HRP20010856A2 - Mutual prodrugs of amlodipine and atorvastatin - Google Patents
Mutual prodrugs of amlodipine and atorvastatin Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20010856A2 HRP20010856A2 HR20010856A HRP20010856A HRP20010856A2 HR P20010856 A2 HRP20010856 A2 HR P20010856A2 HR 20010856 A HR20010856 A HR 20010856A HR P20010856 A HRP20010856 A HR P20010856A HR P20010856 A2 HRP20010856 A2 HR P20010856A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- mammal
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- amount
- amlodipine
- Prior art date
Links
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 title claims description 100
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 93
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 title claims description 93
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 title claims description 91
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title claims description 66
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title claims description 66
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 96
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 86
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 60
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 52
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 38
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 37
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 37
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 36
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 26
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 18
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 claims description 11
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 11
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 230000002411 adverse Effects 0.000 claims description 8
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 8
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 claims description 7
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 claims description 5
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical class [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 107
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 15
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 7
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 7
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 7
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 7
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 6
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000002586 coronary angiography Methods 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 6
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 5
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 5
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 5
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 5
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 5
- 229960001770 atorvastatin calcium Drugs 0.000 description 5
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 5
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 5
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 5
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 3hydroxy3methylglutaryl Chemical group 0.000 description 4
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 4
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 4
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 4
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000012552 review Methods 0.000 description 4
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 3
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 3
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 3
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013142 basic testing Methods 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- GZMPBWRVQSXAJR-UHFFFAOYSA-N 4,5-bis(bromomethyl)-1,3-dioxol-2-one Chemical compound BrCC=1OC(=O)OC=1CBr GZMPBWRVQSXAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004016 L-Type Calcium Channels Human genes 0.000 description 2
- 108090000420 L-Type Calcium Channels Proteins 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 2
- FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L atorvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008061 calcium-channel-blocking effect Effects 0.000 description 2
- JYWJULGYGOLCGW-UHFFFAOYSA-N chloromethyl chloroformate Chemical compound ClCOC(Cl)=O JYWJULGYGOLCGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 229940002661 lipitor Drugs 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 229940036132 norvasc Drugs 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 2
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 2
- 238000009662 stress testing Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 2
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N (R)-mevalonic acid Chemical compound OCC[C@](O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 101150102415 Apob gene Proteins 0.000 description 1
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 1
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 description 1
- 206010071200 Carbohydrate intolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000014882 Carotid artery disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- 229940127328 Cholesterol Synthesis Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N DL-mevalonic acid Natural products OCCC(O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical class O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001068 Prinzmetal angina Diseases 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001315 anti-hyperlipaemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036996 cardiovascular health Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000011976 chest X-ray Methods 0.000 description 1
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 208000026758 coronary atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 235000021045 dietary change Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000012954 risk control Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000021003 saturated fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 230000015590 smooth muscle cell migration Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical class 0.000 description 1
- 239000006211 transdermal dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000021081 unsaturated fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Ovaj izum odnosi se na uzajamne predlijekove amlodipina i atorvastatina, njihove farmaceutski prihvatljive kisele adicijske soli, njihove farmaceutske pripravke i postupke upotrebe takvih predlijekova i pripravaka u liječenju subjekata koji pate od angine pektoris, ateroskleroze, kombinirane hipertenzije i hiperlipidemije, te u liječenju subjekata koji pokazuju simptome srčanog rizika, uključujući i ljudska bića.
Pozadina izuma
Prevođenje 3hidroksi3metilglutarilkoenzima A (HMGCoA) u mevalonat je rani korak, koji ograničuje brzinu puta biosinteze kolesterola. Ovaj korak katalizira enzim HMGCoAreduktaza. Statini inhibiraju HMGCoAreduktazu u katalizi tog prevođenja. Kao takvi, statini su skupno potentna sredstva u smanjenju količine lipida.
Atorvastatinkalcij, otkriven u US Patentu br. 5.273.995, koji je ovdje uključen kao referenca, trenutno se prodaje kao Lipitor® i ima formulu
[image] .
Atorvastatin je selektivni, kompetitivni inhibitor HMGCoA. Kao takav, atorvastatinkalcij je potentni spoj koji smanjuje razinu lipida. Slobodni karboksilnokiselinski oblik atorvastatina pretežno dolazi kao lakton formule
[image] ,
a otkriven je u US Patentu br. 4.681.893, koji je ovdje uključen kao referenca.
Amlodipin i srodni dihidropiridinski spojevi otkriveni su u zajednički naznačenom US patentu br. 4.572.909, koji je ovdje uključen kao referenca, kao potentni antiishemici i antihipertenzivi. Zajednički naznačeni US patent br. 4.879.303, koji je ovdje uključen kao referenca, otkriva benzensulfonatnu sol amlodipina (također se naziva amlodipinbesilat). Amlodipin i amlodipinbesilat su potentni i dugotrajni blokatori kalcijskih kanala. Kao takvi, amlodipin, amlodipinbesilat i druge farmaceutski prihvatljive kisele adicijske soli amlodipina koriste se kao antihipertenzivi i antiishemici. Amlodipin i njegove farmaceutski prihvatljive kisele adicijske soli također su otkriveni u zajednički naznačenom US patentu br. 5.155.120, i koriste se u liječenju kongestivne srčane insuficijencije. Amlodipinbesilat se trenutno prodaje kao Norvasc®. Amlodipin ima formulu
[image] .
Ateroskleroza je stanje koje karakterizira nepravilna raspodjela lipidnih naslaga u intimi arterija, uključujući koronarne, karotidne i periferne arterije. Aterosklerotska koronarna bolest srca (nadalje se navodi kao "CHD" (coronary heart disease)) uzrok je 53 % svih smrtnih slučajeva koje se može pripisati nekoj kardiovaskularnoj pojavi. CHD tvori skoro polovinu (oko 5060 milijardi $) ukupnih troškova kardiovaskularnih zdravstvenih organizacija u SAD, te oko 6 % nacionalnih medicinskih troškova svake godine. Unatoč pokušajima ublažavanja sekundarnih činilaca rizika kao što su, između ostalog, pušenje, pretilost i nedostatak fizičke aktivnosti, te liječenje dislipidemije izmjenom prehrambenih navika i terapijom lijekovima, CHD ostaje najčešći uzrok smrti u SAD-u.
Visoke razine kolesterola i lipida u krvi su stanja uključena u početak ateroskleroze. Dobro je poznato da su inhibitori 3hidroksi3metilglutarilkoenzim Areduktaze (HMGCoAreduktaze) djelotvorni u snižavanju razine kolesterola u krvnoj plazmi, osobito kompleksa lipoprotein niske gustoćekolesterol (low density lipoprotein cholesterol, LDLC), kod čovjeka (Brown i Goldstein: "New England Journal of Medicine", 305, 9, 515517, (1981.)). Utvrđeno je da snižavanje razina LDLC omogućuje zaštitu od koronarne bolesti srca (vidjeti npr. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group: "Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)", Lancet, 344, 138389, (1994.); i J. Shepherd i suradnici: "Prevention of coronary heart disease with pravastatin in man with hipercholesterolemia", New England Journal of Medicine, 333, 130107, (1995.)).
Angina pektoris je izuzetno jaka stežuća bol u prsima, koja se često širi od lijevog prekordija ka lijevom ramenu i niz lijevu ruku. Često angina pektoris nastaje zbog srčane ishemije, a najčešće je uzrokovana koronarnom bolešću.
U sadašnje vrijeme, liječenje simptomatske angine pektoris značajno se razlikuje od zemlje do zemlje. U SAD-u pacijente sa simptomatskom, stabilnom anginom pektoris najčešće se liječi kirurškim zahvatom ili PTCA. Pacijenti koji se podvrgnu PTCA ili kojem drugom kirurškom zahvatu osmišljenom specifično za liječenje angine pektoris, često imaju komplikacije poput restenoze. Ova restenoza može se manifestirati ili kao kratkotrajni proliferativni odgovor na traumu uzrokovanu angioplastikom, ili kao dugotrajno napredovanje aterosklerotskog procesa u presađenim žilama i segmentima oblikovanim angioplastikom.
Simptomatsko liječenje angine pektoris uključuje upotrebu određenog broja lijekova, često u obliku kombinacije dvije ili više slijedećih klasa: betablokatori, nitrati i blokatori kalcijskih kanala. Kod većine, ako ne i svih, ovakvih pacijenata nužna je terapija sredstvima za snižavanje razine lipida. Nacionalni program izobrazbe o kolesterolu (National Cholesterol Education Program, NCEP) prepoznaje pacijente s postojećom bolešću koronarnih arterija kao posebnu grupu koja zahtjeva agresivnu regulaciju povišenih LDLC.
Amlodipin pomaže u sprječavanju ishemije miokarda kod pacijenata s anginom pektoris uzrokovanom tjelesnim naporom smanjujući ukupni periferni otpor, odnosno otpor istisnutom volumenu, što smanjuje tlak, a time i potrebu miokarda za kisikom na bilo kojoj posebnoj razini tjelesnih napora. Kod pacijenata s vazospastičkom anginom pektoris pokazalo se da amlodipin sprječava konstrikciju i time obnavlja opskrbu miokarda kisikom. Osim toga, amlodipin dilatacijom koronarnih arterija povećava opskrbu miokarda kisikom.
Hipertenzija je često popraćena hiperlipidemijom, a obje se smatra glavnim činiocima rizika za razvoj srčane bolesti koja na kraju rezultira nepovoljnim srčanim pojavama. Ovo grupiranje faktora rizika vjerojatno je zbog zajedničkog mehanizma. Osim toga, prihvaćanje liječenja hipertenzije od strane pacijenta općenito je bolje, nego u slučaju hiperlipidemije. Stoga bi bilo povoljnije za pacijente da imaju jednu terapiju koja liječi oba ta stanja.
Koronarna bolest srca je bolest s više činilaca, na čiju pojavnost i ozbiljnost utječe lipidni profil, prisustvo dijabetesa i spol subjekta. Na pojavnost također utječe i pušenje te hipertrofija lijeve klijetke, uzrokovana hipertenzijom. Kako bi se značajno smanjilo rizik od koronarne bolesti srca, važno je uzimanje u obzir čitavog spektra rizika. Primjerice, prilikom pokušaja liječenja hipertenzije nije se uspjelo pokazati potpunu normalizaciju kardiovaskularne smrtnosti uzrokovane koronarnom bolešću srca. Liječenje inhibitorima sinteze kolesterola kod pacijenata sa ili bez bolesti koronarnih arterija, smanjuje rizik od kardiovaskularnog pobola i smrtnosti.
Framinghamova studija srca (Framingham Heart Study), tekuća pregledna studija odraslih muškaraca i žena, pokazala je da se određene činioce rizika može upotrijebiti u predviđanju razvoja koronarne bolesti srca. (vidjeti, Wilson i suradnici: "Am. J. Cardiol.", 59(14): 91G94G, (1987.)). Ovi činioci uključuju starost, spol, ukupnu razinu kolesterola, razinu lipoproteina velike gustoće (high density lipoprotein, HDL), sistolički krvni tlak, pušenje, netolerancija glukoze i prošireno srce (hipertrofija lijeve klijetke na elektrokardiogramu, ehokardiogramu ili prošireno srce na rendgenu prsa). Kalkulatore i kompjutore može se lako programirati za upotrebu multivarijantne logičke funkcije koja omogućuje izračunavanje uvjetne vjerojatnosti kardiovaskularnih pojava. Ove determinante, na osnovu iskustva s 5.209 muškaraca i žena koji su učestvovali u Framinghamovoj studiji, predviđaju rizik od bolesti koronarnih arterija tijekom različitih budućih perioda. Modelirane stope pojave imaju interval od manje od 1 % do više od 80 % u toku proizvoljno odabranog perioda od 6 godina. Međutim ove stope su u tipičnom slučaju manje od 10 %, a rijetko prelaze 45 % kod muškaraca i 25 % kod žena.
Kramsch i suradnici: "Journal of Human Hypertension", Dodatak 1, 5359, (1995.) objašnjavaju upotrebu blokatora kalcijskih kanala, uključujući amlodipin, u liječenju ateroskleroze. Ta referenca dalje upućuje da se aterosklerozu može liječiti kombinacijom amlodipina i sredstava koja snižavaju razinu lipida. Testovi na ljudima pokazali su da blokatori kalcijskih kanala povoljno djeluju u liječenju ranih aterosklerotskih lezija. (vidjeti, npr. P.R. Lichtlen i suradnici: "Retardation of angiographic progresion of coronary artery disease by nifedipine", Lancet, 335, 110913, (1990.); i D. Waters i suradnici: "A controled clinical trial to assess the effect of a calcium channel blocker on the progression of coronary atherosclerosis", Circulation, 82, 194053, (1990.)). US patent br. 4.681.893 otkriva postojanje dokaza da određeni statini, uključujući atorvastatin, su hipolipidemijska sredstva, koja su kao takva korisna u liječenju ateroskleroze. Jukema i suradnici: "Circulation", Dodatak 1, 1197, (1995.), otkrivaju postojanje dokaza da blokatori kalcijskih kanala djeluju sinergistički u kombinaciji sa sredstvima koja snižavaju razinu lipida (npr. inhibitori HMGCoA reduktaze), primjerice pravastatin. Orekhov i suradnici: "Cardiovascular Drugs and Therapy", 11, 350, (1997.) otkrivaju upotrebu amlodipina u kombinaciji s lovastatinom u liječenju ateroskleroze.
Zajednički naznačena Međunarodna patentna prijava objavljena kao WO99/11259, opisuje kombinaciju amlodipina i atorvastatina.
Bit izuma
Ovaj izum odnosi se na spojeve koji su uzajamni predlijekovi amlodipina i atorvastatina, te njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Ovaj izum se osobito odnosi na uzajamni predlijek amlodipina i atorvastatina formule I,
[image]
i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Ovaj izum se još više odnosi na spoj formule I, gdje ugljikov atom na položaju 4 dihidropiridinskog prstena ima (R)konfiguraciju i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Ovaj izum također se još više odnosi na spoj formule I, gdje ugljikov atom na položaju 4 dihidropiridinskog prstena ima (S)konfiguraciju i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Ovaj izum se također odnosi na uzajamni predlijek amlodipina i atorvastatina, koji je spoj formule II,
[image]
gdje R1 i R2 se neovisno bira između H i (C1C4)alkila. Osobito je poželjno da R1 i R2 su svaki H i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Ovaj izum se još više odnosi na spoj formule II, gdje ugljikov atom na položaju 4 dihidropiridinskog prstena ima (R)konfiguraciju i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Ovaj izum također se još više odnosi na spoj formule II, gdje ugljikov atom na položaju 4 dihidropiridinskog prstena ima (S)konfiguraciju i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Ovaj izum se također odnosi na 3etilni ester 5metilni ester 4(2klorfenil)2(2[(5{7[2(4fluorfenil)5 izopropil3fenil4fenilkarbamoilpirol1il]3,5dihidroksiheptanoiloksimetil}2okso[1,3]dioksol4ilmetil)amino]etoksimetil}6metil1,4dihidropiridin3,5dikarboksilne kiseline.
Ovaj izum se također odnosi na 3etilni ester 5metilni ester 4(2klorfenil)2(2[(5{7[2(4fluorfenil)5 izopropil3fenil4fenilkarbamoilpirol1il]3,5dihidroksiheptanoiloksimetoksikarbonilamino}etoksimetil)6metil1,4dihidropiridin3,5dikarboksilne kiseline.
Ovaj izum se također odnosi na farmaceutske pripravke koji sadrže uzajamni predlijek amlodipina i atorvastatina ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol i farmaceutski prihvatljivu podlogu, vehikulum ili razrjeđivač. Ovaj izum osobito se odnosi na takav pripravak gdje predlijek je 3etilni ester 5metilni ester 4(2klorfenil)2(2[(5{7[2(4fluorfenil)5izopropil3fenil4fenilkarbamoilpirol1il]3,5dihidroksiheptanoiloksimetil}2okso[1,3]dioksol4ilmetil)amino]etoksimetil}6metil1,4dihidropiridin3,5dikarboksilne kiseline ili 3etilni ester 5metilni ester 4(2klorfenil)2(2[(5{7[2(4fluorfenil)5izopropil3fenil4fenilkarbamoilpirol1il]3,5dihidroksiheptanoiloksimetoksikarbonilamino}etoksimetil)6metil1,4dihidropiridin3,5dikarboksilne kiseline.
Ovaj izum se također odnosi na postupke liječenja angine pektoris kod sisavca koji pati od angine pektoris, koji se sastoje u primjeni količine uzajamnog predlijeka amlodipina i atorvastatina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, djelotvorne u liječenju angine pektoris, na navedenom sisavcu.
Ovaj izum se također odnosi na postupke liječenja angine pektoris kod sisavca koji pati od angine pektoris, koji se sastoje u primjeni djelotvorne količine pripravka, koji sadrži uzajamni predlijek amlodipina i atorvastatina, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, i farmaceutski prihvatljivu podlogu, vehikulum ili razrjeđivač, na navedenom sisavcu.
Ovaj izum se također odnosi na postupke liječenja hipertenzije i hiperlipidemije kod sisavca koji pati od hipertenzije i hiperlipidemije, koji se sastoje u primjeni količine uzajamnog predlijeka amlodipina i atorvastatina, ili njegove farmaceutski primjenljive soli, djelotvorne u liječenju hipertenzije i hiperlipidemije, na navedenom sisavcu.
Ovaj izum se također odnosi na postupke liječenja hipertenzije i hiperlipidemije kod sisavca koji imaju hipertenziju i hiperlipidemiju, koji se sastoje u primjeni djelotvorne količine pripravka, koji sadrži uzajamni predlijek amlodipina i atorvastatina, ili njegovu farmaceutski primjenljivu sol, i farmaceutski prihvatljivu podlogu, vehikulum ili razrjeđivač, na navedenom sisavcu.
Ovaj izum se također odnosi na postupke liječenja ateroskleroze kod sisavca koji pati od ateroskleroze, koji se sastoje u primjeni količine uzajamnog predlijeka amlodipina i atorvastatina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, djelotvorne u liječenju ateroskleroze, na navedenom sisavcu. Ovaj izum osobito se odnosi na slučajeve gdje se navedeno antiaterosklerotsko djelovanje očituje kao usporavanje napredovanja aterosklerotskih plakova, uključujući i to, gdje je nastanak navedenih aterosklerotskih plakova usporen u koronarnim arterijama, karotidnim arterijama ili perifernom arterijskom sustavu. Ovaj izum također se osobito odnosi na slučajeve gdje se navedeno antiaterosklerotsko djelovanje očituje kao povlačenje aterosklerotskih plakova, uključujući i to da se navedeno povlačenje dešava u koronarnim arterijama, u karotidnim arterijama i/ili u perifernom arterijskom sustavu.
Ovaj izum se također odnosi na postupke liječenja ateroskleroze kod sisavca koji pati od ateroskleroze, koji se sastoje u primjeni djelotvorne količine farmaceutskog pripravka, koji sadrži uzajamni predlijek amlodipina i atorvastatina, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, i farmaceutski prihvatljivu podlogu, vehikulum ili razrjeđivač, na navedenom sisavcu.
Ovaj izum se također odnosi na postupke liječenja srčanog rizika kod sisavca kod kojeg postoji rizik od nepovoljne srčane pojave, koji se sastoje u primjeni količine uzajamnog predlijeka amlodipina i atorvastatina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, djelotvorne u liječenju srčanog rizika, na navedenom sisavcu.
Ovaj izum se također odnosi na postupke liječenja srčanog rizika kod sisavca kod koga postoji rizik od srčane pojave, koji se sastoje u primjeni djelotvorne količine farmaceutskog pripravka, koji sadrži uzajamni predlijek amlodipina i atorvastatina, ili njegovu farmaceutski prihvatljive soli, i farmaceutski prihvatljivu podlogu, vehikulum ili razrjeđivač, na navedenom sisavcu.
Ovaj izum se također odnosi na postupke dobivanja atorvastatina in vivo, primjenom na sisavcu, npr. ljudskom biću, uzajamnog predlijeka amlodipina i atorvastatina iz ovog izuma ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Ovaj izum se također odnosi na postupke dobivanja amlodipina in vivo, primjenom na sisavcu, npr. ljudskom biću, uzajamnog predlijeka amlodipina i atorvastatina iz ovog izuma ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Ovaj izum se također odnosi na postupke liječenja sisavca amlodipinom, koji se sastoje u primjeni uzajamnog predlijeka amlodipina i atorvastatina iz ovog izuma, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na navedenom sisavcu.
Ovaj izum se također odnosi na postupke liječenja sisavca atorvastatinom, koji se sastoje u primjeni uzajamnog predlijeka amlodipina i atorvastatina iz ovog izuma, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na navedenom sisavcu.
Ovaj izum se također odnosi na farmaceutske pripravke koji sadrže količinu uzajamnog predlijeka amlodipina i atorvastatina iz ovog izuma, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i količinu amlodipina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, npr. amlodipinbesilata.
Ovaj izum se također odnosi na farmaceutske pripravke koji sadrže količinu uzajamnog predlijeka amlodipina i atorvastatina iz ovog izuma, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i količinu atorvastatina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, npr. hamikalcijeve soli atorvastatina.
Ovaj izum se također odnosi na postupke liječenja angine pektoris kod sisavca, koji se sastoje u primjeni količine uzajamnog predlijeka amlodipina i atorvastatina iz ovog izuma, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i količine amlodipina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, npr. amlodipinbesilata, na navedenom sisavcu.
Ovaj izum se također odnosi na postupke liječenja ateroskleroze kod sisavca, koji se sastoje u primjeni količine uzajamnog predlijeka amlodipina i atorvastatina iz ovog izuma, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i količine amlodipina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, npr. amlodipinbesilata, na navedenom sisavcu.
Ovaj izum se također odnosi na postupke liječenja srčanog rizika kod sisavca, koji se sastoje u primjeni količine uzajamnog predlijeka amlodipina i atorvastatina iz ovog izuma, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i količinu amlodipina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, npr. amlodipinbesilata, na navedenom sisavcu.
Ovaj izum se također odnosi na postupke liječenja hipertenzije i hiperlipidemije kod sisavca koji pati od hipertenzije i hiperlipidemije, koji se sastoje u primjeni na navedenom sisavcu količine uzajamnog predlijeka amlodipina i atorvastatina iz ovog izuma, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i količine amlodipina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, npr. amlodipinbesilata.
Ovaj izum se također odnosi na postupke liječenja angine pektoris kod sisavca, koji se sastoje u primjeni na navedenom sisavcu količine uzajamnog predlijeka amlodipina i atorvastatina iz ovog izuma, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i količine atorvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, npr. hemikalcijeve soli atorvastatina.
Ovaj izum se također odnosi na postupke liječenja ateroskleroze kod sisavca, koji se sastoje u primjeni na navedenom sisavcu količine uzajamnog predlijeka amlodipina i atorvastatina iz ovog izuma, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i količine atorvastatina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, npr. hemikalcijeve soli atorvastatina.
Ovaj izum se također odnosi na postupke liječenja srčanog rizika kod sisavca, koji se sastoje u primjeni na navedenom sisavcu određene količine uzajamnog predlijeka amlodipina i atorvastatina iz ovog izuma ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i količine atorvastatina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, npr. hemikalcijeve soli atorvastatina.
Ovaj izum se također odnosi na postupke liječenja hipertenzije i hiperlipidemije kod sisavca koji pati od hipertenzije i hiperlipidemije, koji se sastoje u primjeni na navedenom sisavcu količine uzajamnog predlijeka amlodipina i atorvastatina iz ovog izuma, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i količine atorvastatina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, npr. hemikalcijeve soli atorvastatina.
Ovaj izum se također odnosi na postupke liječenja sisavca, koji se sastoje u primjeni na navedenom sisavcu količine uzajamnog predlijeka amlodipina i atorvastatina iz ovog izuma, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i količine atorvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, npr. hemikalcijeve soli atorvastatina.
Amlodipin je racemski spoj zbog kiralnog ugljikovog atoma na položaju 4 dihidropiridinskog prstena. R i S enantiomere može se dobiti kao što je opisano u Arrowsmith i suradnici: "J. Med. Chem.", 29, 1696, (1986.). Aktivnost blokiranja kalcijskih kanala amlodipina značajno je ograničena na S(–) izomer i racemsku smjesu koja sadrži R(+) i S(–) forme (vidjeti Međunarodnu patentnu prijavu br. PCT/EP94/02697). R(+) izomer ima malu ili nikakvu aktivnost u blokiranju kalcijskih kanala. Međutim, R(+) izomer je potentan inhibitor migracije glatkih mišićnih stanica. Stoga, R(+) izomer je koristan u liječenju ili sprječavanju ateroskleroze. (vidjeti Međunarodnu patentnu prijavu br. PCT/EP95/00847). Na osnovu gore navedenog, stručnjak u ovom području tehnike mogao bi odabrati dobivanje izomernih spojeva iz ovog izuma, gdje je amlodipinski dio R(+) izomer, S(–) izomer ili racemska smjesa R(+) izomera i S(–) izomera.
Gdje se upotrebljava u ovom dokumentu i u pridruženim patentnim zahtjevima, izraz "srčani rizik" odnosi se na vjerojatnost da će subjekt u budućnosti imati srčanu pojavu, npr. infarkt miokarda, srčani arest, zatajenje srca ili ishemiju srca. Srčani rizik izračunat je Framinghamovom jednadžbom rizika, kao što je navedeno gore. Izraz "kontrola srčanog rizika" znači da je rizik od budućih nepovoljnih srčanih pojava značajno smanjen.
Detaljni opis izuma
Uzajamne predlijekove se lako dobije, kao što je navedeno u slijedećem opisu i u Primjerima niže. Specifično, kako bi se dobilo uzajamni predlijek amlodipina i atorvastatina sa strukturom formule I, atorvastatin reagira s 1,3dioksolonskim derivatom, po mogućnosti 4,5bis(brommetil)1,3dioksol2onom, u reakcijski inertnom otapalu, u prisustvu pogodne baze, te izborno katalizatora poput natrijjodida. Kao što je ovdje upotrebljava, izrazi "reakcijski inertno otapalo" i "inertno otapalo" odnose se na otapalo ili smjesu otapala koji ne interagiraju s polaznim materijalom, reagensima, međuproduktima ili produktima na način koji nepovoljno utječe na prinos traženog produkta. Osobito poželjno takvo otapalo je etilacetat. Baze pogodne za ovu reakciju uključuju anorganske baze, poput kalij ili natrijkarbonata. Reakciju se oko 416 sati provodi na 0 °C do oko temperature okoliša. Reakciju se po mogućnosti provodi oko 8 sati na sobnoj temperaturi. Međuprodukt, 2okso1,3dioksolanski derivat atorvastatina se izdvoji, i reagira s amlodipinom i pogodnom bazom u reakcijski inertnom otapalu. Takvo pogodno otapalo je N,Ndimetilformamid. Reakciju se oko 416 sati provodi na 0 °C do oko temperature okoliša. Ovu reakciju se po mogućnosti provodi oko 8 sati na 0 °C.
Kako bi se dobio uzajamni predlijek amlodipina i atorvastatina koji ima strukturu formule II, amlodipin reagira s klormetilklorformijatom i pogodnom organskom bazom u reakcijski inertnom otapalu, na temperaturi od –10 °C do oko sobne temperature. Po mogućnosti, reakciju se provodi na 0 °C u kloroformu. Baza pogodna za ovu reakciju je piridin. Reakcijsku smjesu se općenito grije do oko temperature okoliša kako bi se provelo reakciju. Obično se reakciju provodi oko 224 sata, po mogućnosti 16 sati. Ostatak se otopi u otopini hemikalcijeve soli atorvastatina u dimetilformamidu. Reakcijsku smjesu se oko 22 sata grije na oko 80 °C.
Amlodipin se lako dobije kao što je opisano u US patentu br. 4.572.909, koji je ovdje uključen kao referenca. Amlodipinbesilat, koji se trenutno prodaje kao Norvasc®, može se dobiti kao što je opisano u US patentu br. 4.879.303, koji je ovdje uključen kao referenca. Amlodipin i amlodipinbesilat su potentni i dugotrajni blokatori kalcijskih kanala.
R i S enantiomere amlodipina može se dobiti kao što je opisano u Arrowsmith i suradnici: "J. Med. Chem.", 29, 1696, (1986.).
Atorvastatin se lako dobije kao što je opisano u US patentu br. 4.681.893, koji je ovdje uključen kao referenca. Hemikalcijeva sol atorvastatina, koju se trenutno prodaje kao Lipitor®, može se lako dobiti kao što je opisano u US patentu br. 5.273.995, koji je ovdje uključen kao referenca.
Namjera je da izraz "farmaceutski prihvatljive kisele adicijske soli" definira, ali ne i da se ograničuje samo na njih, takve soli kao što su hidrokloridne, hidrobromidne, sulfatne, kisele sulfatne, fosfatne, kisele fosfatne, dihidrogen fosfatne, acetatne, besilatne, sukcinatne, citratne, metansulfonatne (mesilatne) i ptoluensulfonatne (tosilatne) soli.
Kisele soli ovih predlijekova amlodipina i atorvastatina može se lako dobiti reakcijom njihovog slobodno baznog oblika s odgovarajućom kiselinom. Kada je sol jednobazne kiseline (npr. hidroklorid, hidrobromid, ptoluensulfonat, acetat), hidrogen oblika dvobazne kiseline (npr. hidrogen sulfat (kiseli sulfat), sukcinat) ili dihidrogen oblik trobazne kiseline (npr. dihidrogen fosfat, citrat), upotrebljava se najmanje jedan molarni ekvivalent, a često i molarni višak, kiseline. Međutim, kada se želi dobiti takve soli poput sulfata, hemisukcinata, kiselog fosfata ili fosfata, upotrijebit će se, u općem slučaju, odgovarajuće i točne kemijske ekvivalente kiseline. Slobodna baza i kiselina često reagiraju u suotapalu iz kojeg se istaloži tražena sol, ili ju se drugačije može izdvojiti koncentriranjem i/ili dodatkom neotapala.
Osim toga, uzajamni predlijekovi amlodipina i atorvastatina iz ovog izuma i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu postojati kao hidrati ili solvati. Navedeni hidrati i solvati također ulaze u opseg ovog izuma.
Svi uzajamni predlijekovi, farmaceutski pripravci i postupci iz ovog izuma prilagođeni su terapijskoj primjeni kao sredstva za liječenje ateroskleroze, angine pektoris i stanja se karakterizirana prisustvom i hipertenzije i hiperlipidemije kod sisavaca, osobito ljudskih bića. Osim toga, kako su ova stanja i bolesti u uskoj vezi s razvojem srčane bolesti i nepovoljnih srčanih pojava, ovi spojevi, smjese i postupci, svojim djelovanjem kao antiaterosklerotici, antianginici, antihipertenzivi i antihiperlipidemici, korisni su u kontroli srčanog rizika.
Upotreba spojeva i smjesa iz ovog izuma kao medicinskih sredstava u liječenju ateroskleroze kod sisavca (npr. ljudskih bića) demonstrirana je aktivnošću spojeva i pripravaka iz ovog izuma u konvencionalnim testovima i kliničkim protokolima opisanim u niže.
Djelovanje uzajamnih predlijekova amlodipina i atorvastatina na liječenje ateroskleroze
Ova studija je nasumična procjena radi predviđanja djelovanja uzajamnog predlijeka amlodipina i atorvastatina na napredovanje/povlačenje bolesti koronarnih i karotidnih arterija. Studiju se upotrebljava kako bi se pokazalo da uzajamni predlijek amlodipina i atorvastatina djeluje na usporavanje ili zaustavljanje napredovanja ili izaziva povlačenje postojeće bolesti koronarnih arterija (coronary artery disease, CAD) što je dokazano promjenama u koronarnoj angiografiji ili ultrazvučno ispitivanju karotida kod subjekata s utvrđenom bolešću.
Ova studija je angiografska dokumentacija bolesti koronarnih arterija izvršena kao dvostruko slijepa, placebom kontrolirana proba najmanje oko 500 subjekata, po mogućnosti oko 7801.200 subjekata. Osobito je poželjno proučavanje oko 1.200 subjekata u ovoj studiji. Subjekte se prihvaća u studiju nakon udovoljavanja određenim ulaznim kriterijima, kao što je navedeno niže.
Ulazni kriteriji: Subjekti primljeni u ovo testiranje moraju udovoljavati određenim kriterijima. Prema tome, subjekt mora biti odrasla osoba, bilo muško ili žensko, starost između 1880 godina, kod kojeg postoje indikacije za koronarnu angiografiju. Subjekti moraju imati angiografski potvrđeno prisustvo značajnih žarišnih lezija, npr. 3050 % u naknadnoj procjeni kvantitativnom koronarnom angiografijom (quantitative coronary angiography, QCA) u najmanje jednom segmentu (nePTCA, nepremoštena ili neMI žila), što se procjenjuje kao niska vjerojatnost nužnosti intervencije u slijedeće 3 godine. Zahtjeva se da se na segmentima koje se analizira nije vršilo intervencije. Stoga što perkutana transluminalna angioplastika na srcu (percutaneous transluminal cardiac angioplasty, PTCA) interferira sa segmentima umetanjem kateterskog balona, nePTCA segmenti su neophodni za analizu. Također je neophodno da analizirani segmenti nisu bili izloženi trombozi, poput infarkta miokarda (myocardial infarct, MI). Stoga su neophodne neMI žile. Segmenti koje će se analizirati uključuju: lijevu glavnu, proksimalnu, srednju i distalnu lijevu anteriornu silaznu, prvu i drugu dijagonalnu granu, proksimalnu i distalnu lijevu cirkumfleks, prvu ili prostraniju marginalnu pod tupim kutem, proksimalnu i distalnu desnu koronarnu arteriju. Subjekti će imati odnos izbacivanja veći od 30 %, određen kateterizacijom ili radionuklidnom ventrikulografijom ili ECHO kardiogramom u vrijeme kvalifikacijskog angiograma ili u okviru tri protekla mjeseca od prijema kvalifikacijskog angiograma, uz uvjet da nije došlo ni do kakve pojave, poput tromboze ili postupka poput PTCA.
Općenito, zbog broja pacijenata i fizičkog ograničenja određene ustanove, studija se vrši na više mjesta. Kod primanja u studiju, subjekte se podvrgava kvantitativnoj koronarnoj angiografiji kao i Bmodu ultrasonografije karotidnih arterija i procjeni stupnja pogodnosti karotidnih arterija u određenim centrima za testiranje. Ovim se utvrđuje osnovnu razinu vrijednosti za svakog subjekta. Nakon primanja na test, subjekti po principu slučajnosti primaju amlodipinbesilat (10 mg) i placebo ili atorvastatinkalcij (10 mg) i placebo ili uzajamni predlijek amlodipina i atorvastatina ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol (oko 5160 mg). Sve doze navedene u ovom protokolu su dnevne doze. Količina amlodipina može varirati po potrebi. Općenito, subjekt će početi uzimati 10 mg, i količinu će se titrirati na dolje, do niske doze poput 5 mg što određuje klinički liječnik.
Subjekte se prati u periodu od 13 godine, a općenito je poželjno 3 godine. Bmod karotidne ultrazvučne procjene ateroskleroze karotidnih arterija i procjenu pogodnosti vrši se u pravilnim intervalima tijekom studije. Općenito, pogodni su intervali od 6 mjeseci. Tipično se ovu procjenu vrši upotrebom Bmoda ultrazvučne opreme. Međutim, stručnjak u ovom području tehnike može upotrijebiti i druge postupke u izvođenju ove procjene.
Koronarnu angiografiju provodi se na kraju perioda od 13 godine. Osnovne i angiograme nakon liječenja i Bmodalne ultrasonograme karotida ispituju se na prisustvo novih lezija ili napredovanje postojećih aterosklerotskih lezija. Odgovarajuća arterijska mjerenja ispituje se na promjene u odnosu na osnovnu razinu vrijednosti i tijekom šestomjesečnih perioda procjene.
Osnovni cilj ove studije je pokazati da uzajamni predlijek amlodipina i atorvastatina, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, smanjuje napredovanje aterosklerotskih lezija, što se mjeri kvantitativnom koronarnom angiografijom (QCA) kod subjekata s kliničkom bolešću koronarnih arterija. QCA mjeri otvore u mjerenim arterijama.
Osnovni krajnji cilj ove studije je promjena prosječne srednje vrijednosti promjera segmenta stabla koronarnih arterije. Stoga, promjer arterijskog segmenta mjeri se na različitim dijelovima duž tog segmenta. Onda se odredi prosječni polumjer tog segmenta. Nakon što se odredi promjer većeg broja segmenata, odredi se prosjek svih prosječnih vrijednosti segmenta, kako bi se dobilo prosječnu vrijednost promjera segmenta. Srednja vrijednost promjera segmenta subjekta koji uzima uzajamni predlijek amlodipina ili atorvastatina ili njihovu farmaceutski prihvatljivu sol će se smanjivati sporije, smanjivanje će se potpuno zaustaviti, ili će doći do povećanja srednje vrijednosti promjera segmenta. Ovi rezultati ukazuju na usporeno napredovanje ateroskleroze, zaustavljeno napredovanje ateroskleroze odnosno povlačenje ateroskleroze.
Sekundarni cilj ove studije je pokazati da uzajamni predlijek amlodipina i atorvastatina, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, smanjuje brzinu napredovanja ateroskleroze u karotidnim arterijama, što se mjeri smanjenjem maksimuma vrijednosti intimalnomedijalne debljine izračunatim kao srednja vrijednost 12 posebnih segmenata zida (Mean Max) kao funkcije vremena. Intimalnomedijalna debljina kod subjekata koji uzimaju uzajamni predlijek amlodipina i atorvastatina, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, povećavat će se sporije, prestat će se povećavati ili će se smanjiti. Ovi rezultati ukazuju na usporeno napredovanje ateroskleroze, zaustavljeno napredovanje ateroskleroze odnosno povlačenje ateroskleroze.
Korisnost spojeva i pripravaka iz ovog izuma kao medicinskih sredstava u liječenju angine pektoris kod sisavca (npr. ljudskih bića) prikazana je aktivnošću spojeva i pripravaka iz ovog izuma u konvencionalnim testovima i kliničkim protokolima opisanim niže.
Djelovanje uzajamnih predlijekova amlodipina i atorvastatina na liječenje angine pektoris
Ova studija je dvostruko slijepa, paralelna i nasumična kako bi se pokazalo djelotvornost uzajamnog predlijeka amlodipina i atorvastatina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u liječenju simptomatske angine.
Ulazni kriteriji: Subjekti su muškarci ili žene, starosti između 18-80 godina, s poviješću tipične boli u prsima, povezanom s jednim od objektivnih dokaza srčane ishemije: (1) podizanje segmenta testiranog na stres za oko 1 mm ili više na ECG; (2) pozitivni test stresom na pokretnoj traci; (3) anomalija pokreta novog zida na ultrazvuku; ili (4) koronarni angiogram sa značajnom kvalifikucirajućom stenozom. Općenito stenozu od oko 3050 % smatra se značajnom.
Svaki subjekt procjenjuje se u periodu od oko 1032 tjedna. Najmanje 10 tjedana je općenito nužno kako bi se dovršilo studiju. Dovoljno subjekata upotrebljava se u ovom pregledu kako bi se osiguralo da se oko 200800 subjekata, po mogućnosti 400 subjekata, procijeni, kako bi se dovršilo studiju. Subjekte se pregleda na udovoljavanje ulaznim kriterijima, navedenim gore, tijekom 4 tjedna rada u fazi. Nakon što je kriterijima pregleda udovoljeno, subjekti su oslobođeni njihovih trenutnih antianginoznih lijekova i stabilizirani dugodjelujućim nitratima, poput, primjerice, nitroglicerina, izosorbid5mononitrata ili izosorbiddinitrata. Termin "oslobođeni", kada se upotrebljava u vezi s ovim pregledom, znači povlačenje trenutnih antianginskih lijekova, tako da se skoro sve lijekove ukloni iz tijela subjekta. Po mogućnosti dopušta se period od 8 tjedana i za period čišćenja i za stavljanje subjekta na stabilne doze navedenog nitrata. Subjektima koji imaju 1 ili 2 napada angine tjedno dok su na stabilnoj dozi dugotrajnog nitrata, općenito je dopušta preskočiti fazu čišćenja. Nakon što su subjekti stabilizirani na nitratima, subjekti ulaze u nasumičnu fazu, uz uvjet da imaju i dalje 1 ili 2 napada angine tjedno. U nasumičnoj fazi, subjekte su po principu slučajnosti smješta u 1 od 4 grane studije, navedene niže. Nakon završetka faze čišćenja pacijente koji udovoljavaju ulaznim kriterijima prolaze kroz 24satni ambulantni elektrokardiogram (ECG), poput Holterovog praćenja, ispitivanje na stres izazvan tjelesnim naporima, primjerice na pokretnoj traci, ili procjenu perfuzije miokarda PET (photon emission tomography, tomografija s emisijom fotona) skeniranjem, kako bi se utvrdilo osnovnu razinu vrijednosti za svakog subjekta. Pri izvođenju testa na stres, tehničar može kontrolirati brzinu i kut nagiba pokretne trake. Brzina pokretne i kut nagiba trake općenito u testu rastu. Vremenski interval između svakog povećanja brzine i kuta nagiba se općenito određuje modificiranim Bruceovim protokolom.
Nakon što se osnovna ispitivanja dovrše, subjekte se uvodi u jednu od slijedećih grana studije: (1) placebo; (2) atorvastatinkalcij (oko 2,5160 mg); (3) amlodipinbesilat (oko 2,520 mg); ili (4) uzajamni predlijek amlodipina i atorvastatina (oko 5160 mg). Nakon toga subjekte se prati 224 tjedna. Stručnjak u ovom području tehnike će prepoznati da se u četvrtoj grani ove studije može upotrijebiti farmaceutski prihvatljiva sol uzajamnog predlijeka amlodipina i atorvastatina. Izračunavanje doze za ove druge oblike uzajamnog predlijeka amlodipina i atorvastatina lako se postiže jednostavnim odnosom vrijednosti u odnosu na molekulske težine kod promatranih uključenih vrsta.
Nakon završetka perioda praćenja, subjekte se podvrgava slijedećim ispitivanjima: (1) 24satni ambulantni ECG, npr. Holterovo praćenje; (2) testiranje stresa izazvanog tjelesnim naporima (npr. pokretna traka, uz upotrebu navedenog modificiranog Bruceovog protokola); i (3) procjena perfuzije miokarda PETskeniranjem. Pacijenti vode dnevnik o bolnim ishemičnim pojavama i uzimanju nitroglicerina. Općenito je poželjno imati točne podatke o broju anginoznih napada koje je pacijent imao tijekom testa. Pošto općenito pacijent uzima nitroglicerin kako bi ublažio bol uzrokovan anginoznim napadom, broj puta kada je pacijent uzeo nitroglicerin omogućuje dovoljno točan podatak o broju anginoznih napada.
Kako bi se prikazalo djelotvornost spojeva i pripravaka ovog izuma, kao i da bi se odredilo doza uzajamnog predlijeka iz ovog izuma, osoba koja vodi test procijenit će subjekta koji upotrebljava opisane testove. Uspješno liječenje dat će manji broj ishemičnih događaja, što se očituje na ECGu, omogućit će da subjekt dulje vježba ili uz intenzivniji rad pokretne trake, ili da vježba na pokretnoj traci bez bola, ili će imati bolju perfuziju ili manje perfuzijske greške na tomografiji s emisijom fotona (PET).
Korisnost spojeva ili pripravaka iz ovog izuma kao medicinskih sredstava u liječenju hipertenzije i hiperlipidemije kod sisavaca (npr. ljudskih bića) koji pate od kombinacije hipertenzije i hiperlipidemije prikazuje se aktivnošću spojeva i pripravaka iz ovog izuma u konvencionalnim analizama i kliničkim protokolima opisanim niže.
Djelovanje uzajamnih predlijekova amlodipina i atorvastatina na liječenje subjekata koji imaju i hipertenziju i hiperlipidemiju
Ova studija je dvostruko slijepa, paralelna i nasumična, kako bi se pokazalo djelotvornost uzajamnog predlijeka amlodipina i atorvastatina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kontroli i hipertenzije i hiperlipidemije kod subjekata koji imaju blagu, umjerenu ili tešku hipertenziju i hiperlipidemiju.
Svakog subjekta procjenjuje se 1020 tjedana, po mogućnosti 14 tjedana. Dovoljan broj subjekata upotrebljava se u ovom pregledu kako bi se osiguralo da se oko 400800 subjekata procijeni, kako bi se moglo dovršiti studiju.
Ulazni kriteriji: Subjekti su odrasli muškarci ili žene, starosti između 18-80 godina, koji imaju i hipertenziju i hiperlipidemiju. Prisustvo hiperlipidemije dokazuje se procjenom razine lipoproteina niske gustoće (LDL) kod subjekta u odnosu na određene pozitivne činioce rizika. Ukoliko subjekt nema koronarnu bolest srca (CHD) i ima manje od dva pozitivna činioca rizika, smatra se da subjekt ima hiperlipidemiju ukoliko LDL kod subjekta je � 190. Ukoliko subjekt nema CHD i ima dva ili više pozitivnih činilaca rizika, onda se smatra da subjekt ima hiperlipidemiju ako LDL subjekta je � 160. Ukoliko subjekt ima CHD, onda se smatra da subjekt ima hiperlipidemiju ukoliko LDL subjekta je � 130.
Pozitivni činioci rizika uključuju: (1) muškarce starije od 45 godina, (2) žene starije od 55 godina, gdje navedena žena nije pod terapijom hormonske zamjene (hormon replacement therapy, HRT), (3) porodičnu povijest preranih kardiovaskularnih bolesti, (4) subjekte koji su trenutno pušači, (5) subjekte koji imaju dijabetes, (6) HDL je < 45; i (7) subjekte koji imaju hipertenziju. HDL > 60 smatra se negativnim faktorom rizika i poništit će jedan od gore navedenih faktora rizika.
Prisustvo hipertenzije dokazuje se dijastoličkim krvnim tlakom (blood pressure, BP) u sjedećem položaju > 90 i sistoličkim BP u sjedećem položaju > 140. Sve krvne tlakove općenito se određuju kao prosjek iz tri mjerenja u razmaku od 5 minuta.
Subjekte se pregleda udovoljavaju li ulaznim kriterijima navedenim gore. Nakon što su svi ulazni kriteriji ispunjeni, subjekte se oslobađaju njihovih trenutnih antihipertenziva i lijekova koji snižavaju razinu lipida, te ih se stavlja na NCEP ATP II Korak 1 dijetu. NCEP ATP II (panel tretmana odrasle osobe, druga revizija) Korak 1 dijeta određuje količinu zasićenih i nezasićenih masti, koje se može konzumirati kao odnos ukupnih unijetih kalorija. Termin "očišćeni", gdje se upotrebljava u vezi s ovim protokolom, odnosi se na povlačenje trenutnih antihipertenziva i lijekova koji smanjuju razinu lipida, tako da se praktično sve navedene lijekove ukloni iz tijela subjekta. Novo dijagnosticirani subjekti općenito ostaju neliječeni do početka testa. Ove subjekte također se stavlja na NCEP Korak 1 dijetu. Nakon 4 tjedna čišćenja i perioda stabilizacije ishrane, subjekte se podvrgava slijedećim osnovnim ispitivanjima: (1) krvni tlak; i (2) pregled lipida tijekom gladovanja. Pregled lipida tijekom gladovanja određuje osnovnu razinu lipida u tijekom gladovanja subjekta. Općenito, subjekt ne uzima hranu 12 sati, u kojem periodu se mjeri razinu lipida.
Nakon što su osnovna ispitivanja dovršena, subjekte se uvodi na jedno od slijedećeg: (1) stalna doza amlodipinbesilata, općenito oko 2,510 mg; (2) stalna doza atorvastatinkalcija, općenito oko 1080 mg; ili (3) uzajamni predlijek amlodipina i atorvastatina (oko 5160 mg). Subjekti ostaju na ovim dozama najmanje 6 tjedana, općenito ne više od 8 tjedana. Stručnjak u ovom području tehnike prepoznat će da se u trećoj grani ove studije može upotrijebiti farmaceutski prihvatljivu sol uzajamnog predlijeka amlodipina i atorvastatina. Izračunavanje doze ovih oblika uzajamnog predlijeka amlodipina i atorvastatina lako se postiže preko jednostavnim odnosom prema molekularnim težinama kod promatranih vrsta. Subjekt se vraća u centar za testiranje nakon završetka perioda od 68 tjedana, tako da se osnovna ispitivanja može ponoviti. Krvni tlak subjekta nakon završetka studije uspoređuje se s krvnim tlakom subjekta na početku testa. Pregled lipida mjeri ukupni kolesterol, LDLkolesterol, HDLkolesterol, trigliceride, apoB, VLDL (very low density lipoprotein, lipoprotein vrlo niske gustoće) i druge komponente lipidnog profila subjekta. Poboljšanja vrijednosti dobivenih nakon liječenja, u odnosu na vrijednosti u periodu prije liječenja, ukazuju na korisnost ispitnog spoja.
Korisnost spojeva i pripravaka iz ovog izuma kao medicinskih sredstava u liječenju srčanog rizika kod sisavaca (npr. ljudskih bića) koji imaju rizik od nepovoljnih srčanih pojava, prikazana je aktivnošću spojeva i pripravaka iz ovog izuma u konvencionalnim testovima i kliničkim protokolima opisanim niže.
Djelovanje uzajamnih predlijekova amlodipina i atorvastatina na subjekte s rizikom od budućih kardiovaskularnih pojava
Ova studija je dvostruko slijepa, paralelna i nasumična, kako bi se pokazalo djelotvornost uzajamnog predlijeka amlodipina i atorvastatina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u smanjenju ukupnog izračunatog rizika od budućih pojava kod subjekata koji imaju rizik od budućih kardiovaskularnih pojava. Rizik je izračunat Framinghamovom jednadžbom rizika. Smatra se da postoji rizik da subjekt u budućnosti ima kardiovaskularno pojava ukoliko je subjekt > 1 standardne devijacije iznad srednje vrijednosti izračunate Framinghamovom jednadžbom rizika. Studiju se upotrebljava kako bi se procijenilo djelotvornost uzajamnog predlijeka amlodipina i atorvastatina u kontroli rizika od kardiovaskularnih pojava kontrolom i hipertenzije i hiperlipidemije kod pacijenata koji imaju i blagu do umjerenu hipertenziju i hiperlipidemiju.
Svakog subjekta procjenjuje se 1020 tjedana, po mogućnosti 14 tjedana. Regrutira se dovoljan broj subjekata kako bi se osiguralo da se oko 400800 subjekata procijeni, kako bi se dovršilo studiju.
Ulazni kriteriji: Subjekti u ovoj studiji su odrasli muškarci ili žene, starosti između 18-80 godina, s osnovnim rizikom tijekom prethodnih 5 godina, koji je veći od srednje vrijednosti za navedenog subjekta i spol, kao što je definirano Framinghamovom studijom srca, koja je tekuća pregledna studija na odraslim muškarcima i ženama, koja ukazuje da se određene činioce može upotrijebiti u predviđanju razvoja koronarne bolesti srca. Starost, spol, sistolički i dijastolički tlak, pušenje, prisustvo ili odsustvo netolerancije ugljikohidrata, prisustvo ili odsustvo hipertrofije lijeve klijetke, serumski kolesterol i lipoproteini visoke gustoće (HDL) > 1 standardne devijacije iznad normalne vrijednosti za Framingham-ovu populaciju, procjenjuje se pri određivanju postoji li kod pacijenta rizik od srčanih pojava. Vrijednosti činilaca rizika ubačene su u Framingham-ovu jednadžbu rizika i izračunate su kako bi se odredilo postoji li kod pacijenta rizik od buduće kardiovaskularne pojave.
Vrši se pregled udovoljavaju li subjekti ulaznim kriterijima navedenim u prethodnom tekstu. Nakon što su ispunjeni svi uvjeti pregleda, pacijenti su oslobođeni njihovih trenutnih antihipertenziva, lijekova koji snižavaju razinu lipida i bilo kojih drugih lijekova koji bi mogli utjecati na rezultate pregleda. Pacijente su podvrgava NCP ATP II Korak 1 dijeti, kao što je opisano u dijelu o hipertenziji i hiperlipidemiji, gore. Novodijagnosticirane subjekte općenito se ne liječi do početka testa. Ove subjekti također se podvrgava NCEP ATP II Korak 1 dijeti. Nakon 4 tjedna čišćenja od lijekova i perioda stabilizacije ishrane, subjekte se podvrgava slijedećim osnovnim ispitivanjima: (1) krvni tlak; (2) gladovanje; (3) pregled lipida; (4) test tolerancije na glukozu; (5) ECG (EKG); i (6) ultrazvuk srca. Ove testovi vrši se standardnim postupcima, koji su dobro poznati stručnjacima u ovom području tehnike. ECG i ultrazvuk srca se općenito upotrebljava kako bi se odredilo prisustvo ili odsustvo hipertrofije lijeve klijetke.
Nakon što se osnovna ispitivanja dovrši, pacijente će se liječiti na jedan od slijedećih načina: (1) stalna doza amlodipina (oko 2,510 mg); (2) stalna doza atorvastatina (oko 10-80 mg); ili (3) uzajamni predlijek amlodipina i atorvastatina (oko 5160 mg). Stručnjak u ovom području tehnike prepoznat će da se u ovom izumu može upotrijebiti farmaceutski prihvatljivu sol uzajamnog predlijeka amlodipina i atorvastatina. Izračunavanje doze za ove druge oblike uzajamnog predlijeka amlodipina i atorvastatina lako se postiže jednostavnim odnosom proporcionalnosti molekularnih težina kod promatranih vrsta. Pacijente se drži na ovim dozama, s tim da ih se nakon 68 tjedana vrati, kako bi se ponovilo osnovna ispitivanja. U ovom trenutku nove vrijednosti se unosi u Framinghamovu jednadžbu rizika, kako bi se odredilo postoji li kod subjekta niža, viša ili nepromijenjena vrijednost rizika od buduće kardiovaskularne pojave.
Gore navedeni testovi, prikazujući djelotvornost uzajamnog predlijeka amlodipina i atorvastatina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u liječenju angine pektoris, ateroskleroze, kombinirane hipertenzije i hiperlipidemije i liječenju srčanog rizika, također osiguravaju sredstva pomoću kojih se aktivnost spojeva iz ovog izuma može usporediti međusobno i s drugim poznatim spojevima. Rezultati ovih usporedbi korisni su u određivanju razina doziranja kod sisavca, uključujući ljudska bića, u liječenju takvih bolesti.
Slijedeće količine doziranja i druge količine doziranja navedene na drugom mjestu u ovoj specifikaciji i pridruženim patentnim zahtjevima, namijenjene su prosječnom ljudskom subjektu težine od oko 6570 kg. Stručnjak u ovom području tehnike lako će moći odrediti količinu doziranja nužnu za subjekte čija je težina izvan raspona od 6570 kg, na osnovu povijesti bolesti subjekta i prisustva bolesti, npr. dijabetesa, kod subjekta. Sve ovdje navedene doze, i one u pridruženim patentnim zahtjevima, predstavljaju dnevne doze.
Općenito, u skladu s ovim izumom, uzajamni predlijek amlodipina i atorvastatina najčešće se primjenjuje u dozama od 2,520 mg. Stručnjak u ovom području tehnike prepoznat će da se u ovom izumu može koristiti oblik slobodne baze ili druge oblike soli uzajamnog predlijeka amlodipina i atorvastatina. Izračunavanje količine doziranja za ove oblike uzajamnog predlijeka amlodipina i atorvastatina lako se postiže jednostavnim odnosom proporcionalnosti molekularnih težina kod promatranih vrsta.
Spojeve iz ovog izuma općenito se primjenjuje u obliku farmaceutskih pripravaka koji sadrže spoj iz ovog izuma zajedno s farmaceutski prihvatljivom podlogom, vehikulumom ili razrjeđivačem. Stoga, spojeve iz ovog izuma može se primijeniti ili pojedinačno ili zajedno u bilo kom konvencionalnom oralnom, parenteralnom ili transdermalnom obliku doziranja.
Prilikom oralne primjene, farmaceutski pripravak može biti u obliku otopina, suspenzija, tableta, pilula, kapsula, prašaka i sličnog. Tablete koje sadrže različita inertna punila, poput natrijcitrata, kalcijkarbonata i kalcijfosfata, upotrebljava se zajedno s različitim dezintegransima, poput škroba, po mogućnosti krumpirovog ili tapiokinog škroba, te određenih kompleksnih silikata, zajedno s vezivima, poput polivinilpirolidona, saharoze, želatine i arapske gume. Osim toga, prilikom tabletiranja često su korisna maziva, poput magnezijstearata, natrijlaurilsulfata i talka. Krute pripravke sličnog tipa također se upotrebljavaju kao punila u meko i tvrdo punjenim želatinskim kapsulama; poželjni materijali u ovom smislu također uključuju laktozu ili mliječni šećer, kao i visokomolekulske polietilenglikole. Kada se prilikom oralne primjenu upotrebljava vodene otopine i/ili ljekovite napitke, spojeve iz ovog izuma može se kombinirati sa sladilima, aromama, bojama, emulgatorima i/ili suspendirajućim sredstvima, kao i s razrjeđivačima, poput vode, etanola, propilenglikola, glicerina i njihovih različitih kombinacija.
Spojeve iz ovog izuma može se također primijeniti u obliku čije se otpuštanje može kontrolirati, poput oblika sa sporim ili brzim otpuštanjem. Takve formulacije s reguliranim otpuštanjem doze spoja iz ovog izuma može se pripraviti postupcima dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike. Postupak poželjne primjene određivat će nadležni liječnik ili drugi stručnjak nakon procjene stanja i prohtijeva subjekta.
Prilikom parenteralne primjene, može se koristiti otopine u sezamovom ili kikirikijevom ulju, ili u smjesi propilenglikola s vodom, kao i sterilne vodene otopine odgovarajućih u vodi topivih soli. Takve vodene otopine, ukoliko je potrebno, može se odgovarajuće puferirati, a tekuće otapalo najprije izotonizirati s dovoljno fiziološke otopine ili glukoze. Ove vodene otopine su osobito pogodne za primjenu intravenskom, intramuskularnom, supkutanom ili intraperitonealnom injekcijom. U vezi s ovim, sterilne vodene medije koje se upotrebljava može se lako načiniti standardnim postupcima, dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike.
Postupci pripravljanja različitih farmaceutskih pripravaka s određenom količinom aktivnog sastojka poznati su stručnjacima u ovom području tehnike, ili će to biti u svijetlu ovog otkrića. Za primjere, vidjeti "Remington's Phamaceutical Sciences", Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19. izdanje, (1995.).
Farmaceutski pripravci prema ovom izumu mogu sadržavati 195 %, po mogućnosti 170 %, spoja iz ovog izuma. U svakom slučaju, pripravak kojeg će se primijeniti sadržavat će spoj prema ovom izumu u količini koja je djelotvorna u liječenju stanja ili bolesti liječenog subjekta.
Treba shvatiti da ovaj izum nije ograničen na posebne ovdje opisane oblike, već da se može provesti različite promjene ili modifikacije bez udaljavanja od biti i područja ovog novog koncepta koji je definiran patentnim zahtjevima koji slijede.
PRIMJERI
Primjer 1
[image]
3Etilni ester 5metilni ester 4(2klorfenil)2(2[(5{7[2(4fluorfenil)5izopropil3fenil4fenilkarbamoil-pirol1il]3,5dihidroksiheptanoiloksimetil}2okso[1,3]dioksol4ilmetil)amino]etoksimetil}6metil1,4dihidropiridin3,5dikarboksilne kiseline
Otopinu 4,5bis(brommetil)1,3dioksol2ona (10 g, 36,8 mmol) u etilacetatu ukapa se u smjesu atorvastatina (7,45 g, 12,9 mmol), kalijbikarbonata (3 g) i natrijjodida (0,05 g) u etilacetatu (60 ml) i N,Ndimetilformamidu (20 ml) na 5 °C, i smjesu se 8 sati miješa na sobnoj temperaturi. Doda se hladna voda (30 ml) uz miješanje, a organska faza se odvoji, ispere 5 % vodenom otopinom natrijklorida i osuši bezvodnim natrijsulfatom. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, a ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, kako bi se dobilo 5brommetil2okso1,3dioksol4il)metilnog estera atorvastatina. Smjesu 5brommetil2okso1,3dioksol4il) metilnog estera atorvastatina (7,7 g, 10 mmol), amlodipina (5,25 g, 10 mmol) i kalijbikarbonata (1 g, 10 mmol) u N,Ndimetilformamidu (50 ml) miješa se 8 sati na 0 °C. Otapalo se ukloni pod vakuumom, a ostatak se otopi u kloroformu. Kloroformnu otopinu ispere se vodom, osuši bezvodnim natrijsulfatom i koncentrira pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj iz Primjera 1.
Primjer 2
[image]
3Etilni ester 5metilni ester 4(2klorfenil)2(2[(5{7[2(4fluorfenil)5izopropil3fenil4fenilkarbamoil-pirol1il]3,5dihidroksiheptanoiloksimetoksikarbonilamino}etoksimetil)6metil1,4dihidropiridin3,5dikarboksilne kiseline
Klormetilklorformijat (2,85 g, 22 mmol) doda se amlodipinu (10,5 g, 20 mmol) i piridinu (1,6 g) u 300 ml kloroforma hlađenog u ledenoj kupelji. Reakcijsku smjesu miješa se 16 sati na sobnoj temperaturi, ispere vodom, osuši (bezvodni natrijsulfat) i koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se otopi u dimetilformamidu (50 ml) koji sadrži kalcijevu sol atorvastatina (10,75 g, 0,018 mmol), i reakcijsku smjesu grije se 20 sati na 80°C. Dimetilformamid se ukloni pod vakuumom, a ostatak se triturira kloroformheksanom, kako bi se dobilo naslovni spoj Primjera 2.
Claims (47)
1. Spoj, naznačen time što je uzajamni predlijek amlodipina i atorvastatina ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što ima formulu I,
[image]
,
ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
3. Spoj prema zahtjevu 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time što ugljikov atom na položaju 4 dihidropiridinskog prstena ima (R)konfiguraciju.
4. Spoj prema zahtjevu 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time što ugljikov atom na položaju 4 dihidropiridinskog prstena ima (S)konfiguraciju.
5. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što ima formulu II,
[image]
,
ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol,
gdje R1 i R2 se neovisno bira između H i (C1C4)alkila.
6. Spoj prema zahtjevu 5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time što R1 i R2 svaki su vodik.
7. Spoj prema zahtjevu 6, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time što ugljikov atom na položaju 4 dihidropiridinskog prstena ima (R)konfiguraciju.
8. Spoj prema zahtjevu 6, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time što ugljikov atom na položaju 4 dihidropiridinskog prstena ima (S)konfiguraciju.
9. Spoj, naznačen time što je to
3etilni ester 5metilni ester 4(2klorfenil)2(2[(5{7[2(4fluorfenil)5izopropil3fenil-4fenilkarbamoil pirol1il]3,5dihidroksiheptanoiloksimetil}2okso[1,3]dioksol4ilmetil)amino]etoksimetil}6metil1,4dihidropiridin3,5dikarboksilne kiseline.
10. Spoj, naznačen time što je to
3etilni ester 5metilni ester 4(2klorfenil)2(2{7[2(4fluorfenil)5izopropil3fenil-4fenilkarbamoilpirol1il] 3,5dihidroksiheptanoiloksimetoksikarbonilamino}etoksimetil)6metil1,4dihidropiridin3,5dikarboksilne kiseline.
11. Farmaceutski pripravak, naznačen time što sadrži spoj prema zahtjevu 1 i farmaceutski prihvatljivu podlogu, vehikulum ili razrjeđivač.
12. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 11, naznačen time što navedeni spoj prema zahtjevu 1 je
3etilni ester 5metilni ester 4(2klorfenil)2(2[(5{7[2(4fluorfenil)5izopropil3fenil-4fenilkarbamoil pirol1il]3,5dihidroksiheptanoiloksimetil}2okso[1,3]dioksol4ilmetil)amino]etoksimetil}6metil1,4dihidropiridin3,5dikarboksilne kiseline.
13. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 11, naznačen time što navedeni spoj prema zahtjevu 1 je
3etilni ester 5metilni ester 4(2klorfenil)2(2{7[2(4fluorfenil)5izopropil3fenil-4fenilkarbamoil pirol1il]3,5dihidroksiheptanoiloksimetoksikarbonilamino}etoksimetil)6metil1,4dihidropiridin3,5dikarboksilne kiseline.
14. Postupak liječenja angine pektoris kod sisavca koji pati od angine pektoris, naznačen time što se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu količine spoja prema zahtjevu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, djelotvorne u liječenju angine pektoris.
15. Postupak liječenja sisavca koji pati od angine pektoris, naznačen time što se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu količine farmaceutskog pripravka prema zahtjevu 11, djelotvorne u liječenju angine pektoris.
16. Postupak liječenja hipertenzije i hiperlipidemije kod sisavca koji pati od hipertenzije i hiperlipidemije, naznačen time što se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu količine spoja prema zahtjevu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, djelotvorne u liječenju hipertenzije i hiperlipidemije.
17. Postupak liječenja hipertenzije i hiperlipidemije kod sisavca koji pati od hipertenzije i hiperlipidemije, naznačen time što se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu količine farmaceutskog pripravka prema zahtjevu 11, djelotvorne u liječenju hipertenzije i hiperlipidemije.
18. Postupak liječenja ateroskleroze kod sisavca koji pati od ateroskleroze, naznačen time što se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu količine spoja prema zahtjevu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, djelotvorne u liječenju ateroskleroze.
19. Postupak prema zahtjevu 18, naznačen time što napredovanje aterosklerotskih plakova je usporeno.
20. Postupak prema zahtjevu 19, naznačen time što navedeno napredovanje aterosklerotskih plakova je usporeno u koronarnim arterijama.
21. Postupak prema zahtjevu 19, naznačen time što navedeno napredovanje aterosklerotskih plakova je usporeno u karotidnim arterijama.
22. Postupak prema zahtjevu 19, naznačen time što navedeno napredovanje aterosklerotskih plakova je usporeno u sustavu perifernih arterija.
23. Postupak prema zahtjevu 18, naznačen time što dolazi do povlačenja aterosklerotskih plakova.
24. Postupak prema zahtjevu 23, naznačen time što do povlačenja aterosklerotskih plakova dolazi u koronarnim arterijama.
25. Postupak prema zahtjevu 23, naznačen time što do povlačenja aterosklerotskih plakova dolazi u karotidnim arterijama.
26. Postupak prema zahtjevu 23, naznačen time što do povlačenja aterosklerotskih plakova dolazi u sustavu perifernih arterija.
27. Postupak liječenja ateroskleroze kod sisavca koji pati od ateroskleroze, naznačen time što se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu količine farmaceutskog pripravka prema zahtjevu 11, djelotvorne u liječenju ateroskleroze.
28. Postupak liječenja srčanog rizika kod sisavca koji pati od nepovoljnog srčanog događaja, naznačen time što se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu količine spoja prema zahtjevu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, djelotvorne u liječenju srčanog rizika.
29. Postupak liječenja srčanog rizika kod sisavca koji pati od nepovoljnog srčanog događaja, naznačen time što se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu količine farmaceutskog pripravka prema zahtjevu 11, djelotvorne u liječenju srčanog rizika.
30. Postupak dobivanja atorvastatina in vivo, naznačen time što se sastoji u primjeni na sisavcu spoja prema zahtjevu 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
31. Postupak prema zahtjevu 30, naznačen time što navedeni sisavac je čovjek.
32. Postupak dobivanja amlodipina in vivo, naznačen time što se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu spoja prema zahtjevu 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
33. Postupak prema zahtjevu 32, naznačen time što navedeni sisavac je čovjek.
34. Postupak liječenja sisavca amlodipinom, naznačen time što se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu spoja prema zahtjevu 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
35. Postupak liječenja sisavca atorvastatinom, naznačen time što se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu spoja prema zahtjevu 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
36. Farmaceutski pripravak, naznačen time što sadrži količinu spoja prema zahtjevu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i količinu amlodipina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
37. Pripravak prema zahtjevu 36, naznačen time što sadrži besilatnu sol amlodipina.
38. Farmaceutski pripravak, naznačen time što sadrži količinu spoja prema zahtjevu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i količinu atorvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
39. Pripravak prema zahtjevu 38, naznačen time što sadrži hemikalcijevu sol amlodipina.
40. Postupak liječenja angine pektoris kod sisavca koji pati od angine pektoris, naznačen time što se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu količine farmaceutskog pripravka prema zahtjevu 36, djelotvorne u liječenju angine pektoris.
41. Postupak liječenja angine pektoris kod sisavca koji pati od angine pektoris, naznačen time što se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu količine farmaceutskog pripravka prema zahtjevu 38, djelotvorne u liječenju angine pektoris.
42. Postupak liječenja ateroskleroze kod sisavca, naznačen time što se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu količine farmaceutskog pripravka prema zahtjevu 36, djelotvorne u liječenju ateroskleroze.
43. Postupak liječenja angine pektoris kod sisavca, naznačen time što se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu količine farmaceutskog pripravka prema zahtjevu 38, djelotvorne u liječenju ateroskleroze.
44. Postupak liječenja srčanog rizika kod sisavca, naznačen time što se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu količine farmaceutskog pripravka prema zahtjevu 36, djelotvorne u liječenju srčanog rizika.
45. Postupak liječenja srčanog rizika kod sisavca, naznačen time što se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu količine farmaceutskog pripravka prema zahtjevu 38, djelotvorne u liječenju srčanog rizika.
46. Postupak liječenja sisavca koji pati od hipertenzije i hiperlipidemije, naznačen time što se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu količine farmaceutskog pripravka prema zahtjevu 36, djelotvorne u liječenju hipertenzije i hiperlipidemije.
47. Postupak liječenja sisavca koji pati od hipertenzije i hiperlipidemije, naznačen time što se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu količine farmaceutskog pripravka prema zahtjevu 38, djelotvorne u liječenju hipertenzije i hiperlipidemije.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13660899P | 1999-05-27 | 1999-05-27 | |
| PCT/IB2000/000313 WO2000073298A1 (en) | 1999-05-27 | 2000-03-20 | Mutual prodrugs of amlodipine and atorvastatin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20010856A2 true HRP20010856A2 (en) | 2002-12-31 |
Family
ID=22473579
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20010856A HRP20010856A2 (en) | 1999-05-27 | 2001-11-19 | Mutual prodrugs of amlodipine and atorvastatin |
Country Status (41)
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GT199800127A (es) * | 1997-08-29 | 2000-02-01 | Combinaciones terapeuticas. | |
| GB0027410D0 (en) * | 2000-11-09 | 2000-12-27 | Pfizer Ltd | Mutual prodrug of amlodipine and atorvastatin |
| US6737430B2 (en) | 2000-11-09 | 2004-05-18 | Pfizer, Inc. | Mutual prodrug of amlodipine and atorvastatin |
| US6818787B2 (en) | 2001-06-11 | 2004-11-16 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| US8048917B2 (en) | 2005-04-06 | 2011-11-01 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| ATE380029T1 (de) * | 2001-06-11 | 2007-12-15 | Xenoport Inc | Prodrugs von gaba-analoga, zusammensetzungen und ihre verwendungszwecke |
| US7186855B2 (en) | 2001-06-11 | 2007-03-06 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| DE10140421A1 (de) * | 2001-08-17 | 2003-03-06 | Bayer Ag | Neue Kombination |
| US7670612B2 (en) | 2002-04-10 | 2010-03-02 | Innercap Technologies, Inc. | Multi-phase, multi-compartment capsular delivery apparatus and methods for using same |
| US20040053842A1 (en) * | 2002-07-02 | 2004-03-18 | Pfizer Inc. | Methods of treatment with CETP inhibitors and antihypertensive agents |
| US7071210B2 (en) * | 2002-07-02 | 2006-07-04 | Pfizer Inc. | CETP inhibitors in combination with antihypertensive agents and uses thereof |
| NZ554737A (en) | 2004-11-04 | 2011-04-29 | Xenoport Inc | Gabapentin prodrug sustained release oral dosage forms |
| EP1909848A2 (en) * | 2005-08-01 | 2008-04-16 | PSivida Inc. | HMGCoA REDUCTASE INHIBITOR CODRUGS AND USES THEREOF |
| AR057882A1 (es) | 2005-11-09 | 2007-12-26 | Novartis Ag | Compuestos de accion doble de bloqueadores del receptor de angiotensina e inhibidores de endopeptidasa neutra |
| US8354116B2 (en) * | 2007-06-18 | 2013-01-15 | Biochemics, Inc. | Bifunctional synthetic molecules |
| WO2009047964A1 (ja) | 2007-10-10 | 2009-04-16 | Nok Corporation | アキュムレータ |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK161312C (da) | 1982-03-11 | 1991-12-09 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden |
| GB8608335D0 (en) | 1986-04-04 | 1986-05-08 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically acceptable salts |
| US4681893A (en) | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| US5155120A (en) | 1991-01-14 | 1992-10-13 | Pfizer Inc | Method for treating congestive heart failure |
| GT199800127A (es) * | 1997-08-29 | 2000-02-01 | Combinaciones terapeuticas. |
-
2000
- 2000-03-20 AT AT00911145T patent/ATE268764T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-03-20 JP JP2000621364A patent/JP2003500487A/ja active Pending
- 2000-03-20 AU AU33139/00A patent/AU3313900A/en not_active Abandoned
- 2000-03-20 KR KR1020017015185A patent/KR20020012247A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-03-20 ES ES00911145T patent/ES2220426T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-20 WO PCT/IB2000/000313 patent/WO2000073298A1/en active IP Right Grant
- 2000-03-20 MX MXPA01012125A patent/MXPA01012125A/es active IP Right Grant
- 2000-03-20 CZ CZ20014229A patent/CZ20014229A3/cs unknown
- 2000-03-20 DE DE60011424T patent/DE60011424T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-20 CA CA002375372A patent/CA2375372C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-20 EA EA200101130A patent/EA200101130A1/ru unknown
- 2000-03-20 PT PT00911145T patent/PT1180102E/pt unknown
- 2000-03-20 PL PL00353483A patent/PL353483A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-03-20 DK DK00911145T patent/DK1180102T3/da active
- 2000-03-20 EE EEP200100631A patent/EE200100631A/xx unknown
- 2000-03-20 EP EP00911145A patent/EP1180102B9/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-20 SK SK1679-2001A patent/SK16792001A3/sk unknown
- 2000-03-20 BR BR0011006-0A patent/BR0011006A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-03-20 OA OA1200100312A patent/OA11950A/en unknown
- 2000-03-20 AP APAP/P/2001/002345A patent/AP2001002345A0/en unknown
- 2000-03-20 HU HU0201433A patent/HUP0201433A2/hu unknown
- 2000-03-20 IL IL14594700A patent/IL145947A0/xx unknown
- 2000-03-20 TR TR2001/03391T patent/TR200103391T2/xx unknown
- 2000-03-20 CN CN00808081A patent/CN1352640A/zh active Pending
- 2000-05-17 HN HN2000000075A patent/HN2000000075A/es unknown
- 2000-05-19 PA PA20008495701A patent/PA8495701A1/es unknown
- 2000-05-24 TN TNTNSN00113A patent/TNSN00113A1/fr unknown
- 2000-05-24 DZ DZ000092A patent/DZ3048A1/xx active
- 2000-05-24 US US09/577,561 patent/US6486182B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-24 CO CO00038315A patent/CO5170457A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-24 MA MA25986A patent/MA26736A1/fr unknown
- 2000-05-25 SV SV2000000082A patent/SV2002000082A/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-25 PE PE2000000498A patent/PE20010169A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-25 GT GT200000078A patent/GT200000078A/es unknown
- 2000-05-26 AR ARP000102581A patent/AR022344A1/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-10-30 IS IS6135A patent/IS6135A/is unknown
- 2001-11-19 HR HR20010856A patent/HRP20010856A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-11-26 BG BG106149A patent/BG106149A/xx unknown
- 2001-11-26 ZA ZA200109691A patent/ZA200109691B/en unknown
- 2001-11-26 NO NO20015756A patent/NO20015756L/no not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-10-30 HK HK02107872.6A patent/HK1046282A1/zh unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1003503B1 (en) | Therapeutic combinations comprising amlodipin and atorvastatin | |
| HRP20010857A2 (en) | Mutual salt of amlodipine and atorvastatin | |
| NO323987B1 (no) | Farmasoytisk sammensetning og produkt omfattende atorvastatin, anvendelse derav, samt sett | |
| HRP20010856A2 (en) | Mutual prodrugs of amlodipine and atorvastatin | |
| NZ502283A (en) | Cardiovascular therapy comprising amlodipine and a statin compound in amounts that are synergistically effective | |
| AU2001247658A1 (en) | Combination of Carboxyalkylethers with Antihypertensive and Pharmaceutical use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| OBST | Application withdrawn |