EA007614B1 - Двухслойная фармацевтическая таблетка и способ ее получения - Google Patents

Двухслойная фармацевтическая таблетка и способ ее получения Download PDF

Info

Publication number
EA007614B1
EA007614B1 EA200400879A EA200400879A EA007614B1 EA 007614 B1 EA007614 B1 EA 007614B1 EA 200400879 A EA200400879 A EA 200400879A EA 200400879 A EA200400879 A EA 200400879A EA 007614 B1 EA007614 B1 EA 007614B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
tablet
layer
excipients
mixing
telmisartan
Prior art date
Application number
EA200400879A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200400879A1 (ru
Inventor
Томас Фридль
Готтфрид Шепки
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8164784&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA007614(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг filed Critical Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг
Publication of EA200400879A1 publication Critical patent/EA200400879A1/ru
Publication of EA007614B1 publication Critical patent/EA007614B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
  • Inorganic Insulating Materials (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)

Abstract

В изобретении описана двухслойная фармацевтическая таблетка, имеющая первый слой, который обеспечивает быстрое высвобождение антагониста рецептора ангиотензина II телмисартана из растворяющегося матрикса таблетки, содержащего телмисартан в практически аморфной форме, и второй слой, который обеспечивает быстрое высвобождение диуретика типа гидрохлортиазида из быстрораспадающегося матрикса таблетки. В заявке описан также способ получения двухслойной таблетки.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к композиции в виде двухслойной фармацевтической таблетки, содержащей антагонист рецептора ангиотензина II телмисартан в сочетании с диуретиком, таким как гидрохлортиазид (ГХТЗ). Настоящее изобретение относится также к способу получения такой двухслойной таблетки.
Предпосылки создания изобретения
Телмисартан (международное непатентованное название (ΙΝΝ)) представляет собой антагонист рецептора ангиотензина II, разработанный для лечения гипертензии и других медицинских показаний, описанных в ЕР-А-502314.
Он имеет химическое название 4'-[2-н-пропил-4-метил-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)бензимидазол1-илметил]бифенил-2-карбоновая кислота и характеризуется следующей структурой:
Телмисартан, как правило, получают и поставляют в форме свободной кислоты. Он отличается очень слабой растворимостью в водных системах при физиологических значениях рН (1-7), характерных для желудочно-кишечного тракта. Как описано в АО 00/43370, кристаллический телмисартан существует в виде двух полиморфных форм, имеющих различные температуры плавления. Под воздействием тепла и влажности полиморф В с более низкой температурой плавления необратимо трансформируется в полиморф А с более высокой температурой плавления.
Гидрохлортиазид (ГХТЗ) представляет собой тиазидный диуретик, который вводят пероральным путем для лечения отека и гипертензии.
ГХТЗ имеет химическое название 6-хлор-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-сульфонамид-1,1диоксид и характеризуется следующей структурой:
Объекты изобретения
Следует ожидать, что совместная терапия с использованием телмисартана и диуретика типа ГХТЗ будет обладать синергетической терапевтической эффективностью при лечении гипертензии.
Таким образом, объектом настоящего изобретения является комбинированное лекарственное средство с фиксированной дозой, содержащее телмисартан и диуретик, такой как ГХТЗ, где указанная комбинация лекарственных средств обладает требуемым профилем быстрого растворения и быстрого высвобождения лекарственного средства в сочетании с требуемой стабильностью.
Как правило, комбинацию лекарственных средств с фиксированной дозой, предназначенную для быстрого высвобождения, получают либо путем приготовления порошкообразной смеси, либо путем совместной грануляции двух действующих веществ с необходимыми эксципиентами, обычно сохраняя основной состав соответствующей композиции, содержащей одно лекарственное средство, и просто добавляя в качестве компонента второе лекарственное средство.
В случае комбинации телмисартана и ГХТЗ такой подход оказался неосуществимым вследствие несовместимости ГХТЗ с основными соединениями, такими, например, как меглумин (Ν-метил-О-глюкамин), который является компонентом стандартных композиций телмисартана, и вследствие более низкой скорости растворения ГХТЗ из растворяющегося матрикса по сравнению с растворением из распадающейся таблетки.
Для преодоления проблемы несовместимости было изучено несколько подходов для разработки галеновых препаратов. Классический подход заключается в нанесении покрытия на частицы ГХТЗ в грануляторе с псевдоожиженным слоем с использованием полимерного раствора, содержащего водорастворимые полимеры типа гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы или поливинилпирролидона, в результате чего уменьшается площадь поверхности контакта частиц ГХТЗ с композицией телмисартана в процессе смешения и прессования. Однако такой метод не позволяет уменьшать площадь контакта ГХТЗ с композицией телмисартана в спрессованной таблетке до уровня, достаточного для обеспечения требуемого пролонгированного срока хранения.
Кроме того, скорость растворения ГХТЗ из таблетки, содержащей ГХТЗ с нанесенным покрытием в композиции телмисартана, еще более снижается вследствие гелеобразующих свойств полимера.
- 1 007614
Другой подход заключается в получении раздельно таблеток, содержащих телмисартан, и таблеток, содержащих ГХТЗ с пленочным покрытием, которые имеют такие размер и форму, чтобы ими можно было заполнять капсулу. Если разделять требуемые дозы телмисартана на две или четыре индивидуальные небольшие таблетки и ГХТЗ на одну или две небольшие таблетки, то ими можно заполнять капсулу размером 1-0. Однако при таком подходе скорость растворения лекарственного средства, представляющего собой телмисартан, оказалась меньше, чем в случае индивидуального лекарственного средства, изза наличия времени запаздывания, обусловленного большими оболочками капсул. Кроме того, повидимому, с точки зрения соблюдения больным режима и схемы лечения оказывается невозможным применять капсулу размером 0.
Краткое изложение сущности изобретения
При создании настоящего изобретения было установлено, что вышеуказанные проблемы, связанные с обычными подходами получения комбинированного лекарственного средства с фиксированной дозой, содержащего телмисартан и диуретик, можно преодолеть с помощью двухслойной фармацевтической таблетки, имеющей первый слой, содержащий телмисартан в практически аморфной форме, который находится в растворяющемся матриксе таблетки, и второй слой, содержащий гидрохлортиазид, который находится в распадающемся матриксе таблетки.
Двухслойная таблетка, предлагаемая в настоящем изобретении, обеспечивает практически не зависящее от значения рН растворение слабо растворимого в воде телмисартана, что облегчает растворение лекарственного средства при физиологическом уровне рН, и обеспечивает также быстрое высвобождение диуретика гидрохлортиазида из быстрораспадающегося матрикса. В то же время структура двухслойной таблетки позволяет преодолеть проблему стабильности, вызванную несовместимостью диуретиков типа ГХТЗ с основными компонентами композиции телмисартана.
Еще одним объектом настоящего изобретения является улучшенная технология приготовления двухслойных таблеток и способ получения двухслойной фармацевтической таблетки, отличающийся тем, что осуществляют следующие стадии:
(I) получают композицию первого слоя таблетки путем
а) приготовления водного раствора, содержащего телмисартан, по меньшей мере один основный агент и необязательно солюбилизатор и/или замедлитель кристаллизации,
б) сушки распылением водного раствора с получением высушенных распылением гранул,
в) смешения высушенных распылением гранул с водорастворимым разбавителем с получением премикса,
г) смешения премикса с замасливателем с получением конечной смеси для первого слоя таблетки,
д) необязательно добавления других эксципиентов и/или вспомогательных веществ на любой из стадий а)-г), (II) получают композицию второго слоя таблетки путем
е) смешения и/или грануляции гидрохлортиазида с компонентами распадающегося матрикса таблетки и необязательно другими эксципиентами и/или вспомогательными веществами,
ж) добавления к смеси замасливателя с получением конечной смеси для второго слоя таблетки, (III) вносят композицию первого или второго слоя таблетки в таблетировочный пресс, (IV) прессуют композицию слоя таблетки с получением слоя таблетки, (V) вносят композицию другого слоя таблетки в таблетировочный пресс, и (VI) прессуют композиции обоих слоев таблетки с получением двухслойной таблетки.
Определения
В контексте настоящего описания понятие «практически аморфный» обозначает продукт, в котором содержание аморфных компонентов по данным измерений методом дифракции рентгеновских лучей на порошке составляет по меньшей мере 90%, предпочтительно по меньшей мере 95%.
Понятие «растворяющийся матрикс таблетки» обозначает композицию основы фармацевтической таблетки, характеризующуюся быстрым высвобождением (быстрое растворение), которая легко растворяется в физиологической водной среде.
Понятие «диуретик» обозначает диуретики на основе тиазида и аналогов тиазида типа гидрохлортиазида (ГХТЗ), клопамида, ксипамида или хлорталидона, а также любой другой диуретик, который можно применять для лечения гипертензии, такой, например, как фуросемид и пиретанид, и их комбинации с амилоридом и триамтереном.
Понятие «распадающийся матрикс таблетки» обозначает композицию основы фармацевтической таблетки, характеризующуюся быстрым высвобождением, которая легко набухает и распадается в физиологической водной среде.
Описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения
Двухслойная таблетка, предлагаемая в настоящем изобретении, имеет первый слой, содержащий телмисартан в практически аморфной форме, который находится в растворяющемся матриксе таблетки, и второй слой, содержащий диуретик, который находится в распадающемся матриксе таблетки.
Действующее вещество, т.е. телмисартан, как правило, поступает в продажу в форме свободной кислоты, однако, можно применять также фармацевтически приемлемые соли. Поскольку при последующей обработке телмисартан, как правило, растворяют и трансформируют в практически безводную фор
- 2 007614 му, его исходная кристаллическая морфология и размер частиц не оказывают существенного влияния на физические и биофармацевтические свойства получаемой композиции в виде двухслойной таблетки. Тем не менее, предпочтительно удалять из исходного продукта агломераты, например, путем просеивания для облегчения смачивания и растворения при дальнейшей обработке.
Практически аморфный телмисартан можно получать любым пригодным методом, известным специалистам в данной области, например путем сушки вымораживанием водных растворов, нанесения покрытия на частицы носителя в псевдоожиженном слое и осаждения растворителя на сахарных гранулах или других носителях. Однако предпочтительно практически аморфный телмисартан получают с помощью описанного ниже конкретного метода распылительной сушки.
Другое действующее вещество, т.е. диуретик, как правило, применяют в виде тонкого кристаллического порошка, необязательно в тонкоразмолотой, размолотой с помощью штифтов или тонкоизмельченной форме. Например, частицы гидрохлортиазида по результатам измерений методом рассеяния лазерного света в системе сухой дисперсии (фирма 8ушра1ее Не1оз/Кобо8, фокусное расстояние 100 мм) предпочтительно имеют следующее распределение размеров:
б10: <20 мкм, предпочтительно от 2 до 10 мкм б50: 5-50 мкм, предпочтительно от 10 до 30 мкм б90: 20-100 мкм, предпочтительно от 40 до 80 мкм
Двухслойная таблетка, предлагаемая в настоящем изобретении, как правило, содержит от 10 до 160 мг, предпочтительно от 20 до 80 мг телмисартана и от 6,25 до 50 мг, предпочтительно от 12,5 до 25 мг диуретика. В настоящее время предпочтительными формами являются двухслойные таблетки, содержащие 40/12,5 мг, 80/12,5 мг и 80/25 мг телмисартана и ГХТЗ соответственно.
Первый слой таблетки содержит телмисартан в практически аморфной форме, диспергированный в растворяющемся матриксе таблетки, характеризующемся быстрым высвобождением (быстрое растворение). Растворяющийся матрикс таблетки может обладать кислотными, нейтральными или основными свойствами, однако, предпочтительным является основный матрикс таблетки.
В таких предпочтительных вариантах осуществления изобретения растворяющийся матрикс содержит основный агент, водорастворимый разбавитель и необязательно другие эксципиенты и вспомогательные вещества.
Конкретными примерами пригодных основных агентов являются гидроксиды щелочных металлов, такие как ΝαΟΗ и КОН; основные аминокислоты, такие как аргинин и лизин; и меглумин (Ν-метил-Эглюкамин), причем предпочтительными являются ΝαΟΗ и меглумин.
Конкретными примерами пригодных водорастворимых разбавителей являются углеводы, такие как моносахариды типа глюкозы, олигосахариды типа сахарозы, безводной лактозы и моногидрата лактозы; и сахарные спирты типа сорбита, маннита, дулцита, рибита и ксилита. Предпочтительным разбавителем является сорбит.
Другие эксципиенты и/или вспомогательные вещества выбирают, например, из ряда, включающего связующие вещества, носители, наполнители, замасливатели, повышающие текучесть агенты, замедлители кристаллизации, солюбилизаторы, красители, агенты, регулирующие значение рН, поверхностноактивные вещества и эмульгаторы, конкретные примеры которых приведены ниже в связи с описанием композиции второго слоя таблетки. Эксципиенты и/или вспомогательные вещества для композиции первого слоя таблетки предпочтительно выбирают таким образом, чтобы получать некислотный быстрорастворяющийся матрикс таблетки.
Композиция первого слоя таблетки, как правило, содержит от 3 до 50 мас.%, предпочтительно от 5 до 35 мас.% действующего вещества; от 0,25 до 20 мас.%, предпочтительно от 0,40 до 15 мас.% основного агента; и от 30 до 95 мас.%, предпочтительно от 60 до 80 мас.% водорастворимого разбавителя.
Другие (необязательные) компоненты можно выбирать, например, из одного или нескольких перечисленных ниже эксципиентов и/или вспомогательных веществ, взятых в указанных количествах:
от 10 до 30 мас.%, предпочтительно от 15 до 25 мас.% связующих веществ, носителей и наполнителей, заменяя тем самым водорастворимый разбавитель;
от 0,1 до 5 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 3 мас.% замасливателей;
от 0,1 до 5 мас.%, предпочтительно от 0,3 до 2 мас.% повышающих текучесть агентов;
от 1 до 10 мас.%, предпочтительно от 2 до 8 мас.% замедлителей кристаллизации;
от 1 до 10 мас.%, предпочтительно от 2 до 8 мас.% солюбилизаторов;
от 0,05 до 1,5 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 0,8 мас.% красителей;
от 0,5 до 10 мас.%, предпочтительно от 2 до 8 мас.% агентов, регулирующих значение рН;
от 0,01 до 5 мас.%, предпочтительно от 0,05 до 1 мас.% поверхностно-активных веществ и эмульгаторов.
Композиция второго слоя таблетки содержит диуретик, который находится в быстрораспадающемся матриксе таблетки. В предпочтительном варианте осуществления изобретения распадающийся матрикс таблетки содержит наполнитель, связующее вещество, разрыхлитель и необязательно другие эксципиенты и вспомогательные вещества.
Наполнитель предпочтительно выбирают из безводной лактозы, высушенной распылением лактозы и моногидрата лактозы.
Связующее вещество выбирают в зависимости от процесса изготовления, выбранного для получения второго слоя таблетки, из группы безводных связующих веществ и/или из группы связующих ве
- 3 007614 ществ, предназначенных для мокрой грануляции. Пригодными безводными связующими веществами являются, например, порошкообразная целлюлоза и микрокристаллическая целлюлоза. Конкретными примерами связующих веществ, предназначенных для мокрой грануляции, являются кукурузный крахмал, поливинилпирролидон (повидон (Ρονίάοη)), сополимер винилпирролидона и винилацетата (коповидон (ί,'ορονίάοηο)) и производные целлюлозы типа гидроксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы.
Пригодными разрыхлителями являются, например, натрийгликолят крахмала, кросповидон, кроскармеллоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза и высушенный кукурузный крахмал, причем предпочтительным является натрийгликолят крахмала.
В том случае, если применяют другие эксципиенты и вспомогательные вещества, их предпочтительно выбирают из разбавителей и носителей, таких как порошкообразная целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, производные целлюлозы типа гидроксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы, вторичного кислого фосфата кальция, кукурузного крахмала, предварительно желированного крахмала, поливинилпирролидона (повидона) и т.д.; замасливателей, таких как стеариновая кислота, стеарат магния, стеарилфумарат натрия, глицеринтрибегенат и т.д.; повышающих текучесть агентов, таких как коллоидный диоксид кремния, тальк и т.д.; замедлителей кристаллизации, таких как повидон и т.д.; солюбилизаторов, таких как плуроник, повидон и т. д.; красителей, включая красители и пигменты, такие как оксид железа красный или желтый, диоксид титана, тальк и т.д.; агентов, регулирующих значение рН, таких как лимонная кислота, винная кислота, фумаровая кислота, цитрат натрия, вторичный кислый фосфат кальция, вторичный кислый фосфат натрия и т.д.; поверхностно-активных веществ и эмульгаторов, таких как плуроник, полиэтиленгликоли, карбоксиметилцеллюлоза натрия, полиэтоксилированное и гидрогенизированное касторовое масло и т. д.; и смесей двух или большего количества указанных эксципиентов и/или вспомогательных веществ.
Композиция второго слоя таблетки, как правило, содержит от 1,5 до 35 мас.%, предпочтительно от 2 до 15 мас.% действующего вещества; от 25 до 75 мас.%, предпочтительно от 35 до 65 мас.% наполнителя; от 10 до 40 мас.%, предпочтительно от 15 до 35 мас.% безводного связующего вещества; от 0,5 до 5 мас.%, предпочтительно от 1 до 4 мас.% связующего вещества, предназначенного для мокрой грануляции; и от 1 до 10 мас.%, предпочтительно от 2 до 8 мас.% разрыхлителя. Другие эксципиенты и вспомогательные вещества, как правило, применяют в таких же количествах, что и в композиции первого слоя таблетки.
Для получения двухслойной таблетки, предлагаемой в настоящем изобретении, композиции первого и второго слоя таблетки можно спрессовывать стандартным методом с помощью пресса для двухслойных таблеток, например высокоскоростного роторного пресса, работающего в режиме изготовления двухслойных таблеток. При этом, однако, необходимо принимать меры для того, чтобы не допускать избыточной сжимающей силы при изготовлении первого слоя таблетки. Предпочтительно соотношение сжимающей силы, прилагаемой при прессовании первого слоя таблетки, и сжимающей силы, прилагаемой при совместном прессовании первого и второго слоев таблетки, составляет от 1:10 до 1:2. Например, первый слой таблетки можно прессовать при умеренной величине силы от 4 до 8 кН, в то время как основное совместное прессование первого и второго слоя осуществляют при применении силы от 10 до 20 кН.
При прессовании двухслойной таблетки образования адекватной связи между двумя слоями достигают благодаря действующим на расстоянии силам притяжения (силы межмолекулярного взаимодействия) и взаимному механическому сцеплению частиц.
Получаемые таким методом двухслойные таблетки быстро и практически независимо от значения рН высвобождают действующие вещества, причем полное высвобождение происходит менее чем за 60 мин, а высвобождение основной части происходит менее чем за 15 мин. Кинетику растворения/распада двухслойной таблетки можно контролировать различными путями. Например, оба слоя могут растворяться/распадаться одновременно. Однако предпочтительно, чтобы, в первую очередь, распадался второй слой таблетки, содержащий диуретик, в то время как первый слой таблетки, содержащий телмисартан, растворялся параллельно с ним или после него.
Настоящее изобретение позволяет существенно увеличивать скорость растворения действующих веществ, в частности телмисартана. В норме в течение 30 мин растворяется по меньшей мере 70% и, как правило, по меньшей мере 90% присутствующего лекарственного вещества.
Двухслойные таблетки, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают определенными гигроскопическими свойствами, и поэтому их предпочтительно упаковывают с применением влагонепроницаемого упаковочного материала, например в блистерные упаковки из алюминиевой фольги или в полипропиленовые тубы и флаконы из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП), которые предпочтительно содержат дессикант.
Для обеспечения оптимальных характеристик растворения/распада и высвобождения лекарственного средства был разработан специальный способ изготовления двухслойной таблетки, предлагаемой в настоящем изобретении, отличающийся тем, что осуществляют следующие стадии:
(I) получают композицию первого слоя таблетки путем
а) приготовления водного раствора, содержащего телмисартан, по меньшей мере один основный агент и необязательно солюбилизатор и/или замедлитель кристаллизации,
- 4 007614
б) сушки распылением водного раствора с получением высушенных распылением гранул,
в) смешения высушенных распылением гранул с водорастворимым разбавителем с получением премикса,
г) смешения премикса с замасливателем с получением конечной смеси для первого слоя таблетки,
д) необязательно добавления других эксципиентов и/или вспомогательных веществ на любой из стадий а)-г), (II) получают композицию второго слоя таблетки путем
е) смешения и/или грануляции диуретика с компонентами распадающегося матрикса таблетки и необязательно другими эксципиентами и/или вспомогательными веществами,
ж) добавления к смеси замасливателя с получением конечной смеси для второго слоя таблетки, (III) вносят композицию первого или второго слоя таблетки в таблетировочный пресс, (IV) прессуют композицию слоя таблетки с получением слоя таблетки, (V) вносят композицию другого слоя таблетки в таблетировочный пресс, и (VI) прессуют композиции обоих слоев таблетки с получением двухслойной таблетки.
Согласно предпочтительному варианту осуществления этого способа получают водный щелочной раствор телмисартана путем растворения действующего вещества в очищенной воде с помощью одного или нескольких основных агентов типа гидроксида натрия и меглумина. Необязательно можно добавлять солюбилизатор и/или замедлитель перекристаллизации. Содержание сухого вещества в исходном водном растворе, как правило, составляет от 10 до 40 мас.%, предпочтительно от 20 до 30 мас.%.
Затем водный раствор сушат распылением при комнатной температуре или предпочтительно при повышенных температурах, например при 50-100°С, в сушилке с параллельным потоком или с противотоком при давлении распыления, например, от 1 до 4 бар. В целом, условия для распылительной сушки предпочтительно выбирают таким образом, чтобы в циклонном сепараторе получать высушенные распылением гранулы с остаточной влажностью <5 мас.%, предпочтительно <3,5 мас.%. Для этой цели температуру воздуха на выходе из распылительной сушилки предпочтительно поддерживают на уровне приблизительно от 80 до 90°С, при этом соответствующим образом регулируют остальные параметры процесса, такие как давление распыления, скорость распыления, температура на входе и т. д.
Высушенные распылением гранулы получают предпочтительно в виде тонкого порошка, имеющего следующее распределение размеров частиц:
б10: <20 мкм, предпочтительно <10 мкм б50: <80 мкм, предпочтительно от 20 до 55 мкм б90: <350 мкм, предпочтительно от 50 до 150 мкм
После распылительной сушки действующее вещество (телмисартан), а также эксципиенты, содержащиеся в высушенных распылением гранулах, находятся в практически аморфном состоянии, не имеющем признаков кристалличности. С физической точки зрения, высушенные распылением гранулы представляют собой отвержденный раствор или стекло с температурой стеклования Тд предпочтительно >50°С, более предпочтительно >80°С.
На 100 мас.ч. действующего вещества (телмисартана) высушенные распылением гранулы предпочтительно содержат от 5 до 200 мас.ч. основного агента и необязательно солюбилизатора и/или замедлителя кристаллизации.
Водорастворимый разбавитель, как правило, применяют в количестве от 30 до 95 мас.%, предпочтительно от 60 до 80 мас.% в пересчете на массу композиции первого слоя таблетки.
Замасливатель, как правило, добавляют к премиксу в количестве от 0,1 до 5 мас.%, предпочтительно от 0,3 до 2 мас.% в пересчете на массу композиции первого слоя таблетки.
Смешение осуществляют в две стадии, т.е. на первой стадии смешения высушенные распылением гранулы и разбавитель перемешивают, например, в смесителе с высокими сдвиговыми усилиями или в смесителе со свободным перемешиванием, а на второй стадии смешения замасливатель смешивают с премиксом, предпочтительно также в условиях с высокими сдвиговыми усилиями. Однако способ, предлагаемый в изобретении, не ограничивается указанными процессами смешения, и, как правило, на стадиях в), г), а также на последующих стадиях е) и ж) можно применять другие процессы смешения, такие, например, как смешение в контейнере с промежуточным просеиванием.
Для цели непосредственного прессования композицию второго слоя таблетки можно приготавливать путем смешения в сухом состоянии входящих в ее состав компонентов, например, с помощью высокоскоростного смесителя или мешалки со свободным перемешиванием. В альтернативном и предпочтительном варианте композицию второго слоя таблетки получают методом мокрой грануляции, согласно которому водный раствор связующего вещества для мокрой грануляции добавляют к премиксу и затем получают мокрые гранулы и сушат, например, в сушилке с псевдоожиженным слоем или в сушильной камере. Высушенную смесь просеивают и затем перемешивают с замасливателем, например, с помощью барабанного смесителя, в результате чего получают композицию, готовую для прессования.
Для изготовления двухслойной таблетки, предлагаемой в настоящем изобретении, композиции первого и второго слоев таблетки прессуют с помощью пресса для двухслойных таблеток, например, описанным выше способом с помощью роторного пресса, работающего в режиме изготовления двухслойных
- 5 007614 таблеток. Для того чтобы избежать какого-либо взаимного загрязнения от первого и второго слоев таблетки (которое может приводить к разложению ГХТЗ), в процессе таблетирования необходимо тщательно удалять все остатки гранул путем интенсивного отсоса с поверхности стола в таблетировочной камере.
Приведенные ниже примеры служат для более подробной иллюстрации изобретения и не ограничивают его объем.
Пример 1.
Компоненты мг/1,684 мг гранул, полученных распылительной сушкой Летучий компонент кг/партию
(01) Телмисартан 1,000 45,000
(02) Гидроксид натрия 0,084 3,780
(03) Повидон К 25 0,300 13,500
(04) Меглумин 0,300 13,500
(05) Очищенная вода 5,000 (225,000)
1,684 5,000 75,780
Изготовление
1. Раствор для распыления.
225,000 кг очищенной воды вносят при температуре 20-40°С в пригодный сосуд из нержавеющей стали. В очищенной воде при интенсивном перемешивании последовательно растворяют 3,780 кг гидроксида натрия, 45,000 кг телмисартана (смесь полиморфов А и В), 13,500 кг повидона К 25 и 13,500 кг меглумина до получения практически прозрачного слегка желтоватого щелочного раствора.
2. Распылительная сушка.
Раствор распыляют в пригодной распылительной сушилке, например типа Νϊγο Р 6.3, снабженной распылительными форсунками типа 8сЫ1ск диаметром 1,0 мм и имеющей проходящую через поток нагревательную спираль, и сушат, получая тонкие гранулы от белого до беловатого цвета. Распыление производят в противотоке при давлении распыления приблизительно 3 бара, температуре воздуха на входе приблизительно 125°С и скорости распыления приблизительно 11 кг/ч, при этом получают температуру на выходе приблизительно 85°С. Температуру потока, проходящего из водяной бани через нагревательную спираль, устанавливают на уровне приблизительно 80°С.
3. Защитное просеивание.
Сухой гранулированный порошок просеивают через сито с размером ячеек 0,5 мм, например, с использованием устройства типа У1Ьга 81еуе.
Полученные высушенные распылением гранулы аморфного телмисартана можно подвергать дальнейшей обработке с получением таблеток, содержащих только телмисартан, или первого слоя указанной композиции двухслойной таблетки.
Пример 2.__________________________________________________________________
Компоненты мг/1-й слой таблетки мг/высушенные распылением гранулы мг/2-й слой таблетки
(01) Высушенные распылением гранулы телмисартана, 67,360
содержащие компоненты (02) - (06):
(02) Телмисартан 40,000
(03) Гидроксид натрия 3,360
(04) Поливидон (Коллидон 25) 12,000
(05) Меглумин 12,000
(06) Очищенная вода 264,000*
(07) Сорбит Р/6 168,640
(08) Стеарат магния, просеянный 4,000 1,000
(09) Г идрохлортиазид 12,500
(Ю) Микрокристаллическая целлюлоза (Ανίϋεΐ РН 101) 64,000
(И) Оксид железа красный 0,330
(12) Натрийгликолят крахмала 4,000
(13) Тонкоизмельченный моногидрат лактозы, просеянный • 112,170
(14) Кукурузный крахмал, высушенный при 45°С 6,000
240,000 67,360 200,000
- 6 007614 * 200 мг в высушенных распылением гранулах, 64 мг в жидкости для грануляции гранул, содержащих ГХТЗ. Изготовление
1. Конечная смесь А
168,640 кг сорбита смешивают в течение 4 мин с 67,360 кг высушенных распылением гранул телмисартана в пригодном смесителе с высокими сдвиговыми усилиями, например типа Эюзпа Р 600, используя как крыльчатку, так и измельчитель. Затем к полученному премиксу добавляют 4,0 кг стеарата магния и перемешивают в смесителе с высокими сдвиговыми усилиями еще в течение 30 с.
2. Конечная смесь Б.
9,000 кг очищенной воды приблизительно при 70°С вносят в пригодный контейнер для смешения, в воде суспендируют 6,000 кг кукурузного крахмала, высушенного при 45°С. Эту суспензию перемешивают в 55,000 кг очищенной воды приблизительно при 90°С с помощью мешалки типа Ека1о.
Затем в пригодном грануляторе с высокими сдвиговыми усилиями, например типа Эюзпа Р 600, смешивают 112,170 кг моногидрата лактозы, 12,500 кг гидрохлортиазида, 64,000 кг микрокристаллической целлюлозы (Лу1се1 РН 101), 0,330 кг оксида железа красного и 4,000 кг натрийгликолята крахмала до достижения гомогенного состояния и увлажняют с помощью 70,000 кг полученной указанным выше методом водной жидкости для грануляции.
Параметры процесса мокрой грануляции.
Стадия процесса Продолжительность (мин) Крыльчатка (положение регулятора) Измельчитель (положение регулятора)
Предварительное смешение 3 1 1
Увлажнение 2 1 1
Мокрое смешение 4 2 2
Опорожнение приблизительно 0,5 1 0
После увлажнения полученные влажные гранулы сушат в пригодной сушилке с псевдоожиженным слоем, например типа О1ай АЗС 120, при температуре воздуха на входе 100°С, скорости потока воздуха на входе 2000-3000 м3/ч до достижения температуры продукта приблизительно 55°С.
Сухие гранулы просеивают с помощью пригодного просеивающего устройства, например механического сита типа Сошй, снабженного обработанным рашпилем ситом с размером ячеек 2 мм.
В завершение 1,000 кг предварительно просеянного стеарата магния смешивают с просеянными гранулами и перемешивают в пригодном барабанном смесителе, например в снабженном выступами барабанном смесителе типа Ьегшег, в течение 100 оборотов при скорости 8-10 об./мин.
3. Прессование двухслойной таблетки.
С помощью пригодного барабанного таблетировочного пресса спрессовывают 240 кг конечной смеси (А) и 200 кг конечной смеси (В) с получением двухслойных таблеток. Требуемая масса первого слоя составляет 240 мг, требуемая масса второго слоя составляет 200 мг.
Параметры процесса таблетирования.
Таблетировочный пресс Гене 3090
Скорость таблетирования 100,000 (80,000-120,000) таблеток/ч
Скорость вращения лопасти мешалки: 1-й слой: приблизительно 30 об/мин 2-й слой: приблизительно 75 об/мин
Сжимающая сила: 5 (4-6) кН 12 (10-14) кН
Как правило, твердость таблеток регулируют путем вариации основной сжимающей силы, прикладываемой ко второму слою.
Полученные двухслойные таблетки имеют следующие характеристики.
Форма/диаметр овальная, обе поверхности выпуклые/14*6,8 мм
Цвет первый слой: от белого до беловатого второй слой: красный
Масса 440 мг (всего) 240 мг (слой 1: содержащий телмисартан) 200 мг (слой 2: содержащий гидр охлортиази д )
Толщина приблизительно 5,2 мм
Твердость приблизительно 120 Н
Время распада . ΝΜΤ 15 мин (всего) .
- 7 007614
Пример 3.
Компоненты мг/1-й слой таблетки мг/высушенные распылением гранулы мг/2-й слой таблетки
(01) Высушенные распылением гранулы телмисартана, 67,360
Содержащие компоненты (02) - (06):
Τ /=» ТТЛ ΛΊΛ Г» 51Π Τ' 51 Ы 40,000
(03) Гидроксид натрия 3,360
(04) Поливидон (Коллидон 25) 12,000
(05) Меглумин 12,000
(06) Очищенная вода (200,000)
(07) Сорбит Р/6 168,640
(08) Стеарат магния, просеянный 4,000 1,000
(09) Г идрохлортиазид 25,000
(Ю) Микрокристаллическая целлюлоза (Ανίοεί РН 101) 64,000
(И) Оксид железа желтый 0,330
(12) Натрийгликолят крахмала 4,000
(13) Тонкоизмельченный моногидрат лактозы, просеянный 105,67
240,000 67,360 200,000
Изготовление
Изготовление осуществляют согласно методу, описанному в примере 2. Вместо описанного в примере 2 процесса мокрой грануляции композицию второго слоя приготавливают путем смешения в сухом состоянии компонентов (09)-(13) в пригодном смесителе со свободным смешением, например в смесителе с контейнером объемом 1 м3, в течение 200 оборотов при скорости 10 об./мин. Затем в течение еще 50 оборотов в контейнере смесителя перемешивают основную смесь с компонентом (08). Для достижения гомогенного распределения окрашивающего пигмента можно перед внесением в основную смесь приготавливать дополнительный премикс, содержащий оксид железа желтый и часть микрокристаллической целлюлозы, например массой 2,000 кг, который вручную просеивают через сито с размером отверстий 0,8 мм. Полученные двухслойные таблетки обладают практически такими же физическими характеристиками, за исключением цвета, что и таблетки, описанные в примере 2.
Пример 4.
Состав двуслойных таблеток, содержащих телмисартан/гидрохлортиазид (мг на таблетку).
Ингредиент 40/12,5 мг 80/12,5 мг
Слой, содержащий телмисартан
Телмисартан 40,000 80,000
Гидроксид натрия 3,360 6,720
Повидон 12,000 24,000
Меглумин 12,000 24,000
Очищенная вода* (200,000) (400,000)
Сорбит 168,640 337,280
Стеарат магния 4,000 8,000
Общая масса слоя, содержащего телмисартан 240,000 480,000
Слой, содержащий гидрохлортиазид
Г идрохлортиазид 12,500 12,500
Моногидрат лактозы 112,170 112,170
Микрокристаллическая целлюлоза 64,000 64,000
Кукурузный крахмал 6,000 6,000
Оксид железа красный 0,330 0,330
Натрийгликолят крахмала 4,000 4,000
Очищенная вода* (64,000) (64,000)
Стеарат магния 1,000 1,000
Общая масса ГХТЗ-слоя 200,000 200,000
Общая масса таблетки 440,000 680,000
- 8 007614 * В конечном продукте не присутствует.

Claims (16)

1. Двухслойная фармацевтическая таблетка, которая имеет первый слой, содержащий телмисартан в практически аморфной форме, который находится в растворяющемся матриксе таблетки, и второй слой, содержащий гидрохлортиазид, который находится в распадающемся матриксе таблетки.
2. Двухслойная фармацевтическая таблетка по п.1, где растворимый матрикс таблетки обеспечивает быстрое высвобождение.
3. Двухслойная фармацевтическая таблетка по п.1 или 2, где растворимый матрикс таблетки содержит основный агент, водорастворимый разбавитель и необязательно другие эксципиенты и вспомогательные вещества.
4. Двухслойная фармацевтическая таблетка по п.3, где основный агент выбирают из гидроксидов щелочных металлов, основных аминокислот и меглумина.
5. Двухслойная фармацевтическая таблетка по п.3 или 4, где водорастворимый разбавитель выбирают из углеводов, таких как моносахариды типа глюкозы; олигосахариды типа сахарозы и лактозы; и сахарные спирты типа сорбита, маннита, дулцита, рибита и ксилита.
6. Двухслойная фармацевтическая таблетка по одному из пп.3-5, где другие эксципиенты и вспомогательные вещества выбирают из ряда, включающего связующие вещества, носители, наполнители, замасливатели, повышающие текучесть агенты, замедлители кристаллизации, солюбилизаторы, красители, агенты, регулирующие значение рН, поверхностно-активные вещества и эмульгаторы.
7. Двухслойная фармацевтическая таблетка по одному из пп.1-6, где первый слой таблетки получают путем сушки распылением водного раствора, содержащего телмисартан и основный агент, с получением высушенных распылением гранул, смешения высушенных распылением гранул с водорастворимым разбавителем с получением премикса, смешения премикса с замасливателем с получением конечной смеси и прессования конечной смеси с образованием первого слоя таблетки.
8. Двухслойная фармацевтическая таблетка по одному из пп.1-7, где распадающийся матрикс таблетки содержит наполнитель, связующее вещество, разрыхлитель и необязательно другие эксципиенты и вспомогательные вещества.
9. Двухслойная фармацевтическая таблетка по п.8, где другие эксципиенты и вспомогательные вещества выбирают из ряда, включающего носители, разбавители, замасливатели, повышающие текучесть агенты, солюбилизаторы, красители, агенты, регулирующие значение рН, поверхностно-активные вещества и эмульгаторы.
10. Двухслойная фармацевтическая таблетка по одному из пп.1-9, содержащая от 10 до 160 мг, предпочтительно от 20 до 80 мг телмисартана и от 6,25 до 50 мг, предпочтительно от 12,5 до 25 мг гидрохлортиазида.
11. Способ получения двухслойной фармацевтической таблетки, заключающийся в том, что осуществляют следующие стадии:
(I) получают композицию первого слоя таблетки путем
а) приготовления водного раствора, содержащего телмисартан, по меньшей мере один основный агент и при необходимости солюбилизатор и/или замедлитель кристаллизации,
б) сушки распылением водного раствора с получением высушенных распылением гранул,
в) смешения высушенных распылением гранул с водорастворимым разбавителем с получением премикса,
г) смешения премикса с замасливателем с получением конечной смеси для первого слоя таблетки,
д) добавления при необходимости других эксципиентов и/или вспомогательных веществ на любой из стадий а)-г), (II) получают композицию второго слоя таблетки путем
е) смешения и/или грануляции гидрохлортиазида с компонентами распадающегося матрикса таблетки и при необходимости с другими эксципиентами и/или вспомогательными веществами,
ж) добавления к смеси замасливателя с получением конечной смеси для второго слоя таблетки, (III) вносят композицию первого или второго слоя таблетки в таблетировочный пресс, (IV) прессуют композицию слоя таблетки с получением слоя таблетки, (V) вносят композиции другого слоя таблетки в таблетировочный пресс, и (VI) прессуют композиции обоих слоев таблетки с получением двухслойной таблетки.
12. Способ по п.11, в котором получают высушенные распылением гранулы, имеющие остаточную влажность <5 мас.%, предпочтительно <3,5 мас.%.
13. Способ по п.11 или 12, в котором сушку распылением на стадии б) осуществляют при температуре воздуха на выходе распылительной сушилки приблизительно от 80 до 90°С.
14. Способ по одному из пп.11-13, в котором смешение на любой из стадий в), г), е) и ж) осуществляют в смесителе с высокими сдвиговыми усилиями или в смесителе со свободным перемешиванием.
15. Способ по одному из пп.11-14, в котором смешение на стадии е) осуществляют в условиях сухо
- 9 007614 го смешения или предпочтительно в условиях мокрой грануляции.
16. Способ по одному из пп.11-15, в котором соотношение сжимающей силы, прилагаемой при прессовании первого слоя таблетки, и сжимающей силы, прилагаемой при совместном прессовании первого и второго слоев таблетки, составляет от 1:10 до 1:2.
EA200400879A 2002-01-16 2002-01-16 Двухслойная фармацевтическая таблетка и способ ее получения EA007614B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP2002/000395 WO2003059327A1 (en) 2002-01-16 2002-01-16 Bilayer pharmaceutical tablet comprising telmisartan and a diuretic and preparation thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200400879A1 EA200400879A1 (ru) 2005-02-24
EA007614B1 true EA007614B1 (ru) 2006-12-29

Family

ID=8164784

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200601917A EA012329B1 (ru) 2002-01-16 2002-01-16 Способ получения практически аморфного телмисартана
EA200400879A EA007614B1 (ru) 2002-01-16 2002-01-16 Двухслойная фармацевтическая таблетка и способ ее получения

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200601917A EA012329B1 (ru) 2002-01-16 2002-01-16 Способ получения практически аморфного телмисартана

Country Status (30)

Country Link
US (3) US20050089575A1 (ru)
EP (3) EP1467712B2 (ru)
JP (2) JP4181503B2 (ru)
KR (2) KR100876302B1 (ru)
CN (2) CN100571695C (ru)
AT (1) ATE380547T1 (ru)
AU (2) AU2002242676B2 (ru)
BG (3) BG66524B1 (ru)
BR (1) BR0215514A (ru)
CA (2) CA2472392C (ru)
CY (3) CY1107226T1 (ru)
CZ (1) CZ303145B6 (ru)
DE (1) DE60224096T3 (ru)
DK (3) DK1854454T3 (ru)
EA (2) EA012329B1 (ru)
ES (3) ES2298351T5 (ru)
HK (1) HK1073785A1 (ru)
HR (1) HRP20040649B1 (ru)
HU (1) HU229941B1 (ru)
IL (4) IL162754A0 (ru)
ME (1) ME02761B (ru)
MX (1) MXPA04006997A (ru)
NO (3) NO345891B1 (ru)
NZ (1) NZ534502A (ru)
PT (3) PT1467712E (ru)
RS (1) RS52012B (ru)
SI (1) SI1467712T2 (ru)
SK (1) SK288439B6 (ru)
UA (1) UA78273C2 (ru)
WO (1) WO2003059327A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2466719C2 (ru) * 2007-06-29 2012-11-20 МакНЕЙЛ-ППС, ИНК. Дозированная форма таблетки для рассасывания, состоящая из двух частей

Families Citing this family (107)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1854454T3 (da) 2002-01-16 2014-01-13 Boehringer Ingelheim Pharma Fremgangsmåde til fremstilling af amorf telmisartan
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10244681A1 (de) * 2002-09-24 2004-04-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue feste Telmisartan enthaltende pharmazeutische Formulierungen und deren Herstellung
US8980870B2 (en) 2002-09-24 2015-03-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Solid telmisartan pharmaceutical formulations
DE602004014470D1 (de) 2003-01-14 2008-07-31 Gilead Sciences Inc Zusammensetzungen und verfahren zur antiviralen kombinationstherapie
US9029363B2 (en) 2003-04-30 2015-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Telmisartan sodium salt pharmaceutical formulation
DE10319450A1 (de) * 2003-04-30 2004-11-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Formulierung des Telmisartan Natriumsalzes
JP2009513543A (ja) * 2003-07-16 2009-04-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング クロルタリドンの組み合わせ
WO2005082329A2 (en) * 2004-02-19 2005-09-09 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of solid dosage forms of valsartan and hydrochlorthiazide
US20060078615A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bilayer tablet of telmisartan and simvastatin
KR20070061583A (ko) 2004-10-15 2007-06-13 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 텔미사르탄의 제조 방법
US20060293377A1 (en) * 2004-11-03 2006-12-28 Shlomit Wizel Amorphous and polymorphic forms of telmisartan sodium
ES2452019T5 (es) * 2004-11-05 2021-06-28 Boehringer Ingelheim Int Comprimido bicapa que comprende telmisartán y amlodipino
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
EA200701159A1 (ru) * 2004-12-17 2007-12-28 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Комбинированное лекарственное средство, включающее телмисартан и гидрохлортиазид
CN100370984C (zh) * 2005-03-11 2008-02-27 浙江泰利森药业有限公司 替米沙坦分散片及其制备方法
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
JP5110697B2 (ja) * 2005-06-27 2012-12-26 第一三共株式会社 固形製剤
GT200600371A (es) * 2005-08-17 2007-03-21 Formas de dosis sólidas de valsartan y amlodipina y método para hacer las mismas
JP2009515956A (ja) * 2005-11-22 2009-04-16 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド テルミサルタンの医薬組成物
US20070116759A1 (en) * 2005-11-22 2007-05-24 Gershon Kolatkar Pharmaceutical compositions of telmisartan
US8637078B2 (en) 2005-11-24 2014-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bilayer tablet comprising telmisartan and diuretic
US20070259930A1 (en) * 2006-04-10 2007-11-08 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using r(+) pramipexole
US8518926B2 (en) * 2006-04-10 2013-08-27 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using (R)-pramipexole
CA2810839A1 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh A polymorphic form of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(r)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
EP2497473A1 (en) 2006-05-16 2012-09-12 Knopp Neurosciences, Inc. Therapeutically effective amounts of R(+) and S(-) pramipexole for use in the treatment of Parkinson's disease and pharmaceutical compositions thereof
CA2652251A1 (en) * 2006-05-16 2007-11-29 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions of r(+) and s(-) pramipexole and methods for using the same
EP2034970B1 (en) 2006-06-01 2012-08-01 MSD Consumer Care, Inc. Sustained release pharmaceutical formulation comprising phenylephrine
WO2007144175A2 (en) 2006-06-16 2007-12-21 Lek Pharmaceuticals D.D. Pharmaceutical composition comprising hydrochlorothiazide and telmisartan
AR061627A1 (es) * 2006-06-27 2008-09-10 Novartis Ag Formas de dosificacion solidas de valsartan, amlodipina, e hidroclorotiazida, y metodo para elaborarlas
KR100888131B1 (ko) * 2006-10-10 2009-03-11 한올제약주식회사 시간차 투약 원리를 이용한 심혈관계 질환 치료용 복합제제
EP2079452A4 (en) * 2006-10-30 2010-01-06 Hanall Pharmaceutical Co Ltd CONTROLLED RELEASE PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THIAZIDS AND BLOCKERS OF ANGIOTENSIN II RECEPTORS
US8524695B2 (en) * 2006-12-14 2013-09-03 Knopp Neurosciences, Inc. Modified release formulations of (6R)-4,5,6,7-tetrahydro-N6-propyl-2,6-benzothiazole-diamine and methods of using the same
WO2008113056A2 (en) * 2007-03-14 2008-09-18 Knopp Neurosciences, Inc. Synthesis of chirally purified substituted benzothiazole diamines
EP1970053A1 (en) * 2007-03-14 2008-09-17 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Pharmaceutical composition
US20080286344A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Olivia Darmuzey Solid form
WO2009058950A2 (en) * 2007-10-30 2009-05-07 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutical formulations comprising telmisartan and hydrochlorothiazide
US20090110716A1 (en) 2007-10-31 2009-04-30 Frank Bunick Orally disintegrative dosage form
CA2715350C (en) 2008-03-19 2017-02-14 Ratiopharm Gmbh Solid pharmaceutical composition comprising a non-peptide angiotensin ii receptor antagonist and a diuretic
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2291177A2 (en) * 2008-05-05 2011-03-09 Farmaprojects, S.A. Stable pharmaceutical compositions and their processes for preparation suitable for industrial scale
CZ2008469A3 (cs) * 2008-07-31 2009-10-29 Zentiva, A. S. Telmisartan tablety
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
US20110190356A1 (en) * 2008-08-19 2011-08-04 Knopp Neurosciences Inc. Compositions and Methods of Using (R)- Pramipexole
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
CZ2008740A3 (cs) 2008-11-24 2010-01-06 Zentiva, A.S. Pevná farmaceutická kompozice s úcinnými látkami atorvastatinem a telmisartanem
WO2010075347A2 (en) * 2008-12-23 2010-07-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of treating hypertension with at least one angiotensin ii receptor blocker and chlorthalidone
EP2210595A1 (en) 2009-01-14 2010-07-28 LEK Pharmaceuticals d.d. Active coating of pharmaceutical dosage forms
BRPI1009367A2 (pt) * 2009-05-27 2016-03-08 Dasan Medichem Co Ltd tablete de camada múltipla
WO2010144339A2 (en) * 2009-06-08 2010-12-16 Schering Corporation A thrombin receptor antagonist and clopidogrel fixed dose tablet
EP2442794A1 (en) * 2009-06-19 2012-04-25 Nanoform Hungary Ltd. Nanoparticulate telmisartan compositions and process for the preparation thereof
CN102802418A (zh) * 2009-06-19 2012-11-28 诺普神经科学股份有限公司 用于治疗肌萎缩性侧索硬化的组合物和方法
PL2443094T3 (pl) 2009-06-19 2013-08-30 Krka Tovarna Zdravil D D Novo Mesto Sposób wytwarzania telmisartanu
EP2448575A2 (en) 2009-07-02 2012-05-09 Bilgic Mahmut Pharmaceutical composition increasing solubility and stability
TR200906506A2 (tr) 2009-08-24 2011-03-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Telmisartan içeren katı dozaj formları.
CN101632678B (zh) * 2009-09-01 2011-09-14 严洁 一种氯沙坦钾氢氯噻嗪组合物及其制备方法
US20110318411A1 (en) * 2010-06-24 2011-12-29 Luber Joseph R Multi-layered orally disintegrating tablet and the manufacture thereof
US8807979B2 (en) 2009-09-24 2014-08-19 Mcneil-Ppc, Inc. Machine for the manufacture of dosage forms utilizing radiofrequency energy
CN107115530A (zh) 2009-11-27 2017-09-01 勃林格殷格翰国际有限公司 基因型糖尿病患者利用dpp‑iv抑制剂例如利拉利汀的治疗
KR101010325B1 (ko) * 2009-12-17 2011-01-25 현대약품 주식회사 텔미사르탄 및 히드로클로로티아지드를 함유하는 약제학적 조성물
EP2377521A1 (en) 2010-03-26 2011-10-19 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical formulations of telmisartan and diuretic combination
KR101927068B1 (ko) 2010-05-05 2018-12-10 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 체중 감소 치료에 후속하는 dpp-4 억제제에 의한 순차적 병용 요법
KR101248804B1 (ko) * 2010-05-14 2013-03-29 한미사이언스 주식회사 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제 및 이베살탄을 포함하는 이층정 약제학적 복합제제
WO2011161123A2 (en) 2010-06-21 2011-12-29 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Multilayer pharmaceutical tablet comprising telmisartan and a diuretic
BR112013006597A2 (pt) * 2010-09-22 2016-06-21 Mcneil Ppc Inc tablete para desintegração oral em múltiplas camadas, e a fabricação do mesmo
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
CN102552161B (zh) * 2010-12-28 2016-06-22 上海中西制药有限公司 一种药物固体制剂的制备方法及所得药物固体制剂
GB201116993D0 (en) 2011-10-03 2011-11-16 Ems Sa Pharmaceutical compositions of antihypertensives
WO2013096816A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Biogen Idec Ma Inc. Improved synthesis of amine substituted 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole compounds
EP2612658A1 (en) 2012-01-05 2013-07-10 Laboratorios Lesvi, S.L. Pharmaceutical compositions of 4'-[(1,4'dimethyl-2'-propyl[2,6'-bi-1h-benzimidazol]-1'-yl)methyl]-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylic acid and is 6-chloro-3,4-dihydro-2h-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide-1,1-dioxide
CA2862469A1 (en) * 2012-01-23 2013-08-01 Ranbaxy Laboratories Limited In-situ multilayered tablet technology
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
CN102885789A (zh) * 2012-04-05 2013-01-23 常州制药厂有限公司 一种治疗高血压的复方制剂的制备方法
US9511028B2 (en) 2012-05-01 2016-12-06 Johnson & Johnson Consumer Inc. Orally disintegrating tablet
US9445971B2 (en) 2012-05-01 2016-09-20 Johnson & Johnson Consumer Inc. Method of manufacturing solid dosage form
US20130303462A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
KR101414873B1 (ko) 2012-06-28 2014-07-03 보령제약 주식회사 피마살탄 및 히드로클로로티아지드가 함유된 약제학적 조성물
BR102012020648A2 (pt) * 2012-08-17 2014-12-09 Hypermarcas S A Preparação farmacêutica oral sólida para a prevenção de doença cardio e cerebrovasculares e comprimido
CN103040817A (zh) * 2013-01-08 2013-04-17 施慧达药业集团(吉林)有限公司 一种用于治疗高血压的复方制剂
JP6379044B2 (ja) * 2013-01-31 2018-08-22 沢井製薬株式会社 テルミサルタンとヒドロクロロチアジドとを含有する多層錠剤
US9662313B2 (en) 2013-02-28 2017-05-30 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis in responders
US9468630B2 (en) 2013-07-12 2016-10-18 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating conditions related to increased eosinophils
CN105764507B (zh) 2013-07-12 2019-07-19 诺普生物科学有限责任公司 治疗升高的嗜酸性粒细胞和/或嗜碱性粒细胞的水平
ES2813674T3 (es) 2013-08-13 2021-03-24 Knopp Biosciences Llc Composiciones y métodos para el tratamiento de trastornos de células plasmáticas y trastornos prolinfocíticos de células b
ES2871556T3 (es) 2013-08-13 2021-10-29 Knopp Biosciences Llc Composiciones y métodos para el tratamiento de la urticaria crónica
RU2712267C2 (ru) 2014-01-10 2020-01-28 Джонсон энд Джонсон Консьюмер Инк. Способ изготовления таблеток с использованием радиочастотного излучения и частиц с поглощающим покрытием
JP6615109B2 (ja) 2014-02-28 2019-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用
JP5871294B1 (ja) * 2015-02-27 2016-03-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 即時放出経口錠剤
KR20170001921A (ko) 2015-06-26 2017-01-05 대원제약주식회사 안정성이 개선된 텔미사르탄을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
KR20170012703A (ko) 2015-07-22 2017-02-03 대원제약주식회사 텔미사르탄을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
JP6411662B2 (ja) * 2016-05-30 2018-10-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 固定容量配合剤
CA3022202A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin
KR102274147B1 (ko) * 2016-08-11 2021-07-08 주식회사 인트로바이오파마 텔미사르탄을 포함하는 단층정 복합 제제
KR101910902B1 (ko) * 2016-11-03 2018-10-24 한미약품 주식회사 암로디핀, 로자탄 및 클로르탈리돈을 포함하는 약제학적 복합제제
CN106749037B (zh) * 2016-12-21 2019-06-21 山东大学 一种无定型的替米沙坦-戊二酸共晶及其制备方法和应用
CN106749036B (zh) * 2016-12-21 2019-06-21 山东大学 一种无定型的替米沙坦-庚二酸共晶及其制备方法和应用
US10493026B2 (en) 2017-03-20 2019-12-03 Johnson & Johnson Consumer Inc. Process for making tablet using radiofrequency and lossy coated particles
KR20200014049A (ko) 2018-07-31 2020-02-10 일동제약(주) 보관 안정성이 확보된 고혈압 및 고지혈증 치료용 복합 조성물
CN110934848B (zh) * 2019-12-20 2022-02-15 江西杏林白马药业股份有限公司 一种替米沙坦胶囊及其制备方法
CN112263555B (zh) * 2020-10-30 2023-03-24 重庆康刻尔制药股份有限公司 一种替米沙坦口崩片及其制备方法
US11878022B2 (en) * 2020-12-10 2024-01-23 Novitium Pharma LLC Hydrochlorothiazide compositions
WO2023001880A1 (en) 2021-07-22 2023-01-26 Krka, D. D., Novo Mesto Bilayer tablet comprising telmisartan and indapamide
EP4295839A1 (en) 2022-06-20 2023-12-27 KRKA, d.d., Novo mesto Combination of valsartan and indapamide

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999047123A1 (en) * 1998-03-18 1999-09-23 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical composition containing a statin and aspirin
WO2000027397A1 (en) * 1998-11-06 2000-05-18 Glaxo Group Limited Antihypertensive medicaments containing lacidipine and telmisartan

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3025292A (en) * 1962-03-13 Reduction of i
US3163645A (en) † 1964-09-25 1964-12-29 Ciba Geigy Corp Derivatives of 3, 4-dihydro-2-h-[1, 2, 4]-benzothiadiazine-1, 1-dioxides
SI9210098B (sl) 1991-02-06 2000-06-30 Dr. Karl Thomae Benzimidazoli, zdravila, ki te spojine vsebujejo, in postopek za njihovo pripravo
US5464854A (en) * 1993-11-11 1995-11-07 Depadova; Anathony S. Method of modifying ovarian hormone-regulated AT1 receptor activity as treatment of incapacitating symptom(s) of P.M.S.
DE19539574A1 (de) * 1995-10-25 1997-04-30 Boehringer Mannheim Gmbh Zubereitungen und Verfahren zur Stabilisierung biologischer Materialien mittels Trocknungsverfahren ohne Einfrieren
US6087386A (en) * 1996-06-24 2000-07-11 Merck & Co., Inc. Composition of enalapril and losartan
EP0913177A1 (de) * 1997-11-03 1999-05-06 Roche Diagnostics GmbH Verfahren zur Herstellung trockener, amorpher Produkte enthaltend biologisch aktive Materialien mittels Konvektionstrocknung, insbesondere Sprühtrocknung
US6413541B1 (en) * 1999-01-13 2002-07-02 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Disintegrating tablet in oral cavity and production thereof
WO2000027396A1 (en) * 1998-11-06 2000-05-18 Glaxo Group Limited Medicaments based on combinations of lacidipine and telmisartan or of physiological derivatives thereof
US6358986B1 (en) † 1999-01-19 2002-03-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Polymorphs of telmisartan
DE19901921C2 (de) 1999-01-19 2001-01-04 Boehringer Ingelheim Pharma Polymorphe von Telmisartan, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
US6576256B2 (en) * 2001-08-28 2003-06-10 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Treatment of patients at elevated cardiovascular risk with a combination of a cholesterol-lowering agent, an inhibitor of the renin-angiotensin system, and aspirin
US6737432B2 (en) * 2001-10-31 2004-05-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Crystalline form of telmisartan sodium
DK1854454T3 (da) 2002-01-16 2014-01-13 Boehringer Ingelheim Pharma Fremgangsmåde til fremstilling af amorf telmisartan

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999047123A1 (en) * 1998-03-18 1999-09-23 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical composition containing a statin and aspirin
WO2000027397A1 (en) * 1998-11-06 2000-05-18 Glaxo Group Limited Antihypertensive medicaments containing lacidipine and telmisartan

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LACOURCIERE Y. ET AL.: "COMPARISON OF THE ANTIHYPERTENSIVE EFFECTS OF A FIXED DOSE COMBINATION OF TELMISARTAN AND HYDROCHLOROTHIAZIDE VERSUS TELMISARTAN MONOTHERAPY IN MILD TO MODERATE HYPERTENSIVE PATIENTS", CANADIAN JOURNAL OF CARDIOLOGY, PULSUS GROUP, INC, XX, vol. 16, no. SUPPL F, September 2000 (2000-09), page 107F, XP001053460, ISSN: 0828-282X, abstract *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2466719C2 (ru) * 2007-06-29 2012-11-20 МакНЕЙЛ-ППС, ИНК. Дозированная форма таблетки для рассасывания, состоящая из двух частей

Also Published As

Publication number Publication date
DE60224096T3 (de) 2012-01-12
CZ303145B6 (cs) 2012-05-02
JP2008285501A (ja) 2008-11-27
UA78273C2 (en) 2007-03-15
HU229941B1 (en) 2015-01-28
RS61104A (en) 2006-10-27
AU2008203182B2 (en) 2010-04-29
NO20171988A1 (no) 2004-08-11
KR20040079937A (ko) 2004-09-16
CN100571695C (zh) 2009-12-23
WO2003059327A1 (en) 2003-07-24
NO20043344L (no) 2004-08-11
DK2260833T3 (da) 2013-01-07
EP1854454A3 (en) 2010-01-13
EA200400879A1 (ru) 2005-02-24
BG67075B1 (bg) 2020-05-29
CY1114890T1 (el) 2016-12-14
DK1467712T4 (da) 2011-11-21
CA2651604A1 (en) 2003-07-24
NO20140821L (no) 2004-08-11
NO342634B1 (no) 2018-06-25
HUP0501086A2 (en) 2007-09-28
DK1467712T3 (da) 2008-01-21
DE60224096D1 (de) 2008-01-24
EP1854454A2 (en) 2007-11-14
PT1854454E (pt) 2014-01-09
IL219481A0 (en) 2012-06-28
IL194933A (en) 2015-02-26
EA200601917A1 (ru) 2007-06-29
BG112153A (bg) 2016-04-28
JP4181503B2 (ja) 2008-11-19
CN1615123A (zh) 2005-05-11
HK1073785A1 (en) 2005-10-21
HRP20040649B1 (en) 2012-12-31
PT2260833E (pt) 2012-12-26
KR100876302B1 (ko) 2008-12-31
ES2298351T3 (es) 2008-05-16
EP1467712B1 (en) 2007-12-12
US20090227802A1 (en) 2009-09-10
EP1467712A1 (en) 2004-10-20
EP1467712B2 (en) 2011-08-31
CA2472392C (en) 2009-07-14
CN101352421A (zh) 2009-01-28
MEP42408A (en) 2011-02-10
IL194933A0 (en) 2009-08-03
EP2260833A3 (en) 2011-06-01
EP1854454B1 (en) 2013-11-06
CY1107226T1 (el) 2012-11-21
RS52012B (en) 2012-04-30
SI1467712T1 (sl) 2008-04-30
BR0215514A (pt) 2004-12-21
HRP20040649A2 (en) 2005-06-30
NZ534502A (en) 2007-03-30
EP2260833A2 (en) 2010-12-15
JP2005514439A (ja) 2005-05-19
ES2445041T3 (es) 2014-02-27
US20050089575A1 (en) 2005-04-28
JP4929241B2 (ja) 2012-05-09
ES2400138T3 (es) 2013-04-05
IL162754A (en) 2012-10-31
HUP0501086A3 (en) 2008-03-28
NO345891B1 (no) 2021-09-27
KR20080016757A (ko) 2008-02-21
BG108781A (bg) 2005-03-31
IL162754A0 (en) 2005-11-20
MXPA04006997A (es) 2004-12-07
CZ2004939A3 (cs) 2005-02-16
BG66588B1 (bg) 2017-07-31
CY1114929T1 (el) 2016-12-14
SK288439B6 (sk) 2017-01-03
EP2260833B1 (en) 2012-11-21
SK2902004A3 (en) 2004-11-03
CA2472392A1 (en) 2003-07-24
SI1467712T2 (sl) 2011-11-30
ATE380547T1 (de) 2007-12-15
DE60224096T2 (de) 2008-04-17
ME02761B (me) 2011-05-10
PT1467712E (pt) 2008-01-09
AU2002242676A1 (en) 2003-07-30
ES2298351T5 (es) 2012-01-26
BG66524B1 (bg) 2016-04-28
IL219481A (en) 2014-06-30
AU2002242676B2 (en) 2008-05-29
US20130309307A1 (en) 2013-11-21
KR100851770B1 (ko) 2008-08-13
EA012329B1 (ru) 2009-08-28
AU2008203182A1 (en) 2008-08-07
DK1854454T3 (da) 2014-01-13
CA2651604C (en) 2013-04-09
BG112220A (bg) 2016-12-30
NO336167B1 (no) 2015-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA007614B1 (ru) Двухслойная фармацевтическая таблетка и способ ее получения
PL206396B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna zawierająca telmisartan oraz sposoby wytwarzania kompozycji i tabletki z kompozycją
US20080113023A1 (en) Bilayer tablet comprising telmisartan and diuretic
US8980870B2 (en) Solid telmisartan pharmaceutical formulations
KR20080100292A (ko) 사실상 비결정질 형태인 텔미사르탄의 제조방법
PL205665B1 (pl) Tabletka farmaceutyczna zawierająca telmisartan i hydrochlorotiazyd oraz sposób jej wytwarzania

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

RH4A Grant of a duplicate of a eurasian patent
MK4A Patent expired

Designated state(s): BY RU