CZ20014229A3

CZ20014229A3 - Společná proléčiva amlodipinu a atorvastatinu

Info

Publication number: CZ20014229A3
Application number: CZ20014229A
Authority: CZ
Inventors: George Chang; Ernest Seiichi Hamanaka; John Lawrence Lamattina
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 1999-05-27
Filing date: 2000-03-20
Publication date: 2003-01-15
Also published as: BR0011006A; DK1180102T3; OA11950A; MA26736A1; AU3313900A; HRP20010856A2; GT200000078A; TNSN00113A1; ES2220426T3; AR022344A1; PA8495701A1; EA200101130A1; ZA200109691B; SK16792001A3; ATE268764T1; JP2003500487A; EE200100631A; AP2001002345A0; EP1180102B1; PL353483A1

Description

Oblast techniky

Vynález se týká společných proléčiv amlodipinu a atorvastatinu, jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, farmaceutických kompozic je obsahujících a způsobů použití uvedených proléčiv a kompozic k léčbě subjektů trpících anginou pectoris, aterosklerózou, hypertenzí spojenou s hyperlipidémií a k léčení subjektů vykazujících symptomy rizika výskytu srdeční příhody včetně lidí.

Dosavadní stav techniky

V biosyntéze cholesterolu patří mezi prvotní a rychlost syntézy omezující stupeň, konverze 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzymu A (HMG-CoA) na mevalonát. Tento stupeň je katalyzovaný enzymem, HMG-Coa-reduktasou. Statiny inhibují katalýzující účinek HMG-reduktasy na uvedenou konverzi.

Statiny jsou tedy souhrnně účinnými prostředky pro snižování hladiny lipidů.

Vápenatá sůl atorvastatinu, popsaná v U.S.patentu č. 5,273, 995, kde uvedený spis je včleněný do tohoto textu odkazem, se běžně prodává pod obchodním názvem Lipitor a má níže uvedený vzorec:

• · ·

Vápenatá sůl atorvastatinu je selektivní, kompetitivní inhibitor HMG-CoA. Vápenatá sůl atorvastatinu je tedy rovněž sloučeninou účinně snižující hladinu lipidů. Pokud se týká atorvastatinu ve formě volné karboxylové kyseliny, obvykle tvoří převážně lakton níže uvedeného vzorce:

kde uvedená sloučenina je popsaná v U.S.patentu' č.4,681,893, který je včleněný do tohoto textu odkazem.

Amlodipin a příbuzné dihydropyridinové sloučeniny jsou popsané v současně uděleném U.S.patentu č.4,572,909, který je včleněný do tohoto popisu odkazem, a které jsou účinnými antiischemickými a antihypertensivními prostředky. V současně uděleném U.S.patentu č.4,879,303, který je včleněný do tohoto popisu odkazem, je popsaná benzensulfonátová sůl amlodipinu (rovněž označovaná jako amlodipin-besylát). Amlodipin a amlodipin-besylát jsou účinnými blokátory vápníkového kanálu s dlouhým účinkem. Proto amlodipin, amlodipin-besylát a farmaceuticky přijatelné adiční sole amlodipinu jsou využitelné jako antihypertenzivní prostředky a antiiSchemické prostředky. Amlodipin a jeho farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami jsou rovněž popsané v současně uděleném U.S.patentu č.5,155,120, jako prostředky pro léčení kongestivního srdečního selhání. Amlodipin-besylát je obvykle • · dostupný pod obchodním názvem Norva • · *·

CHp sc®. Amlodipin má vzorec:

CH₂OCH₂CH₂NH₂ co₂ch₂ch₃

-Cl

Ateroskleróza je stav charakterizovaný nepravidelnou distribuci lipidových usazenin v intimě arterií, zahrnujících koronární arterie, karotidu a periferní arterie. Ischemická choroba srdeční aterosklerotického původu (dále označovaná jako CHD) je příčinou asi 53 % všech úmrtí následkem srdeční příhody. CHD má na svém kontě téměř jednu polovinu (asi 50-60 miliard dolarů) výdajů na kardiovaskulární onemocnění a asi 6 procent celkových výdajů na zdravotnictví. Přes úsilí modifikovat sekundární rizikové faktory jako jsou mezi jinými kouření, obezita, nedostatek pohybu, a léčba dyslipidémie dietou a farmakoterapií, CHD je stále nejčastější příčinou úmrtí v USA.

Nástup aterosklerózy je provázen vysokými hladinami cholesterolu a lipidů v krvi. Je známé, že inhibitory 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A-reduktasy (HMG-CoA reduktasa) jsou u člověka účinnými prostředky pro snižování hladiny cholesterolu v krvi, zejména lipoproteinu s nízkou hustotou-cholesterolu (LDL-C) (Brown a Goldstein, New England Journal of Medicine, 1981, 305, č.9, 515-517). V současnosti se uznává, že snižování hladin LDC-C poskytuje ochranu před ischemickou chorobou srdeční (viz např. The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group: Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart

disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), Lancet, 1994, 344, 1383-89; a Shepherd J a sp., Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia, New England Journal of medicine, 1995, 333, 1301-07).

Angina pectoris je stav projevujíc! se prudkou bolestí v hrudníku, často se rozšiřující z prekordia do levého ramene a dolů do levé paže. Angina pectoris má původ v ischémii srdce a je obvykle způsobená onemocněním koronárních tepen.

Obvyklé způsoby léčení anginy pectoris používané v různých zemích se významně liší. Pacienti v USA, mající symptomatickou stabilní angínu pectoris jsou často léčeni chirurgickými způsoby nebo PTCA. U pacientů, léčených PTCA nebo jinými chirurgickými způsoby určenými k léčbě anginy pectoris však často dochází ke komplikacím jako je restenóza. Uvedená restonóza se může projevit krátkodobou formou jako proliferativní odezvou na angioplastikou indukované trauma, nebo dlouhodobě, progresí aterosklerotického procesu jak v cévách tak v segmentech zahrnutých v angioplastickém zákroku.

Symtomatická léčba anginy pectoris zahrnuje použití různých léčiv, často ve formě kombinace dvou nebo více léčiv z následujících skupin zahrnujících: beta blokátory, nitráty a blokátory vápníkového kanálu. U většiny, pokud ne u všech těchto pacientů, je však rovněž potřebná terapie prostředkem snižujícím hladinu lipidů. Podle The National Cholesterol Education Program (NCEP) se pacienti s diagnostikovanou ischemickou chorobou srdeční pokládají za zvláštní skupinu vyžadující intenzivní léčbu zvýšených hodnot LDL-C.

Amlodipin přispívá k prevenci ischémie myokardu u ···· pacientů s námahovou angínou pectoris snížením celkového periferního odporu nebo stahu srdečního svalového vlákna, které vedou ke snížení hodnoty součinu frekvence a tlaku a tím potřebě kyslíku v každé specifické úrovni námahy. U pacientů s vazospastickou angínou pectoris bylo prokázáno, že amlodipin blokuje konstrikci a tím umožňuje zásobování myokardu kyslíkem. Dále bylo prokázáno, že amlodipin zvyšuje přívod kyslíku do myokardu tím, že rozšiřuje koronární cévy.

Hypertenze se často vyskytuje současně s hyperlipidémii a oba stavy se pokládají za hlavní rizikové faktory vývoje choroby srdeční nakonec vedoucí k nežádoucí srdeční události. Toto seskupení rizikových faktorů může být vyvolané společným mechanismem. Dále, kompliance pacienta při léčbě hypertenze je obecně lepší než při léčbě pacienta při léčbě hyperlipidémie. Proto by bylo pro pacienty výhodné léčit je monoterapií vhodnou k léčbě obou uvedených stavů.

Ischemická choroba srdeční je multifaktoriální onemocnění jejíž výskyt a závažnost lipidovým profilem, výskytem diabetů a pohlavím subjektu. Výskyt je rovněž ovlivněný kouřením a hypertrofií levé komory jako sekundárního důsledku hypertenze. K smysluplnému snižování rizika ischemické choroby srdeční je důležité do léčby zahrnout celé spektrum rizik. Například zákroky vůči hypertenzi neprokázaly plnou normalizaci kardiovaskulární mortality způsobené ischemickou chorobou srdeční. Léčba inhibitory syntézy cholesterolu u pacientů s ischemickou chorobou srdeční i pacientů netrpících uvedenou chorobou redukuje riziko kardiovaskulární morbidity a mortality.

V prospektivní pokračující studii Framingham Heart Study na dospělých mužích a ženách bylo prokázáno, že určité • · rizikové faktory lze použit k předpovědi vývoje ischemické choroby srdeční (viz Wilson a sp., Am.J.Cardiol, 1987,

59(14):91G-94G). Mezi uvedené faktory patří věk, dědičné předpoklady, celková hladina cholesterolu, hladina lipoproteinu s vysokou hustotou (HDL), systolický krevní tlak, kouření cigaret, intolerance na glukosu a zvětšení srdce (hypertrofie levé komory zjištěná elektrokardiografií, echokardiografii nebo zvětšení srdce na rentgenovém snímku hrudníku). Kalkulátory a počítače je možné snadno naprogramovat pomocí multivariační logistické funkce pro výpočet podmíněné pravděpodobnosti výskytu kardiovaskulárních příhod. Tato stanovení založená na zkušenostech s 5209 muži a ženami zahrnutými v Framinghamově studii umožňují odhad rizika výskytu ischemické choroby srdeční v různých následných obdobích. Modelované četnosti incidence jsou v rozmezí od méně než 1' % do více než 80 % v libovolně zvoleném šestiletém intervalu. Nicméně uvedené četnosti jsou obvykle menší než 10 % a zřídka převyšují 45 % u mužů a 25 % u žen.

Kramsch a sp., Journal of Human Hypertension (1995) (Suppl.1), 53-59 uvádějí použití blokátorů vápníkového kanálu, zahrnujících amlodipin, k léčbě ateroskierózy. V uvedené práci se rovněž uvádí, že aterosklerózu je možné léčit kombinací amlodipinu a prostředku snižujícího hladinu lipidů. Ve zkouškách při podání člověku bylo prokázáno, že blokátory vápníkové kanálu mají prospěšné účinky pouze při léčbě časných aterosklerotických lézi (viz např. Lichtlen P.R. a sp., Retardation of angiografic progression of coronary artery disease by nifedipin, Lancet, 1990, 335, 1109-13; a Waters D. a sp., A controlled clinical trial to assess the effect of calcium channel blocker on progression of coronary atherosclerosis, Circulation, 1990, 82, 1940-53).

V U.S.patentu 4,681,893 se uvádí, že některé statiny, včetně • ·

·· ··♦· atorvastatinu, jsou hypolidemickými prostředky a jako takové jsou vhodné k léčbě aterosklerózy. Jukema a sp., Circulation, 1995 (Suppl.l), 1-197, uvádějí že bylo prokázáno, že blokátory vápníkového kanálu působí synergicky v kombinaci s prostředky snižujícími hladinu lipidů (např. s inhibitory HMG-CoAreduktasy), zejména s pravastatinem. Orekhov a sp., Cardiovascular Drugs and Therapy, 1997, 11, 350, uvádějí použití amlodipinu v kombinaci s lovastatinem pro léčbu aterosklerózy.

Ve společně schvalované publikované mezinárodní patentové přihlášce Č.WO99/11259 se uvádí kombinace amlodipinu a atorvastatinu.

Podstata vynálezu

Vynález se vztahuje na sloučeniny které jsou společnými proléčivy amlodipinu a atorvastatinu a na jejich farmaceuticky přijatelné sole.

Zejména se vynález vztahuje na společné proléčivo amlodipinu a atorvastatinu vzorce (I)

F

k° o

I ··♦· ♦ · t » • · a jeho farmaceuticky přijatelné sole.

Ještě specifičtěji se vynález vztahuje na sloučeninu vzorce (I), kde atom uhlíku v poloze 4- dihydropyridinového kruhu' má konfiguraci (R) a její farmaceuticky přijatelné soli

Dále, rovněž ještě specifičtěji, se vynález vztahuje na sloučeninu vzorce (I), kde atom uhlíku v poloze 4dihydropyridinového kruhu má konfiguraci (S) a její farmaceuticky přijatelné soli.

Vynález se rovněž vztahuje na společné proléčivo amlodipinu a atorvastatinu, kterým je sloučenina obecného vzorce (II)

kde R¹ a R² každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H a (C1-C4)alkyl. Zvláště výhodné je, když R¹ a R² každý znamená vodík, a zahrnuje i farmaceuticky přijatelné sole uvedené sloučeniny.

Ještě specifičtěji se vynález vztahuje na sloučeninu obecného vzorce (II), kde atom uhlíku v poloze 4··** - ·· · * ’ Σ· • · · · · · · · ’

:. : · : ·: : .

·..··..· ...........

dihydropyridinového kruhu má konfiguraci (R) a její farmaceuticky přijatelné soli.

Dále, rovněž ještě specifičtěji, se vynález vztahuje na sloučeninu obecného vzorce (II), kde atom uhlíku v poloze 4dihydropyridinového kruhu má konfiguraci (S) a její farmaceuticky přijatelné soli.

Vynález se rovněž vztahuje na 3-ethylester, 5-methylester 4-(2-chlorfenyl)-2-(2-[(5—{7—[2-(4-fluorfenyl)-5-isopropyl-3-fenyl-4-fenylkarbamoylpyrrol-l-yl]-3,5-dihydroxy heptanoyloxymethyl}-2-oxo-[1,3-dioxol-4-ylmethyl)-amino]-ethoxymethyl}-6-methyl-l,4-dihydropyridin-3, 5-dikarboxylové kyseliny.

Vynález se rovněž vztahuje na 3-ethylester, 5-methylester 4-(2-chlorfenyl)-2-(2-{7-[2-(4-fluorfenyl)-5-isopropyl-3-fenyl-4-fenylkarbamoylpyrrol-l-yl]-3,5-dihydroxy heptanoyloxymethoxykarbonylamino}ethoxymethyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny.

Vynález se rovněž vztahuje na farmaceutické kompozice obsahující společné proléčivo amlodipinu a atorvastatinu nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, a farmaceuticky přijatelný nosič, vehikulum nebo ředidlo. Zejména se vynález vztahuje na uvedenou kompozici kde proléčivem je 3-ethylester

5-methyl-ester 4-(2-chlorfenyl)-2-(2-[(5-{7-[2-(4-fluorfenyl) -5-isopropyl-3-fenyl-4-fenylkarbamoylpyrrol-l-yl]-3,5-dihydroxyheptanoyloxymethyl}-2-oxo-[1,3-dioxol-4-ylmethyl)amino]ethoxymethyl}-6-methyl-l,4-dihydropyridin-3,5dikarboxylové kyseliny nebo 3-ethylester, 5-methyl-ester 4-(2 -chlorfenyl)-2-(2 — {7—[2-(4-fluorfenyl)-5-isopropyl-3-fenyl-410 »«44 ·· • 4 · * · · • 4 4 · ··

-fenylkarbamoylpyrrol-l-yl]-3,5-dihydroxyheptanoyloxymethoxykarbonylaminojethoxymethyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny.

Vynález se rovněž vztahuje na způsoby léčení angíny pectoris savce trpícího angínou pectoris, které zahrnují podávání společného proléčiva amlodipinu a atorvastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli danému savci v množství účinném pro léčení angíny pectoris.

Vynález se rovněž vztahuje na způsoby léčení angíny pectoris savce trpícího angínou pectoris, které zahrnují podávání farmaceutické kompozice obsahující společné proléčivo amlodipinu a atorvastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič, vehikulum nebo ředidlo, danému savci v množství účinném pro léčení angíny pectoris.

Vynález se rovněž vztahuje na způsoby léčení hypertenze a hyperlidémie savce trpícího hypertenzí a hyperlipidémií, které zahrnují podávání společného proléčiva amlodipinu a atorvastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli danému savci v množství účinném pro léčení hypertenze a hyperlipidémie.

Vynález se rovněž vztahuje na způsoby léčení hypertenze a hyperlidémie savce trpícího hypertenzí a hyperlipidémií, které zahrnují podávání farmaceutické kompozice obsahující společné proléčivo amlodipinu a atorvastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič, vehikulum nebo ředidlo, danému savci v množství účinném pro léčení hypertenze a hyperlipidémie.

Vynález se rovněž vztahuje na způsoby léčení aterosklerózy savce trpícího aterosklerózou, které zahrnují podávání společného proléčiva amlodipinu a atorvastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli danému savci v množství účinném pro léčení aterosklerózy. Vynález je zejména zaměřený na případy, kde antiaterosklerotický účinek se projevuje zpomalením progrese aterosklerotických plaků, zahrnujících tvorbu uvedených aterosklerotických plaků v koronárních arteriích, arteriích karotidy nebo v periferním arteriálním systému. Vynález je zejména rovněž zaměřený na případy, kde antiaterosklerotický účinek se projevuje regresí aterosklerotických plaků, zahrnujících regresi uvedených aterosklerotických plaků vznikajících v koronárních arteriích, arteriích karotidy a/nebo v periferním arteriálním systému.

Vynález se rovněž vztahuje na způsoby léčení aterosklerózy savce trpícího aterosklerózou, které zahrnují podávání farmaceutické kompozice obsahující společné proléčivo amlodipinu a atorvastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič, vehikulum nebo ředidlo, danému savci v množství účinném pro léčení aterosklerózy.

Vynález se rovněž vztahuje na způsoby léčení rizika výskytu srdeční události savce u kterého existuje možnost nežádoucí srdeční události, které zahrnují podávání společného proléčiva amlodipinu a atorvastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli danému savci v množství účinném pro léčení možnosti rizika nežádoucí srdeční události.

Vynález se rovněž vztahuje na způsoby kontroly rizika výskytu srdeční události savce u kterého existuje možnost nežádoucí srdeční události, které zahrnují podávání farmaceutické kompozice obsahující společné proléčivo amlodipinu a atorvastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelnou • «fcfc fc* fcfc ·♦ ♦ · • · • fc ♦ · « ·

• · ·« ··♦· sůl a farmaceuticky přijatelný nosič, vehikulum nebo ředidlo, v množství účinném pro řízení možnosti rizika nežádoucí srdeční události.

Vynález se rovněž vztahuje na způsoby přípravy atorvastatinu in vivo podáním savci, např. člověku, společného proléčiva amlodipinu a atorvastatinu podle vynálezu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

Vynález se rovněž vztahuje na způsoby přípravy amlodipinu in vivo podáním savci, např. člověku, společného proléčiva amlodipinu a atorvastatinu podle vynálezu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

Vynález se rovněž vztahuje na způsoby léčení savce amlodipinem které zahrnují podávání společného proléčivo amlodipinu a atorvastatinu podle vynálezu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli danému savci.

Vynález se rovněž vztahuje na způsoby léčení savce atorvastatinem které zahrnují podávání společného proléčivo amlodipinu a atorvastatinu podle vynálezu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli danému savci.

Vynález se rovněž vztahuje na farmaceutické kompozice obsahující podíl společného proléčiva amlodipinu a atorvastatinu podle vynálezu nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole a podíl amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole, např. amlodipin-besylátu.

Vynález se rovněž vztahuje na farmaceutické kompozice obsahující podíl společného proléčiva amlodipinu a atorvastatinu podle vynálezu nebo jeho farmaceuticky

I « · • « • · ♦ ·9

9 ·· ·»»· přijatelné sole a podíl atorvastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole, např. hemivápenaté soli atorvastatinu.

Vynález se rovněž vztahuje na způsoby léčení angíny pectoris u savce které zahrnují podávání dávky společného proléčiva amlodipinu a atorvastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a dávky amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, např. amlodipin-besylátu danému savci.

Vynález se rovněž vztahuje na způsoby léčení aterosklerózy u savce které zahrnují podávání dávky společného proléčiva amlodipinu a atorvastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a dávky amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, např. amlodipin-besylátu danému savci.

Vynález se rovněž vztahuje na způsoby kontroly rizika výskytu srdeční příhody u savce které zahrnují podávání dávky společného proléčiva amlodipinu a atorvastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a dávky amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, např. amlodipin-besylátu danému savci.

Vynález se rovněž vztahuje na způsoby léčení hypertenze a hyperlipidémie u savce trpícího hypertenzí a hyperlipidémií, které zahrnují podávání dávky společného proléčiva amlodipinu a atorvastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a dávky amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, např. amlodipin-besylátu danému savci.

Vynález se rovněž vztahuje na způsoby léčení angíny pectoris u savce které zahrnují podávání dávky společného proléčiva amlodipinu a atorvastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a dávky atorvastatinu nebo jeho farmaceuticky »ο· * * • · · _Λ • · · · • * · * ·· ♦* • 1 • ·* «ί ·Η· přijatelné soli, např. hemivápenaté soli atorvastatinu danému savci.

Vynález se rovněž vztahuje na způsoby léčeni aterosklerózy u savce které zahrnují. podávání dávky společného proléčiva amlodipinu a atorvastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a dávky atorvastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, např. hemivápenaté soli atorvastatinu danému savci'.

Vynález se rovněž vztahuje na způsoby kontroly rizika výskytu srdeční příhody u savce které zahrnují podávání dávky společného proléčiva amlodipinu a atorvastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a dávky atorvastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, např. hemivápenaté soli atorvastatinu danému savci.

Vynález se rovněž vztahuje na způsoby léčení hypertenze a hyperlipidémie u savce trpícího hypertenzí a hyperlipidémií, které zahrnují podávání dávky společného proléčiva amlodipinu a atorvastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a dávky· atorvastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, např. hemivápenaté soli atorvastatinu danému savci.

Vynález se rovněž vztahuje na způsoby léčení savce které zahrnují podávání dávky společného proléčiva amlodipinu a atorvastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a dávky atorvastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, např. hemivápenaté soli atorvastatinu danému savci.

Amlodipin je vzhledem k chirálnímu atomu uhlíku v poloze

4- dihydropyridinového kruhu racemická sloučenina. R a

S isomery je možné připravit způsobem popsaným v práci autorů

Arrowsmith a sp., J.Med.Chem., 1986, 29, 1969. Aktivita amlodipinu jako blokátoru vápníkového kanálu je v podstatě omezená na S(-) isomer a racemickou směs obsahující R(+) a S(-) formy (viz mezinárodní patentová přihláška

č.PCT/EP94/02697). R(+) isomer má jen malou nebo žádnou aktivitu na blokování vápníkového kanálu. Nicméně R(+) isomer je účinným inhibitorem migrace buněk hladkého svalu. R(+) isomer je proto vhodný pro léčení nebo prevenci aterosklerózy (viz mezinárodní .patentová přihláška č.PCT/EP95/00847). Na základě výše uvedených poznatku může pracovník v oboru zvolit přípravu isomerů sloučenin podle vynálezu, ve kterých amlodipinová část odpovídá R(+) isomerů, S(-) isomerů nebo racemické směsi R(+) isomerů a S(-) isomerů.

Výraz srdeční riziko použitý v tomto popisu a v připojených patentových nárocích znamená pravděpodobnost že u pacienta dojde v budoucnosti k nežádoucí srdeční události jako je například infarkt myokardu, zástava srdce, srdeční selhání nebo srdeční ischémie. Srdeční riziko se vypočte použitím Framinghamovy rovnice pro výpočet rizika jak je popsané výše. Výraz kontrola rizika srdeční příhody znamená že riziko budoucích nežádoucích srdečních příhod je významně snížené.

Podrobný popis vynálezu

Společná proléčiva podle vynálezu je možné snadno připravit na základě níže uvedeného popisu a příkladů. Konkrétně při přípravě společného proléčiva amlodipinu a atorvastatinu vzorce (I) se atorvastatin podrobí reakci s derivátem 1,3-dioxolanu, výhodně s 4,5-bis(bbrommethyl)-1,3-dioxol-2-onem, v rozpouštědle pro reakci inertním, v přítomnosti vhodné baze a případně katalyzátoru jako je

jodid sodný. Výrazy rozpouštědlo pro reakci inertní a inertní rozpouštědlo použité v tomto textu znamenají rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel, které neinteragují s výchozími složkami, meziprodukty nebo produkty způsobem, který by nežádoucím způsobem ovlivnil výtěžek požadovaného produktu. Zvláště vhodné rozpouštědlo pro uvedený účel je ethyl-acetát. Vhodné baze pro uvedenou reakci zahrnují anorganické baze jako je uhličitan sodný a draselný. Reakce se provede při teplotě 0 °C až teplotě místnosti, při době reakce asi čtyři hodiny až asi 16 hodin. Výhodné reakci provést při teplotě místnosti s dobou reakce asi osm hodin. Meziprodukt,

2-oxo-l,3-dioxolanový derivát atorvastatinu se separuje a nechá se reagovat s amlodipinem ve vhodné bázi v rozpouštědle pro reakci inertním. Vhodným rozpouštědlem je N,Ndimethylformamid. Reakce se provede při teplotě 0 °C až asi teplotě místnosti při době reakce asi 4 hodiny až asi 16 hodin. Výhodně se reakce provede při 0 °C a době reakce osm hodin.

Při přípravě společného proléčiva amlodipinu a atorvastatinu obecného vzorce (II) se nechá amlodipin reagovat s chlormethyl-chlorformiátem a vhodnou organickou baží v rozpouštědle pro reakci inertním při teplotě od -10 °C do asi teploty místnosti. Reakce se výhodně provede v chloroformu při teplotě 0 °C. Výhodnou baží pro výše uvedenou reakci je pyridin. Reakční směs se obvykle k proběhnutí reakce zahřeje na asi teplotu místnosti. Obvykle reakce probíhá asi dvě hodiny až asi 24 hodin, výhodně asi 16 hodin. Zbytek po reakci se pak rozpustí v roztoku hemivápenaté soli atorvastatinu v dimethylformamidu. Reakční směs se pak zahřívá asi 22 hodin při teplotě 80 °C.

Amlodipin je možné snadno připravit způsobem popsaným

•· 9 99 9 v U.S.patentu č.4,572, 909, který je včleněný do tohoto textu odkazem. Amlodipin-besylát, který je běžně dostupný pod obchodním názvem Norvasc , je možné připravit způsobem popsaným v U.S.patentu č.4,879,303, který je včleněný do tohoto textu odkazem. Amlodipin a amlodipin-besylát jsou účinné blokátory vápníkového kanálu s dlouhým účinkem.

R a S enantiomery amlodipínu je možné připravit způsobem popsaným v práci autorů Arrowsmith a sp., J.Med.Chem., 1986,

29, 1696.

Atorvastatin je možné snadno připravit způsobem popsaným v U.S.patentu č. 4,681,893, který je včleněný do tohoto textu odkazem. Hemivápenatou sůl atorvastatinu, běžně dostupnou pod obchodním názvem Lipitor®, je možné snadno připravit způsobem popsaným v U.S.patentu č.5,273,995, který je do tohoto textu včleněný odkazem.

Výraz farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami znamená soli, ale bez omezení jen na ně, jako je hydrochlorid, hydrobromid, síran, hydrogensíran, fosfát, hydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, acetát, besylát, sukcinát, citrát, methansulfonát (mesylát) a p-toluensulfonát (tosylát).

Adiční soli proléčiv amlodipínu a atorvastatinu s kyselinami je možné snadno připravit reakcí uvedených sloučenin ve formě volné baze s příslušnou kyselinou.. Pokud uvedenou solí je sůl s jednomocnou kyselinou (např. hydrochlorid, hydrobromid, p-toluensulfonát, acetát), hydrogenovaná forma dvojmocné kyseliny (například hydrogensíran, sukcinát), nebo dihydrogenovaná forma trojmocné kyseliny (například dihydrogenfosfát, citrát), obvykle se použije nejméně jeden molární ekvivalent sloučeniny a obvykle

molární přebytek kyseliny. Nicméně pokud je žádoucí připravit soli jako je síran, hemisukcinát, hydrogenfosfát nebo fosfát, obecně se použije přesné chemicky ekvivalentní množství kyseliny. Volná baze a kyselina se obvykle spojí v korozpouštědle, ze kterého se požadovaná sůl sráží nebo je možné ji jinak izolovat zahuštěním a/nebo přídavkem rozpouštědla ve kterém se připravená sůl nerozpouští.

Kromě toho, společná proléčiva amlodipinu a atorvastatinu podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné sole se mohou vyskytovat ve formě hydrátů solvátů. Uvedené hydráty,a solváty jsou ve vynálezu zahrnuté.

Uvedená společná proléčiva, farmaceutické kompozice a způsoby podle vynálezu, jsou všechny zpracované k terapeutickému použití jako prostředky pro léčbu aterosklerózy, angíny pectoris a stavu charakterizovaného současně hypertenzí a hyperlipidémií u savců, zejména lidí. Dále, protože uvedené choroby a stavy blízce souvisí s vývojem srdeční choroby a nežádoucích srdečních událostí, uvedené sloučeniny, kompozice a způsoby jsou díky jejich antiaterosklerotickým, antianginózním, antihypertenzivním a antihyperlipidemickým účinkům vhodné ke kontrole rizikových srdečních příhod.

Vhodnost sloučenin a kompozic podle vynálezu jako léčivých prostředků pro léčení aterosklerózy savců (například člověka) se prokazuje účinností těchto sloučenin a kompozic podle vynálezu konvenčními stanoveními a použitím klinického postupu popsaného níže.

Léčivý účinek společného proléčiva amlodipinu a atorvastatinu v léčení aterosklerózy

Uvedená studie je prospektivní randomizovanou studií hodnocení vlivu společného proléčiva amlodipinu a atorvastatinu na progresi/regresi onemocnění koronárních arterií a karotidy. Uvedená studie je vhodná k prokázání, že společné proléčivo amlodipinu a atorvastatinu je účinné pro zpomalení nebo zastavení progrese nebo k vyvolání regrese onemocnění koronárních arterií (CAD) prokazovaného změnami výsledků koronární angiografie nebo ultrazvukového vyšetření karotidy u subjektů s diagnostikovanou chorobou.

Níže uvedená studie představuje angiograficky dokumentovanou klinickou dvojitou slepou studii s použitím placeba na nejméně asi 500 subjektech, výhodně na asi 780 až asi 1200 subjektech. Zvláště výhodné je provést níže·popsanou studii na asi 1200 subjektech. Pro zařazení do studie musí subjekty studie vyhovovat níže uvedeným kritériím.

Vstupní kritéria: pro zařazení do studie musí subjekty studie vyhovovat níže uvedeným kritériím. Subjektem zařazeným do studie musí dospělí člověk, buď muž nebo žena, ve věku 1880 let, s klinicky doporučeným vyšetřením koronární angiografií. Zařazení jedinci pak mají podle angiografického vyšetření významné ložiskové léze, například 30 % až 50 % stanovených kvantitativní koronární angiografií (QCA) v nejméně jednom segmentu (céva není po PTCA, po bypassu nebo MI), s posouzením, že během následujících 3 let pravděpodobně nebude nutné provést zákrok. Požaduje se, aby segmenty zahrnuté v analýze nebyly takovými zákroky narušené. Protože perkutánni transluminální koronární angioplastika (PTCA) interferuje se segmenty zavedením balónkového katetru, k analýze jsou potřebné segmenty neléčené PTCA. Rovněž je potřebné, aby v segmentech určených k analýze nedošlo

k trombotické příhodě jako je infarkt myokardu (MI). Pro zkoušku jsou proto požadované netrombotizované cévy (bez MI). Segmenty použité k analýze zahrnují: levý hlavní, proximální, střední a distální levý přední sestupný, první a druhou střední větev, proximální a distální levý rámus circumflexus, první nebo největší zúžení marginální, proximální, střední a distální pravé koronární arterie. Ejekční frakce subjektů je větší než 30 % při stanovení katetrizací nebo radionuklidovou ventrikulografií nebo ECHO kardiogramem v době posuzování angiogramu nebo v předchozích třech měsících před akceptováním angiogramu s tím, že nedošlo k intervenující příhodě jako je trombotická příhoda nebo k zákroku jako PTCA zákrok.

Obecně, vzhledem k počtu pacientů a omezeným lékařským možnostem pouze na jednom pracovišti, se studie provede na více místech. Při zařazení do studie se pacientům provede kvantitativní koronární angiografie a vyšetření arteria karotis B-modem ultrasonografií a posouzení poddajnosti arteria karotis v navržených hodnocených centrech. Tím se stanovení základní hodnoty pro každý subjekt. Po zařazení do studie se subjekty náhodně rozdělí do skupin k podávání amlodipin-besylátu (10 mg) a placeba nebo vápenaté soli atorvastatinu (10 mg) a placeba nebo společného proléčiva amlodipinu a atorvastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli (asi 5 až 160 mg). Všechny uvedené dávky v tomto postupu jsou dávky na jeden den. Dávky amlodipin-besylátu je možné měnit podle potřeby. Obecně se subjektu počne podávat 10 mg a pak se podle návrhu ošetřujícího lékaře dávka snižuje až na 5 mg.

Subjekty se sledují po jeden až tři roky, obecně výhodné je období tří let. Ultrazvukové vyšetření karotidy B-modem k hodnocení aterosklerózy arterie a její poddajnosti.se

provádí v pravidelných intervalech v průběhu studie. Obvyklé vyšetření je vyšetření ultrazvukovým přístrojem s použitím Bmodu. Nicméně pracovník zkušený v oboru může k tomuto vyšetření použít i další způsoby.

Koronární angiografie se provede po ukončení jednoho až tříletého období léčby. Provede se hodnocení základních hodnot a hodnot po léčbě získaných z angiogramů a ultranosonogramů arteria carotis B-modem z hlediska nových lézí nebo progrese stávajících aterosklerotických lézí. Poddajnost arteria carotis se hodnotí v šestiměsíčních intervalech k posouzení odchylek od základních hodnot.

Primárním cílem studie je prokázat, že společné proléčivo amlodipinu a atorvastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí redukuje progresi aterosklerotických lézí zjišťovaných kvantitativní koronární angiografií (QCA) u subjektů s klinicky zjištěnou ischemickou chorobou srdeční. Pomocí QCA se měří zvětšení průsvitu měřených arterií.

Konečným cílem studie je změna aritmetické střední hodnoty průměru segmentu koronárního arteriárního větvení. Průměr arteriálního segmentu se měří v různých místech délky segmentu. Pak se zjistí střední průměr tohoto segmentu. Po zjištění středního průměru více segmentů se stanoví střední hodnota všech středních hodnot segmentů a získá se tak výše uvedená aritmetická střední hodnota průměru segmentu. Střední průměr segmentu subjektů kterým se podává společné proléčivo amlodipinu a atorvastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, klesá pomaleji, zcela se zastaví, nebo se zvyšuje.

Z uvedených výsledků vyplývá zpomalení progrese aterosklerózy, zastavení progrese aterosklerózy a respektive regrese aterosklerózy.

Sekundárním cílem studie je prokázat, že společné proléčivo amlodipinu a atorvastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl redukuje rychlost progrese aterosklerózy v arteria carotis měřenou strmostí křivky závislosti maximální tloušťka vrstvy lamina intima - lamina media jako průměru na 12 samostatných stěnách segmentu (Mean Max) na čase. U subjektů kterým bylo podávané společné proléčivo amlodipinu a atorvastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli stoupá tloušťka vrstvy lamina intima - lamina media pomaleji, zvyšování tloušťky vrstvy se zastaví nebo se tloušťka vrstvy sníží. Z těchto výsledků vyplývá zpomalení progrese aterosklerózy, zastavení progrese a respektive regrese aterosklerózy.

Vhodnost sloučenin a kompozic podle vynálezu jako léčivých prostředků pro léčbu anginy pectoris u savců (např.lidí) se prokazuje aktivitou sloučenin a kompozic podle vynálezu v obvykle používaných stanoveních způsobem popsaným v klinické hodnocení popsaném níže.

Účinek společných proléčiv amlodipinu a atorvastatinu v léčbě anginy.

Níže popsaná studie je dvojitá slepá, paralelní, randomizovaná studie k prokázání účinnosti společného proléčiva amlodipinu a atorvastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí při léčbě symtomatické anginy.

Vstupní kritéria: do studie jsou zařazení muži nebo ženy ve věku 18 až 80 let u kterých se projevuje typická bolest v oblasti hrudníku současně spojenou s jedním z prokazatelných projevů srdeční ischémie: 1) elevace úseku při zátěžovém testu

4444	• 4	4	44	44		44
• 4	•	44 4	4	4	4	4
• ·	4	4 4	4	4	4	4
• 4 4	4	4 4	4	4	4	4
• 4	4 4	4 4 4	44	44		4 4 4 4

EKG o více než jeden milimetr; 2) pozitivní výsledek zátěžového testu na rotopedu; 3) nová abnormalita pohybu stěny na ultrazvuku; nebo 4) koronární angiogram významně prokazující stenózu. Jako významná stenóza se pokládá asi 3050% stenóza.

Každý subjekt studie se hodnotí asi deset až třicetdva týdny. K úplné studii je potřebné ji provést v období nejméně deseti týdnů. K žádoucímu provedení studie je potřebný počet subjektů asi 200 až 800 a výhodně asi 400. Screening případných subjektů studie z hlediska vstupních kritérií uvedených výše se provádí během čtyř po sobě jdoucích týdnů. Subjekty vyhovující vstupním kritériím se pak podrobí vyplavení léčiv které se běžně používají v antianginózní léčbě a stabilizují se nitrátem s dlouhým účinkem jako je například nitroglycerin, isosorbid-5-mononitrát, nebo isosorbiddinitrát. Výraz vyplavení použitý v souvislosti s tímto testem znamená odstranění všech obvyklých antianginózních léčiv tak, aby v podstatě všechna tato léčiva byla z organizmu subjektu vyloučená. Obvykle je výhodné jak pro vyplavení léčiv tak pro stabilizaci pacienta při podávání konstantních dávek uvedeného nitrátu období osmi týdnů. U subjektů majících jeden až dva anginózní záchvaty týdně při stabilním dávkování nitrátu s dlouhodobým účinkem se vymývací fáze vypustí. Po stabilizaci subjektů studie na nitráty, provede se jejich náhodné rozdělení do skupin za předpokladu že u uvedených subjektů dochází nadále k jednomu nebo dvěma anginózním záchvatům týdně. V randomizační fázi se uvedené subjekty náhodně zařadí do jedné ze čtyř skupin které studie zahrnuje jak je popsané níže. Po ukončení fáze vyplavování se subjekty vyhovující vstupním kritériím podrobí ambulantnímu 24hodinovému elektrokardiografickému vyšetření (ECG) jako je Holterův monitoring, zátěžovému pohybovému testu jako je test na

• · · ·		44	•
♦		•	4» « ·		*	•
•	•	•	• « ·	«	•
• · ··	•	• w ·	• · · »·· »·	• ·*	•	• 9999

rotopedu, a hodnocení perfuze myokardu s použitím PET (fotonové emisní tomografie) ke stanovení výchozích hodnot každého subjektu studie. V zátěžovém testu, může být rychlost rotopedu a jeho gradient řízen technikem. Rychlost rotopedu a velikost zatížení se během testu obecně zvyšují. Obecně se časové intervaly mezi zvyšováním rychlostí a gradientů stanoví modifikovaným způsobem podle Bruceho.

Po stanovení základních hodnot se zahájí léčba subjektů studie v jedné ze čtyř následujících větví studie: 1) placebo; 2) vápenatá sůl atorvastatinu (asi 2,5 mg až asi 160 mg); 3) amlodipin-besylát (asi 2,5 mg až asi 20 mg); nebo 4) společné proléčivo amlodipinu a atovastatinu (asi 5 až 160 mg).

Subjekty studie se pak sledují dva až dvacetčtyři týdnů. Pracovníkům v oboru bude zřejmé, že ve čtvrté větvi studie je možné použít farmaceuticky přijatelnou sůl společného proléčiva amlodipinu a atorvastatinu. Výpočet dávek těchto jiných forem společného proléčiva amlodipinu a atorvastatinu je snadný s prostým použitím poměru molekulových hmotností použitých proléčiv.

Po skončení monitorovacího období se subjekty studie podrobí následujícím vyšetřením: 1) ambulantnímu 24hodinovému elektrokardiografickému vyšetření (ECG) jako je Holterův monitoring; 2) zátěžovému pohybovému testu (např. testu na rotopedu s použitím uvedeného modifikovaného způsobu podle Bruceho); 3) a hodnocení perfuze myokardu s použitím snímkování PET. Pacienti mají záznamník pro evidenci bolestivých ischemických příhod a příjem nitroglycerinu.

Obecně žádoucí bylo mít přesné údaje týkající se počtu záchvatů angíny kterými pacient trpěl během testu. Protože pacient bere nitroglycerin především ke zmírnění bolesti při « ΦΦ ·« « · • 9 · · · «

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

999 99 99 9999 • φΗ Φφ 4 » * «44 • ♦ < · « · « ·

99 *· φ · · záchvatu angíny, počet případů kdy pacient vzal nitroglycerin odpovídá dostatečně přesně počtu záchvatů angíny pectoris.

K prokázání účinnosti sloučenin a kompozic podle vynálezu a ke stanovení dávek společného proléčiva podle vynálezu se daný subjekt podrobuje popsaným vyšetřením. Úspěšné léčba poskytne méně výskytů ischemických příhod detegovaných ECG, umožní delší dobu cvičení nebo vyšší zátěž při cvičení na rotopedu, nebo umožní cvičení na rotopedu bez pocitu bolesti, nebo poskytne lepší perfuzi nebo méně perfuzních defektů při vyšetření fotoemisní tomografií (PET).

Prospěšnost 'sloučenin a kompozic podle vynálezu jako léčivých prostředků při léčbě hypertense a hyperlipidémie u savců (např. lidí) trpících kombinací hypertense a hyperlipidémie je prokázaná aktivitou sloučenin a kompozic podle vynálezu v obvyklých stanoveních a klinickém hodnocení popsaném níže.

Účinek společných proléčiv amlodipinu a atorvastatinu při léčení subjektů trpících jak hypertensí tak hyperlipedémií

Níže popsaná studie je dvojitá slepá, paralelní, randomizovaná studie k prokázání účinnosti společného proléčiva amlodipinu a atorvastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí při léčbě jak hypertense tak hyperlipidémie subjektů trpících mírnou, střední nebo těžkou hypertensí a hyperlidémií.

Každý subjekt se sleduje 10 až 20 týdnů, výhodně 14 týdnů. Do uvedené studie se zařadí dostatečný počet subjektů

aby se zajistilo že studii dokončí asi 400 až 800 subjektů.

Vstupní kritéria: do studie jsou zařazeni muži nebo ženy ve věku 18 až 80 let trpících jak hyperlipidémii tak hypertensí. Hyperlipidémie se hodnotí stanovením lipoproteinu o nízké hustotě (LDL) u subjektu a to vzhledem k jeho obsahu k určitým pozitivním rizikovým faktorům. Jestliže daný subjekt nemá ischemickou .chorobu srdeční (CHD) a má méně než dva pozitivní rizikové faktory, pak se u něj předpokládá že trpí hyperlipidémii pokud jeho hladina LDL je větší nebo rovna 190. Jestliže subjekt nemá CHD ale má dva nebo více pozitivních rizikových faktoru, pak se u něj předpokládá že trpí hyperlipidémii pokud jeho hladina LDL je větší nebo rovna 160. Jestliže subjekt trpí CHD, pak se u něj předpokládá že trpí hyperlipidémii pokud jeho hladina LDL je větší nebo rovna 130.

Pozitivní rizikové faktory jsou: 1) u muže věk nad 45 let, 2) u ženy věk nad 55 let kde uvedená žena není léčená substituční hormonální terapií (HRT), 3) dědičné riziko kardiovaskulární choroby, 4) subjekt je pravidelný kuřák, 5) subjekt trpí diabetem, 5) HDL menší než 45, a 7) subjekt trpí hypertensí. Hodnota HDL větší než 60 se pokládá za negativní rizikový faktor a neguje jeden z výše uvedených pozitivních rizikových faktorů.

Přítomnost hypertense se prokazuje diastolickým krevním tlakem (BP) v sedě větším než 90 nebo systolickým BP v sedě větším než 140. Veškerá měření krevního tlaku se provedou třemi měřeními v časovém odstupu 5 minut.

Vhodné subjekty se hodnotí s hlediska vyhovujících požadavků vstupním kritériím uvedeným výše. Pokud splňují všechna vstupní kritéria, podrobí se vyplavení veškerých antihypertenzivních léčiv a léčiv snižujících hladinu lipidů a pak se podrobí dietě NCEP ΑΤΡ II, stupně 1. Uvedená dieta NCEP ΑΤΡ II (pro léčení dospělých, 2.revize), stupně 1 předpisuje množství nasycených a nenasycených tuků určených k příjmu v potravě jako podílu celkového kalorického příjmu. Výraz vyplavení použitý v souvislosti s tímto postupem znamená odstranění obvyklých užívaných antihypertensiv a prostředků snižujících hladinu lipidů tak, že uvedená léčiva jsou v podstatě z organismu subjektu eliminovaná. Subjekty s nově zjištěnou diagnosou zůstávají až do počátku zkoušek bez léčby. Subjekty testu se podrobí dietě NCEP stupně 1. Po čtyřech týdnech vyplavování a stabilizace dietou se subjekty podrobí vyšetření ke zjištění základních hodnot: 1) vyšetření krevního tlaku a 2) stanovení lipidů nalačno. Stanovením lipidů nalačno se zjistí základní hladina lipidů u subjektu nalačno. Obecně subjekt nepřijímá dvanáct hodin potravu načež se stanoví hladina lipidů.

Po stanovení základních hodnot se u subjektů zkoušky začne s medikací v některém z následujících režimů: 1) konstantní dávka amlodipin-besylátu, obecně asi 2,5 až 10 mg; 2) konstantní dávka vápenaté soli atorvastatinu, obecně asi 10 až 80 mg; nebo 3) společné proléčivo amlodipinu a atorvastatinu (5 až 160 mg). Léčivo se subjektům podává minimálně šest týdnů a obecně ne déle než osm týdnů. Pracovníkům v oboru bude zřejmé, že ve třetí větvi studie je možné použít farmaceuticky přijatelnou sůl společného proléčiva amlodipinu a atorvastatinu. Výpočet dávek těchto jiných forem společného proléčiva amlodipinu a atorvastatinu je snadný s prostým použitím poměru molekulových hmotností použitých proléčiv. Po skončení šestitýdenního až osmitýdenního období se pak v centru zkoušky subjekty zkoušky opět podrobí opakovaným vyšetřením typů použitých ke stanovení

·· základních hodnot. Krevní tlak subjektu na závěru zkoušky se porovná s jeho krevním tlakem na vstupu do zkoušky. Vyšetření lipidů zahrnuje stanovení celkového cholesterolu, LDLcholesteroiu, HDL-cholesterolu, triglyceridů, apoB, VLDL (lipoprotein o velmi nízké hustotě) a dalších složek lipidového profilu subjektu. Prospěšnost hodnocené sloučeniny indikuje zlepšení hodnot dosažených po léčbě ve srovnání s hodnotami získanými před léčbou.

Prospěšnost sloučenin a kompozic podle vynálezu, jako léčivých prostředků pro řízení rizika srdeční události u savců (např.lidí) u kterých riziko nežádoucí srdeční události existuje, je prokázaná aktivitou uvedených sloučenin a kompozic podle vynálezu v obvyklých stanoveních a podle klinického hodnocení popsaného níže.

Účinek společných proléčiv amlodipinu a atorvastatinu na rizika budoucích 'kardiovaskulárních příhod

Níže popsaná studie je dvojitá slepá, paralelní, randomizovaná studie k prokázání účinnosti společného proléčiva amlodipinu a atorvastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí na snížení celkového vypočteného rizika budoucích příhod u subjektů u kterých riziko budoucích kardiovaskulárních příhod existuje. Uvedené riziko se vypočte podle Framinghamovy rizikové rovnice. Subjekt se pokládá za rizikový z hlediska budoucí kardiovaskulární příhody pokud jeho hodnota vypočtená Framinghamovou rizikovou rovnicí převyšuje střední hodnotu o více než jednu standardní odchylku. Tato studie se použije k hodnocení účinnosti společného proléčiva amlodipinu a atorvastatinu k řízení rizika kardiovaskulární příhody, řízením jak hypertenze tak • · · · · · • 0 · * · 0 0 · · · · hyperlipidémie, u pacientů trpících mírnou až střední hypetensí a hyperlipidémií.

Každý subjekt studie se hodnotí 10 až 20 týdnů a výhodně 14 týdnů. Počet subjektů který je dostatečný k úplnému provedení studie činí asi 400 až 800.

Vstupní kritéria: do studie jsou zařazeni muži nebo ženy ve věku 18 až 80 let vykazující výchozí pětileté riziko, jako riziko převyšující střední hodnotu podle věku a pohlaví vypočtené podle Framingham Heart Study což je probíhající prospektivní studie dospělých mužů a žen prokazující že některé rizikové faktory je možné použít k předpovědi vývoje ischemické choroby srdeční. Pro zjištění zda pacient je v riziku nežádoucí srdeční příhody se hodnotí více faktorů, zahrnujících věk, pohlaví, systolický a diastolický krevní tlak,, kouření, přítomnost nebo nepřítomnost intolerance na sacharidy, přítomnost nebo nepřítomnost hypertrofie levé komory, a hladiny cholesterolu cholesterolu a lipoproteinu o vysoké hustotě v séru převyšující normální hodnoty podle Framinghamovy studie o více než jednu standardní odchylku. Získané hodnoty rizikových faktorů se dosadí do Framinghamovy rizikové rovnice a vypočte se zda pacient je v ohrožení budoucí kardiovaskulární příhodou.

Subjekty se podrobí screeningu zda splňují výše uvedená kritéria pro zařazení do zkoušky. Pacienti kteří uvedená kritéria splňují, se ponechají k vyplavení antihypertensiv a prostředků snižujících hladinu lipidů která běžně užívaly nebo i k vyplavení dalších léčiv která by mohla ovlivnit výsledky zkoušky. Pak se pacienti podrobí dietě NCEP ΑΤΡ II stupně 1 jak je popsané výše v oddíle věnovanému hypertensi a hyperlipidémii. Subjekty s nově zjištěnou diagnosou zůstávají ···· ·· * ·· ·· ♦· • · · · · · · « · * ··· · · · · · · β··· · · · ··· ·· ·· »· · ·· ·· ···· až do počátku zkoušek bez léčby. Po čtyřech týdnech vyplavování a stabilizace dietou se subjekty podrobí vyšetření ke zjištění základních hodnot: 1) vyšetření krevního tlaku;

2) hladovce; 3) stanovení lipidů; 4) tolerančnímu testu na glukosu; 5) ECG; a 6) vyšetření srdce ultrazvukem. Uvedená vyšetření se provedou standardními způsoby známými v oboru. Uvedená ECG a ultrazvuková vyšetření srdce se zpravidla zaměří na přítomnost nebo nepřítomnost hypertrofie levé komory.

Po stanovení základních hodnot se u subjektů zkoušky začne s medikací v některém z následujících režimů: 1) konstantní dávka amlodipinu (asi 2,5 až 10 mg); 2) konstantní dávka atorvastatinu (asi 10 až 80 mg); nebo 3) společné proléčivo amlodipinu a atorvastatinu (5 až 160 mg).

Pracovníkům v oboru bude zřejmé, že je možné použít farmaceuticky přijatelnou sůl společného proléčiva amlodipinu a atorvastatinu. Výpočet dávek těchto jiných forem společného proléčiva amlodipinu a atorvastatinu je snadný s prostým použitím poměru molekulových hmotností použitých proléčív. Pacienti jsou na výše uvedených dávkách léčiv udržováni šest až osm týdnů pak se znovu podrobí opakovaným vyšetřením které byly použity k získání vstupních hodnot. Získané nové hodnoty se pak dosadí do Framinghamovy rizikové rovnice a zjistí se zda došlo ke snížení, zvýšení nebo k žádné změně rizika budoucí kardiovaskulární příhody.

Výše popsaná stanovení prokazující účinnost společného proléčiva amlodipinu a atorvastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí při léčbě anginy pectoris, aterosklerózy, a společného výskytu hypertense a hyperlipidémie, a při řízení rizika srdeční příhody, rovněž představují prostředky kterými je možné aktivitu sloučenin podle vynálezu srovnávat mezi sebou a s účinnostmi dalších známých sloučenin. Výsledky

těchto srovnání jsou vhodné pro stavení velikosti dávkování u savců včetně lidí při léčbě výše uvedených chorob.

Následující dávky a jiné dávky uvedené v popisu výše a v p mezí sebou a s účinnostmi dalších známých sloučenin.

Výsledky těchto srovnání jsou vhodné pro stavení velikosti dávkování u savců včetně lidí při léčbě výše uvedených chorob.

Následující 'dávky a další dávky uvedené v popisu výše a v připojených patentových nárocích jsou dávky pro průměrného člověka o hmotnosti asi 65 až asi 70 kg. Pracovník zkušený v oboru snadno v případě pacienta jehož hmotnost je mimo rozmezí 65 kg až 70 kg určí na základě anamnézy pacienta a výskytu dalších chorob např. diabetů vhodnou dávku. Veškeré údaje v tomto popisu a v připojených patentových nárocích týkající se dávek jsou denní dávky.

Obecně se podle vynálezu společné proléčivo amlodipinu a atorvastatinu podává v dávce asi 2,5 mg až asi 20 mg. Pracovníkům v oboru bude zřejmé, že podle vynálezu je možné podávat společné proléčivo amlodipinu a atorvastatinu ve formě volné baze nebo v formách jeho solí. Výpočet velikosti dávky těchto dalších forem společného proléčiva amlodipinu a atorvastatinu se snadno provede prostřednictvím poměru molekulových hmotností uvedených druhů proléčiva.

Sloučeniny podle vynálezu se obvykle podávají ve formě farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu podle vynálezu společně s farmaceuticky přijatelným nosičem, vehikulem nebo ředidlem. Sloučeniny podle vynálezu je tedy možné podávat buď samostatně nebo obsažené v jakékoli vhodné lékové formě pro orální, parenterální nebo transdermální podání.

Pro orální podání může farmaceutická kompozice být ve formě roztoků, suspenzí, tablet, pilulek, tobolek, prášků a podobně. Tablety obsahují různé přísady jako je natriumcitrát, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý a současně různé prostředky podporujícími rozpadavost jako je škrob, výhodně škrob bramborový nebo tapiokový a určité komplexní křemičitany, a současně pojivá jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a arabská guma. Kromě toho pro účely tabletování je často vhodné použití kluzných prostředků jako je magnesium-stearát, natrium-laurylsulfát a talek. Pevné kompozice podobného typu se rovněž používají jako náplně do měkkých nebo tvrdých želatinových tobolek; výhodné prostředky pro výše uvedený účel zahrnují rovněž laktosu nebo mléčný cukr a rovněž polyethylenglykoly o vysoké molekulové hmotnosti. Pokud' je potřebné připravit vodné suspenze a/nebo tinktury pro orální podání, sloučeniny podle vynálezu je možné spojovat s různým sladidly, aromatizujícími prostředky, barvivý, emulgátory a/nebo suspendačními prostředky, a rovněž s ředidly jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerin a směsné prostředky jako jsou kombinace výše uvedených.

Kompozice podle vynálezu je možné rovněž podávat ve formách s řízeným uvolňováním jako jsou přípravky s pomalým nebo s rychlým uvolňováním. Lékové formy s řízeným uvolňováním obsahující sloučeniny podle vynálezu je možné snadno připravit způsoby známými v oboru. Výhodný způsob podávání určí ošetřující lékař nebo jiný pracovník zkušený v oboru po zhodnocení stavu subjektu a požadavků.

Pro parenterální podání je možné použít roztoky v sezamovém nebo podzemnicovém oleji nebo ve vodném propylenglykolu a rovněž je možné použít sterilní vodné roztoky odpovídajících ve vodě rozpustných solí. Uvedené vodné • · · · ·· • · • ·

roztoky mohou být vhodně pufrované a tekuté ředidlo se nejprve isotonizuje potřebným množstvím solného roztoku nebo glukosy. Uvedené vodné roztoky jsou zvláště vhodné pro intravenózní, intramuskulární, subkutánní a intraperitoneální injekční podání. Pro výše uvedený účel je možné sterilní vodná média snadno připravit standardními způsoby známými v oboru.

Způsoby přípravy různých farmaceutických kompozic obsahujících určitý podíl účinné složky jsou známé, nebo budou na základě výše uvedeného popisu pracovníkům v oboru zřejmé. Viz například Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19.vydání (1995).

Farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou obsahovat 0,1 % - 95 % sloučeniny (sloučenin) podle vynálezu, výhodně 1 % - 70 %. V každém případě kompozice určená k podávání obsahuje sloučeninu (sloučeniny) podle vynálezu v množství účinném pro léčbu stavu nebo choroby subjektu určeného k léčbě.

Je nutné si uvědomit, že vynález není omezený na jednotlivá provedení popsaná v tomto popisu, ale že jsou možné různé změny a modifikace aniž by došlo k odchýlení od myšlenky a rozsahu uvedené nové koncepce uvedené v přiložených patentových nárocích.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

3-ethylester, 5-methylester 4-(2-chlorfenyl)-2-(2-[(5-{7-[2-(4-fluorfenyl)-5-isopropyl-3-fenyl-4-fenylkarbamoylpyrrol-l-yl]-3,5-dihydroxyheptanoyloxymethyl}-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ylmethyl)amino]ethoxymethyl}-6-methyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Ke směsi atorvastatinu (7,45 g, 12,9 mmol), hydrogenuhličitanu draselného (3 g) a jodidu sodného (0,05 g) v ethyl-acetátu (60 ml) a v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se při 5' °C po kapkách přidá roztok 4,5-bis(brommethyl)-1,3-dioxol-2-on (10 g, 36,8 mmol) v ethyl-acetátu a směs se míchá 8 hodin při teplotě místnosti. Pak se za míchání přidá chladná voda (30 ml), organická fáze se oddělí, promyje se 5% vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným. Pak se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a přečištěním zbytku chromatografii na sloupci silikagelu se získá (5-brommethyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-methylester atorvastatinu. Směs (5-brommethyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)methylesterů atorvastatinu (7,7 g, 10 mmol), amlodipinu (5,25 g, 10 mmol) a hydrogenuhličitanu draselného (1 g, 10 mmol) v N,N-dimethylformamidu (50 ml) se míchá 8 hodin při 0 °C. Pak se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v chloroformu. Chloroformový roztok se promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahuštěním za sníženého tlaku se získá titulní sloučenina podle příkladu 1.

Příklad 2

O

3-ethylester, 5-methylester 4-(2-chlorfenyl)-2-(2-{7-[2-(4-fluorfenyl)-5-isopropyl-3-fenyl-4-fenylkarbamoylpyrrol-l-yl]-3, 5-dihydroxyheptanoyloxymethoxykarbonylamino}ethoxymethyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

K amlodipinu (10,5 g, 20 mmol) a pyridinu (1,6 g) v 300 ml chloroformu ochlazeném v ledové lázni se přidá chlormethylchlorformiát (2,85 g, 22 mmol). Reakční směs se míchá 16 h při teplotě místnosti, promyje se vodou, vysuší se (bezvodým síranem sodným) a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dimethylformamidu (50 ml) který obsahuje vápenatou sůl atorvastatinu (10,75 g, 0,018 mol) a reakční směs se zahřívá 20 h při 80 °C. Dimethylformamid se odstraní ve vakuu a triturací zbytku směsí chloroform-hexan se získá titulní sloučenina podle příkladu 2.

Claims

NÁROKY

PATENTOVÉ

1. Sloučenina která je společným proléčivem amlodipinu a atorvastatinu nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
2. Sloučenina podle nároku 1 vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
3. Sloučenina podle nároku 2 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde atom uhlíku v poloze 4dihydropyridinového kruhu má konfiguraci (R).
4. Sloučenina podle nároku 2 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde atom uhlíku v poloze 4dihydropyridinového kruhu má konfiguraci (S).
5. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce (II)

II

O

4444 • 4 4 44 44 44 4 4 4 44 4 4 • 4 4 • • 4 4 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 · 4 4 4 4 44 • 4 444 4 4 4 4 44 4 4

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde R¹ a R² každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík a (C1-C4) alkyl.
6. Sloučenina podle nároku 5 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde R¹ a R² oba znamenají H.
7. Sloučenina podle nároku 6 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde atom uhlíku v poloze 4dihydropyridinového kruhu má konfiguraci (R).
8. Sloučenina podle nároku 6 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde atom uhlíku v poloze 4dihydropyridinového kruhu má konfiguraci (S).
9. 3-ethylester, 5-methylester 4-(2-chlorfenyl)-2-(2^-[ (5-{7-[2-(4-fluorfenyl)-5-isopropyl-3-fenyl-4-fenylkarbamoylpyrrol-l-yl]-3,5-dihydroxyheptanoyloxymethyl}-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ylmethyl)amino]ethoxymethyl}-6-methyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny.
10. 3-ethylester, 5-methylester 4-(2-chlorfenyl)-2-(2-{7-[2-(4-fluorfenyl)-5-isopropyl-3-fenyl-4-fenylkarbamoylpyrrol-l-yl]-3,5-dihydroxyheptanoyloxymethoxykarbonylamino}ethoxymethyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
11. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič, vehikulum nebo ředidlo.

4*44 • 4
12. Farmaceutická kompozice podle nároku 11 vyznačující se tím, že uvedenou sloučeninou je 3-ethylester, 5-methylester 4-(2-chlorfenyl)-2-(2-[(5-{7-[2- (4-fluorfenyl)-5-isopropyl-3-fenyl-4-fenylkarbamoylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoyloxymethyl}-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ylmethyl)amino]ethoxymethyl}-6-methyl-l, 4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny.
13. Farmaceutická kompozice podle nároku 11 vyznačující se tím, že uvedenou sloučeninou je 3-ethylester, 5-methylester 4-(2-chlorfenyl)-2-(2-{7-[2-(4-fluorfenyl)-5-isopropyl-3-feny1-4-fenylkarbamoylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoyloxymethoxykarbonylamino}ethoxymethyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
14. Způsob léčení angíny pectoris savce trpícího angínou pectoris vyznačující se tím, že zahrnuje podávání sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli danému savci v množství účinném pro léčení angíny pectoris.
15. Způsob léčení angíny pectoris savce trpícího angínou pectoris vyznačující se tím, že zahrnuje podávání farmaceutické kompozice podle nároku 11 danému savci v množství účinném pro léčení angíny pectoris.
16. Způsob léčení hypertense a hyperlipidémie savce trpícího hypertensí a hyperlipidémií vyznačující se tím, že zahrnuje podávání sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli danému savci v množství účinném pro léčení hypertense a hyperlipidémie.

• 999 99 * 99 ·9 99 • 99 99 99 999

999 9 ' 9 9 99 9

99 99 99 · 9 9 9 9

7 Q 9999 9 9 9 · 9 9 · · · φ · · · 9 · 9 9 9 9 9
17. Způsob léčení hypertense a hyperlipidémie savce trpícího hypertensí a hyperlipidémii vyznačující se tím, že zahrnuje podávání kompozice podle nároku 11 danému savci v množství účinném pro léčení hypertense a hyperlipidémie.
18. Způsob léčení aterosklerózy savce trpícího aterosklerózou vyznačující se tím, že zahrnuje podávání sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli danému savci v množství účinném pro léčení aterosklerózy.
19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že dojde ke zpomalení progrese tvorby aterosklerotických plaků.
20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že ke zpomalení uvedené progrese aterosklerotických plaků dojde v koronárních arteriích.
21. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že ke zpomalení uvedené progrese aterosklerotických plaků dojde v cévách arteria carotis.
22. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že ke zpomalení uvedené progrese aterosklerotických plaků dojde v periferním arteriálním systému.
23. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že vede k regresi aterosklerotických plaků.
24. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím, že k regresi aterosklerotických plaků dojde v koronárních arteriích.
25. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím, že k regresi aterosklerotických plaků dojde v cévách arteria carotis.
26. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím, že k regresi aterosklerotických plaků dojde v periferním arteriálním systému.
27. Způsob léčení aterosklerózy savce trpícího aterosklerózou vyznačující se tím, že zahrnuje podávání farmaceutické kompozice nároku 11 danému savci v množství účinném pro léčení aterosklerózy.
28. Způsob řízení rizika srdeční příhody u savce u kterého existuje riziko výskytu nežádoucí srdeční příhody vyznačující se tím, že zahrnuje podávání sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli danému savci v množství účinném pro léčení rizika výskytu uvedené srdeční příhody.
29. Způsob řízení rizika srdeční příhody u savce u kterého existuje riziko výskytu nežádoucí srdeční příhody vyznačující se tím, že zahrnuje podávání farmaceutické kompozice podle nároku 11 danému savci v množství účinném pro léčení rizika výskytu uvedené srdeční příhody.
30. Způsob přípravy atorvastatinu in vivo vyznačující se tím, že zahrnuje podávání sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli savci.

«4*4 44 Φ 4« *« ·♦

44» 44 · · · 4 4

444 444 4« ·

444« 4·· 44«

44 44 444 *· 44 «444
31. Způsob podle nároku 30 vyznačující se tím, že uvedeným savcem je člověk.
32. Způsob přípravy amlodipinu in vivo vyznačující se tím, že zahrnuje podávání sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli savci.
33. Způsob podle nároku 32 vyznačující se tím, že uvedeným savcem je člověk.
34. Způsob léčení savce amlodipinem vyznačuj ící se t i m , že zahrnuje podávání sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli uvedenému savci.
35. Způsob léčení savce atorvastinem vyznačuj ící se t i m , že zahrnuje podávání sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli uvedenému savci.
36. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje podíl sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli a podíl amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
37. Farmaceutická kompozice podle nároku 36 vyznačující se tím, že obsahuje besylátovou sůl amlodipinu.
38. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje podíl sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli a podíl atorvastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

<·»· ** · «· *· ·♦ • · · ·* · · * « · ···« · · · · · · ·· «· ··· ·· »· ··»·
39. Farmaceutická kompozice podle nároku 38 vyznačující se tím, že obsahuje hemivápenatou sůl atorvastatinu.
40. Způsob léčení angíny pectoris savce trpícího angínou pectoris vyznačující se tím, že zahrnuje podávání farmaceutické kompozice podle nároku 36 danému savci v množství účinném pro léčení angíny pectoris.
41. Způsob léčení angíny pectoris savce trpícího angínou pectoris vyznačující se tím, že zahrnuje podávání farmaceutické kompozice podle nároku 38 danému savci v množství účinném pro léčení angíny pectoris.
42. Způsob léčení aterosklerózy savce trpícího aterosklerózou vyznačující se tím, že zahrnuje podávání farmaceutické kompozice podle nároku 36 danému savci v množství účinném pro léčení aterosklerózy.
43. Způsob léčení aterosklerózy savce trpícího aterosklerózou vy z· načuj ící se tím, že zahrnuje podávání farmaceutické kompozice podle nároku 38 danému savci v množství účinném pro léčení aterosklerózy.
44. Způsob řízení rizika výskytu srdeční příhody u savce vyznačující se tím, že zahrnuje podávání farmaceutické kompozice podle nároku 36 danému savci v množství účinném pro řízení rizika výskytu uvedené srdeční příhody.
45. Způsob řízení rizika výskytu srdeční příhody u savce vyznačující se tím, že zahrnuje podávání farmaceutické kompozice podle nároku 38 danému savci

9»9« 9* • Λ 9 • · • 9 • · • 9 • 9 9«

9 » 9

9 9 9

9 9 9

9 9« »9 99*9 v množství účinném pro řízení rizika výskytu uvedené srdeční příhody.
46. Způsob léčení savce trpícího hypertensí a hyperlipidémií vyznačující se tím, že zahrnuje podávání farmaceutické kompozice podle nároku 36 danému savci v množství účinném pro léčení hypertense a hyperlipidémie.
47. Způsob léčení savce trpícího hypertensí a hyperlipidémií vyznačující se tím, že zahrnuje podávání farmaceutické kompozice podle nároku 38 danému savci.

v množství účinném pro léčení hypertense a hyperlipidémie.