém mixéru 1 m\ 200 otáček při rychlosti ot/min. Potom se k hlavní směsi přidá položka (08) a provede se dalších 50 otáček zásobníkového mísiče. Aby se dosáhlo homogenní distribuce barevného pigmentu, může se provést další předběžné míšení se žlutým oxidem železa a části mikrokrystalické celulózy, např. 2,000 kg, a směs se prošije sítem 0,8mm manuálně před převedením ke hlavní směsi. Získané dvojvrstevné io tablety mají v podstatě stejné fyzikální vlastnosti jak je popsáno v příkladu 2, kromě barvy.
Příklad 4
Složení dvoj vrstev ných tablet telm i sartan/hydroch lorthiazid (mg na tabletu)
| Složka | 40/12,5 mg | 80/12,5 mg |
| Telmisartanová vrstva | ||
| Telmisartan | 40,000 | 80,000 |
| Hydroxid sodný | 3,360 | 6,720 |
| Povidon | 12,000 | 24,000 |
| Meglurrnn | 12,000 | 24,000 |
| Čištěná voda* | (200,000) | (400,000) |
| Sorbitol | 168,640 | 337,280 |
| Stearan hořečnatý | 4,000 | 8,000 |
| Telmisartanová vrstva celkem | 240,000 | 480,000 |
| Hydrochlorthiazldová vrstva | ||
| Hydrochlorthíazid | 12,500 | 12,500 |
| Monohydrát laktózy | 112,170 | 112,170 |
| Mikrokrystalická celulóza | 64,000 | 64,000 |
| Kukuřičný škrob | 6,000 | 6,000 |
| Červený oxid železa | 0,330 | 0,330 |
| Sodná sůl glykolátu škrobu | 4,000 | 4,000 |
| Čištěná voda* | (64,000) | (64,000) |
| Stearan hořečnatý | 1,000 | 1,000 |
| Vrstva HCTZ celkem | 200,000 | 200,000 |
| Hmotnost tablety celkem | 440,000 | 680,000 |
* Není přítomna v konečném produktu
Claims (8)
Hide Dependent
translated from
Claims (8)
Hide Dependent
translated from
- PATENTOVÉ NÁROKY5 1. Způsob výroby dvojvrstevné farmaceutické tablety, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:io (i) poskytne se kompozice první vrstvy tablety tak, že sea) připraví vodný roztok telmisartanu, alespoň jedné bazické látky a solubilizační látky a/nebo látky zpomalující krystalizaci;b) tento vodný roztok se suší rozprašováním za získání rozprašováním usušeného granulátu;c) rozprašováním usušený granulát se míchá s ředivem rozpustným ve vodě za získání předsměsi;d) tato předsměs se mísí s mazivem pro získání konečné směsi pro první vrstvu tablety;(ii) poskytne se kompozice druhé vrstvy tablety tak, že see) mísí a/nebo granuluje hydrochlorthiazid se složkami rozvolňující se tabletové matrice;f) přidá se mazivo pro získání konečné směsi pro druhou vrstvu tablety;(iii) kompozice první nebo druhé vrstvy tablety se přivede do tabletovacího lisu;(iv) kompozice uvedené vrstvy tablety se lisuje za vytvoření vrstvy tablety;(v) do tabletovacího lisu se přivede kompozice druhé vrstvy tablety; a (vi) kompozice obou vrstev se lisují za vytvoření dvojvrstevné tablety.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se do kompozice první vrstvy 25 tablety v kterémkoli z kroků a) až d) přidají další pomocné a/nebo adjuvantní látky.
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že hydrochlorthiazid a složky rozvolňuj ící se tabletové matrice se míchají a/nebo granulují s dalšími pomocnými a/nebo adjuvantními látkami.
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že krok rozprašovacího sušení b) se provádí za podmínek pro získání rozprašováním sušeného granulátu se zbytkovou vlhkostí <5 % hmotnostních.
- 5. Způsob podle nároku 1 nebo 4, vyznačující se tím, že rozprašovací sušení v kroku b) se provádí s teplotou výstupního vzduchu rozprašovací sušárny mezi 80 a 90 °C.
- 6. Způsob podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že míšení v kterém35 koli z kroků c), d), e) a f) se provádí v mísiči s vysokým střihem nebo pádovém mísiči.
- 7. Způsob podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že míšení v kroku e) se provádí za podmínek míšení za sucha nebo vlhké granulace.
- 8. Způsob podle některého z nároků laž7, vyznačující se tím, že poměr lisovací síly použité při lisování první vrstvy tablety k lisovací síle použité při lisování první a druhé40 vrstvy tablety společně je v rozmezí od 1 : 10 do 1 : 2.