CZ303145B6 - Zpusob výroby dvojvrstevné farmaceutické tablety obsahující telmisartan a hydrochlorthiazid - Google Patents

Zpusob výroby dvojvrstevné farmaceutické tablety obsahující telmisartan a hydrochlorthiazid Download PDF

Info

Publication number
CZ303145B6
CZ303145B6 CZ20040939A CZ2004939A CZ303145B6 CZ 303145 B6 CZ303145 B6 CZ 303145B6 CZ 20040939 A CZ20040939 A CZ 20040939A CZ 2004939 A CZ2004939 A CZ 2004939A CZ 303145 B6 CZ303145 B6 CZ 303145B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
tablet
layer
mixing
spray
telmisartan
Prior art date
Application number
CZ20040939A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2004939A3 (cs
Inventor
Friedl@Thomas
Schepky@Gottfried
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8164784&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ303145(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Publication of CZ2004939A3 publication Critical patent/CZ2004939A3/cs
Publication of CZ303145B6 publication Critical patent/CZ303145B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
  • Inorganic Insulating Materials (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Rešení se týká zpusobu výroby dvojvrstevné tablety obsahující první vrstvu formulovanou pro okamžité uvolnování antagonisty receptoru II angiotensinu z rozpouštející se tabletové matrice, která obsahuje telmisartan ve v podstate amorfní forme, a druhou vrstvu formulovanou pro okamžité uvolnování diuretika hydrochlorthiazidu, z rychle se rozvolnující tabletové matrice.

Description

Způsob výroby dvojvrstevné farmaceutické tablety obsahující telmisartan a hydrochlorthiazid
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká způsobu výroby dvojvrstevné farmaceutické formulace ve formě tablety obsahující antagonistů receptorů II angiotensinu telmisartan v kombinaci sdiuretikem hydrochlorthiazidem (HCTZ).
Dosavadní stav techniky
INN telmisartan je antagonista receptorů II angiotensinu, který byl vyvinut pro léčení hypertenze 15 a jiných stavů, jak se popisuje v EP-A-502314.
Jeho chemický název je 4'-[2-n-propyl-4~methyl-6-(l-methylbenzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-ylmethyl]bifenyl-2-karboxylová kyselina s následující strukturou:
Telmisartan se obecně vyrábí a dodává ve formě volné kyseliny. Vyznačuje se velmi Špatnou rozpustností ve vodných systémech při fyziologickém rozmezí pH gastrointestinálního traktu mezi pH 1 až 7. Jak se popisuje ve WO 00/43370, krystalický telmisartan existuje ve dvou poly25 morfiiích formách s rozdílnými teplotami tání. Vlivem teploty a vlhkosti přechází polymorfB s nižší teplotou tání nevratně na polymorf A s vyšší teplotou tání.
Hydrochlorthiazid (HCTZ) je thiazidové diuretikum, které se orálně podává při léčení otoků a hypertenze.
Chemický název HCTZ je 6-chlor-3,4-dihydro-2H-l,2,4-benzothiadiazin-7-sulfonamid-l,l-
Podstata vynálezu
Očekává se, že kombinační terapie telmisartanem s diuretikem HCTZ bude mít synergickou tera40 peutíckou účinnost při léčení hypertenze.
- 1 CZ 303145 B6
Cílem předkládaného vynálezu tedy bylo poskytnutí kombinačního léčiva s pevnou dávkou obsahující telmisartan a diuretikum HCTZ, přičemž uvedené kombinační léčivo má požadovaný profil rychlé rozpustnosti a okamžitého uvolňování léčiva ve spojení s odpovídající stabilitou.
Obecně se kombinace s pevnou dávkou léčiv určených pro okamžité uvolňování připravuje buď výrobou směsi prášku nebo společnou granulaci dvou účinných složek s nezbytnými pomocnými látkami, přičemž normálně se dodržuje základní formulace odpovídajícího preparátu jednoho léčiva a jednoduše se přidá složka druhého léčiva.
io
V případě kombinace telmisartanu a HCTZ tento přístup nebyl použitelný v důsledku nekompatibility HCTZ s bazickými sloučeninami, jako je např, meglumin (TV-methyl-D-glukamin), který je složkou běžných formulací telmisartanu, a snížené rychlosti rozpouštění HCTZ zrozpouštěcí matrice ve srovnání s rozpouštěním z rozvolňované tablety.
Pro vyřešení problému nekompatibility bylo testováno několik galenických přístupů. Klasický přístup je potahování Částic HCTZ v granulátoru s fluidním ložem roztokem polymeru obsahujícím polymery rozpustné ve vodě, jako je hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza nebo polyvinylpyrrolidon, čímž se sníží kontaktní plocha povrchu částic HCTZ s formulací tel20 misartanu v průběhu míšení a lisování. Tímto způsobem však nebylo možné snížit kontaktní plochu HCTZ s formulací telmisartanu v lisované tabletě v potřebné míře pro dosažení prodloužené skladovatelnosti.
Navíc byla rychlost rozpouštění HCTZ z tablet obsahujících potahovaný HCTZ ve formulaci telmisartanu dále snížena v důsledku schopností polymeru tvoři gel.
Jako další přístup bylo použito vytvoření oddělených tablet potahovaných filmem pro telmisartan a CHTZ s takovou velikostí a tvarem, že tablety mohly být naplněny do kapsle. Rozdělením dávek do dvou až čtyř jednotlivých malých tablet pro telmisartan a jedné nebo dvou malých tablet pro HCTZ by mohla být naplněna kapsle o velikosti 1 až 0 dlouhé provedení. Pri použití tohoto přístupu byla však rychlost rozpouštění telmisartanu snížena ve srovnání s jednotlivými tabletami v důsledku zpoždění při použití pouzder kapslí velké velikosti. Kapsle o velikosti 0 se také nepovažují za spolehlivé z důvodů spolupráce s pacientem.
Podstata vynálezu
Podle předkládaného vynálezu bylo nyní zjištěno, že výše popsaným problémům souvisejícím s běžnými přístupy při výrobě kombinovaného léčiva s pevnou dávkou obsahujícího telmisartan a diuretikum hydrochlorthiazid, by bylo možno předejít použitím dvojvrstevné farmaceutické tablety vyrobené podle vynálezu obsahující první vrstvu s obsahem telmisartanu ve v podstatě amorfní formě v rozpouštějící se tabletové matricí a druhou vrstvu obsahující diuretikum hydrochlorthiazid v rozvolňující se (dezíntegrující) tabletové matrici.
Dvojvrstevná tableta vyrobená podle předkládaného vynálezu poskytuje rozpuštění obtížně ve vodě rozpustného telmisartanu ve velké míře nezávislé na pH, čím se usnadní rozpuštění léčiva při fyziologickém pH, a poskytuje také okamžité uvolňování diuretika z rychle se rozvolňující matrice. Současně předchází dvojvrstevná struktura tablety problémům se stabilitou způsobeným nekompatibilitou diuretika HCTZ s bazickými složkami formulace telmisartanu.
Předkládaný vynález se tedy týká zlepšení technologie dvoj vršte vných tablet a poskytuje způsob výroby dvojvrstevné farmaceutické tablety, který zahrnuje následující kroky:
(i) poskytne se kompozice první vrstvy tablety tak, že se
a) připraví vodný roztok telmisartanu, alespoň jedné bazické látky a solubilizační látky a/nebo látky zpomalující krystalizaci;
b) tento vodný roztok se suší rozprašováním za získání rozprašovacím způsobem usušeného granulátu;
c) rozprašovacím způsobem usušený granulát se míchá s ředivem rozpustným ve vodě za získání předsměsi;
d) tato predsměs se mísí s mazivem pro získání konečné směsi pro první vrstvu tablety;
(ii) poskytne se kompozice druhé vrstvy tablety tak, že se io e) mísí a/nebo granuluje diuretikum hydrochlorthíazid se složkami rozvolňující se tabletové matrice;
f) přidá se mazivo pro získání konečné směsi pro druhou vrstvu tablety;
(iii) kompozice první nebo druhé vrstvy tablety se přivede do tabletovacího lisu;
(iv) kompozice uvedené vrstvy tablety se lisuje za vytvoření vrstvy tablety;
(v) do tabletovacího lisu se přivede kompozice druhé vrstvy tablety;
a (vi) kompozice obou vrstev se lisují za vytvoření dvojvrstevné tablety.
Další výhodné provedení představuje způsob popsaný výše, při kterém se do kompozice první vrstvy tablety v kterémkoli z kroků a) až d) přidají další pomocné a/nebo adjuvantní látky.
Další výhodné provedení představuje způsob popsaný výše, při kterém se hydroch lorthiazid a složky rozvolňující se tabletové matrice míchají a/nebo granulují s dalšími pomocnými a/nebo adjuvantními látkami.
ao Definice
Jak se zde používá, termín „v podstatě amorfní** označuje produkt obsahující amorfní složky v množství alespoň 90 %, s výhodou alespoň 95 %, při stanovení měřením rentgenovou práškovou difrakcí.
Termín „rozpouštějící se tabletová matrice“ označuje základní formulaci farmaceutické tablety s charakteristickou okamžitého uvolňování (rychlého rozpouštění), která se snadno rozpouští ve fyziologickém vodném prostředí.
Termín „diuretikum“ znamená diuretikum na bázi analogů thiazidu hydroch lorthiazid (HCTZ).
Termín „rozvolňující se (dezintegrující) tabletová matrice“ znamená základní formulaci farmaceutické tablety s vlastnostmi okamžitého uvolňování, která ve fyziologickém vodném prostředí snadno bobtná a rozpadá se.
Popis výhodných provedení
Dvojvrstevná tableta vyrobená podle předkládaného vynálezu obsahuje první vrstvu obsahující 50 telmisartan ve v podstatě amorfní formě v rozpouštějící se tabletové matrici, a druhou vrstvu obsahující diuretikum hydrochlorthíazid v rozvolňující se tabletové matrici.
-3CZ 303145 B6
Účinná složka telmisartan se obecně dodává ve formě volné kyseliny, i když mohou být také použity farmaceuticky přijatelné soli. Protože v průběhu dalšího zpracování se za normálních okolností telmisartan rozpouští a převádí do v podstatě amorfní formy, jeho počáteční morfologie krystalů a velikost částic mají pro fyzikální a biofarmaceutické vlastnosti získané formulace dvojvrstevné tablety malý význam. Je však výhodné odstranit z výchozího materiálu aglomeráty, např. proséváním, aby se usnadnilo smáčení a rozpouštění při dalším zpracování.
V podstatě amorfní telmisartan se může vyrábět jakýmkoli vhodným způsobem známým odborníkům v oboru, např. lyofilizací vodných roztoků, potahováním nosných částic ve fluidním loži, a ukládáním rozpouštědla na cukerné pelety nebo jiné nosiče. S výhodou se však v podstatě amorfní telmisartan připravuje specifickým způsobem rozprašovacího sušení popsaným dále.
Další účinná složka, tj. diuretikum hydrochlorthiazid, se obvykle používá jako jemně krystalický prášek, popř. v jemně mleté, desintegrované nebo mikronizované formě. Distribuce velikosti částic hydrochlorthiazidu při stanovení metodou rozptylu laserového světla v suchém disperzním systému (Sympatec Helos/Rodos, ohnisková délka 100 mm), je například s výhodou následující:
d|0: <20 μπι, s výhodou 2 až 10 gm dso; 5 až 50 gm, s výhodou 10 až 30 gm dq0: 20 až 100 gm, s výhodou 40 až 80 gm
Dvojvrstevná tableta vyrobená podle předkládaného vynálezu obecně obsahuje 10 až 160 mg, s výhodou 20 až 80 mg telmisartanu a 6,25 až 50 mg, s výhodou 12,5 až 25 mg diuretika hydrochlorthiazidu. V současnosti jsou za výhodné formy považovány dvojvrstevné tablety obsahující 40/12,5 mg, 80/12,5 mg a 80/25 mg telmisartanu, popř. HCTZ.
První vrstva tablety obsahuje telmisartan ve v podstatě amorfní formě, dispergovaný v rozpouštějící se tabletové matrici s vlastnostmi okamžitého uvolňování (rychlého rozpouštění). Rozpouštějící se tabletová matrice může mít kyselou, neutrální nebo bazickou povahu, ačkoli výhodná je bazická tabletová matrice.
V těchto výhodných provedeních obsahuje rozpouštějící se matrice bazickou látku, ve vodě rozpustné ředivo a popřípadě jiné pomocné látky a adjuvans.
Konkrétní příklady vhodných bazických činidel jsou hydroxidy alkalických kovů, jako je NaOH a KOH; bazické aminokyseliny, jako je arginin a lysin; meglumin (7V-methyl-D-glukamin), přičemž výhodné jsou NaOH a meglumin.
Konkrétní příklady vhodných ve vodě rozpustných řediv jsou sacharidy jako monosácharidy, jako je glukóza; oligosacharidy, jako je sacharóza, bezvodá laktóza a monohydrát laktózy; a cukerné alkoholy jako sorbitol, mannitol, dulcitol, ribitol a xylitol. Výhodným ředivem je sorbitol.
Mezi další pomocné látky a/nebo adjuvans patří např. látky zvolené z poj i v, nosičů, plniv, maziv, látek ovlivňujících tokové vlastnosti, látek zpomalujících krystalizaci, solubilizačních látek, barvicích látek, látek řídících pH, povrchově aktivních látek a emulgátorů, přičemž konkrétní příklady těchto látek jsou uvedeny dále v souvislosti s kompozicí druhé vrstvy tablety. Pomocné látky a/nebo adjuvans pro kompozici první vrstvy tablety se s výhodou volí tak, že se získá nekyselá, rychle se rozpouštějící tabletová matrice.
Kompozice první vrstvy tablety obecně obsahuje 3 až 50 % hmotnostních, s výhodou 5 až 35 % hmotnostních účinné složky; 0,25 až 20 % hmotnostních, s výhodou 0,40 až 15 % hmotnostních bazické složky a 30 až 95 % hmotnostních, s výhodou 60 až 80 % hmotnostních ve vodě rozpustného řediva.
-4CZ 303145 B6
Další (popřípadě přítomné) složky mohou být např. zvoleny z jedné nebo více následujících pomocných látek a/nebo adjuvans v uvedených množstvích:
až 30 % hmotnostních, s výhodou 15 až 25 % hmotnostních pojiv, nosičů a plniv, čímž se nahradí ve vodě rozpustné ředivo;
0,1 až 5 % hmotnostních, s výhodou 0,5 až 3 % hmotnostních maziv;
0,1 až 5 % hmotnostních, s výhodou 0,3 až 2 % hmotnostních látek ovlivňujících tokové vlastnosti;
až 10 % hmotnostních, s výhodou 2 až 8 % hmotnostních látek zpomalujících krystalizací;
až 10 % hmotnostních, s výhodou 2 až 8 % hmotnostních solubilizačních látek;
io 0,05 až 1,5 % hmotnostních, s výhodou 0,1 až 0,8 % hmotnostních barviv;
0,5 až 10 % hmotnostních, s výhodou 2 až 8 % hmotnostních látek pro řízení pH;
0,01 až 5 % hmotnostních, s výhodou 0,05 až 1 % hmotnostních povrchově aktivních látek a emulgátorů.
i? Kompozice druhé vrstvy tablety obsahuje diuretikum HCTZ v rychle se rozvolňující tabletové matrici. Ve výhodném provedení obsahuje rozvolňující se tabletová matrice plnivo, pojivo, rozvolňovadlo a popř. další pomocné látky a adjuvans.
Plnivo je s výhodou zvoleno ze skupiny bezvodá laktóza, rozprašováním sušená laktóza a mono20 hydrát laktózy.
Pojivo je zvoleno ze skupiny suchých pojiv a/nebo skupiny pojiv pro granulaci za vlhka, v závislosti na způsobu výroby zvoleném pro druhou vrstvu tablety. Vhodná suchá pojivá jsou např. prášková celulóza a mikrokrystalická celulóza. Konkrétní příklady pojiv pro vlhkou granu25 láci jsou kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon (Povidon), kopolymer vinylpyrrolidon-vinylacetátu (Copovidon) a deriváty celulózy jako hydroxymethy lcelulóza, hydroxyethy lcelulóza, hydroxypropylcelulóza a hydroxypropylmethy lcelulóza.
Vhodná rozvolňovadla jsou např. sodná sůl glykolátu škrobu, krospovidon, kroskarmelóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy a sušený kukuřičný škrob, přičemž výhodná je sodná sůl glykolátu škrobu.
Další pomocné látky a adjuvans, pokud jsou použity, jsou s výhodou zvoleny z ředí v a nosičů, jako je prášková celulóza, mikrokrystalická celulóza, deriváty celulózy, jako je hydroxymethy 135 celulóza, hydroxyethy (celulóza, hydroxypropylcelulóza a hydroxypropylmethylcelulóza, hydrogen fosforečnan vápenatý, kukuřičný škrob, předže latin izo váný škrob, polyvinylpyrrolidon (Povidon) atd.; maziv, jako je kyselina stearová, stearová hořečnatý, stearyl fumarát sodný, glyceroltribehenát, atd.; látek řídících tokové vlastnosti, jako je koloidní oxid křemičitý, talek atd.; látek zpomalujících krystalizací, jako je Povidon, atd.; solubilizačních látek, jako je Pluroníc,
Povidon, atd.; barvicích látek včetně barviv a pigmentů, jako je červený nebo žlutý oxid železa, oxid titaničitý, talek, atd.; látek řídících pH, jako je kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina fumarová, citrát sodný, hydrogenfosforečnan vápenatý, hydrogenfosforečnan sodný, atd.; emulgátorů a povrchově aktivních látek, jako je Pluronic, polyethylenglykoly, sodná sůl karboxymethytcelulózy, polyethoxylovaný a hydrogenovaný ricinový olej, atd.; a směsí dvou nebo více těchto pomocných látek a/nebo adjuvans.
Kompozice druhé vrstvy tablety obecně obsahuje 1,5 až 35 % hmotnostních, s výhodou 2 až 15 % hmotnostních účinné složky; 25 až 75 % hmotnostních, s výhodou 35 až 65 % hmotnostních plniva; 10 až 40 % hmotnostních, s výhodou 15 až 35 % hmotnostních suchého pojivá; 0,5 až 5 % hmotnostních, s výhodou 1 až 4 % hmotnostních pojivá pro vlhkou granulaci; a 1 až 10 %
-5CZ 303145 B6 hmotnostních, s výhodou 2 až 8 % hmotnostních rozvolňovadla. Jiné pomocné látky a adjuvans se obecně používají ve stejném množství jako v kompozici první vrstvy tablety.
Pro přípravu dvojvrstevné tablety způsobem podle předkládaného vynálezu mohou být kompozi5 ce první a druhé vrstvy tablety lisovány obvyklým způsobem v tabletovacím lisu na dvojvrstevné tablety, např. vysokorychlostním rotorovém lisu v modu pro dvojvrstevné tabletování. Je však třeba dbát o to, aby se pro první vrstvu tablety nepoužívalo nadměrné lisovací síly. S výhodou je poměr lisovací síly použité pri lisování první vrstvy tablety k lisovací síle použité pri lisování první a druhé vrstvy tablety společně v rozmezí od 1 : 10 do 1 : 2. Například první vrstva tablety io může být lisována střední silou 4 až 8 kN, zatímco hlavní lisování první a druhé vrstvy se provádí silou 10až20kN,
V průběhu lisování dvojvrstevné tablety se dosáhne vytvoření odpovídající vazby mezi těmito dvěma vrstvami působením přitažlivých sil působících na dálku (intermolekulámí síly) a mecha15 nického propojení mezi částicemi.
Získané dvojvrstevné tablety rychle uvolňují účinné složky způsobem ve velké míře nezávislým na pH, přičemž úplné uvolnění proběhne v čase méně než 60 minut, a uvolnění hlavní frakce proběhne v době méně než 15 minut. Kinetika rozpouštění/rozvolňování dvojvrstevné tablety
2» může být řízena různými způsoby. Obě vrstvy se např. mohou rozpouštět/rozvolňovat současně.
S výhodou se však druhá vrstva tablety obsahující diuretikum HCTZ rozvolňuje nejdřív, zatímco první vrstva tablety obsahující telmisartan se rozpouští paralelně nebo následně.
Způsobem výroby podle předkládaného vynálezu se dosáhne podstatně zvýšené rychlosti roz25 pouštění účinných složek, a zvláště telmisartanu. Normálně se po 30 minutách rozpustí alespoň % a typicky alespoň 90 % dávky léčiva.
Dvojvrstevné tablety vyrobené podle předkládaného vynálezu mají sklon k mírné hygroskopičnosti a s výhodou se proto balí do obalového materiálu odolného proti vlhkosti, jako jsou bliste30 rová balení krytá hliníkovou fólií nebo polypropylenové trubičky a HDPE (polyethylen s vysokou hustotou) lahvičky, které s výhodou obsahují vysoušeč.
Pro optimální vlastnosti z hlediska rozpouštěn í/rozvolňování a uvolňování léčiva byl vyvinut specifický způsob výroby dvojvrstevné tablety podle předkládaného vynálezu, přičemž tento způsob zahrnuje následující kroky:
(i) poskytne se kompozice první vrstvy tablety tak, že se
a) připraví vodný roztok telmisartanu, alespoň jedné bazické látky a solubilizační látky a/nebo látky zpomalující krystalizací;
b) tento vodný roztok se suší rozprašováním za získání rozprašovacím způsobem usušeného granulátu;
c) rozprašovacím způsobem usušený granulát se míchá s ředivem rozpustným ve vodě za získání předsměsi;
d) tato předsměs se mísí s mazivem pro získání konečné směsi pro první vrstvu tablety;
(ii) poskytne se kompozice druhé vrstvy tablety tak, že se
e) mísí a/nebo granuluje diuretikum hydrochlorthiazid se složkami rozvolňující se tabletové matrice;
f) přidá se mazivo pro získání konečné směsi pro druhou vrstvu tablety;
(iii) kompozice první nebo druhé vrstvy tablety se přivede do tabletovacího lisu;
(iv) kompozice uvedené vrstvy tablety se lisuje za vytvoření vrstvy tablety;
-6CZ 303145 B6 (v) do tabletovacího lisu se přivede kompozice druhé vrstvy tablety; a (vi) kompozice obou vrstev tablety se lisují za vytvoření dvojvrstevné tablety.
Další výhodné provedení představuje způsob popsaný výše, při kterém se do kompozice první vrstvy tablety v kterémkoli z kroků a) až d) přidají další pomocné a/nebo adjuvantní látky.
Další výhodné provedení představuje způsob popsaný výše, při kterém se hydrochlorthiazid a složky rozvolňující se tabletové matrice míchají a/nebo granulují s dalšími pomocnými a/nebo adjuvantními látkami.
Ve výhodném provedení tohoto způsobu se připraví vodný alkalický roztok telmisartanu rozpuši? těním účinné složky ve vyčištěné vodě pomocí jednoho nebo více bazických činidel, jako je hydroxid sodný a meglumin. Popřípadě se může přidat solubilizační látka a/nebo látka zpomalující krystalizací. Obsah sušiny výchozího vodného roztoku je obecně 10 až 40 % hmotnostních, s výhodou 20 až 30 % hmotnostních.
io Vodný roztok se potom suší rozprašováním při teplotě laboratoře nebo s výhodou při zvýšených teplotách, například mezi 50 a 100 °C, v souproudé nebo protiproude rozprašovací sušárně při rozprašovacím tlaku například 0,1 až 0,4 MPa (1 až 4 bar). Obecně se podmínky rozprašovacího sušení s výhodou volí tak, že rozprašováním sušený granulát získaný v oddělovacím cyklonu má zbytkovou vlhkost <5 % hmotnostních, s výhodou <3,5 % hmotnostního. Z tohoto hlediska se teplota výstupního vzduchu v rozprašovací sušárně s výhodou udržuje mezi přibližně 80 a 90 °C, přičemž odpovídajícím způsobem se nastaví i další parametry procesu, jako je rozprašovací tlak, rychlost rozprašování, teplota vstupního vzduchu atd.
Rozprašováním sušený granulát získaný tímto způsobem je s výhodou jemnozmný prášek s následující distribucí velikosti částic: d|0: ^20 pm, s výhodou 2 až 10 pm d50: <80 pm, s výhodou 20 až 55 pm d90: <350 pm, s výhodou 50 až 150 pm
Po rozprašovacím sušení jsou účinná složka (telmisartan) stejně jako další pomocné látky obsažené v granulátu sušeném rozprašováním ve v podstatě amorfním stavu, přičemž nelze detekovat žádný krystalický stav. Z fyzikálního hlediska je rozprašováním získaný granulát ztuhlý roztok nebo sklo s teplotou skelného přechodu Tg s výhodou >50 °C, výhodněji >80 °C.
Vztaženo na 100 dílů hmotnostních účinné složky (telmisartanu) obsahuje rozprašováním sušený granulát s výhodou 5 až 200 dílů hmotnostních bazického činidla a popřípadě solubilizační látky a/nebo látky zpomalující krystalizací.
Ve vodě rozpustné ředivo se obecně používá v množství 30 až 95 % hmotnostních, s výhodou 60 až 80 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost kompozice první vrstvy tablety.
Mazivo se obecně přidává do předsměsi v množství 0,1 až 5 % hmotnostních, s výhodou 0,3 až 2 % hmotnostní, vztaženo na hmotnost kompozice první vrstvy tablety.
Míšení se provádí ve dvou stupních, tj. při prvním kroku míšení rozprašováním sušeného granulátu a řediva, s použitím např. mísiče s vysokými střižnými silami, nebo pádové mísiče, a při druhém kroku míšení se mísí s předsměsi mazivo, rovněž s výhodou s použitím vysokých střižných sil. Způsob podle vynálezu však není na uvedené postupy míšení omezen, a při krocích c),
-7CZ 303145 B6
d), a také v následujících krocích f) a g), mohou být použity alternativní postupy míšení, jako je např míšení v nádobě s mezilehlým proséváním.
Pro přímé lisování může být kompozice druhé vrstvy tablety připravena suchým míšením složek směsi, např. pomoct mísíce s vysokou intenzitou nebo pádové mísíce. Alternativně a s výhodou se kompozice druhé vrstvy tablety připravuje použitím techniky vlhké granulace, při které se vodný roztok pojivá pro vlhkou granulací přidá do předsměsi a následně získaný vlhký granulát se suší, např. v sušárně s fluidním ložem nebo v komorové sušárně. Usušená směs se prosévá a potom se přidá mazivo, např. použitím bubnového mísiče nebo pádové mísíce, a po tomto kroku io je kompozice připravená k lisování.
Pro výrobu podle předkládaného vynálezu dvojvrstevné tablety se kompozice první a druhé vrstvy tablety lisují v tabletovacím lisu na dvojvrstevné tablety, např. rotorovém lisu, v modu dvojvrstevného tabletování, výše popsaným způsobem. Pro zabránění případné zkřížené konta15 minaci mezi první a druhou vrstvou tablety (která by mohla vést k rozkladu HTCZ) se musí případné zbytky granulátu při tabletování pečlivě odstranit intenzívním odsáváním tabletovacího stolu v tabletovací komoře.
Pro další ilustraci předkládaného vynálezu se uvádějí následující neomezující příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Složky mg/1,684 mg SD granulátu Těkavá složka kg/šarže
(01) Telmisartan 1,000 45,000
(02) Hydroxid sodný 0,084 3,780
(03) Povidon K 25 0,300 13,500
(04) Meglumin 0,300 13,500
(05) Čištěná voda 5,000 (225,000)
1,684 5,000 75,780
SD granulát: rozprašováním sušený granulát
Výroba
1. Roztok pro rozprašování sušení
225,000 kg čištěné vody se odměří do vhodné nádoby z nerezové oceli při teplotě mezi 20 až 35 40 °C. Postupně se v čištěné vodě za intenzivního míchání rozpustí 3,780 kg hydroxidu sodného,
45,000 kg telmisartanu (směs polymorfů A a B), 13,500 kg Povidonu K 25 a 13,500 kg megluminu až do dosažení skutečně čirého, mírně nažloutlého alkalického roztoku.
-8CZ 303145 B6
2. Rozprašovač í sušení
Roztok se rozstřikuje do vhodné rozprašovací sušárny, např. Nirol P 6.3, opatřené rozprašovacími tryskami Schiick o průměru 1,0 mm, s průtokovým zahřívacím hadem zapojeným před sušárnou, a suší se za poskytnutí bílého až bělavého jemného granulátu. Způsob rozprašování je protiproudý při rozprašovacím tlaku přibližně 0,3 MPa (3 bar) s teplotou vstupního vzduchu přibližně 125 °C a rychlostí rozprašování přibližně 11 kg/h, což poskytne teplotu výstupního vzduchu přibližně 85 °C. Teplota vodní lázně průtokového zahřívacího hada je nastavena na přibližně 80 °C.
i o 3. Ochranné prosévání
Suchý prášek granulátu se prosévá sítem velikosti 0,5 mm, např. na stroji Vibra Sieve.
Získaný rozprašováním sušený granulát amorfního telmisartanu se může dále zpracovávat na is tablety obsahující pouze telmisartan nebo na kompozici první vrstvy uvedené dvojvrstevné tablety.
Příklad 2
Složky mg/tableta 1. vrstva mg/SD granulátu mg/tableta 2. vrstva
(01) Telmisartan SD granulát 67,360
složený z položek (02) až (06):
(02) Telmisartan 40,000
(03) Hydroxid sodný 3,360
(04) Polyvidon (Kollidon 25) 12,000
(05) Meglumin 12,000
(06) Čištěná voda 264,000*
(07) Sorbitol P/6 168,640
(08) Stearan hořečnatý, prosátý 4,000 1,000
(09) Hydrochlorthiazid 12,500
(10) Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101) 64,000
* 200 mg v SD granulátu, 64 mg v granulační kapalině granulátu HCTZ
Výroba
1. Konečná směs A
168,640 kg sorbitolu se mísí s 67,360 kg telmisartanu ve formě rozprašováním sušeného granulátu ve vhodném mísiči s vysokým střihem, např. Diosna P 600, po dobu 4 min s použitím jak lopatek, tak i nože. Potom se do získané predsměsi přidá 4.0 kg stearanu hořečnatého a směs se míchá s vysokým střihem dalších 30 s.
-9CZ 303145 B6
2. Konečná směs B
9,000 kg čištěné vody s teplotou přibližně 70 °C se převede do vhodné mísící nádoby a ve vodě 5 se suspenduje 6,000 kg kukuřičného škrobu, sušeného při 45 °C. Tato suspenze se vmíchá do
55,000 kg čištěné vody s teplotou přibližně 90 °C s použitím např. mísíce Ekato.
Potom se přidá 112,170 kg monohydrátu laktózy, 12,500 kg hydrochlorthiazidu, 64,000 kg mikrokrystalické celulózy (Avicel PH 101), 0,330 kg červeného oxidu železa a 4,000 kg sodné soli io glykolátu škrobu a směs se míchá ve vhodném granulátoru s vysokým střihem, např. Díosna
P 600, až do získání homogenní směsi, která se navlhčí 70,000 kg výše připravené vodné granulační kapaliny.
Parametry procesu vlhké granulace
Krok procesu Trvání (min) Vrtule (nastaveni) Nůž (nastavení)
Předmichání 3 1 1
Vlhčení 2 1 1
Vlhké míchání 4 2 2
Vyprázdnění přibližně 0,5 1 0
Po navlhčení se získaný vlhký granulát suší ve vhodné sušárně s fluidním ložem, např. Glatt WSG 120, při teplotě vstupního vzduchu 100 °C, průtoku vstupního vzduchu 2000 až 3000 m3/h, až do dosažení teploty produktu přibližně 55 °C.
Suchý granulát se prosévá pro snížení velikosti částic použitím vhodného prosévacího stroje, např. prosévacího stroje Comil, opatřeného strouhacím sítem s velikostí 2 mm. Potom se do prosátého materiálu granulátu přidá 1,000 kg předem prosátého stearanu horečnatého ve vhodném bubnovém mísiči, např. typu Lermer rotating spike mixer, při použití 100 otáček a rychlosti 8 až 10 ot/min.
3. Lisování dvoj v rstevné tablety
S použitím vhodného rotorového tabletového lisu se lisuje 240 kg konečné směsi (A) a 200 kg konečné směsi (B) do dvoj vrstev ných tablet. Cílová hmotnost pro první vrstvuje 240 mg, cílová hmotnost pro druhou vrstvuje 200 mg.
Parametry procesu pro tabletování
Tabletovací tis Fette 3090
Výkon tabletování 100 000 (80 000 - 120 000) tabl./h
Rychlost míchacího nože 1. vrstva 2. vrstva
přibližně 30 ot/min přibližně 75 ot/min
Lisovací síla 5 (4 - 6) kN 12 (10-14) kN
Je pravidlem, že tvrdost tablety se nastaví změnou hlavní lisovací síly druhé vrstvy.
- 10CZ 303145 B6
Získané dvojvrstevné tablety mají následující vlastnosti:
Tvar/průměr oválný, obě čelní plochy konvexní / 14 x 6,8 mm
Barva 1. vrstva: bílá až bělavá, 2. vrstva: Červená
Hmotnost 440 mg (celkem) 240 mg (vrstva 1: s tetmisartanem) 200 mg (vrstva 2: s hydrochlorthiazidem)
Tloušťka přibližně 5,2 mm
Tvrdost přibližně 120 N
Doba rozpadu NMT 15 min (celkem)
Příklad 3
Složky mg/tabletu 1. vrstva mg/SD granulát mg/tabletu 2. vrstva
(01) Telmisartan SD granulát 67,360
složený z položek (02) až (06):
(02) Telmisartan 40,000
(03) Hydroxid sodný 3,360
(04) Polyvidon (Kollidon 25) 12,000
(05) Meglumin 12,000
(06) Čištěná voda (200,000)
(07) Sorbitol P/6 168,640
(08) Stearan hořečnatý, prosátý 4,000 1,000
(09) Hydrochlorthiazid 25,000
(10) Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101) 64,000
(11) Žlutý oxid železa 0,330
(12) Sodná sůl glykolátu Škrobu 4,000
(13) Monohydrát laktózy jemnozrnný, prosátý 105,67
240,000 67,360 200,000
- 11 CZ 303145 B6
Výroba
Výroba se provádí podle postupu popsaného v příkladu 2. Namísto postupu vlhké granulace popsaného v příkladu 2, se kompozice pro druhou vrstvu vyrábí suchým míšením položek (09) až (13) ve vhodném pádovém mísiči, např. v zásobníkovém mixéru 1 m\ 200 otáček při rychlosti ot/min. Potom se k hlavní směsi přidá položka (08) a provede se dalších 50 otáček zásobníkového mísiče. Aby se dosáhlo homogenní distribuce barevného pigmentu, může se provést další předběžné míšení se žlutým oxidem železa a části mikrokrystalické celulózy, např. 2,000 kg, a směs se prošije sítem 0,8mm manuálně před převedením ke hlavní směsi. Získané dvojvrstevné io tablety mají v podstatě stejné fyzikální vlastnosti jak je popsáno v příkladu 2, kromě barvy.
Příklad 4
Složení dvoj vrstev ných tablet telm i sartan/hydroch lorthiazid (mg na tabletu)
Složka 40/12,5 mg 80/12,5 mg
Telmisartanová vrstva
Telmisartan 40,000 80,000
Hydroxid sodný 3,360 6,720
Povidon 12,000 24,000
Meglurrnn 12,000 24,000
Čištěná voda* (200,000) (400,000)
Sorbitol 168,640 337,280
Stearan hořečnatý 4,000 8,000
Telmisartanová vrstva celkem 240,000 480,000
Hydrochlorthiazldová vrstva
Hydrochlorthíazid 12,500 12,500
Monohydrát laktózy 112,170 112,170
Mikrokrystalická celulóza 64,000 64,000
Kukuřičný škrob 6,000 6,000
Červený oxid železa 0,330 0,330
Sodná sůl glykolátu škrobu 4,000 4,000
Čištěná voda* (64,000) (64,000)
Stearan hořečnatý 1,000 1,000
Vrstva HCTZ celkem 200,000 200,000
Hmotnost tablety celkem 440,000 680,000
* Není přítomna v konečném produktu

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    5 1. Způsob výroby dvojvrstevné farmaceutické tablety, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:
    io (i) poskytne se kompozice první vrstvy tablety tak, že se
    a) připraví vodný roztok telmisartanu, alespoň jedné bazické látky a solubilizační látky a/nebo látky zpomalující krystalizaci;
    b) tento vodný roztok se suší rozprašováním za získání rozprašováním usušeného granulátu;
    c) rozprašováním usušený granulát se míchá s ředivem rozpustným ve vodě za získání předsměsi;
    d) tato předsměs se mísí s mazivem pro získání konečné směsi pro první vrstvu tablety;
    (ii) poskytne se kompozice druhé vrstvy tablety tak, že se
    e) mísí a/nebo granuluje hydrochlorthiazid se složkami rozvolňující se tabletové matrice;
    f) přidá se mazivo pro získání konečné směsi pro druhou vrstvu tablety;
    (iii) kompozice první nebo druhé vrstvy tablety se přivede do tabletovacího lisu;
    (iv) kompozice uvedené vrstvy tablety se lisuje za vytvoření vrstvy tablety;
    (v) do tabletovacího lisu se přivede kompozice druhé vrstvy tablety; a (vi) kompozice obou vrstev se lisují za vytvoření dvojvrstevné tablety.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se do kompozice první vrstvy 25 tablety v kterémkoli z kroků a) až d) přidají další pomocné a/nebo adjuvantní látky.
  3. 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že hydrochlorthiazid a složky rozvolňuj ící se tabletové matrice se míchají a/nebo granulují s dalšími pomocnými a/nebo adjuvantními látkami.
  4. 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že krok rozprašovacího sušení b) se provádí za podmínek pro získání rozprašováním sušeného granulátu se zbytkovou vlhkostí <5 % hmotnostních.
  5. 5. Způsob podle nároku 1 nebo 4, vyznačující se tím, že rozprašovací sušení v kroku b) se provádí s teplotou výstupního vzduchu rozprašovací sušárny mezi 80 a 90 °C.
  6. 6. Způsob podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že míšení v kterém35 koli z kroků c), d), e) a f) se provádí v mísiči s vysokým střihem nebo pádovém mísiči.
  7. 7. Způsob podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že míšení v kroku e) se provádí za podmínek míšení za sucha nebo vlhké granulace.
  8. 8. Způsob podle některého z nároků laž7, vyznačující se tím, že poměr lisovací síly použité při lisování první vrstvy tablety k lisovací síle použité při lisování první a druhé
    40 vrstvy tablety společně je v rozmezí od 1 : 10 do 1 : 2.
CZ20040939A 2002-01-16 2002-01-16 Zpusob výroby dvojvrstevné farmaceutické tablety obsahující telmisartan a hydrochlorthiazid CZ303145B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP2002/000395 WO2003059327A1 (en) 2002-01-16 2002-01-16 Bilayer pharmaceutical tablet comprising telmisartan and a diuretic and preparation thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2004939A3 CZ2004939A3 (cs) 2005-02-16
CZ303145B6 true CZ303145B6 (cs) 2012-05-02

Family

ID=8164784

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20040939A CZ303145B6 (cs) 2002-01-16 2002-01-16 Zpusob výroby dvojvrstevné farmaceutické tablety obsahující telmisartan a hydrochlorthiazid

Country Status (30)

Country Link
US (3) US20050089575A1 (cs)
EP (3) EP1467712B2 (cs)
JP (2) JP4181503B2 (cs)
KR (2) KR100876302B1 (cs)
CN (2) CN101352421A (cs)
AT (1) ATE380547T1 (cs)
AU (2) AU2002242676B2 (cs)
BG (3) BG66524B1 (cs)
BR (1) BR0215514A (cs)
CA (2) CA2651604C (cs)
CY (3) CY1107226T1 (cs)
CZ (1) CZ303145B6 (cs)
DE (1) DE60224096T3 (cs)
DK (3) DK2260833T3 (cs)
EA (2) EA007614B1 (cs)
ES (3) ES2400138T3 (cs)
HK (1) HK1073785A1 (cs)
HR (1) HRP20040649B1 (cs)
HU (1) HU229941B1 (cs)
IL (4) IL162754A0 (cs)
ME (1) ME02761B (cs)
MX (1) MXPA04006997A (cs)
NO (3) NO345891B1 (cs)
NZ (1) NZ534502A (cs)
PT (3) PT1467712E (cs)
RS (1) RS52012B (cs)
SI (1) SI1467712T2 (cs)
SK (1) SK288439B6 (cs)
UA (1) UA78273C2 (cs)
WO (1) WO2003059327A1 (cs)

Families Citing this family (108)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1467712E (pt) 2002-01-16 2008-01-09 Boehringer Ingelheim Pharma Comprimido farmacêutico de duas camadas compreendendo telmisartan e hidroclorotiazida
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10244681A1 (de) * 2002-09-24 2004-04-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue feste Telmisartan enthaltende pharmazeutische Formulierungen und deren Herstellung
US8980870B2 (en) 2002-09-24 2015-03-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Solid telmisartan pharmaceutical formulations
ATE398455T1 (de) 2003-01-14 2008-07-15 Gilead Sciences Inc Zusammensetzungen und verfahren zur antiviralen kombinationstherapie
US9029363B2 (en) 2003-04-30 2015-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Telmisartan sodium salt pharmaceutical formulation
DE10319450A1 (de) * 2003-04-30 2004-11-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Formulierung des Telmisartan Natriumsalzes
EP1648515B1 (en) * 2003-07-16 2012-11-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Chlorthalidone combinations
WO2005082329A2 (en) * 2004-02-19 2005-09-09 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of solid dosage forms of valsartan and hydrochlorthiazide
US20060078615A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bilayer tablet of telmisartan and simvastatin
JP2008503595A (ja) 2004-10-15 2008-02-07 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド テルミサルタンの調製方法
WO2006050509A2 (en) * 2004-11-03 2006-05-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Amorphous and polymorphic forms of telmisartan sodium
SI1814527T1 (sl) * 2004-11-05 2014-03-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dvoslojna tableta, ki obsega telmisartan in amlodipin
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
AU2005315855A1 (en) * 2004-12-17 2006-06-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy comprising telmisartan and hydrochlorothiazide
CN100370984C (zh) * 2005-03-11 2008-02-27 浙江泰利森药业有限公司 替米沙坦分散片及其制备方法
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
TWI388345B (zh) * 2005-06-27 2013-03-11 Sankyo Co 用於高血壓之預防或治療之包含血管緊張素ⅱ受體拮抗劑及鈣通道阻斷劑之固體劑型
GT200600371A (es) * 2005-08-17 2007-03-21 Formas de dosis sólidas de valsartan y amlodipina y método para hacer las mismas
JP2009515956A (ja) * 2005-11-22 2009-04-16 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド テルミサルタンの医薬組成物
US20070116759A1 (en) * 2005-11-22 2007-05-24 Gershon Kolatkar Pharmaceutical compositions of telmisartan
US8637078B2 (en) * 2005-11-24 2014-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bilayer tablet comprising telmisartan and diuretic
US8518926B2 (en) * 2006-04-10 2013-08-27 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using (R)-pramipexole
US20070259930A1 (en) * 2006-04-10 2007-11-08 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using r(+) pramipexole
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
NO347644B1 (no) 2006-05-04 2024-02-12 Boehringer Ingelheim Int Polymorfer
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
ES2379117T3 (es) 2006-05-16 2012-04-20 Knopp Neurosciences, Inc. Composiciones de R(+) y S(-) pramipexol y métodos de utilización de las mismas
EP2465500A1 (en) 2006-05-16 2012-06-20 Knopp Neurosciences, Inc. Therapeutically effective amounts of R(+) and S(-) pramipexole for use in the treatment of parkinson's disease
WO2007143158A2 (en) 2006-06-01 2007-12-13 Schering-Plough Healthcare Products, Inc. Sustained release pharmaceutical formulation comprising phenylephrine
CA2654890C (en) 2006-06-16 2015-10-06 Lek Pharmaceuticals D.D. Pharmaceutical composition
PE20120542A1 (es) * 2006-06-27 2012-05-14 Novartis Ag Formas de dosificacion solidas de valsartan, amlodipina e hidroclorotiazida y metodo para elaborarlas
KR100888131B1 (ko) 2006-10-10 2009-03-11 한올제약주식회사 시간차 투약 원리를 이용한 심혈관계 질환 치료용 복합제제
US20100143470A1 (en) * 2006-10-30 2010-06-10 Hanall Pharmaceutical Company, Ltd Controlled release pharmaceutical composition containing thiazides and angiotensin-ii-receptor blockers
US8524695B2 (en) * 2006-12-14 2013-09-03 Knopp Neurosciences, Inc. Modified release formulations of (6R)-4,5,6,7-tetrahydro-N6-propyl-2,6-benzothiazole-diamine and methods of using the same
JP2010521496A (ja) * 2007-03-14 2010-06-24 ノップ ニューロサイエンシーズ、インク． キラル精製置換ベンゾチアゾールジアミンの合成
EP1970053A1 (en) * 2007-03-14 2008-09-17 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Pharmaceutical composition
US20080286344A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Olivia Darmuzey Solid form
US20090004248A1 (en) * 2007-06-29 2009-01-01 Frank Bunick Dual portion dosage lozenge form
US20100247649A1 (en) * 2007-10-30 2010-09-30 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutical formulations comprising telmisartan and hydrochlorothiazide
EP2217213B1 (en) 2007-10-31 2017-05-24 Johnson & Johnson Consumer Inc. Orally disintegrative dosage form
PL2252273T3 (pl) 2008-03-19 2017-07-31 Ratiopharm Gmbh Stała kompozycja farmaceutyczna zawierająca niepeptydowy związek antagonistyczny receptora angiotensyny II i środek moczopędny
AR071175A1 (es) 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
WO2009135646A2 (en) 2008-05-05 2009-11-12 Farmaprojects, Sa Stable pharmaceutical compositions and their processes for preparation suitable for industrial scale
CZ2008469A3 (cs) * 2008-07-31 2009-10-29 Zentiva, A. S. Telmisartan tablety
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
US20110190356A1 (en) * 2008-08-19 2011-08-04 Knopp Neurosciences Inc. Compositions and Methods of Using (R)- Pramipexole
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
CZ301299B6 (cs) 2008-11-24 2010-01-06 Zentiva, A.S. Pevná farmaceutická kompozice s úcinnými látkami atorvastatinem a telmisartanem
WO2010075347A2 (en) * 2008-12-23 2010-07-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of treating hypertension with at least one angiotensin ii receptor blocker and chlorthalidone
EP2210595A1 (en) 2009-01-14 2010-07-28 LEK Pharmaceuticals d.d. Active coating of pharmaceutical dosage forms
CN102438598B (zh) * 2009-05-27 2015-06-10 株式会社茶山医化 含有泡腾层的多层片
CA2764172A1 (en) * 2009-06-08 2010-12-16 Schering Corporation A thrombin receptor antagonist and clopidogrel fixed dose tablet
PL2443094T3 (pl) 2009-06-19 2013-08-30 Krka Tovarna Zdravil D D Novo Mesto Sposób wytwarzania telmisartanu
WO2010148409A1 (en) * 2009-06-19 2010-12-23 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis
EP2442794A1 (en) * 2009-06-19 2012-04-25 Nanoform Hungary Ltd. Nanoparticulate telmisartan compositions and process for the preparation thereof
EP2448575A2 (en) 2009-07-02 2012-05-09 Bilgic Mahmut Pharmaceutical composition increasing solubility and stability
TR200906506A2 (tr) 2009-08-24 2011-03-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Telmisartan içeren katı dozaj formları.
CN101632678B (zh) * 2009-09-01 2011-09-14 严洁 一种氯沙坦钾氢氯噻嗪组合物及其制备方法
US8784781B2 (en) 2009-09-24 2014-07-22 Mcneil-Ppc, Inc. Manufacture of chewing gum product with radiofrequency
US20110318411A1 (en) * 2010-06-24 2011-12-29 Luber Joseph R Multi-layered orally disintegrating tablet and the manufacture thereof
AU2010323068B2 (en) 2009-11-27 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin
KR101010325B1 (ko) * 2009-12-17 2011-01-25 현대약품 주식회사 텔미사르탄 및 히드로클로로티아지드를 함유하는 약제학적 조성물
EP2377521A1 (en) 2010-03-26 2011-10-19 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical formulations of telmisartan and diuretic combination
WO2011138421A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
KR101248804B1 (ko) * 2010-05-14 2013-03-29 한미사이언스 주식회사 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제 및 이베살탄을 포함하는 이층정 약제학적 복합제제
WO2011161123A2 (en) 2010-06-21 2011-12-29 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Multilayer pharmaceutical tablet comprising telmisartan and a diuretic
RU2578950C2 (ru) * 2010-09-22 2016-03-27 МакНЕЙЛ-ППС, ИНК. Многослойная таблетка для рассасывания в полости рта и ее изготовление
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
CN102552161B (zh) * 2010-12-28 2016-06-22 上海中西制药有限公司 一种药物固体制剂的制备方法及所得药物固体制剂
GB201116993D0 (en) * 2011-10-03 2011-11-16 Ems Sa Pharmaceutical compositions of antihypertensives
WO2013096816A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Biogen Idec Ma Inc. Improved synthesis of amine substituted 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole compounds
EP2612658A1 (en) 2012-01-05 2013-07-10 Laboratorios Lesvi, S.L. Pharmaceutical compositions of 4'-[(1,4'dimethyl-2'-propyl[2,6'-bi-1h-benzimidazol]-1'-yl)methyl]-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylic acid and is 6-chloro-3,4-dihydro-2h-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide-1,1-dioxide
EP2806861A1 (en) * 2012-01-23 2014-12-03 Ranbaxy Laboratories Limited In-situ multilayered tablet technology
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
CN102885789A (zh) * 2012-04-05 2013-01-23 常州制药厂有限公司 一种治疗高血压的复方制剂的制备方法
US9511028B2 (en) 2012-05-01 2016-12-06 Johnson & Johnson Consumer Inc. Orally disintegrating tablet
US9445971B2 (en) 2012-05-01 2016-09-20 Johnson & Johnson Consumer Inc. Method of manufacturing solid dosage form
EP2849755A1 (en) 2012-05-14 2015-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
KR101414873B1 (ko) * 2012-06-28 2014-07-03 보령제약 주식회사 피마살탄 및 히드로클로로티아지드가 함유된 약제학적 조성물
BR102012020648A2 (pt) * 2012-08-17 2014-12-09 Hypermarcas S A Preparação farmacêutica oral sólida para a prevenção de doença cardio e cerebrovasculares e comprimido
CN103040817A (zh) * 2013-01-08 2013-04-17 施慧达药业集团(吉林)有限公司 一种用于治疗高血压的复方制剂
JP6379044B2 (ja) * 2013-01-31 2018-08-22 沢井製薬株式会社 テルミサルタンとヒドロクロロチアジドとを含有する多層錠剤
US9662313B2 (en) 2013-02-28 2017-05-30 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis in responders
LT3019167T (lt) 2013-07-12 2021-03-25 Knopp Biosciences Llc Eozinofilų ir (arba) bazofilų padidintų kiekių gydymas
US9468630B2 (en) 2013-07-12 2016-10-18 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating conditions related to increased eosinophils
AU2014306597B2 (en) 2013-08-13 2018-05-17 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating chronic urticaria
EP3038467B1 (en) 2013-08-13 2020-07-29 Knopp Biosciences LLC Compositions and methods for treating plasma cell disorders and b-cell prolymphocytic disorders
CN106068120B (zh) 2014-01-10 2021-03-23 强生消费者公司 使用射频和有损耗的包衣粒子制造片剂的方法
WO2015128453A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a dpp-4 inhibitor
JP5871294B1 (ja) * 2015-02-27 2016-03-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 即時放出経口錠剤
KR20170001921A (ko) 2015-06-26 2017-01-05 대원제약주식회사 안정성이 개선된 텔미사르탄을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
KR20170012703A (ko) 2015-07-22 2017-02-03 대원제약주식회사 텔미사르탄을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
JP6411662B2 (ja) * 2016-05-30 2018-10-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 固定容量配合剤
US10155000B2 (en) 2016-06-10 2018-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of pharmaceutical combination or composition
CN109562074A (zh) * 2016-08-11 2019-04-02 因特欧生物制药有限公司 包含替米沙坦的单层片复合制剂
KR101910902B1 (ko) * 2016-11-03 2018-10-24 한미약품 주식회사 암로디핀, 로자탄 및 클로르탈리돈을 포함하는 약제학적 복합제제
CN106749036B (zh) * 2016-12-21 2019-06-21 山东大学 一种无定型的替米沙坦-庚二酸共晶及其制备方法和应用
CN106749037B (zh) * 2016-12-21 2019-06-21 山东大学 一种无定型的替米沙坦-戊二酸共晶及其制备方法和应用
US10493026B2 (en) 2017-03-20 2019-12-03 Johnson & Johnson Consumer Inc. Process for making tablet using radiofrequency and lossy coated particles
KR20200014049A (ko) 2018-07-31 2020-02-10 일동제약(주) 보관 안정성이 확보된 고혈압 및 고지혈증 치료용 복합 조성물
CN110934848B (zh) * 2019-12-20 2022-02-15 江西杏林白马药业股份有限公司 一种替米沙坦胶囊及其制备方法
CN112263555B (zh) * 2020-10-30 2023-03-24 重庆康刻尔制药股份有限公司 一种替米沙坦口崩片及其制备方法
US11878022B2 (en) * 2020-12-10 2024-01-23 Novitium Pharma LLC Hydrochlorothiazide compositions
WO2023001880A1 (en) 2021-07-22 2023-01-26 Krka, D. D., Novo Mesto Bilayer tablet comprising telmisartan and indapamide
EP4295839A1 (en) 2022-06-20 2023-12-27 KRKA, d.d., Novo mesto Combination of valsartan and indapamide

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999047123A1 (en) * 1998-03-18 1999-09-23 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical composition containing a statin and aspirin
WO2000027397A1 (en) * 1998-11-06 2000-05-18 Glaxo Group Limited Antihypertensive medicaments containing lacidipine and telmisartan
WO2000043370A1 (de) * 1999-01-19 2000-07-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Polymorphe von telmisartan, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung zur herstellung eines arzneimittels

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3025292A (en) * 1962-03-13 Reduction of i
US3163645A (en) † 1964-09-25 1964-12-29 Ciba Geigy Corp Derivatives of 3, 4-dihydro-2-h-[1, 2, 4]-benzothiadiazine-1, 1-dioxides
SI9210098B (sl) 1991-02-06 2000-06-30 Dr. Karl Thomae Benzimidazoli, zdravila, ki te spojine vsebujejo, in postopek za njihovo pripravo
US5464854A (en) * 1993-11-11 1995-11-07 Depadova; Anathony S. Method of modifying ovarian hormone-regulated AT1 receptor activity as treatment of incapacitating symptom(s) of P.M.S.
DE19539574A1 (de) * 1995-10-25 1997-04-30 Boehringer Mannheim Gmbh Zubereitungen und Verfahren zur Stabilisierung biologischer Materialien mittels Trocknungsverfahren ohne Einfrieren
US6087386A (en) * 1996-06-24 2000-07-11 Merck & Co., Inc. Composition of enalapril and losartan
EP0913177A1 (de) * 1997-11-03 1999-05-06 Roche Diagnostics GmbH Verfahren zur Herstellung trockener, amorpher Produkte enthaltend biologisch aktive Materialien mittels Konvektionstrocknung, insbesondere Sprühtrocknung
US6413541B1 (en) * 1999-01-13 2002-07-02 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Disintegrating tablet in oral cavity and production thereof
AU1157500A (en) * 1998-11-06 2000-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments based on combinations of lacidipine and telmisartan or of physiological derivatives thereof
US6358986B1 (en) † 1999-01-19 2002-03-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Polymorphs of telmisartan
US6576256B2 (en) * 2001-08-28 2003-06-10 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Treatment of patients at elevated cardiovascular risk with a combination of a cholesterol-lowering agent, an inhibitor of the renin-angiotensin system, and aspirin
US6737432B2 (en) * 2001-10-31 2004-05-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Crystalline form of telmisartan sodium
PT1467712E (pt) 2002-01-16 2008-01-09 Boehringer Ingelheim Pharma Comprimido farmacêutico de duas camadas compreendendo telmisartan e hidroclorotiazida

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999047123A1 (en) * 1998-03-18 1999-09-23 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical composition containing a statin and aspirin
WO2000027397A1 (en) * 1998-11-06 2000-05-18 Glaxo Group Limited Antihypertensive medicaments containing lacidipine and telmisartan
WO2000043370A1 (de) * 1999-01-19 2000-07-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Polymorphe von telmisartan, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung zur herstellung eines arzneimittels

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HydroDIURIL Tablets, PDR 2001, str. 1941-1942 *
Lacourciere Y. et al.:"Comparison of the antihypertensive effects of a fixed dose combination of telmisartan and hydrochlorothiazide .." Can. J. Cardiol., 2000, vol. 16, Suppl. F, str. 107F (abstrakt) *
Micardis, PDR 2001, str. 979-981 *
Mollica J. A. et al.:"Hydrolysis of hydrochlorothiazide" J. Pharm. Sci. 1969, vol. 58, no. 5, str. 635-636 (cely dokument) *

Also Published As

Publication number Publication date
DK1467712T4 (da) 2011-11-21
PT2260833E (pt) 2012-12-26
HUP0501086A2 (en) 2007-09-28
EA012329B1 (ru) 2009-08-28
JP4929241B2 (ja) 2012-05-09
EP2260833A2 (en) 2010-12-15
EP2260833A3 (en) 2011-06-01
CN100571695C (zh) 2009-12-23
EP1467712B2 (en) 2011-08-31
KR20080016757A (ko) 2008-02-21
NO20043344L (no) 2004-08-11
EA007614B1 (ru) 2006-12-29
MXPA04006997A (es) 2004-12-07
ES2400138T3 (es) 2013-04-05
CY1114890T1 (el) 2016-12-14
IL219481A (en) 2014-06-30
IL194933A0 (en) 2009-08-03
NO20140821L (no) 2004-08-11
DE60224096T3 (de) 2012-01-12
SI1467712T1 (sl) 2008-04-30
CA2651604C (en) 2013-04-09
KR100851770B1 (ko) 2008-08-13
DK1467712T3 (da) 2008-01-21
AU2002242676B2 (en) 2008-05-29
CN101352421A (zh) 2009-01-28
CY1114929T1 (el) 2016-12-14
EP1467712A1 (en) 2004-10-20
NO345891B1 (no) 2021-09-27
UA78273C2 (en) 2007-03-15
ES2298351T3 (es) 2008-05-16
BG66588B1 (bg) 2017-07-31
EA200400879A1 (ru) 2005-02-24
IL194933A (en) 2015-02-26
US20090227802A1 (en) 2009-09-10
NO342634B1 (no) 2018-06-25
AU2002242676A1 (en) 2003-07-30
WO2003059327A1 (en) 2003-07-24
ATE380547T1 (de) 2007-12-15
JP2005514439A (ja) 2005-05-19
DE60224096T2 (de) 2008-04-17
JP4181503B2 (ja) 2008-11-19
EA200601917A1 (ru) 2007-06-29
KR20040079937A (ko) 2004-09-16
NZ534502A (en) 2007-03-30
HRP20040649A2 (en) 2005-06-30
AU2008203182A1 (en) 2008-08-07
IL162754A0 (en) 2005-11-20
EP1854454A2 (en) 2007-11-14
PT1467712E (pt) 2008-01-09
BR0215514A (pt) 2004-12-21
BG108781A (bg) 2005-03-31
HUP0501086A3 (en) 2008-03-28
EP2260833B1 (en) 2012-11-21
HK1073785A1 (en) 2005-10-21
EP1854454B1 (en) 2013-11-06
ME02761B (me) 2011-05-10
DE60224096D1 (de) 2008-01-24
PT1854454E (pt) 2014-01-09
IL219481A0 (en) 2012-06-28
US20130309307A1 (en) 2013-11-21
IL162754A (en) 2012-10-31
NO336167B1 (no) 2015-06-01
BG67075B1 (bg) 2020-05-29
BG112220A (bg) 2016-12-30
MEP42408A (en) 2011-02-10
DK2260833T3 (da) 2013-01-07
EP1854454A3 (en) 2010-01-13
SK2902004A3 (en) 2004-11-03
CA2651604A1 (en) 2003-07-24
SI1467712T2 (sl) 2011-11-30
RS61104A (en) 2006-10-27
AU2008203182B2 (en) 2010-04-29
NO20171988A1 (no) 2004-08-11
HU229941B1 (en) 2015-01-28
US20050089575A1 (en) 2005-04-28
BG66524B1 (bg) 2016-04-28
CA2472392A1 (en) 2003-07-24
HRP20040649B1 (en) 2012-12-31
ES2445041T3 (es) 2014-02-27
DK1854454T3 (da) 2014-01-13
JP2008285501A (ja) 2008-11-27
EP1467712B1 (en) 2007-12-12
KR100876302B1 (ko) 2008-12-31
CY1107226T1 (el) 2012-11-21
CN1615123A (zh) 2005-05-11
CZ2004939A3 (cs) 2005-02-16
ES2298351T5 (es) 2012-01-26
CA2472392C (en) 2009-07-14
SK288439B6 (sk) 2017-01-03
RS52012B (en) 2012-04-30
BG112153A (bg) 2016-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ303145B6 (cs) Zpusob výroby dvojvrstevné farmaceutické tablety obsahující telmisartan a hydrochlorthiazid
CA2625404C (en) Bilayer tablet comprising telmisartan and diuretic
IL167610A (en) Solid pharmaceutival formulations comprising telmisartan
CZ310198A3 (cs) Dihydrát eprosartanu, farmaceutický prostředek s jeho obsahem, způsob a použití
KR20080100292A (ko) 사실상 비결정질 형태인 텔미사르탄의 제조방법
PL205665B1 (pl) Tabletka farmaceutyczna zawierająca telmisartan i hydrochlorotiazyd oraz sposób jej wytwarzania

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20220116