KR20020012247A - 암로디핀 및 아토르바스타틴의 상호 전구체 - Google Patents

암로디핀 및 아토르바스타틴의 상호 전구체 Download PDF

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KR20020012247A
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라마티나존로렌스
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실버스타인 아써 에이.
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Abstract

본 발명은 암로디핀 및 아토르바스타틴의 상호 전구체 및 이의 약학 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이들 전구체 및 조성물을 사용하여 협심증, 죽상경화증, 고혈압증 및 고지혈증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이들 전구체 및 조성물을 투여함으로써 심장 위험의 증후를 나타내는 인간을 포함한 포유동물에서 심장 위험을 처치하는 방법에 관한 것이다.

Description

암로디핀 및 아토르바스타틴의 상호 전구체{MUTUAL PRODRUGS OF AMLODIPINE AND ATORVASTATIN}
3-하이드록시-3-메틸글루타릴-조효소 A(HMG-CoA; 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A)에서 메발로네이트로의 전환은 콜레스테롤 생합성 경로에 있어 초기적이고도 속도 제한적인 단계이다. 이 단계는 HMG-CoA 리덕타제 효소에 의해 촉매된다. 스타틴은 HMG-CoA 리덕타제가 이 전환을 촉매하는 것을 저해한다. 이와 같이, 스타틴은 총괄적으로 효능있는 지방 강하제이다.
본원에 참고로 인용되어 있는 미국 특허 제 5,273,995 호에 개시되어 있는 아토르바스타틴 칼슘은 현재 리피토르(Lipitor; 등록상표)로 시판되며 하기 일반식을 갖는다:
아토르바스타틴 칼슘은 HMG-CoA의 선택적이고도 경쟁적인 저해제이다. 이와 같이, 아토르바스타틴 칼슘은 효능있는 지방 강하성 화합물이다. 아토르바스타틴의 유리 카복실산 형태가 하기 일반식의 락톤으로 우세하게 존재하며 본원에 참고로 인용되어 있는 미국 특허 제 4,681,893 호에 개시되어 있다:
암로디핀 및 관여된 디하이드로피리딘 화합물이 효능있는 항허혈제 및 항고혈압제로 본원에 참고로 인용되어 있고, 통상적으로 허여된 미국 특허 제 4,572,909 호에 개시되어 있다. 본원에 참고로 인용되어 있고, 통상적으로 허여된 미국 특허 제 4,879,303 호는 암로디핀 벤젠설포네이트 염(또한, 암로디핀 베실레이트로 지칭된다)을 개시하고 있다. 암로디핀 및 암로디핀 베실레이트는 효능있고 오래 지속되는 칼슘 채널 차단제이다. 이와 같이, 암로디핀, 암로디핀 베실레이트 및 암로디핀의 다른 약학적으로 허용가능한 산 부가염이 항고혈압제 및 항허혈제로 사용된다. 또한, 암로디핀 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염이 울혈성 심장 부전의 치료에 사용됨이 통상적으로 허용된 미국 특허 제 5,155,120 호에 개시되어 있다. 암모디핀 베실레이트가 현재 노르바스크(Norvasc; 등록상표)로 시판된다. 암로디핀은 하기 일반식을 갖는다:
죽상경화증은 관상 동맥, 경동맥 및 말초 동맥을 포함한 동맥의 혈관내막에 불규칙적으로 분포된 지방 침전물을 특징으로 하는 증상이다.
죽상경화성 관상 동맥 심장 질환(이후로, "CHD(coronary heart disease)"로 지칭된다)은 심혈관 사건으로 기인하는 모든 사망의 약 53%의 원인이 된다. CHD는 총 미국내 심혈관 관련 건강산업 지출의 거의 반(약 5 내지 6백억불)이며 매년 전체 국내 임상 청구서의 약 6%의 원인이 된다. 특히, 흡연, 비만 및 운동 부족과 같은 이차적인 위험 인자를 변형시키려는 시도 및 식습관 변화 및 약물 치료를 사용한 이상지방단백혈증의 치료에도 불구하고, CHD는 미국에서 사망의 가장 일반적인 요인으로 남아있다.
높은 수치의 혈액 콜레스테롤 및 혈액 지방이 죽상경화증의 개시에 관여된 증상이다. 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-조효소 A 리덕타제(HMG-CoA 리덕타제)가 인간에서 혈액 혈장 콜레스테롤, 특히 저밀도 지단백질 콜레스테롤(LDL-C; low density lipoprotein cholesterol)의 수치를 낮추는데 효과적이다(브라운(Brown) 및 골드스타인(Goldstein)의 문헌[New England Journal of Medicine, 1981, 305, No.9, 515-517]). LDL-C 수치를 낮추는 것이 관상 동맥 심장 질환으로부터의 보호를 제공함이 현재 알려져있다(예를 들면, 문헌[The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group: Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart diseases: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), Lancet, 1994, 344, 1383-89]; 및 세퍼드(Shepherd, J.) 등의 문헌[Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hyperchloesterolemia, New England Journal of Medicine, 1995, 333, 1301-07]을 참조).
협심증은 가슴내에서의 예리한 수축성 통증으로, 종종 흉부로부터 왼쪽 어깨 및 왼쪽 팔 아래로 방사된다. 협심증은 종종 심장 허혈증을 원인으로 하며 통상적으로 관상 동맥 질환에 의해 일어난다.
현재에는 증후성 협심증의 치료가 나라마다 상당히 다르다. 미국에서는 증후성이며 안정한 협심증을 나타내는 환자는 종종 외과 수술 또는 PTCA로 치료된다. 협심증을 치료하기 위해 고안된 PTCA 또는 다른 외과 수술을 경험한 환자는 종종레스티노시스(restenosis)와 같은 합병증을 경험한다. 이 레스티노시스는 이식된 혈관 및 혈관성형된 분절 둘다에서 혈관성형술로 유도된 외상에 대한 단기간 증식성 반응 또는 죽상경화성 과정의 장기간 진행 중 하나로 나타날 수 있다.
협심증의 증후성 처치는 종종 2개 이상의 하기 부류의 조합으로서의 다수의 약물의 사용을 포함한다: 베타 차단제, 질산염 및 칼슘 채널 차단제. 전부다는 아니지만, 이들 환자의 대부분이 지방 강하제를 사용한 치료를 역시 필요로 한다. NCEP(National Cholesterol Education Program)는 상승된 LDL-C의 능동적인 처치를 요구하는 특별한 부류로 관상 동맥 질환을 나타내는 환자를 인정하고 있다.
암로디핀은 총 말초 저항, 또는 이후의 속도압 생성 및 이로 인한 심근 산소 요구를 운동에 있어서 어느정도 특정한 수치로 감소시킴으로써 운동시 협심증을 앓고 있는 환자의 심근 허혈증을 예방하는데 도움을 준다. 혈관경축 협심증을 앓고 있는 환자에서, 암로디핀은 수축을 차단하고 이로써 심근 산소 공급을 회복하는 것으로 설명되어 있다. 더욱이, 암로디핀은 관상 동맥을 확대시킴으로써 심근 산소 공급을 증가시키는 것으로 제시되어 있다.
고혈압증은 종종 고지혈증과 공존하며 둘다 최종적으로 유해 심장 사건을 나타내는 심장 질환을 발전시키기 위한 주요한 위험 인자로 사료된다. 이들 위험 인자의 군집은 잠재적으로 일반적인 기작에 인한 것이다. 더욱이, 고혈압증 처치에 따른 환자는 일반적으로 고지혈증 처치에 따른 환자보다 낫다. 또한, 이는 이들 증상 둘다를 치료하는 단일 치료를 받는 환자에게 유리하다.
관상 동맥 심장 질환은 발병률 및 심각도가 지방 프로파일, 당뇨병의 존재및 대상의 성별에 의해 영향을 받는 다인성 질환이다. 또한, 발병률은 흡연 및 고혈압증에 대해 속발성인 좌실 비대증에 의해 영향받는다. 관상 동맥 심장 질환의 위험을 상당히 감소시키기 위해서는 총 위험 범위를 처치하는 것이 중요하다. 예를 들면, 고혈압증 조정 시험은 관상 동맥 심장 질환에 의한 심혈관 치사율의 완전한 표준화를 나타내는데 실패했다. 관상 동맥 질환을 앓거나 앓지 않는 환자에서의 콜레스테롤 합성 저해제를 사용한 치료는 심혈관 질병률 및 치사율의 위험성을 감소시킨다.
남성 및 여성 성인에서 진행중인 예상 연구인 프래밍햄 심장 연구(Framingham Heart Study)는 특정한 위험 인자가 관상 동맥 심장 질환의 발달을 예견하는데 사용될 수 있음을 제시하고 있다(윌슨(Wilson) 등의 문헌[Am. J. Cardiol.1987,59(14): 91G-94G]을 참조). 이들 인자로는 연령, 성별, 총 콜레스테롤 수치, 고밀도 지단백질(HDL; high density lipoprotein) 수치, 수축성 혈압, 궐련 흡연, 글루코스 내성 및 심장 확장(심전도, 초음파 심전도 또는 흉부 X-선상에서 확장된 심장에서의 좌실 비대증). 계산기 및 컴퓨터는 심혈관 사건의 조건적인 확률을 계산하도록 하는 다변수 논리 함수를 사용하여 쉽게 프로그램될 수 있다. 프래밍햄 연구에 사용한 5,209명의 남성 및 여성의 경험을 근거로 한 이들 측정으로 속행된 변화 기간상에서의 관상 동맥 질환을 추정한다. 모델링된 발병률은 임의로 선택된 6년간의 기간에서 1% 이하 내지 80% 이상이다. 그러나, 이들 비는 전형적으로 10% 이하이고 남성에서는 45%를, 여성에서는 25%를 거의 넘지 않는다.
크램쉬(Kramsch) 등의 문헌[Journal of Human Hypertension (1995) (Suppl. 1), 53-59]은 죽상경화증을 치료하기 위한 암로디핀을 포함한 칼슘 채널 차단제의 용도를 개시하고 있다. 더욱이, 이 참고문헌은 죽상경화증을 암로디핀 및 지방 강하제의 혼합물로 치료할 수 있음을 제시하고 있다. 인간 시험은 칼슘 채널 차단제가 초기 죽상경화증 손상의 치료에 이로운 효과를 나타냄을 제시하고 있다(리흐틀렌(Lichtlen, P.R.) 등의 문헌[Retardation of angiographic progression of coronary artery disease by nifedipine, Lancet, 1990, 335, 1109-13]; 및 와터스(Waters, D.) 등의 문헌[A controlled clinical trial to assess the effect of a calcium channel blocker on the progression of coronary atherosclerosis, Circulation, 1990, 82, 1940-53]을 참조). 미국 특허 제 4,681,893 호는 아토르바스타틴을 포함한 특정한 스타틴이 저지혈증약임을 개시하고 있다. 유케마(Jukema) 등의 문헌[Circulation, 1995 (Suppl. 1), 1-197]은 칼슘 채널 차단제가 지방 강하제(예를 들면, HMG-CoA 리덕타제 저해제), 특히 프라바스타틴과 혼합되어 상승적으로 작용한다는 증거를 개시하고 있다. 오렉호브(Orekhov) 등의 문헌[Cardiovascular Drugs and Therapy,1997,11, 350]은 죽상경화증의 치료를 위해 로바스타틴과 혼합된 암로디핀의 용도를 개시하고 있다.
통상적으로 허여된 국제 특허 공개 공보 제 WO 99/11259 호는 암로디핀 및 아토르바스타틴의 혼합물을 개시하고 있다.
발명의 요약
본 발명은 암로디핀 및 아토르바스타틴의 상호 전구체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염인 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 특히 하기 화학식 I의 암로디핀 및 아토르바스타틴의 상호 전구체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
본 발명은 보다 특정하게는 디하이드로피리딘 고리의 4-위치에서의 탄소 원자가 (R)-구조를 갖는 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 보다 특정하게는 디하이드로피리딘 고리의 4-위치에서의 탄소 원자가 (S)-구조를 갖는 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물인 암로디핀 및 아토르바스타틴의 상호 전구체에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1및 R2는 독립적으로 H 및 (C1-C4)알킬로 구성된 군에서 선택된다. 특히 바람직하게는, R1및 R2는 각각 H 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명은 보다 특정하게는 디하이드로피리딘 고리의 4-위치에서의 탄소 원자가 (R)-구조를 갖는 화학식 II의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 보다 특정하게는 디하이드로피리딘 고리의 4-위치에서의 탄소 원자가 (S)-구조를 갖는 화학식 II의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 4-(2-클로로-페닐)-2-(2-[(5-[7-[2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-페닐카바모일-피롤-1-일]-3,5-디하이드록시-헵타노일옥시메틸]-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메틸)-아미노]-에톡시메틸]-6-메틸-1,4-디하이드로-피리딘-3,5-디카복실산 3-에틸 에스테르 5-메틸 에스테르에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 4-(2-클로로-페닐)-2-(2-[7-[2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-페닐카바모일-피롤-1-일]-3,5-디하이드록시-헵타노일옥시메톡시카보닐아미노]-에톡시메틸)-6-메틸-1,4-디하이드로-피리딘-3,5-디카복실산 3-에틸 에스테르 5-메틸 에스테르에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 암로디핀 및 아토르바스타틴의 상호 전구체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체, 베히클(vehicle) 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 특히 전구체가 4-(2-클로로-페닐)-2-(2-[(5-[7-[2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-페닐카바모일-피롤-1-일]-3,5-디하이드록시-헵타노일옥시메틸]-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메틸)-아미노]-에톡시메틸]-6-메틸-1,4-디하이드로-피리딘-3,5-디카복실산 3-에틸 에스테르 5-메틸 에스테르이거나 또는 4-(2-클로로-페닐)-2-(2-[7-[2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-페닐카바모일-피롤-1-일]-3,5-디하이드록시-헵타노일옥시메톡시카보닐아미노]-에톡시메틸)-6-메틸-1,4-디하이드로-피리딘-3,5-디카복실산 3-에틸 에스테르 5-메틸 에스테르인 상기 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 협심증 치료량의 암로디핀 및 아토르바스타틴의 상호 전구체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물에 투여함을 포함하는, 협심증을 앓고 있는 포유동물에서 협심증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 암로디핀 및 아토르바스타틴의 상호 전구체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체, 베히클 또는 희석제를 포함하는 협심증 치료량의 약학 조성물을 포유동물에 투여함을 포함하는, 협심증을 앓고 있는 포유동물에서 협심증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 고혈압증 및 고지혈증 치료 효과량의 암로디핀 및 아토르바스타틴의 상호 전구체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물에 투여함을 포함하는, 고혈압증 및 고지혈증을 앓고 있는 포유동물에서 고혈압증 및 고지혈증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 암로디핀 및 아토르바스타틴의 상호 전구체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체, 베히클 또는 희석제를 포함하는 고혈압증 및 고지혈증 치료량의 약학 조성물을 포유동물에 투여함을 포함하는, 고혈압증 및 고지혈증을 앓고 있는 포유동물에서 고혈압증 및 고지혈증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 항죽상경화증 치료량의 암로디핀 및 아토르바스타틴의 상호 전구체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물에 투여함을 포함하는, 죽상경화증을 앓고 있는 포유동물에서 죽상경화증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 특히 죽상경화증 플라크 형성이 관상 동맥, 경동맥 또는 말초 동맥계내에서 서행됨을 포함하는, 죽상경화성 플라크의 진행의 서행에 의해 항죽상경화증 효과가 증폭되는 경우에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 특히 퇴행이 관상 동맥, 경동맥 및/또는 말초 동맥계내에서 일어남을 포함하는, 죽상경화증 플라크의 퇴화에 의해 항죽상경화성 효과가 증폭되는 경우에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 암로디핀 및 아토르바스타틴의 상호 전구체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체, 베히클 또는 희석제를 포함하는 항죽상경화증 치료량의 약학 조성물을 포유동물에 투여함을 포함하는, 죽상경화증을 앓고 있는 포유동물에서 죽상경화증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 심장 위험 치료 효과량의 암로디핀 및 아토르바스타틴의 상호 전구체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물에 투여함을 포함하는, 유해 심장 사건을 앓을 위험이 있는 포유동물에서 심장 위험을 처치하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 암로디핀 및 아토르바스타틴의 상호 전구체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체, 베히클 또는 희석제를 포함하는 심장 위험 치료 효과량의 약학 조성물을 포유동물에 투여함을 포함하는, 유해 심장 사건을 앓을 위험이 있는 포유동물에서 심장 위험을 처치하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 암로디핀 및 아토르바스타틴의 상호 전구체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 인간과 같은 포유동물에 투여함으로써 생체내에서 아토르바스타틴을 제조하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 암로디핀 및 아토르바스타틴의 상호 전구체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 인간과 같은 포유동물에 투여함으로써 생체내에서 암로디핀을 제조하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 암로디핀 및 아토르바스타틴의 상호 전구체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물에 투여함을 포함하는, 암로디핀으로 포유동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 암로디핀 및 아토르바스타틴의 상호 전구체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물에 투여함을 포함하는, 아토르바스타틴으로 포유동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 일정량의 본 발명의 암로디핀 및 아토르바스타틴의 상호 전구체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 일정량의 암로디핀 또는 암로디핀 베실레이트와 같은 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 일정량의 본 발명의 암로디핀 및 아토르바스타틴의 상호 전구체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 일정량의 아토르바스타틴 또는 아토르바스타틴의 헤미칼슘 염과 같은 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 일정량의 암로디핀 및 아토르바스타틴의 상호 전구체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 일정량의 암로디핀 또는 암로디핀 베실레이트와 같은 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물에 투여함을 포함하는, 이러한 포유동물에서 협심증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 일정량의 암로디핀 또는 아토르바스타틴의 상호 전구체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 일정량의 암로디핀 또는 암로디핀 베실레이트와 같은 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물에 투여함을 포함하는, 이러한 포유동물에서 죽상경화증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 일정량의 암로디핀 및 아토르바스타틴의 상호 전구체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 일정량의 암로디핀 또는 암로디핀 베실레이트와 같은 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물에 투여함을 포함하는, 이러한 포유동물에서 심장 위험을 처치하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 일정량의 암로디핀 및 아토르바스타틴의 상호 전구체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 일정량의 암로디핀 또는 암로디핀 베실레이트와 같은 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물에 투여함을 포함하는, 고혈압증 및 고지혈증을 앓고 있는 포유동물에서 고혈압증 및 고지혈증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 일정량의 암로디핀 및 아토르바스타틴의 상호 전구체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 일정량의 아토르바스타틴 또는 아토르바스타틴의 헤미칼슘 염과 같은 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물에 투여함을 포함하는, 이러한 포유동물에서 협심증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 일정량의 암로디핀 및 아토르바스타틴의 상호 전구체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 일정량의 아토르바스타틴 또는 아토르바스타틴의 헤미칼슘 염과 같은 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물에 투여함을 포함하는, 이러한 포유동물에서 죽상경화증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 일정량의 암로디핀 및 아토르바스타틴의 상호 전구체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 일정량의 아토르바스타틴 또는 아토르바스타틴의 헤미칼슘 염과 같은 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물에 투여함을포함하는, 이러한 포유동물에서 심장 위험을 처치하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 일정량의 암로디핀 및 아토르바스타틴의 상호 전구체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 일정량의 아토르바스타틴 또는 아토르바스타틴의 헤미칼슘 염과 같은 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물에 투여함을 포함하는, 고혈압증 및 고지혈증을 앓고 있는 포유동물에서 고혈압증 및 고지혈증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 일정량의 암로디핀 및 아토르바스타틴의 상호 전구체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 일정량의 아토르바스타틴 또는 아토르바스타틴의 헤미칼슘 염과 같은 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물에 투여함을 포함하는, 이러한 포유동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
암로디핀은 디하이드로피리딘 고리의 4-위치에서의 키랄 탄소 원자에 의한 라세미체 화합물이다. R 및 S 거울상이성질체가 애로우스미스(Arrowsmith) 등의 문헌[J. Med. Chem.,1986,29, 1696]에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 암로디핀의 칼슘 채널 차단 활성은 실질적으로 S(-) 이성질체 및 R(+) 및 S(-) 형태를 함유하는 라세미체 혼합물로 한정된다(국제 특허 공개 공보 제 PCT/EP94/02697 호를 참조). R(+) 이성질체는 칼슘 채널 차단 활성이 거의 없거나 완전히 없다. 그러나, R(+) 이성질체는 평활근 세포 이동의 효과적인 저해제이다. 그러므로, R(+) 이성질체가 죽상경화증의 치료 또는 예방에 유용하다(국제 특허 공개 공보 제 PCT/EP95/00847 호). 이를 근거로 하여, 숙련가는 암모디핀 부분이 R(+) 이성질체, S(-) 이성질체 또는 R(+) 이성질체 및 S(-) 이성질체의 라세미체 혼합물인 본발명의 화합물의 이성질체를 제조하도록 선택할 수 있다.
본원 및 첨부된 청구항에서 사용되는 경우, "심장 위험"이란 용어는 대상이 심근 경색, 심정지, 심부전증 또는 심장 허혈증과 같은 장래 유해 심장 사건을 앓을 가능성을 의미한다. 심장 위험은 상기 기술된 프래밍햄 위험 방정식을 사용하여 계산한다. "심장 위험 처치"란 용어는 장래 유해 심장 사건의 위험이 실질적으로 감소됨을 의미한다.
본 발명은 암로디핀 및 아토르바스타틴의 상호 전구체, 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 이의 약학 조성물 및 협심증, 죽상경화증, 복합성 고혈압증 및 고지혈증을 앓고 있는 인간을 포함한 대상을 치료하고 심장 위험의 증후를 나타내는 대상을 치료하기 위해 상기 전구체 및 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 상호 전구체를 하기 기술내용 및 하기 실시예에 기술된 바대로 쉽게 제조할 수 있다. 특히, 화학식 I의 암로디핀 및 아토르바스타틴의 상호 전구체를 제조하기 위해서, 아토르바스타틴을 적합한 염기 및 선택적으로 요오드화나트륨과 같은 촉매의 존재하에서 반응 불활성 용매중에서 1,3-디옥솔론 유도체, 바람직하게는 4,5-비스(브로모메틸)-1,3-디옥솔-2-온과 반응시킨다. 본원에 사용된 바대로, "반응 불활성 용매" 및 "불활성 용매"란 표현은 원하는 생성물을 수득하는데 역으로 영향을 미치는 방식으로 출발 물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 상호작용하지 않는 용매 또는 용매의 혼합물을 지칭한다. 특히 바람직한 상기 용매는 에틸 아세테이트이다. 이러한 반응을 위해 적합한 염기로는 탄산칼륨 및 탄산나트륨과 같은 무기 염기가 포함된다. 반응은 0℃ 내지 약 상온에서 약 4 내지 약 16시간 동안 수행된다. 실온에서 약 8시간 동안 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 중간체인 아토르바스타틴의 2-옥소-1,3-디옥솔란 유도체를 단리하고 반응 불활성 용매중에서 암로디핀 및 적합한 염기와 반응시킨다. 적합한 상기 용매는 N,N-디메틸포름아미드이다. 반응은 0℃ 내지 약 상온에서 약 4 내지 약 16시간 동안 수행된다. 이러한 반응을 0℃에서 약 8시간 동안 수행하는 것이 바람직하다.
화학식 II의 구조를 갖는 암로디핀 및 아토르바스타틴의 상호 전구체를 제조하기 위해서, 암로디핀을 반응 불활성 용매중에서 -10℃ 내지 약 실온에서 클로로메틸 클로로포르메이트 및 적합한 유기 염기와 반응시킨다. 이러한 반응은 바람직하게는 0℃에서 클로로포름중에서 수행된다. 이러한 반응의 바람직한 염기는 피리딘이다. 반응 혼합물은 일반적으로 약 상온까지 가온되어 반응을 나타낸다. 통상적으로 반응은 약 2 내지 약 24시간 동안, 바람직하게는 16시간 동안 수행된다. 잔사를 디메틸포름아미드중의 아토르바스타틴의 헤미칼슘 염의 용액에 용해시킨다. 반응 혼합물을 약 80℃에서 약 22시간 동안 가열시킨다.
암로디핀을 본원에 참고로 인용되어 있는 미국 특허 제 4,572,909 호에 기술된 바대로 쉽게 제조할 수 있다. 노르바스크(등록상표)로 현재 시판되는 암로디핀 베실레이트를 본원에 참고로 인용되어 있는 미국 특허 제 4,879,303 호에 기술된 바대로 제조할 수 있다. 암로디핀 및 암로디핀 베실레이트는 효능이 있고 장기간 지속되는 칼슘 채널 차단제이다.
암로디핀의 R 및 S 거울상이성질체를 애로우스미스 등의 문헌[J. Med. Chem.,1986,29, 1696]에 의해 기술된 바대로 제조할 수 있다.
아토르바스타틴을 본원에 참고로 인용되어 있는 미국 특허 제 4,681,893 호에 기술된 바대로 쉽게 제조할 수 있다. 리피토르(등록상표)로 현재 시판되는 아토르바스타틴의 헤미칼슘 염을 본원에 참고로 인용되어 있는 미국 특허 제 5,273,995 호에 기술된 바대로 쉽게 제조할 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 산 부가염"이란 표현은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 하이드로겐 설페이트, 포스페이트, 하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 아세테이트, 베실레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 메탄설포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트)염과 같은 염으로 정의되나, 이에 제한되지는 않는다.
암로디핀 및 아토르바스타틴의 본원 전구체의 산 부가염은 이의 유기 염기 형태를 적당한 산과 반응시킴으로써 쉽게 제조할 수 있다. 염이 단일염기성 산인 경우(예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, p-톨루엔설포네이트, 아세테이트), 이염기성 산의 수소 형태(예를 들면, 하이드로겐 설페이트, 숙시네이트) 또는 삼염기성 산의 디하이드로겐 형태(예를 들면, 디하이드로겐 포스페이트, 시트레이트)인 경우, 1몰 이상의 등가물 및 통상적으로 1몰 과량의 산을 사용한다. 그러나, 설페이트, 헤미숙시네이트, 하이드로겐 포스페이트 또는 포스페이트와 같은 염이 바람직한 경우, 적당하고도 정확한 산의 화학적 등가물이 일반적으로 사용될 것이다. 유리 염기 및 산을 원하는 염이 침전되는 공용매중에서 합하거나, 또는 비용매의 농축 및/또는 첨가에 의해 단리시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 암로디핀 및 아토르바스타틴의 상호 전구체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이 수화물 또는 용매화물로 생성될 수 있다. 또한, 이러한 수화물 및 용매화물이 본 발명의 범위내에 있다.
본 발명의 상호 전구체, 약학 조성물 및 방법이 포유동물, 특히 인간에서 죽상경화증, 협심증, 및 고혈압증 및 고지혈증 둘다의 존재를 특징으로 하는 증상의 치료에 있어서의 약제로 치료상 용도에 모두 적용된다. 더욱이, 이들 질환 및 증상이 심장 질환의 발달 및 유해 심장 증상의 발달과 밀접히 관련되어 있으므로, 항죽상경화증약, 협심증약, 항고혈압제 및 고지혈증약으로서의 이들의 작용에 의한 이들 화합물, 조성물 및 방법이 심장 위험의 처치에 유용하다.
포유동물(예를 들면, 인간)에서 죽상경화증의 치료에 있어서 약품으로서의 본 발명의 화합물 및 조성물의 용도가 하기 기술된 통상적인 검정법 및 임상 절차에 있어서의 본 발명의 화합물 및 조성물의 활성에 의해서 설명된다.
죽상경화증 치료에 대한 암로디핀 및 아토르바스타틴의 상호 전구체의 효과
본 연구는 관상 동맥 및 경동맥 질환의 진행/퇴화에 대한 암로디핀 및 아토르바스타틴의 상호 전구체의 효과를 예상하여 무작위적으로 평가한 것이다. 본 연구는 확증된 질환을 앓고 있는 대상에서, 관상 동맥 혈관조영 또는 경동맥 초음파의 변화로 설명되는 바와 같은 현존하는 관상 동맥 질환(CAD; coronary artery disease)의 진행을 서행 또는 정지시키거나 또는 퇴화를 일으키는데 효과적인 암로디핀 및 아토르바스타틴의 상호 전구체를 제시하는데 사용된다.
본 발명은 최소 약 500명의 대상, 바람직하게는 약 780 내지 약 1200명의 대상을 이중 맹검, 위약 제어 시험으로 수행한 관상 동맥 질환의 혈관조영 증거 자료이다. 이는 약 1200명의 대상을 연구하는 것이 특히 바람직하다. 대상은 하기 기술된 특정한 등록 기준을 만족시킨 후 연구에 투입될 수 있다.
등록 기준: 이 시험에 등록허가된 대상은 특정한 기준을 만족시켜야 한다. 그러므로, 대상은 관상 동맥 혈관조영술이 임상적으로 지시하는 18 내지 80년령의 남성 또는 여성 둘 중 하나인 성인이여야 한다. 대상은 다음 3년간 조정을 필요로 하지 않는 것으로 판단된 최소 하나의 분절(비-PTCA이거나, 혈관이식되거나 비-MI인 혈관)내 정량적인 관상 동맥 혈관조영술(QCA; quantitative coronary angiography)에 의해 연속적으로 평가되어 30 내지 50%와 같은 극히 국소적인 손상의 혈관조영적 존재를 나타낼 수 있다. 이는 중단되지 않은 분석을 거친 분절을 필요로 한다. 경피적 경혈관 심혈관 확장술(PTCA; percutaneous transluminal cardiac angioplasty)이 기구 카테테르의 삽입에 의해 분절을 중단시키기 때문에, 비-PTCA 분절이 분석에 필요하다. 또한, 이는 심근 경색(MI; myocardial infarct)과 같은 혈소판 사건을 앓고 있지 않은 것으로 분석될 분절을 필요로 한다. 그러므로, 이는 비-MI 혈관을 필요로 한다. 분석될 분절은 좌편에 있거나, 인접하거나, 중간에 위치하거나 말단에 있는 좌측 내림 앞가지인 첫 번째 및 두 번째 대각선 기관지, 인접하거나 말단에 있는 좌측 대퇴 혈관, 첫 번째이거나 가장 넓고 둔감하며 가장자리에 위치하거나, 인접하거나, 중간에 위치하거나 말단에 있는 관상 동맥을 포함한다. 대상은 혈소판 사건 또는 PTCA와 같은 절차와 같은 조정 사건이 일어나지 않는 경우 혈관조영상을 검정하는 때 또는 앞선 3개월간의 혈관조영상을 검정하는 것이 허용되는 기간내에서 카테테르법 또는 방사성 핵종 또는 ECHO 심전도에 의해 측정된 30% 이상의 박출율을 가질 것이다.
일반적으로, 환자의 수 및 임의의 하나의 설비의 물리적인 제한때문에, 연구는 여러 부위에서 이루어진다. 연구에 등록시, 대상은 시험 센터에서 고안한 바대로 B-모드 경동맥 초음파 검사법 및 경동맥 순응도의 평가 뿐만 아니라 정량적인 관상 동맥 혈관조영술을 거친다. 이는 각 대상에 대한 기준선을 확증시킨다. 시험에 일단 수용되면, 대상에 무작위적으로 암로디핀 베실레이트(10㎎) 및 위약 또는 아토르바스타틴 칼슘(10㎎) 및 위약 또는 암로디핀 및 아토르바스타틴의 상호 전구체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(약 5 내지 160㎎)을 수여한다. 이 절차에서 상기 기술된 모든 투여량은 일일 투여량마다이다. 암로디핀 베실레이트의 양을 요구에 따라 변화시킬 수 있다. 일반적으로, 대상은 10㎎을 섭취하는 것에서 출발하여 임상 의사에 의해 결정된 바대로 5㎎보다 적게 양이 적정될 것이다.
대상을 1 내지 3년의 기간동안 모니터링하는데, 일반적으로 3년이 바람직하다. 경동맥 죽상경화증의 B-모드 초음파를 측정하고 순응도를 연구하는 동안에 규칙적인 간격으로 수행한다. 일반적으로, 6개월의 간격이 적합하다. 전형적으로 이 측정은 B-모드 초음파 장비를 사용하여 수행된다. 그러나, 당분야의 숙련가는 이 평가를 수행하는 다른 방법을 사용할 수 있다.
관상 동맥 혈관조영술은 1 내지 3년간의 치료 기간의 결과로 수행된다. 기준선 및 치료후 혈관조영술 및 조정 경동맥 B-모드 초음파 검사도가 새로운 손상 또는 존재하는 죽상경화증 손상의 진행을 평가한다. 동맥 순응도 측정은 6개월간의 평가 기간에 걸쳐 기준선의 변화로 평가된다.
본 연구의 제 1 목적은 암로디핀 및 아토르바스타틴의 상호 전구체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 임상적인 관상 동맥 질환을 앓고 있는 대상에서의정량적인 관상 동맥 혈관조영술(QCA)에 의해 측정된 바대로 죽상경화증 손상의 진행을 감소시킴을 제시한다. QCA는 측정된 동맥의 관강내 개구를 측정한다.
본 연구의 제 1 목적은 관상 동맥 계도의 보통의 평균 분절 직경의 변화이다. 그러므로, 동맥 분절의 직경을 분절의 길이에 따라서 다양한 위치에서 측정한다. 이어서, 분절의 평균 직경을 측정한다. 많은 분절의 평균 분절 직경을 결정한 후, 모든 분절 평균들의 평균을 결정하여 보통의 평균 분절 직경에 도달하도록 한다. 암로디핀 및 아토르바스타틴의 상호 전구체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 섭취하는 대상의 평균 분절 직경이 보다 서서히 감소되거나, 완전히 정지되거나, 평균 분절 직경에 증가가 있을 것이다. 이들 결과는 죽상경화증의 서행된 진행, 죽상경화증의 정지된 진행 및 죽상경화증의 퇴화를 각각 나타낸다.
본 발명의 제 2 목적은 암로디핀 및 아토르바스타틴의 상호 전구체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 시간 함수로 12개의 별도의 벽 분절에 걸쳐 평균된 최대 평균 근접 두께(최대 평균)의 직선에 의해 측정된 바대로인 경동맥내에서의 죽상경화증의 진행율을 감소시킴을 나타낸다. 암로디핀 및 아토르바스타틴의 상호 전구체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 섭취하는 대상의 평균 근접 두께가 보다 서서히 증가되거나, 증가되는 것이 정지되거나 또는 감소될 것이다. 이들 결과는 죽상경화증의 서행된 진행, 죽상경화증의 정지된 진행 및 죽상경화증의 퇴화를 각각 나타낸다.
포유동물(예를 들면, 인간)에서 협심증을 치료하는데 있어 약품으로 본 발명의 화합물 및 조성물을 사용함이 하기 기술된 통상적인 검정법 및 임상적인 절차에있어서의 본 발명의 화합물 및 조성물의 활성에 의해 설명된다.
협심증 치료에 대한 암로디핀 및 아토르바스타틴의 상호 전구체의 효과
본 연구는 증후성 협심증의 치료에 있어서의 암로디핀 및 아토르바스타틴의 상호 전구체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 효능을 나타내는 이중 맹검의, 유사한 목적을 갖는 무작위적인 연구이다.
등록 기준:대상은 하기 심장 허혈증의 객관적인 증거중 하나와 연관된 전형적인 흉부 통증의 병력을 갖는 18 내지 80년령의 남성 또는 여성이다: (1) ECG(electrocardiogram)로부터의 약 1mm 이상의 스트레스 시험 분절 상승; (2) 양성 트레드밀(treadmill) 스트레스 시험; (3) 초음파상에서의 새로운 벽운동 이상; 또는 (4) 심각하게 진행된 협착증의 관상 동맥 혈관조영상. 일반적으로 협착증의 약 30 내지 50%가 심각한 것으로 사료된다.
각 대상은 약 10 내지 32주령으로 평가된다. 일반적으로 연구를 완결하는데 10주 이상이 필요하다. 충분한 대상이 이 선별에서 사용되어 약 200 내지 800명의 대상, 바람직하게는 약 400명의 대상으로 연구를 완결 평가한다. 대상은 상(phase)에서 4주 동안 상기 기술된 등록 기준에 대한 순응도로 선별된다. 선별 기준을 만족시킨 후, 대상을 이들의 현재 항협심증 약품으로 세척하고, 니트로글리세린, 이소소르비드-5-모노니트레이트 또는 이소소르비드 디니트레이트와 같이 오래 지속되는 질산염상에서 안정화시킨다. 이 선별과 연관되어 사용되는 경우, "세척하는"이란 용어는 현재 항협심증 약품을 제거하여 실질적으로 상기 모든 약품을 대상의 체내로부터 제거함을 의미한다. 8주 기간이 세척 기간 및 상기 질산염의안정한 투여량에 대해 대상을 확증시키기 위해 바람직하다. 장기간 지속되는 질산염을 안정하게 투여하는 동안 1주마다 1회 또는 2회의 협심증 발작을 나타내는 대상은 세척상을 일반적으로 생략하도록 한다. 대상이 질산염상에서 안정화된 후, 대상이 1주마다 1회 또는 2회의 협심증 발작을 계속해서 나타내는 경우, 대상을 무작위상에 투입한다. 무작위상에서, 대상을 하기 기술된 연구의 4가지 목적중 하나에 무작위적으로 위치시킨다. 세척상을 완결시킨 후, 등록 기준에 순응되는 대상은 홀터 모니터링(Holter monitoring)과 같은 24시간 동안의 일시적인 심전도(ECG), 트레드밀과 같은 운동 스트레스 시험 및 각 대상을 위한 기준선을 확증시키기 위한 PET(photoemission tomography, 광자 방출 X선 단층 촬영 진단법) 스캐닝을 사용한 심근 관류의 평가를 거친다. 스트레스 시험을 수행하는 경우, 트레드밀의 속도 및 트레드밀의 구배는 기술자에 의해 조절될 수 있다. 트레드밀의 속도 및 구배의 각은 일반적으로 시험동안 증가된다. 각 속도 및 구배 사이의 시간 간격은 변형된 브루스 프로토콜(Bruce Protocol)을 사용하여 일반적으로 결정된다.
기준선 관찰이 완결된 후, 대상은 하기 연구의 4가지 목적중 하나에서 개시된다: (1) 위약; (2) 아토르바스타틴 칼슘(약 2.5 내지 약 160㎎); (3) 암로디핀 베실레이트(약 2.5 내지 약 20㎎); 또는 (4) 암로디핀 및 아토르바스타틴의 상호 전구체(약 5 내지 약 160㎎). 또한, 대상을 2 내지 24주 동안 모니터링한다. 당분야의 숙련가는 암로디핀 및 아토르바스타틴의 상호 전구체의 약학적으로 허용가능한 염을 연구의 네 번째 목적에서 사용할 수 있음을 알 수 있을 것이다. 암로디핀 및 아토르바스타틴의 상호 전구체의 이들 다른 형태의 투여량 계산은 관계된 종류의 분자량에 대해 간단히 비를 계산함으로써 용이하게 수행된다.
모니터링 기간이 종결된 후, 대상은 하기 관찰을 거칠 것이다: (1) 홀터 모니터링과 같은 24시간 동안의 일시적인 ECG; (2) 운동 스트레스 시험(예를 들면, 변형된 브루스 프로토콜을 사용한 트레드밀); 및 (3) PET 스캐닝을 사용한 심근 관류의 평가. 환자는 고통스러운 허혈증 및 니트로글리세린 소비증의 병력을 갖는다. 일반적으로 시험 동안 환자가 고통받는 협심증 발작의 수를 정확하게 기록하는 것이 바람직하다. 환자는 일반적으로 협심증 발작의 통증을 가라앉히기 위해 니트로글리세린을 섭취하기 때문에, 환자가 니트로글리세린을 섭취하는 횟수가 협심증 발작의 수를 적당하게 정확히 기록하도록 한다.
본 발명의 화합물 및 조성물의 효능을 설명하고, 본 발명의 상호 전구체의 투여량을 결정하기 위해서, 시험을 수행하는 사람은 기술된 시험을 사용하여 대상을 평가할 것이다. ECG에 의해 검출된 바와 같은 몇몇개의 허혈증의 예를 나타낼 연속적인 처리는 대상이 더 이상 장기간으로 또는 보다 높은 강도로 트레드밀상에서 운동할 수 있도록 하거나 또는 트레드밀상에서 통증없이 운동할 수 있도록 하거나 또는 광자 방출 X선 단층 촬영 진단법(PET)상에서의 보다 나은 관류 또는 보다 적은 관류 결손을 나타낼 것이다.
포유동물(예를 들면, 인간)에서 고혈압증 및 고지혈증을 치료하는데 있어 약품으로 본 발명의 화합물 및 조성물을 사용함이 하기 기술된 통상적인 검정법 및 임상적인 절차에 있어서의 본 발명의 화합물 및 조성물의 활성에 의해 설명된다.
고혈압증 및 고지혈증 둘다를 앓고 있는 대상의 치료에 대한 암로디핀 및 아토르바스타틴의 효과
본 연구는 병세가 가볍거나, 중간정도이거나, 또는 심각한 고혈압증 및 고지혈증을 앓고 있는 대상에서 고혈압증 및 고지혈증 둘다를 제어하는데 있어서의 암로디핀 및 아토르바스타틴의 상호 전구체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 효능을 제시하기 위한 이중 맹검의, 유사한 목적을 갖는 무작위적인 연구이다.
각 대상은 10 내지 20주 동안, 바람직하게는 14주 동안 평가된다. 이 선별에 있어 충분한 대상을 사용하여 약 400 내지 800명의 대상을 연구를 완결시키기 위해 평가한다.
등록 기준: 대상은 고지혈증 및 고혈압증 둘다를 앓고 있는 18 내지 80년령의 남성 또는 여성 성인이다. 고지혈증의 존재는 특정한 양성 위험 인자에 대한 대상의 저밀도 지단백질(LDL; low density lipoprotein) 수치의 평가를 증거로 한다. 대상이 관상 동맥 심장 질환(CHD)을 앓고 있지 않고 2가지 이하의 양성 위험 인자를 가지면, 대상은 대상의 LDL이 190보다 크거나 이와 같은 경우 고지혈증을 앓고 있는 것으로 사료된다. 대상이 CHD를 앓고 있지 않고 2가지 이상의 양성 위험 인자를 가지면, 대상은 대상의 LDL이 160보다 크거나 이와 같은 경우 고지혈증을 앓고 있는 것으로 사료된다. 대상이 CHD를 앓고 있는 경우, 대상의 LDL이 130보다 크거나 이와 같은 경우 고지혈증을 앓고 있는 것으로 사료된다.
양성 위험 인자로는 (1) 45세 이상의 남성; (2) 호르몬 대체 치료법(HRT; hormone replacement therapy)을 경험하지 않은 55세 이상의 여성; (3) 조숙한 심혈관 질환의 가족 병력; (4) 현재 흡연자인 대상; (5) 당뇨병을 앓고 있는 대상; (6) 45 미만의 HDL; 및 (7) 고혈압증을 앓고 있는 대상이 포함된다. 60보다 큰 HDL이 음성 위험 인자로 사료되며 상기 언급된 양성 위험 인자중 하나를 상쇄할 것이다.
고혈압증의 존재가 90보다 큰 심장 확장 혈압(BP; blood pressure) 또는 140보다 큰 심장 수축 혈압을 증거로 한다. 모든 혈압은 일반적으로 5분 동안 3회 측정의 평균으로 결정된다.
대상은 상기 기술된 등록 기준에 순응하여 선별된다. 모든 선별 기준이 만족된 후, 대상을 이들의 현재 항고혈압제 및 지방 강하 약품으로 세척하고 NCEP ATP II 1 단계 식이법에 위치시킨다. NCEP ATP II(성인 치료 패널, 두 번째 개정) 1 단계 식이법은 총 칼로리 섭취의 비율로 소비될 수 있는 포화되거나 포화되지 않은 지방의 양을 앞서 기술하고 있다. 이 절차와 연관되어 사용되는 경우 "세척하는"이란 용어는 현재 항고혈압제 및 지방 강하 약품을 제거하여 실질적으로 모든 상기 약품을 대상의 체내로부터 제거함을 의미한다. 새롭게 진단된 대상은 일반적으로 시험이 개시될 때까지 치료되지 않은채로 유지된다. 또한, 이들 대상을 NCEP 1 단계 식이법상에 위치시킨다. 4주의 세척 및 식이법 안정화 기간 후, 대상은 하기 기준선 관찰을 거친다: (1) 혈압 및 (2) 금식 지방 선별. 금식 지방 선별은 대상의 금식 상태에서의 기준선 지방 수치를 결정한다. 일반적으로, 대상은 12시간 동안 음식을 금식하고, 이때 지방 수치를 측정한다.
기준선 관찰이 수행된 후, 대상은 하기중 하나에서 개시된다: (1) 고정된 투여량의 암로디핀 베실레이트, 일반적으로 약 2.5 내지 10㎎; (2) 고정된 투여량의 아토르바스타틴 칼슘, 일반적으로 약 10 내지 80㎎; 또는 (3) 암로디핀 및 아토르바스타틴의 상호 전구체(약 5 내지 160㎎). 대상은 최소 6주 동안 이들 투여량으로 유지되는데, 일반적으로 8주 이하이다. 당분야의 숙련가는 암로디핀 및 아토르바스타틴의 상호 전구체의 약학적으로 허용가능한 염이 이 관찰의 세 번째 목적에서 사용될 수 있음을 알 것이다. 암로디핀 및 아토르바스타틴의 상호 전구체의 이들 형태를 위한 투여량 계산이 관여된 종류의 분자량에 대한 단순한 비를 달성함으로써 쉽게 수행된다. 대상은 6 내지 8주 후에 시험 센터에 돌아와 기준선 평가를 반복할 수 있다. 연구 종결시 대상의 혈압을 등록시 대상의 혈압과 비교할 수 있다. 지방 선별은 총 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, HDL-콜레스테롤, 트리글리세라이드, 아포B, VLDL(very low density lipoprotein, 초저밀도 지단백질) 및 대상의 지방 프로파일의 다른 성분을 측정한다. 예비 처리 수치에 대한 처리 후 수득된 수치의 개선은 시험 화합물의 용도를 지시한다.
유해 심장 사건에 대한 위험을 갖는 포유동물(예를 들면, 인간)에서의 심장 위험을 처치하는데 있어서의 약품으로서의 본 발명의 화합물 및 조성물의 용도가 하기 기술된 통상적인 검정법 및 임상 절차에 있어서의 본 발명의 화합물 및 조성물의 활성에 의해 설명된다.
장래 심혈관 질환의 위험이 있는 대상에 대한 암로디핀 및 아토르바스타틴의 상호 전구체의 효과
본 연구는 장래 심혈관 질환을 앓을 위험이 있는 대상에서 장래 사건의 전체적으로 계산된 위험을 감소시키는데 있어서의 암로디핀 및 아토르바스타틴의 상호 전구체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 효능을 제시하기 위한 이중 맹검의, 유사한 목적을 갖는 무작위적인 연구이다. 이 위험은 프래밍햄 위험 방정식을 사용하여 계산된다. 대상은, 대상이 프래밍햄 위험 방정식에 의해 계산된 바대로 평균을 상회하는 하나 이상의 표준 편차인 경우 장래 심혈관 사건을 앓을 위험이 있는 것으로 간주된다. 연구는 가벼운 고혈압증 및 고지혈증 내지 중증의 고혈압증 및 고지혈증 둘다를 앓고 있는 환자에서 고혈압증 및 고지혈증 둘다를 제어함으로써 심혈관 위험을 제어하는데 있어서의 암로디핀 및 아토르바스타틴의 상호 전구체의 효능을 평가하는데 사용된다.
각 대상은 10 내지 20주 동안, 바람직하게는 14주 동안 평가된다. 충분한 대상이 모집되었는데, 약 400 내지 800명의 대상을 연구를 완결시키기 위해 평가한다.
등록 기준: 본 연구에 속한 대상은 프래밍햄 심장 연구에 의해 정의된 바대로 위험이 대상의 연령 및 성별에 대한 평균을 상회하는, 기준이 되는 5년간의 위험을 갖는 18 내지 80년령의 남성 또는 여성 성인 대상인데, 이는 관상 동맥 심장 질환의 발달을 예견하는데 사용될 수 있는 특정한 위험 인자를 나타내는 성인 남성 및 여성에 대해 진행중인 예상 연구이다. 연령, 성별, 심장 수축 및 심장 확장 혈압, 흡연 습관, 탄수화물 내성의 존재 또는 부재, 좌실 심장 비대증의 존재 또는 부재, 프래밍햄 집단에 대한 평균을 상회하는 하나 이상의 표준 편차의 혈장 콜레스테롤 및 고밀도 지단백질(HDL)이 환자가 유해 심장 사건의 위험에 있는지 여부를결정한다. 위험 인자를 위한 수치를 프래밍햄 위험 방정식에 삽입하고 계산하여 대상이 장래 심혈관 질환에 걸릴 위험이 있는지 여부를 계산한다.
대상은 상기 기술된 등록 기준에 순응하여 선별한다. 모든 선별 기준이 만족된 후, 환자를 이들의 현재 항고혈압제 및 지방 강하 약품 및 선별의 결과를 나타낼 임의의 다른 약품으로 세척한다. 이어서, 환자를 상기 고혈압증 및 고지혈증 단락에 기술된 바대로 NCEP ATP II 1 단계 식이법상에 위치시킨다. 새롭게 진단된 대상은 일반적으로 시험이 개시될 때까지 치료되지 않은채로 유지된다. 또한, 이들 대상을 NCEP ATP II 1 단계 식이법상에 위치시킨다. 4주의 세척 및 식이법 안정화 기간 후, 대상은 하기 기준선 관찰을 거친다: (1) 혈압; (2) 금식; (3) 지방 선별; (4) 글루코스 내성 시험; (5) ECG; 및 (6) 심장 초음파 검사법. 이들 시험은 당분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 수행된다. ECG 및 심장 초음파 검사법은 일반적으로 좌실 심장 비대증의 존재 또는 부재를 측정하기 위해 사용된다.
기준선 관찰이 수행된 후, 환자는 하기중 하나에 의해 개시될 것이다: (1) 고정된 투여량의 암로디핀(약 2.5 내지 10㎎); (2) 고정된 투여량의 아토르바스타틴(약 10 내지 80㎎); 또는 (3) 암로디핀 및 아토르바스타틴의 상호 전구체(약 5 내지 160㎎). 당분야의 숙련가는 암로디핀 및 아토르바스타탄의 상호 전구체의 약학적으로 허용가능한 염이 본 발명에서 사용될 수 있음을 알 것이다. 암로디핀 및 아토르바스타틴의 상호 전구체의 이들 형태를 위한 투여량의 계산이 관여된 종류의 분자량에 대한 단순한 비를 달성함으로써 쉽게 수행된다. 환자를 이들 투여량으로유지하고 6 내지 8주후에 돌아오도록 하여 기준선 평가를 반복할 수 있다. 새로운 수치를 프래밍햄 위험 방정식에 도입하여 대상이 장래 심혈관 질환의 위험이 보다 낮아지는지, 보다 커지는지 또는 아무런 변화가 없는지를 평가하게 된다.
협심증, 죽상경화증, 고혈압증 및 고지혈증의 치료, 및 심장 위험의 처치에 있어서의 암로디핀 및 아토르바스타틴의 상호 전구체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 효능을 설명하는 상기 검정법은 이에 의해 본 발명의 화합물의 활성이 다른 공지된 화합물의 활성 및 이들 사이에서 비교될 수 있는 수단을 제공한다. 이들 비교의 결과가 상기 질환의 치료를 위해 인간을 포함한 포유동물에서 투여 수치를 결정하는데 유용하다.
본 발명의 명세서 및 첨부된 청구항에 기술된 하기 투여량 및 다른 투여량은 약 65 내지 약 70㎏의 체중을 갖는 평균 인간에 대해서이다. 당분야의 숙련가는 대상의 병력 및 당뇨병과 같은 대상의 질환의 존재를 근거로 하여 65 내지 70㎏ 범위밖의 대상이 요구하는 투여량을 쉽게 결정할 것이다. 본원 및 첨구된 청구항에 기술된 모든 투여량은 일일 투여량이다.
일반적으로, 본 발명에 따라서, 암로디핀 및 아토르바스타틴의 상호 전구체는 약 2.5 내지 약 20㎎의 투여량으로 투여된다. 당분야의 숙련가는 암로디핀 및 아토르바스타틴의 상호 전구체의 유리 염기 형태 또는 다른 염 형태가 본 발명에서 사용될 수 있음을 알 것이다. 암로디핀 및 아토르바스타틴의 상호 전구체의 이들 다른 형태의 투여량의 계산은 관여된 종류의 분자량에 대한 단순한 비를 달성함으로써 쉽게 수행된다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체, 베히클 또는 희석제와 함께 포함하는 약학 조성물의 형태로 투여된다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 임의의 통상적으로 경구이거나, 비경구이거나 또는 경피인 투여형중 하나로 개별적으로 또는 함께 투여될 수 있다.
경구 투여를 위해서, 약학 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 알약, 캡슐, 산제 등의 형태를 취할 수 있다. 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘 및 인산칼슘과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제가 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 결합제와 함께, 전분, 바람직하게는 감자 또는 타피오카 전분 및 특정한 착체 실리케이트와 같은 다양한 붕해제와 함께 사용된다. 또한, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트 및 활석과 같은 윤활제가 종종 타정용으로 매우 유용하다. 또한, 유사한 유형의 고체 조성물을 연질 및 경질 충진된 젤라틴 캡슐에 있어서 충진제로 사용하는데, 이 관계에서 바람직한 물질로는 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르가 경구 투여에 바람직한 경우, 본 발명의 화합물을 다양한 감미료, 조미료, 착색제, 유화제 및/또는 현탁제 뿐만 아니라 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 다양한 이들의 혼합물과 같은 희석제와 합할 수 있다.
본 발명의 조성물은 서방성 또는 속방성 제형과 같은 제어된 방출 제형으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물의 이러한 제어된 방출 투여 제형이 당분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 바람직한 투여 방법이 대상의 증상 및 요구조건을 평가한 후 참여한 의사 또는 다른 당분야의 숙련가에 의해결정될 것이다.
비경구 투여 목적을 위해서, 낙화생유 또는 호마유중의 용액 또는 수성 프로필렌 글리콜중의 용액을 사용할 수 있을 뿐만 아니라 상응하는 수용성 염의 멸균된 수용액을 사용할 수 있다. 이러한 수용액은 필요한 경우 적합하게 완충될 수 있고 액체 희석액을 먼저 충분한 양의 염수 또는 글루코스로 등장성이 되도록 한다. 이들 수용액은 특히 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 주사 목적에 적합하다. 이러한 관계에서, 사용된 멸균 수성 매질을 당분야의 숙련가에게 공지된 표준 기법에 의해 모두 쉽게 수득할 수 있다.
특정양의 활성 성분로 다양한 약학 조성물을 제조하는 방법이 당분야의 숙련가에게 공지되어 있거나, 또는 본 기술내용에서 명확할 것이다. 예를 들면, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19thEdition (1995)]을 참고할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 본 발명의 화합물(들)을 0.1 내지 95%, 바람직하게는 1 내지 70% 함유할 수 있다. 임의의 경우에서, 투여될 조성물은 본 발명에 따른 일정량의 화합물(들)을 치료 대상의 증상 또는 질환을 치료하기에 효과적인 양으로 함유할 것이다.
본 발명은 본원에 기술된 특정한 양태에 제한되는 것은 아니며, 하기 청구항에 의해 정의된 바와 같은 이러한 신규한 개념의 요지 및 범위에서 벗어나지 않으면서 다양한 변형 및 개질을 할 수 있음을 알아야 한다.
실시예 1
4-(2-클로로-페닐)-2-(2-[(5-[7-[2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-페닐카바모일-피롤-1-일]-3,5-디하이드록시-헵타노일옥시메틸]-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메틸)-아미노]-에톡시메틸]-6-메틸-1,4-디하이드로-피리딘-3,5-디카복실산 3-에틸에스테르 5-메틸 에스테르
에틸 아세테이트(10㎖)중의 4,5-비스(브로모메틸)-1,3-디옥솔-2-온(10g, 36.8mmol) 용액을 에틸 아세테이트(60㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중의 아토르바스타틴(7.45g, 12.9mmol), 중탄산칼륨(3g) 및 요오드화나트륨(0.05g)의 혼합물에 5℃에서 적가하고 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반시켰다. 빙수(30㎖)를 교반하면서 첨가하고 유기상을 분리하고 5% 수성 염화나트륨으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔사를 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 아토르바스타틴의 (5-브로모메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 에스테르를 수득하였다. N,N-디메틸포름아미드(50㎖)중의아토르바스타틴의 (5-브로모메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 에스테르(7.7g, 10mmol), 암로디핀(5.25g, 10mmol) 및 중탄산칼륨(1g, 10mmol)의 혼합물을 0℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 클로로포름중에 용해시켰다. 클로로포름 용액을 물로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켜 실시예 1의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 2
4-(2-클로로-페닐)-2-(2-[7-[2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-페닐카바모일-피롤-1-일]-3,5-디하이드록시-헵타노일옥시메톡시카보닐아미노]-에톡시메틸)-6-메틸-1,4-디하이드로-피리딘-3,5-디카복실산 3-에틸 에스테르 5-메틸 에스테르
클로로메틸 클로로포르메이트(2.85g, 22mmol)를 빙욕에서 냉각된 300㎖의 클로로포름중의 암로디핀(10.5g, 20mmol) 및 피리딘(1.6g)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 물로 세척하고 건조시키고(무수 황산나트륨) 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 아토르바스타틴의 칼슘 염(10.75g, 0.018mol)을 함유하는 디메틸포름아미드(50㎖)중에 용해시키고 반응 혼합물을 80℃에서 20시간동안 가열시켰다. 디메틸포름아미드를 진공하에서 제거하고 잔사를 클로로포름-헥산으로 연마하여 실시예 2의 표제 화합물을 수득하였다.

Claims (47)

  1. 암로디핀 및 아토르바스타틴의 상호 전구체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 화합물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
  3. 제 2 항에 있어서,
    디하이드로피리딘 고리의 4-위치에서의 탄소 원자가 (R)-구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 2 항에 있어서,
    디하이드로피리딘 고리의 4-위치에서의 탄소 원자가 (S)-구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 II
    상기 식에서,
    R1및 R2는 독립적으로 H 및 (C1-C4)알킬로 구성된 군에서 선택된다.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R1및 R2가 각각 H인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 6 항에 있어서,
    디하이드로피리딘 고리의 4-위치에서의 탄소 원자가 (R)-구조를 갖는 화합물 또는이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제 6 항에 있어서,
    디하이드로피리딘 고리의 4-위치에서의 탄소 원자가 (S)-구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 4-(2-클로로-페닐)-2-(2-[(5-[7-[2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-페닐카바모일-피롤-1-일]-3,5-디하이드록시-헵타노일옥시메틸]-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메틸)-아미노]-에톡시메틸]-6-메틸-1,4-디하이드로-피리딘-3,5-디카복실산 3-에틸 에스테르 5-메틸 에스테르.
  10. 4-(2-클로로-페닐)-2-(2-[7-[2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-페닐카바모일-피롤-1-일]-3,5-디하이드록시-헵타노일옥시메톡시카보닐아미노]-에톡시메틸)-6-메틸-1,4-디하이드로-피리딘-3,5-디카복실산 3-에틸 에스테르 5-메틸 에스테르.
  11. 제 1 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체, 베히클(vehicle) 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    제 1 항의 화합물이 4-(2-클로로-페닐)-2-(2-[(5-[7-[2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-페닐카바모일-피롤-1-일]-3,5-디하이드록시-헵타노일옥시메틸]-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메틸)-아미노]-에톡시메틸]-6-메틸-1,4-디하이드로-피리딘-3,5-디카복실산 3-에틸 에스테르 5-메틸 에스테르인 조성물.
  13. 제 11 항에 있어서,
    제 1 항의 화합물이 4-(2-클로로-페닐)-2-(2-[7-[2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-페닐카바모일-피롤-1-일]-3,5-디하이드록시-헵타노일옥시메톡시카보닐아미노]-에톡시메틸)-6-메틸-1,4-디하이드로-피리딘-3,5-디카복실산 3-에틸 에스테르 5-메틸 에스테르인 조성물.
  14. 협심증 치료 효과량의 제 1 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물에 투여함을 포함하는, 협심증을 앓고 있는 포유동물에서 협심증을 치료하는 방법.
  15. 협심증 치료 효과량의 제 11 항의 약학 조성물을 포유동물에 투여함을 포함하는, 협심증을 앓고 있는 포유동물을 치료하는 방법.
  16. 고혈압증 및 고지혈증 치료 효과량의 제 1 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물에 투여함을 포함하는, 고혈압증 및 고지혈증을 앓고 있는 포유동물에서 고혈압증 및 고지혈증을 치료하는 방법.
  17. 고혈압증 및 고지혈증 치료 효과량의 제 11 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물에 투여함을 포함하는, 고혈압증 및 고지혈증을 앓고 있는 포유동물에서 고혈압증 및 고지혈증을 치료하는 방법.
  18. 죽상경화증 치료 효과량의 제 1 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물에 투여함을 포함하는, 죽상경화증을 앓고 있는 포유동물에서 죽상경화증을 치료하는 방법.
  19. 제 18 항에 있어서,
    죽상경화증 플라크의 진행이 서행되는 방법.
  20. 제 19 항에 있어서,
    죽상경화증 플라크의 진행이 관상 동맥에서 서행되는 방법.
  21. 제 19 항에 있어서,
    죽상경화증 플라크의 진행이 경동맥에서 서행되는 방법.
  22. 제 19 항에 있어서,
    죽상경화증 플라크의 진행이 말초 동맥계에서 서행되는 방법.
  23. 제 18 항에 있어서,
    죽상경화증 플라크의 퇴화가 일어나는 방법.
  24. 제 23 항에 있어서,
    죽상경화증 플라크의 퇴화가 관상 동맥에서 일어나는 방법.
  25. 제 23 항에 있어서,
    죽상경화증 플라크의 퇴화가 경동맥에서 일어나는 방법.
  26. 제 23 항에 있어서,
    죽상경화증 플라크의 퇴화가 말초 동맥계에서 일어나는 방법.
  27. 죽상경화증 치료 효과량의 제 11 항의 약학 조성물을 포유동물에 투여함을 포함하는, 죽상경화증을 앓고 있는 포유동물에서 죽상경화증을 치료하는 방법.
  28. 심장 위험 치료 효과량의 제 1 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물에 투여함을 포함하는, 유해 심장 사건을 앓을 위험이 있는 포유동물에서 심장 사건을 처치하는 방법.
  29. 심장 위험 치료 효과량의 제 11 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물에 투여함을 포함하는, 유해 심장 사건을 앓을 위험이 있는 포유동물에서 심장 사건을 처치하는 방법.
  30. 제 1 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물에 투여함을 포함하는 생체내에서 아토르바스타틴을 제조하는 방법.
  31. 제 30 항에 있어서,
    포유동물이 인간인 방법.
  32. 제 1 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물에 투여함을 포함하는 생체내에서 암로디핀을 제조하는 방법.
  33. 제 32 항에 있어서,
    포유동물이 인간인 방법.
  34. 제 1 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물에 투여함을 포함하는, 암로디핀으로 포유동물을 치료하는 방법.
  35. 제 1 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물에 투여함을 포함하는, 아토르바스타틴으로 포유동물을 치료하는 방법.
  36. 일정량의 제 1 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 일정량의 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
  37. 제 36 항에 있어서,
    암로디핀의 베실레이트 염을 포함하는 조성물.
  38. 일정량의 제 1 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 일정량의 아토르바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
  39. 제 38 항에 있어서,
    아토르바스타틴의 헤미칼슘 염을 포함하는 조성물.
  40. 치료 효과량의 제 36 항의 약학 조성물을 포유동물에 투여함을 포함하는, 협심증을 앓고 있는 포유동물에서 협심증을 치료하는 방법.
  41. 치료 효과량의 제 38 항의 약학 조성물을 포유동물에 투여함을 포함하는, 협심증을 앓고 있는 포유동물에서 협심증을 치료하는 방법.
  42. 죽상경화증 치료 효과량의 제 36 항의 약학 조성물을 포유동물에 투여함을 포함하는, 이러한 포유동물에서 죽상경화증을 치료하는 방법.
  43. 죽상경화증 치료 효과량의 제 38 항의 약학 조성물을 포유동물에 투여함을 포함하는, 이러한 포유동물에서 죽상경화증을 치료하는 방법.
  44. 심장 위험 치료 효과량의 제 36 항의 약학 조성물을 포유동물에 투여함을 포함하는, 이러한 포유동물에서 심장 위험을 처치하는 방법.
  45. 심장 위험 치료 효과량의 제 38 항의 약학 조성물을 포유동물에 투여함을 포함하는, 이러한 포유동물에서 심장 위험을 처치하는 방법.
  46. 고혈압증 및 고지혈증 치료 효과량의 제 36 항의 약학 조성물을 포유동물에 투여함을 포함하는, 고혈압증 및 고지혈증을 앓고 있는 포유동물을 치료하는 방법.
  47. 고혈압증 및 고지혈증 치료 효과량의 제 38 항의 약학 조성물을 포유동물에 투여함을 포함하는, 고혈압증 및 고지혈증을 앓고 있는 포유동물을 치료하는 방법.
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