NO323987B1 - Farmasoytisk sammensetning og produkt omfattende atorvastatin, anvendelse derav, samt sett - Google Patents
Farmasoytisk sammensetning og produkt omfattende atorvastatin, anvendelse derav, samt sett Download PDFInfo
- Publication number
- NO323987B1 NO323987B1 NO20000996A NO20000996A NO323987B1 NO 323987 B1 NO323987 B1 NO 323987B1 NO 20000996 A NO20000996 A NO 20000996A NO 20000996 A NO20000996 A NO 20000996A NO 323987 B1 NO323987 B1 NO 323987B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- atorvastatin
- individual
- ace inhibitor
- Prior art date
Links
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 title claims description 45
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 45
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 title claims description 45
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 74
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 27
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 23
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 23
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 21
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 16
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims description 14
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 14
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 12
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 11
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 10
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 claims description 9
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 claims description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 8
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 claims description 7
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 claims description 7
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 claims description 7
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 claims description 7
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 claims description 7
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 claims description 7
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 claims description 7
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 claims description 7
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 claims description 7
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 claims description 7
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 claims description 7
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 claims description 7
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 claims description 6
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 229960002051 trandolapril Drugs 0.000 claims description 6
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims description 2
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 claims 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 32
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 31
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 19
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 15
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 10
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 10
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 10
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 10
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 9
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 8
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 7
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- 229960001770 atorvastatin calcium Drugs 0.000 description 7
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 7
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 7
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 7
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 6
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 description 6
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 6
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 6
- 238000002586 coronary angiography Methods 0.000 description 6
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 6
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 5
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 5
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 5
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 5
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 5
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 4
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 4
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 4
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 4
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 4
- -1 cationic salts Chemical class 0.000 description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 4
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 4
- CZRQXSDBMCMPNJ-ZUIPZQNBSA-N lisinopril dihydrate Chemical compound O.O.C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CZRQXSDBMCMPNJ-ZUIPZQNBSA-N 0.000 description 4
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 3
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 3
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- SHZPNDRIDUBNMH-NIJVSVLQSA-L atorvastatin calcium trihydrate Chemical compound O.O.O.[Ca+2].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 SHZPNDRIDUBNMH-NIJVSVLQSA-L 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007658 benzothiadiazines Chemical class 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 229940002661 lipitor Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 2
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 2
- 239000000810 peripheral vasodilating agent Substances 0.000 description 2
- 229960002116 peripheral vasodilator Drugs 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 2
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 2
- 238000009662 stress testing Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isradipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC2=NON=C12 HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N (R)-mevalonic acid Chemical compound OCC[C@](O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- LTSOENFXCPOCHG-GQCTYLIASA-N 4-chloro-6-[[(e)-3-oxobut-1-enyl]amino]-1-n-prop-2-enylbenzene-1,3-disulfonamide Chemical compound CC(=O)\C=C\NC1=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C1S(=O)(=O)NCC=C LTSOENFXCPOCHG-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- BNNMDMGPZUOOOE-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 BNNMDMGPZUOOOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- VGLGVJVUHYTIIU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,1-dioxo-3-[(prop-2-enylthio)methyl]-3,4-dihydro-2H-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC(CSCC=C)NS2(=O)=O VGLGVJVUHYTIIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000272522 Anas Species 0.000 description 1
- 101150102415 Apob gene Proteins 0.000 description 1
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 1
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 1
- RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-M CDP-choline(1-) Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010071200 Carbohydrate intolerance Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014882 Carotid artery disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- 229940127328 Cholesterol Synthesis Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N DL-mevalonic acid Natural products OCCC(O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001068 Prinzmetal angina Diseases 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011256 aggressive treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950007522 altizide Drugs 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSFYKDVWNTWJOK-UHFFFAOYSA-K aluminum;pyridine-3-carboxylate Chemical compound [Al+3].[O-]C(=O)C1=CC=CN=C1.[O-]C(=O)C1=CC=CN=C1.[O-]C(=O)C1=CC=CN=C1 NSFYKDVWNTWJOK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229950007019 ambuside Drugs 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- IIOPLILENRZKRV-UHFFFAOYSA-N azosemide Chemical compound C=1C=CSC=1CNC=1C=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC=1C1=NN=N[N]1 IIOPLILENRZKRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004988 azosemide Drugs 0.000 description 1
- YTLQFZVCLXFFRK-UHFFFAOYSA-N bendazol Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2NC=1CC1=CC=CC=C1 YTLQFZVCLXFFRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003515 bendroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N bendroflumethiazidum Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=CC=C1 HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004411 benziodarone Drugs 0.000 description 1
- CZCHIEJNWPNBDE-UHFFFAOYSA-N benziodarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 CZCHIEJNWPNBDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N benzthiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1N=C2CSCC1=CC=CC=C1 NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001541 benzthiazide Drugs 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- UUQMNUMQCIQDMZ-UHFFFAOYSA-N betahistine Chemical compound CNCCC1=CC=CC=N1 UUQMNUMQCIQDMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004536 betahistine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036996 cardiovascular health Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000011976 chest X-ray Methods 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N cinnarizine Chemical compound C1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1C\C=C\C1=CC=CC=C1 DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 229960000876 cinnarizine Drugs 0.000 description 1
- 229960001284 citicoline Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 208000026758 coronary atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000001434 dietary modification Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960001389 doxazosin Drugs 0.000 description 1
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- SLFUXNFVAANERW-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate;potassium Chemical compound [K].CCCCCC(=O)OCC SLFUXNFVAANERW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 description 1
- 229960004427 isradipine Drugs 0.000 description 1
- 229960004340 lacidipine Drugs 0.000 description 1
- GKQPCPXONLDCMU-CCEZHUSRSA-N lacidipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC=C1\C=C\C(=O)OC(C)(C)C GKQPCPXONLDCMU-CCEZHUSRSA-N 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- AXLHVTKGDPVANO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound COC(=O)C(N)CNC(=O)OC(C)(C)C AXLHVTKGDPVANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpropyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000227 nisoldipine Drugs 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000021003 saturated fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 235000021076 total caloric intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229960002906 trimazosin Drugs 0.000 description 1
- YNZXWQJZEDLQEG-UHFFFAOYSA-N trimazosin Chemical compound N1=C2C(OC)=C(OC)C(OC)=CC2=C(N)N=C1N1CCN(C(=O)OCC(C)(C)O)CC1 YNZXWQJZEDLQEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021081 unsaturated fats Nutrition 0.000 description 1
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Iron Core Of Rotating Electric Machines (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører farmasøytisk sammensetning og produkt omfattende atorvastatin, anvendelse derav, samt sett.
Omdanning av 3-hydroksy-3-metylglutaryl-koenzym A (HMG-CoA) til mevalonat er et tidlig og hastighetsbegrensende trinn ved kolesterolbiosyntese-reaksjonsveien. Dette trinn er katalysert av enzymet HMG-CoA-reduktase. Statiner inhiberer HMG-CoA-reduktase fra katalysering av denne omdanningen. Statiner er følgelig kollektivt potente lipidreduserende midler.
Atorvastatinkalsium, beskrevet i U.S. patent nr. 5.273.995, blir for tiden solgt av Lipitor® og har formelen
Atorvastatinkalsium er en selektiv, konkurrerende inhibitor av MG-CoA.
Atorvastatinkalsium er følgelig en potent lipidreduserende forbindelse. Den frie karboksylsyreformen av atorvastatin eksisterer hovedsakelig som lakton ifølge formelen:
og er beskrevet i U.S. patent nr. 4.681.893.
Aterosklerose er en tilstand kjennetegnet ved uregelmessig fordelt lipid-deponeringer inne i arterier, inkludert koronar, karotid og perifere arterier. Aterosklerotisk koronarhjertesykdom (nedenfor betegnet "CHD") utgjør 53% av
alle dødsfallene som skyldes kardiovaskulær hendelse. CHD står for nesten halv-parten (omtrent $50-60 billion) av de totale utgiftene i USA på kardiovaskulært helsestell og omtrent 6% av de totale nasjonale medisinske utgiftene hvert år. Til tross for forsøk på å modifisere sekundære risikofaktorer så som blant annet omfatter røyking, fedme og mangel på mosjon og behandling av dyslipidemi med diettmessig modifikasjon og medikamentterapi, forblir CHD den mest vanlige dødsårsaken i USA.
Høye nivå av blodkolesterol og blodlipider er tilstander som er involvert i forløpet av aterosklerose. Det er velkjent at inhibitorer av 3-hydroksy-3-metylglutaryl-koenzym A-reduktase (HMG-CoA-reduktase) er effektiv for redusering av blodplasmakolesterolnivå, spesielt lavtetthet lipoproteinkolesterol (LDL-C), i menneske (Brown og Goldstein, New England Journal of Medicine, 1981, 305, nr. 9, 515-517). Det er blitt vist at redusering av LDL-C-nivåene gir beskyttelse mot koronarhjertesykdom (se for eksempel The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group: Randomised trial of cholesterol lowering in
4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), Lancet, 1994, 344, 1383-89; og Shepherd, J. et al., Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia, New England Journal of Medicine, 1995, 333,1301-07).
Angina pectoris er en alvorlig sammentrekkende smerte i brystet som ofte utgår fra prekordium til venstre skulder og ned til venstre arm. Ofte skyldes angina pectoris ischemi i hjertet og er vanligvis forårsaket av koronarsykdom.
For tiden varierer behandling av symptomatisk angina pectoris betydelig fra land til land. I USA blir pasienter med symptomatisk, stabil angina pectoris ofte behandlet med kirurgiske prosedyrer eller PTCA. Pasienter som gjennomgår PTCA eller andre kirurgiske prosedyrer konstruert for å behandle angina pectoris, opplever ofte komplikasjoner så som restenose. Denne restenosen kan bli manifestert enten som en korttidsproliferativ respons overfor angioplasti-induserte traumer eller som langtidsprogresjon av aterosklerotisk prosess i både graftårer og angioplastifiserte segmeneter.
Symptomatisk behandling av angina pectoris innbefatter anvendelse av et antall medikamenter, ofte som en kombinasjon av to eller flere fra følgende klasser: betablokkere, nitrater og kalsiumkanalblokkeringsmidler. De fleste, om ikke alle, av disse pasientene krever terapi med et lipidreduserende middel i tillegg. National Cholesterol Education Program (NCEP) anerkjenner pasienter med eksisterende koronararteriesykdom som en spesiell klasse som krever aggressiv behandling av øket LDL-C.
Amlodipin hjelper til med å forhindre myokardial ischemi i pasienter med eksersjonal angina pectoris ved redusering av total perifer resistens, etter over-belastning, som reduserer ratetrykkproduktet og følgelig myokardialoksygen-behovet i et bestemt treningsnivå. I pasienter med vasospastisk angina pectoris, er amlodipin blitt demonstrert å blokkere sammentreningen og dermed gjenopp-rette tilførsel av oksygen til hjertet. Amlodipin er blitt vist å øke oksygentilførselen til hjertet ved dilatering av koronararteriene.
Hypertensjon eksisterer ofte sammen med hyperlipidemi og begge er betraktet å være de viktigste risikofaktorene for utvikling av hjertesykdom som til slutt fører til negative hendelser i hjertet. Denne opphopningen av risikofaktorer skyldes sannsynligvis en fellesmekanisme. Egnethet for pasienten ved behandling av hypertensjon er generelt bedre enn egnetheten for pasienter med hyperlipidemi. Det er derfor fordelaktig for pasienter å ha en enkel terapi som behandler begge disse tilstandene.
Koronarhjertesykdom er en sykdom med flere faktorer, hvori forekomst og alvorlighet er påvirket av lipidprofilen, tilstedeværelse av diabetes og kjønnet til individet. Forekomsten er også påvirket av røking og venstre ventrikulærhypertrofi som er sekundær for hypertensjon. For meningsfull reduksjon av risiko for koronar hjertesykdom, er det viktig å behandle hele risiko-spekteret. For eksempel har forsøk med hypertensjonsintervenering ikke demonstrert fullstendig normalisering i kardiovaskulær dødelighet på grunn av koronarhjetresykdom. Behandling med kolesterolsynteseinhibitorer i pasienter med og uten koronararteriesykdom, reduserer risikoen for kardiovaskulær morbiditet og mortalitet.
Framingham Heart Study, som er en pågående prospektiv studie i voksne menn og kvinner, har vist at visse risikofaktorer kan bli anvendt for å forutsi utvikling av koronarhjertesykdom (se Wilson et al., Am. J. Cardiol. 1987, 59(14):91G-94G). Disse faktorene innbefatter alder, kjønn, totalt kolesterolnivå, høy tetthet lipoprotejn (HDL) nivå, systolisk blodtrykk, sigarettrøking, glukose-intoleranse og hjerteforstørring (venstre ventrikulærhypertrofi på elektro-kardiogram, ekkokardiogram og forstørret hjerte ved brystørntgen). Beregninger og datamaskiner kan lett bli programmert ved anvendelse av en multivariat logistisk funksjon som muliggjør beregning av sannsynligheten av kardip-vaskulære hendelser. Disse bestemmelsene, basert på erfaringer med 5.209 menn og kvinner som deltar i Framingham-studien, estimerer koronararterie-sykdomsrisikoen over variable perioder med oppfølging. Modellforekomstrater varierer fra mindre enn 1% til høyere enn 80% over et vilkårlig valgt intervall på 6 år. Disse ratene er derimot typisk mindre enn 10% og overskrider sjelden 45% i menn og 25% i kvinner.
Kramsch et al., Journal of Human Hypertension (1995) (Suppl. 1), 53-59, beskriver anvendelse av kalsiumkanalbiokkeringsmidler, inkludert amlodipin, for å behandle aterosklerose. Referansen tyder videre på at aterosklerose kan bli behandlet med en kombinasjon av amlodipin og et lipidreduserende middel. Humane forsøk har vist at kalsiumkanalblokkerende midler har fordelaktig effekter ved behandling av tidlig aterosklerose lesjoner (se for eksempel Lichtlen, P.R. et al., Retardation of angiographic progression o coronary artery disease by nifedipine, Lancet, 1990, 335,1109-13; og Waters, D. et al., A controlled clinical trial to assess the effect of a calcium channel blocker on the progression of coronary atherosclerosis, Circulation, 1990, 82,1940-53). U.S. 4.681.893 beskriver at visse statiner, inkludert atorvastatin, er hypolipidemiske midler og er følgelig nyttige for behandling av aterosklerose. Jukema et al., Circulation, 1995 (Suppl. 1), 1-197, beskriver at det er bevis på at kalsiumkanalblokkerende midler virker syntergistiske i kombinasjon med lipidreduserende midler (for eksempel HMG-CoA-redukaseinhibitorer), spesifikt pravastatin. Orekhov et al., Cardiovascular Drugs and Therapy, 1997,11,350, beskriver anvendelse av amlodipin i kombinasjon med lavostatin for behandling av aterosklerose.
Foreliggende oppfinnelse er rettet mot en farmasøytisk sammensetning, nedenfor betegnet "blanding A", omfattende: a. en mengde av atorvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav;
b. en mengde av en ACE-inhibitor slik som benazepril, kaptopril,
enalapril, fosinopril, lisinopril, perindopril, kinapril, ramipril eller trandolapril eller et farmasøytisk akseptabelt salt av hver enkelt; og c. en farmasøytisk akseptabel bærer eller et fortynningsmiddel.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre et farmasøytisk produkt omfattende: a. en mengde av ACE-inhibitor eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer eller et fortynningsmiddel; og
b. en mengde av atorvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer eller et fortynningsmiddel; som et kombinert preparat for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse ved behandling av Angina pectoris, aterosklerose, kombinert hypertensjon og hyperlipidemi og anvendelse ved håndtering av hjerterisiko.
Foreliggende oppfinnelse er spesielt rettet mot en sammensetning eller et
produkt som omfatter hemikalsiumsaltet av atorvastatin.
Foreliggende oppfinnelse omfatter spesielt en farmasøytisk sammensetning eller produkt, hvori en ACE-inhibitor er benazepril, kaptopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, perindopril, kinapril, ramipril eller trandolapril eller et farmasøytisk akseptabelt salt av hver enkelt.
Foreliggende oppfinnelse vedrører spesielt en farmasøytisk sammensetning eller produkt, hvori ACE-inhibitoren er ramipril eller et farmasøtisk akseptablt salt derav.
Foreliggende oppfinnelse er også rettet mot et sett for oppnåelse av en terapeutisk effekt i et pattedyr, kjennetegnet ved at det omfatter: a. en mengde av atorvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer eller et fortynningsmiddel i en første enhetsdoseringsform; b. en mengde av en ACE-inhibitor eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer eller et fortynningsmiddel i en andre enhetsdoseringsform; og c. beholderinnretning for å inneholde nevnte første og andre doseringsformer.
Foreliggende oppfinnelse er også rettet mot anvendelse av
a. en første forbindelse, idet nevnte første forbindelse er atorvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; og
b. en andre forbindelse, idet nevnte andre forbindelse er en ACE-inhibitor eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; for fremstilling av et medikament for behandling av Angina pectoris, arterosklerose, kombinert hypertensjon og hyperlipidemi og ved håndtering av hjerterisiko.
Det er videre beskrevet at nevnte første og andre forbindelser blir kombinert i en enhetlig farmasøytisk doseringsform.
Det er også beskrevet at nevnte første og andre forbindelser er i separate doseringsformer og blir tilpasset for samtidig eller sekvensiell administrering.
Videre er det omtalt ifølge foreligende oppfinnelse at den andre forbindelsen er benazepril, kaptopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, perindopril, kinapril, ramipril eller trandolapril eller et farmasøytisk akseptabelt salt av hver enkelt.
Foreliggende oppfinnelse er spesielt rettet mot anvendelse av et sett ifølge krav 11, for fremstilling av et medikament for behandling av Angina pectoris, arterosklerose, kombinert hypertensjon og hyperlipidemi og ved håndtering av hjerterisiko.
Foreliggende oppfinnelse er spesielt rettet mot anvendelse av et sett ifølge kravene 11 til 12, hvori ACE-inhibitoren er rampipril eller et farmasøytisk aksetabelt salt derav.
Hvor anvendt heri, angir betegnelsen "hjerterisiko" sannsynligheten for at et individ vil lide av en i fremtiden negativ hjertehendelse, så som for eksempel hjerteinfarkt, hjertestans, hjertesvikt, hjerteischemi. Hjerterisiko er beregnet ved anvendelse av Framingham risikoligning som angitt ovenfor. Betegnelsen "håndtering av hjerterisiko", betyr at risikoen for fremtidige negative hjerte-hendelser er vesentlig redusert.
Det er å bemerke av fagfolk innenfor dette området, at visse antihypertensive midler som blir anvendt i kombinasjon med atorvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt av atorvastatin, inneholder enten en sur gruppe eller en basisk gruppe som kan bli omsatt med enten en base for å danne et kationisk salt eller en syre for å danne et syreaddisjonssalt. Alle farmasøytisk akseptable salter av de antihypertensive midlene beskrevet heri, hører inn under rammen av kombinasjonen av foreliggende oppfinnelse.
Atorvastatin kan lett bli fremstilt som beskrevet i U.S. patent nr. 4.681.893, som er inkorporert heri som referanse. Hemikalsiumsaltet av atorvastatin, som for tiden blir solgt som Lipitor®, kan lett bli fremstilt som beskrevet i U.S. patent nr. 5.273.995, som er inkorporert heri som referanse.
Uttrykket "farmasøytisk akseptabelt salt" innbefatter både farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og farmasøytisk akseptable kationiske salter. Uttrykket "farmasøytisk akseptable kationiske salter" er ment å innbefatte, men er ikke begrenset til, slike salter som alkalimetallsater (for eksempel natrium og kalium), jordalkaliske metallsalter (for eksempel kalsium og magnesium), aluminiumsalter, ammoniumsalter og salter med organiske aminer så som benzatin (N,N'-dibenzyletylendiamin), kolin, dietanolamin, etylendiamin, meglumin (N-metylglukamin), benetamin (N-benzylfenetylamin), dietylamin, piperåzin, trometamin (2-amino-2-hydroksymetyl-1,3-propandiol) og prokain. Uttrykket "farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter" skal definere, men er ikke begrenset til, slike salter som hydroklorid, hydrobromid, sulfat, hydrogensulfat, fosfat, hydrogenfosfat, dihydrogenfosfat, acetat, suksinat, citrat, metansulfonat (mesylat) og p-toluensulfonat (tosylat) salter.
Bortsett fra hemikalsiumsaltet, kan andre farmasøytisk akseptable kationiske salter av atorvastatin lett bli fremstilt ved omsetning av den frie syre-formen av atorvastatin med en hensiktsmessig base, vanligvis én ekvivalent, i et ko-oppløsningsmiddel. typiske baser er natriumhydroksid, natriummetoksid, natriumetoksid, natriumhydrid, kaliummetoksid, magnesiumhydroksid, kalsium-hydroksid, benzatin, kolin, dietanolamin, piperåzin og trometamin. Saltet blir isolert ved konsentrering til tørrhet eller ved tilsetning av et ikke-oppløsnings-middel. I mange tilfeller, blir saltene fortrinnsvis fremstilt ved blanding av en løsning av syren med en løsning av et annet salt av kationet (natrium eller kalium-etylheksanoat, magnesiumoleat), og anvendelse av et løsningsmiddel (for eksempel etylacetat) hvorifra ønsket kationisk salt presipiterer, eller kan ellers isoleres véd konsentrering og/eller tilsetning av et ikke-løsningsmiddel. Syre-addisjonssaltene av atorvastatin kan lett bli fremstilt ved omsetning av den frie baseformen av aorvastatin med hensiktsmessig syre. Når saltet er en mono-basisk syre (for eksempel hydroklorid, hydrobromid, p-toluensulfonåt, acetat), blir hydrogenformen av en dibasisk syre (for eksempel hydrogensulfat, suksinat) eller dihydrogenformen av en tribasisk syre (for eksempel dihydrogenfosfat, citrat), minst én molar ekvivalent og vanligvis et molart overskudd av syren anvendt. Når slike salter som sulfat, hemisuksinat, hydrogenfosfat eller fosfat er ønskelige, vil hensiktsmessig og nøyaktig kjemiske ekvivalenter av syren generelt bli anvendt. Den frie basen og syren blir vanligvis kombinert i et ko-løsningsmiddel, hvorifra ønsket salt presipiterer eller kan bli isolert ved konsentrering og/eller tilsetning av et ikke-løsningsmiddel.
Farmasøytisk akseptable syreaddisjons- og kationiske salter av de antihypertensive midlene anvendt i sammensetningen ifølge denne oppfinnelsen, kan bli fremstilt på en måte som er analog med den som er beskrevet for fremstilling av farmasøytisk akseptable syreaddisjons- og kationiske salter av atorvastatin, men substituering av ønsket antihypertensiv forbindelse med atorvastatin.
Betegnelsen "vasodilator" er ment å innbefatte cerebral-vasodilatorer, koronarvasodilatorer og perifere vasodilatorer. Cerebrale vasodilatorer innbefatter bencyklan, cinnarizin og citikolin.
Koronarvasodilatorer innbefatter for eksempel amotrifen, bendazol, benfurodilhemisuksinat, benziodaron og kloracizin.
Perifere vasodilatorer innbefatter for eksempel aluminiumnikotinat, bametan, bencyklan og betahistin.
Betegensen "diuretisk" innbefatter diuretiske benzotiadiazinderivater, diuretiske organomerkurialer, diuretiske puriner, diuretiske steroider, diuretiske sulfonamidderivater, diuretiske uraciler og andre diuretiske forbindelser så som amanozin.
Diuretiske benzotiadiazinderivater innbefatter for eksempel altiazid, bendroflumetiazid, og benztiazid.
Diuretiske sulfonamidderivater innbefatter for eksempel acetazolamid, ambusid, azosemid og bumetanid.
I tillegg kan atorvastatin og farmasøytisk akseptable salter derav, fremstå som hydrater eller solvater.
Farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen, er alle tilpasset til terapeutisk anvendelse som midler for behandling av aterosklerose, angina pectoris og en tilstand kjennetegnet ved tilstedeværelse av både hypertensjon og hyperlipidemi i pattedyr, spesielt mennesker. Videre, siden disse sykdommene og tilstandene er nært beslektet med utvikling av hjertesykdom og negative hjertetilstander, er disse sammensetninger nyttige for håndtering av hjerterisiko.
Anvendelsen av sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse som legemidler for behandling av aterosklerose i pattedyr (for eksempel mennekser), er demonstrert ved aktiviteten av sammensetningene ifølge denne oppfinnelsen i konvensjonelle analyser og klinisk protokoll beskrevet nedenfor:
Effekt av atorvastatin oa et antihvpertensivt middel, alene
oa i kombinasjon, for behandling av aterosklerose
Denne studien er en prospektiv randomisert evaluering av effekten av en kombinasjon av atorvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og et antihvpertensivt middel på progresjon/regresjon av koronar og karotidarterie-sykdom. Studien blir anvendt for å vise at en kombinasjon av atorvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og et antihvpertensivt middel er effektiv for å redusere eller hemme progresjonen eller forårsake regresjon av eksisterende koronararteriesykdom (CAD) som vist ved forandringer i koronarangiografi eller karotidultralyd, i individermed etablert sykdom.
Denne studien er en angiografisk dokumentasjon av koronararteriesykdom utført som et dobbelblindt, placebokontrollert forsøk på et minimum av omtrent 500 individer og fortrinnsvis på omtrent 780 til 1200 individer. Det er spesielt foretrukket å studere omtrent 1200 individer i denne studien. Individene blir bragt i studien etter å ha tilfredsstilt visse inngangskriterier som angitt nedenfor.
Innaanoskriterier: Individer som aksepteres å kunne få gå inn i dette forsøket må tilfredsstille visse kriterier. Individet må være voksen, enten hann-kjønn eller hunnkjønnt, i alder 18-80 år og hvor koronarangiografi er klinisk indikert. Individene vil ha angiografisk tilstedeværelse av en betydelig fokal lesjon så som 30% til 50% på påfølgende evaluering ved kvantitativ koronarangiografi (QCA) i minimalt ett segment (ikke-PTCA, ikke-bypassed eller ikke-MI-åre), som blir vurdert å ikke kreve intervensjon i løpet av de neste 3 årene. Det er påkrevet at segmentene som gjennomgår analyse ikke er blitt innblandet. På grunn av at perkutan transluminal hjerteangioplasti (PTCA) interfererer med segmenter ved innskudd av et ballongkateter, er ikke-PTCA-segementer nødvendig for analysene. Det er også påkrevd at segmentene som skal bli analysert, ikke har lidd av en trombotisk hendelse, så som et hjerteinfarkt (Ml). Det er følgelig krav omfattende ikke-MI-årer. Segmenter som vil bli analysert, innbefatter: venstre hoved, proksimale, midtre og distale venstre, fremre, nedgående, første og andre diagonale gren, proksimale og distale venstre cirkumfleks, første eller største space obtuse, marginale, proksimale, midtre og distale høyre koronararterie. Individer vil ha en ejeksjonsfraksjon som er høyere enn 40% bestemt ved kateterisering av radionuklidventrikulografi eller ECHO-kardiogram, ved tidspunkt for kvalifiserende angiogram eller i løpet av de tidligeré tre månedene fra akseptering av kvalifiserende angiogram, forutsatt at ingen hendelse så som en trombotisk hendelse eller prosedyre så som PTCA, har oppstått.
På grunn av antallet av pasienter og fysiske begrensninger ved et hvilket som helst sted, blir studien utført på flere steder. Når de går inn i studien, gjennomgår individene kvantitativ koronarangiografi, samt B-måte karotidarterie-ultrasonografi og vurdering av karotidarteriell tålbarhet ved de angitte testsentrene. Dette danner grunnlinjene til hver individ. Når de har fått tilgang til testen, blir individene randomisert for å motta et antihvpertensivt middel eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav (dosen er avhengig av det bestemte antihypertensive middelet eller salt derav som blir valgt) og placebo eller atorvastatinkalsium (80 mg) og placebo eller et antihvpertensivt middel eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav (dosen er avhengig av det bestemte antihypertensive middelet eller salt derav som blir valgt) og atorvastatinkalsium (80 mg). Det er å bemerke for fagfolk at den frie baseformen eller annen saltform av amlodipinbesylat eller den frie baseformen eller andre saltformer av statin kan bli anvendt. Beregning av doseringsmengde til disse andre formene av statinandamlodipin-besylatet, blir lett oppnådd ved å utføre et enkelt forhold i forhold til molekyl-vektene til de involverte artene. Mengde antihvpertensivt middel kan bli variert etter behov. Mengde statin vil bli titrert ned fra 80 mg dersom det blir av lege bestemt å være til det beste for individet. Individene blir registrert i en periode på enten 3 år, og generelt er 3 år foretrukket. B-metodekarotidultralydvurdering av karotidarterieaterosklerose og egnethet, blir utført ved jevne intervaller i løpet av studien.
Generelt er intervaller på 6 måneder egnede. Vanligvis blir denne vurderingen utført ved anvendelse av B-måteultralydutstyr. Fagfolk innenfor dette området, kan derimot anvende andre metoder for å utføre denne vurderingen. Koronarangiografi blir utført etter endt 1 til 3 års behandlingsperiode. Grunnlinjen og post-behandlingsangiogrammer og mellomliggende karotidarterie B-metode-ultrasonogrammer blir vurdert for nye lesjoner eller progresjon av eksisterende aterosklerotiske lesjoner. Målinger av arteriell egnethet blir vurdert for forandringer fra grunnlinje og over en 6 måneders lang vurderingsperiode.
Hovedhensikten ifølge denne studien, er å vise at kombinasjonen av et antihvpertensivt middel og atorvastatin reduserer progresjonen av aterosklerotiske lesjoner, som målt ved kvantitativ koronarangiografi (QCA) i individer med klinisk koronararteriesykdom. QCA måler åpningen i arteriehulrommet som blir målt.
Primært sluttpunkt av studien er forandring i gjennomsnittlig middels segmentdiameter til koronararterietreet. Diameteren til et arterielt segment blir følgelig målt ved forskjellige deler langs lengden av det segmentet. Gjennomsnittlig diameter til det segmentet, blir deretter bestemt. Etter at gjennomsnittlig segmentdiameter til mange segmenter er blitt bestemt, blir gjennomsnittet av alle gjennomsnittlige segment bestemt for å oppnå gjennomsnittlig middels segmentdiameter. Middels segmentdiameter til individer som tar atorvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og amlodipin eller et farmasøytisk akseptabelt salt syreaddisjonssalt derav, vil redusere saktere eller vil bli fullstendig stoppet, eller det vil være en økning i gjennomsnittlig segmentdiameter. Disse resultatene representerer redusert progresjon av aterosklerose, stoppet progresjon av aterosklerose og regresjon av aterosklerose.
Kombinasjonen av et antihvpertensivt middel og atorvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, reduserer progresjonsråten til aterosklerose i karotidarterier og blir målt ved stigningen av maksimale intimal-medialtykkelsemålinger som det blir tatt et gjennomsnitt av, over 12 separate veggsegmenter (gjennomsnitt maks) som en funksjon av tiden, mer enn med amlodipin eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, eller atorvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav alene. Intimal-middeistykkelse til individer som inntar atorvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og amlodipin eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, vil øke saktere, vil opphøre å øke eller vil bli redusert. Disse resultatene representerer redusert progresjon av aterosklerose, opphørt progresjon av aterosklerose og regresjon av aterosklerose. Disse resultatene kan videre bli anvendt for å lette bestemmelse av doseringer.
Anvendelse av sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse som medisinske midler for behandling av angina pectoris i pattedyr (for eksempel mennesker), blir demonstrert ved aktiviteten til sammensetningene ifølge denne oppfinnelsen ifølge konvensjonelle analyser og den kliniske protokoll beskrevet nedenfor:
Effekt av atorvastatin oa et antihvpertensivt middel, alene
oa i kombinasjon, ved behandling av angina
Denne studien er en dobbelblind, parallell arm, randomisert studie for å vise effektiviteten av atorvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et antihypertensivt middel gitt i kombinasjon ved behandling av symptomatisk angina.
Inn<g>anaskriterier: Individer er menn eller kvinner mellom 18 og 80 år med en bakgrunn omfattende typisk brystsmerte assosiert med én av følgende objektive indisier på hjerteischemi: (1) stresstestsegmentforhøyning på omtrent 1 millimeter eller mer fra ECG; (2) positiv tredemøllestresstest; (3) ny vegg-bevegelseabnormalitet ved ultralyd; eller (4) koronarangiogram med en betydelig kvalifiserende stenose. Generelt blir en stenose på omtrent 30-50% betraktet å være signifikant.
Hvert individ blir vurdert i omtrent 10 til 32 uker. Minst 10 uker er generelt nødvendig for å fullføre studien. Tilstrekkelige individer blir anvendt i denne screeningen for å forsikre at omtrent 200 til 800 individer og fortrinnsvis omtrent 400 individer, blir vurdert å fullføre studien. Individer blir screenet for egnethet med inngangskriteriene som angitt nedenfor, i løpet av et 4 ukers langt løp i fase. Etter at screeningskriteriene er oppfylt, blir individene fjernet fra deres pågående anti-anginale medisinering og stabilisert på lengevirkende nitrat, så som nitroglycerin, isosorbid-5-mononitrat eller isosorbiddinitrat. Betegnelsen "utvasking" anvendt i sammenheng med denne screeningen, betyr fjerning av pågående anti-ånginal medisinering slik at vesentlig all medisinering er eliminert fra kroppen til individet. En periode på 8 uker blir fortrinnsvis tillatt i både utvaskingsperioden og for etablering av individet på stabile doser av nevnte nitrat. Individer som har ett eller to angrep av angina pr. uke mens de er på stabile doser med lengevirkende nitrat, får generelt lov til å slippe utvaskingsfasen. Etter at individene er stabilisert på nitratet, går individene inn i randomiseringsfasen, forutsatt at individene fortsetter å ha enten ett eller to anginaangrep hver uke. I randomiseringsfasen, blir individene tilfeldig plassert inn i én av de fire armene til studien angitt nedenfor. Etter endt utvaskingsfase, gjennomgår individer som oppfyller inngangskriteriene, ambulatorisk elektrokardigram (ECG) i 24 timer, så som Holter-registrering, treningsstresstesing, så som tredemølle, og vurdering av myokardial perfusjon ved anvendelse av PET (fotonemisjonstomografi) scanning for å etablere en grunnlinje for hvert individ. Ved utførelse av en stresstest, kan hastigheten på trede-møllen og gradienten til tredemøllen bli kontrollert av en teknikker. Hastigheten på tredemøllen og vinkelgradientén blir generelt øket i løpet av testen. Tidsintervaller mellom hver hastighet og gradientøkning blir generelt bestemt ved anvendelse av en modifisert Bruce-protokoll.
Etter undersøkelser av grunnlinjen er blitt fullført, blir individene plassert inn i én av følgende fire armer av studien: (1) placebo; (2) atorvastatin (omtrent 10 mg til omtrent 80 mg); (3) et antihvpertensivt middel (dose er avhengig av det bestemte antihypertensive middelet som blir valgt); (4) en kombinasjon av ovennevnte doser av atorvastatin og antihypertensivt middel sammen. Det er å bemerke for fagfolk at den frie baseformen eller andre saltformer av amlodipinbesylat eller den frie baseformen eller andre saltformer av statin kan bli anvendt i denne oppfinnelsen. Beregning av doseringsmengden for disse andre formene av statinandamlodipinbesylat blir lett utført ved å utføre et enkelt forhold i forhold til molekylvektene til artene som er involvert. Individer blir deretter registrert i 2 til 24 uker.
Etter at registreringsperioden er avsluttet, gjennomgår individene følgende undersøkelser: (1) 24 timer ambulatorisk ECG, så som Holter-registrering; (2) treningsstresstesting (for eksempel tredemølle ved anvendelse av nevnte modifiserte Bruce-protokoll); og (3) vurdering av myokardial perfusjon ved anvendelse av PET-scanning. Pasientene fører dagbok over smertefulle ischemiske hendelser og forbruk av nitroglycerin. Det er generelt ønskelig å ha en nøyaktig registrering av antall anginalangrep som pasienten lider av, i løpet av testvarigheten. Ettersom pasienten generelt inntar nitroglycering for å lindre smerten ved et anginalangrep, fører antall tidspunkter som pasienten blir administrert nitroglycerin til en ganske nøyaktig registrering av antall anginalangrep.
For å demonstrere effektiviteten og dosering av medikamentkombina-sjonen, vil personen som utfører testen vurdere individet ved anvendelse av testene beskrevet. Vellykket behandling vil gi færre tilfeller av ischemiske hendelser som vist ved ECG, vil muliggjøre at individet trenger lengere og ved høyere intensitetsnivå på tredemøllen, eller vil føre til trening uten smerte til tredemøllen, eller vil gi bedre perfusjon eller færre perfusjonsdefekter på ultralyd.
Anvendelse av sammesetningene ifølge foreliggende oppfinnelse som legemidler ved behandling av hypertensjon og hyperlipidemi i pattedyr (for eksempel mennesker) som lider av en kombinasjon av hypertensjon og hyperlipidemi, er demonstrert ut i fra aktiviteten til sammensetningene ifølge oppfinnelsen i konvensjonelle analyser og den kliniske protokollen beskrevet nedenfor: Effekt av atorvastatin oa et antihvpertensivt middel, alene oa i
kombinasjon, ved behandling av individer som har både
hypertensjon oa hyperlipidemi
Studien er en dobbelblind, parallell arm, randomisert studie for å vise effektiviteten til atorvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et antihvpertensivt middel gitt i kombinasjon for å kontrollere både hypertensjon og hyperlipidemi i individer med svak, moderat eller alvorlig hypertensjon og hyperlipidemi.
Hvert individ blir evaluert i 10 til 20 uker og fortrinnsvis i 14 uker. Tilstrekkelig individer blir anvendt i denne screeningen for å forsikre at omtrent 400 til 800 individer blir vurdering for å fullføre studien.
Innoan<g>skriterier: Individene er menn eller kvinner mellom 18 og 80 år med både hyperlipidemi og hypertensjon. Tilstedeværelse av hyperlipidemi blir vist ved vurdering av nivået av lavtetthetlipoprotein (LDL) i individet i forhold til visse positive risikofaktorer. Dersom individet ikke har koronarhjertesykdom (CHD) og har mindre enn to positive risikofaktorer, blir individet betraktet å ha hyperlipidemi som krever medikamentterapi dersom LDL til individet er høyere enn eller lik 190. Dersom individet ikke har CHD og har to eller flere risikofaktorer, blir individet betraktet å ha hyperlipidemi som krever medikamentterapi dersom LDL til individet er høyere enn eller lik 160. Dersom individet har CHD, blir individet betraktet å ha hyperlipidemi dersom LDL til individet er høyere enn eller lik 130.
Positive risikofaktorer innbefatter (1) mann over 45; (2) kvinne over 55, hvori nevnte kvinne ikke gjennomgår hormonerstatningsterapi (HRT); (3) familie-bakgrunn med prematur kardiovaskulær sykdom; (4) individet er røykende; (5) individet har diabetes; (6) et HDL som er mindre enn 45; og (7) individet har hypertensjon. Et HDL som er høyere enn 60 er betraktet som en negativ risiko-faktor og vil ta bort én av de positive risikofaktorene.
Tilstedeværelse av hypertensjon er vist ved et sittende diastolisk blodtrykk (BP) som er høyere enn 90 eller sittende systolisk BP som er høyere enn 140.
Alle blodtrykk blir generelt bestemt som gjennomsnittet av tre målinger tatt 5 minutter fra hverandre.
Individene blir screenet for egnethet i inngangskriteriene angitt ovenfor. Etter at alle screeningskriterier er oppfylt, blir individene "vasket ut" fra deres pågående antihypertensive og lipidreduserende medisinering, og plassert på NCEP ATP II trinn 1-diett. NCEP ATP II (behandlingspanel for voksne, 2. revidering) trinn 1-diett angit mengden av mettet og umettet fett som kan bli konsumert som en andel av det totale kaloriinntaket. Betegnelsen "vasket ut" ble anvendt i sammenheng med denne screeningen og innbefatter fjerning av pågående antihypertensiv og lipidreduserende medisinering, slik at vesentlig all medisinering er eliminert fra kroppen til individet. Nylig diagnostiserte individer forblir generelt ubehandlet helt til testen begynner. Disse individene blir også plassert på en NCEP trinn 1-diett. Etter utvasking i 4 uker og diettstabiliseringsperiodén, gjennomgår individene følgende grunnleggende undersøkelser: (1) blodtrykk og (2) fastende lipidscreening. Fastende lipidscreening avgjør grunnlinjelipidnivåene i den fastende tilstanden til et individ. Generelt avstår individet fra mat i 12 timer og deretter blir lipidnivåene målt.
Etter at undersøkelse av grunnlinjen er utført, blir individene påbegynt én av følgende: (1) en bestemt dose av et antihypetensivt middel, dosen er avhengig av det bestemte valgte antihypertensivé middel; (2) en bestemt dose av atorvastatin, generelt omtrent 10 til 80 mg; eller (3) en kombinasjon av ovennevnte doser avatorvastatin og et antihvpertensivt middel sammén. Det er å bemerke for fagfolk at den frie baseformen eller andre saltformer av amlodipinbesylat eller den frie baseformen eller andre saltformer av statin kan bli anvendt i den foreliggende oppfinnelse. Beregning av doseringsmengden for disse andre formene av statinandamlodipinbesylat blir lett oppnådd ved å utføre et enkelt forhold i forhold til molekylvektene til artene som er involvert. Individene forblir på disse dosene i minst 6 uker og generelt i ikke mer enn 8 uker. Individene returneres til testsentret ved endt 6 til 8 uker, slik at vurderinger av grunnlinjen kan bli gjentatt. Blodtrykket til individet ved endt studie, blir sammenlignet med blodtrykket til individet ved inngang. Lipidscreening måler total kolesterol, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol, triglycerider, apoB, VLDL (meget lav tetthet lipoprotein) og andre komponenter av lipidprofilen til individet. Forbedringer i verdiene oppnådd etter behandling i forhold til forbehandlingsverdier, indikerer anvendbarheten av medikament-kombinasjonen.
Anvendbarheten av sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse som legemidler ved håndtering av hjerterisiko i pattedyr (for eksempel mennesker) ved risiko for en negativ hjertehendelse, er demonstrert av aktiviteten til sammensetningene ifølge oppfinnelsen i konvensjonelle analyser og den kliniske protokollen beskrevet nedenfor.
Effekter av atorvastatin og et antihvpertensivt middel,
alene og i kombinasjon, på individer med risiko for
fremtidige kardiovaskulære hendelser
Denne studien er en dobbelblind, parallellarm, randomisert studie for å vise effektiviteten av atorvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og et antihvpertensivt middel gitt i kombinasjon for å redusere den totale beregnede risikoen for fremtidige hendelser i individet som er i risiko for fremtidige kardiovaskulære hendelser. Denne risikoen blir beregnet ved anvendelse av Framingham-risikoligning. Et individ blir betraktet å ha risiko for en fremtidig kardiovaskulær forekomst dersom individet er mer enn ett standardavvik over gjennomsnittet beregnet ifølge Framingham-risikoligningen. Studien blir anvendt for å vurdere effektiviteten til en bestemt kombinasjon av atorvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og et antihypertensivt middel for kontrahering av kardiovaskulær risiko ved å kontrollere bådé hypertensjon og hyperlipidemi i pasienter med både svak til moderat hypertensjon og hyperlipidemi.
Hvert individ blir vurdert i 10 til 20 uker og fortrinnsvis i 14 uker. Tilstrekkelige individer blir rekruttert for å forsikre at omtrent 400 til 800 individer blir vurdert for å fullføre studien.
Innaanaskriterier: Individer som blir innlemmet i studien, er menn og kvinner mellom 18 og 80 år med en grunnlinje 5 år risiko, idet risikoen er over middels for nevnte individs alder og kjønn, som definert ifølge Framingham-hjertestudien, som er en pågående prospektiv studie av voksne menn.og kvinner som viser at visse risikofaktorer kan bli anvendt for å forutsi utviklingen av koronarhjertesykdom. Alder, kjønn, systolisk og diastolisk blodtrykk, røkevaner, tilstedeværelse eller fravær av karbohydratintoleranse, tilstedeværelse eller fravær venstre ventrikulær hypertrofi, serumkolesterol og høy tetthet lipoprotein (HDL) med mer enn ett standardavvik over normen for Framinham-populasjonen, blir alle vurdert for å bestemme om en pasient har risiko for negativ hjerteforekomst. Verdiene for risikofaktorene blir satt inn i Framinham-risikoligningen og beregnet
for å bestemme om et individ har en risiko for fremtidig kardiovaskulær hendelse.
Individene blir screenet for egnethet med inngangskriteriene angitt ovenfor. Etter at alle screeningskriterier er oppfylt, blir pasientene "vasket ut" fra pågående antihypertensiv og lipidreduserende medisinering og eventuell annen medisinering som vil ha innvirkning på resultatene ved screeningen. Pasientene blir deretter plassert på NCEP ATP II trinn 1-diett, som besrkevet ovenfor. Nylig diagnostiserte individer forblir generelt ubehandlet helt til testen begynner. Disse individene blir også plassert på NCEP ATP II trinn 1 -diett. Etter 4 uker med "utvasking" og diett-stabiliseringsperiode, gjennomgår individene følgende grunnleggende under-søkelser: (1) blodtrykk; (2) fasting; (3) lipidscreening; (4) glukosetoleransetest; (5) ECG; og (6) hjerteultralyd. Disse testene blir utført ved anvendelse av standard-prosedyrer velkjente for fagfolk innenfor dette området. ECG og hjerteultralyd blir generelt anvendt for å måle tilstedeværelse eller fravær av venstre ventrikulærhypertrofi.
Etter at grunnlinjeundersøkelsene er blitt utført, begynner pasientene med
ett av følgende: (1) en fiksert dose av et antihvpertensivt middel, doseavhengig ved det bestemte valgte antihypertensive middelet; (2) en bestemt dose atorvastatin (omtrent 10 til 80 mg); eller (3) kombinasjonen av ovennevnte doser av atorvastatin og et antihypertensivt middel. Det er kjent for fagfolk at den frie baseformen eller andre saltformer av amlodipinbesylat eller den frie baseformen eller andre saltformer av statin kan bli anvendt i denne oppfinnelsen. Beregning av doseringsmengden til disse andre formene av statinandamlodipinbesylat, blir lett oppnådd ved å utføre et enkelt forhold i forhold til molekylvektene til formene som er involvert. Pasientene blir holdt på disse dosene bg blir bedt om å komme tilbake etter 6 til 8 uker, slik at grunnlinjevurderinger kan bli gjentatt. Ved dette tidspunktet, blir de nye verdiene ført inn i Framingham-risikoligningen for å bestemme om individet har en lavere, høyere eller ingen forandring i risiko for fremtidige kardiovaskulære forekomster.
Ovennevnte analyser demonstrerer effektiviteten til amodipin eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, og atorvastatin eller farma-søytisk akseptable salter derav, for behandling av angina pectoris, aterosklerose, hypertensjon og hyperlipidemi sammen, og håndtering av hjerterisiko, tilveie-bringer også et middel hvorved aktivitetene til forbindelsene ifølge oppfinnelsen, kan bli sammenlignet med hverandre og med aktivitetene til andre kjente forbindelser. Resultatene av disse sammenligningene er nyttige for bestemmelse av doseringsnivåene i pattedyr, inkludert mennesker, for behandling av slike sykdommer.
Følgende doseringsmengder og andre doseringsmengder angitt andre steder i beskrivelsen og i kravene, gjelder for et gjennomsnittlig humant individ med en vekt på omtrent 65 kg til omtrent 70 kg. Fagfolk vil lett kunne bestemme doseringsmengden som er nødvendig for et individ hvor vekten faller utenfor 65 kg til 70 kg området, basert på den medisinske bakgrunn til individet og tilstedeværelse av sykdom, for eksempel diabetes i individet. Alle dosene angitt heri, og i kravene, er daglige doser.
Generelt blir nedenfor oppførte antihypertensive middel administrert i følgende doseringsmengder: dilitazem generelt omtrent 120 mg til omtrent 480 mg;
verapamil, generelt omtrent 20 mg til omtrent 48 mg;
felodipin, generelt omtrent 2,5 mg til omtrent 40 mg;
isradipin, generelt omtrent 2,5 mg til omtrent 40 mg;
lacidipin, generelt omtrent 1 mg til omtrent 6 mg;
nikardipin, generelt omtrent 32 mg til omtrent 120 mg;
nifedipin, generelt omtrent 10 mg til omtrent 120 mg;
nimodipin, generelt omtrent 120 mg til omtrent 480 mg;
nisoldipin, generelt omtrent 5 mg til omtrent 80 mg;
nitrendipin, generelt omtrent 5 mg til omtrent 20 mg;
benazepril, generelt omtrent 10 mg til omtrent 80 mg;
kaptopril, generelt omtrent 50 mg til omtrent 150 mg;
enalapril, generelt omtrent 5 mg til omtrent 40 mg;
fosinopril, generelt omtrent 10 mg til omtrent 80 mg;
lisinopril, generelt omtrent 10 mg til omtrent 80 mg;
kinapril, generelt omtrent 10 mg til omtrent 80 mg;
losartan, generelt omtrent 25 mg til omtrent 100 mg;
valsartan, generelt omtrent 40 mg til omtrent 640 mg;
doksazosin, generelt omtrent 0,5 mg til omtrent 16 mg;
prazosin, generelt omtrent 1 mg til omtrent 40 mg;
trimazosin, generelt omtrent 1 mg til omtrent 20 mg; og
amilorid, generelt omtrent 5mg til omtrent 20 mg.
Det er kjent for fagfolk innenfor dette området at doseringer av ovennevnte antihypertensive forbindelser er avhengig av hvert enkelt individ. Denne individualiseringen vil avhenge av den medisinske bakgrunnen til individet, og om individet for tiden inntar andre medisineringer som kan interferere eller ha en negativ effekt i kombinasjon med ovennevnte antihypertensive midler. Individualisering blir deretter oppnådd ved å begynne med en lav dose av forbindelsen og deretter titrere mengden opp til ønsket terapeutisk effekt blir oppnådd.
Generelt, blir atorvastatinkalsium administrert i en dosering på omtrent 2,5 mg til omtrent 160 mg. Det er foretrukket atorvastatinkalsium blir administrert i en dosering på omtrent 10 mg til omtrent 80 mg.
For oral administrering, kan en farmasøytisk blanding være i form av løsninger, suspensjoner, tabletter, piller, kapsler, pulvere og lignende. Tabletter inneholdende forskjellige eksipienter så som natriumcitrat, kalsiumkarbonat og kalsiumfosfat, blir anvendt sammen med forskjellige oppløsningsmidler så som stivelse og fortrinnsvis potet eller tapiokastivelse og visse komplekssilikater, sammen med bindemidler så som polyvinylpyrrolidon, sukrose, gelatin og akasi. I tillegg, er smøremidler så som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talk, ofte nyttige for fremstilling av tabletter. Faste blandinger av lignende type, blir også anvendt som fyllstoff i bløte og harde-fylte gelatinkapsler; foretrukne materialer i denne sammenheng, kan også innbefatte laktose eller melkesukker, samt polyetylenglykoler med høy molekylvekt. Mår vandige suspensjoner og/eller eliksirer er ønsket for oral administrering, kan forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen bli kombinert med forskjellige søtningsmidler, småksstoffer, fargestoffer, emulgeringsmidler og/eller suspenderingsmidler, i tillegg til fortynningsmidler som vann, etanol, propylenglykol, glycerin og forskjellig lignende kombinasjoner derav.
Sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan også bli administrert i en
kontrollert frigjøringsformulering så som en formulering med sakte frigjøring eller med fast frigjøring. Doseringsformuleringer med kontrollert frigjøring av sammensetningen ifølge denne oppfinnelsen, kan bli fremstilt ifølge fremgangsmåter som er velkjente for fagfolk innenfor dette området. Administreringsmetoden vil bli
avgjort av behandlende lege etter en vurdering av tilstanden og kravene til individet.
For parenteral administrering, kan løsninger i sesam eller peanøttolje eller i vandig propylenglykol bli anvendt, samt sterile vandige løsninger av tilsvarende vannoppløselige salter. Slike vandige løsninger kan om nødvendig bli bufret, og det flytende fortynningsmiddelet kan først bli gjort isotonisk med tilstrekkelig saltvann eller glukose. Disse vandige løsningene er spesielt egnede for intravenøse, intramuskulære, subkutane og intraperitoneale injeksjonsformål. I denne sammenhengen, er anvendt sterile vandige medier alle lett tilgjengelige ifølge standardteknikker velkjente innenfor dette området.
Fremgangsmåter for fremstilling av forskjellige farmasøytiske blandinger med en viss mengde aktivt ingrediens er vist, eller vil være innlysende i lys av denne beskrivelsen for fagfolk innenfor dette området. Se for eksempel Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15. utgave (1975).
Settet ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter beholdere for å huse de separate blandingene så som en inndelt flaske eller en delt folieinnpakning. Separate blandinger kan derimot også bli innbefattet innenfor en enkelt, ikke-oppdelt beholder. Vanligvis inneholder settet rettledninger for administrering av de separate komponentene. Settformen er spesielt fordelaktig når separate komponenter fortrinnsvis blir administrert i forskjellige doseringsformer (for eksempel oral og parenteral), blir administrert ved forskjellige doseringsintervaller, eller når titrering av de individuelle komponentene av kombinasjonen er ønskelig av behandlende lege.
Claims (13)
1. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter a. en mengde av atorvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; b. en mengde av en ACE-inhibitor slik som benazepril, kaptopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, perindopril, kinapril, ramipril eller trandolapril eller et farmasøytisk akseptabelt salt av hver enkelt; og c. en farmasøytisk akseptabel bærer eller et fortynningsmiddel.
2. Farmasøytisk produkt, karakterisert ved at det omfatter: a. en mengde av ACE-inhibitor eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer eller et fortynningsmiddel; og b. en mengde av atorvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt
derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer eller et fortynningsmiddel; som et kombinert preparat for samtidig, separat
eller sekvensiell anvendelse ved behandling av Angina pectoris, aterosklerose, kombinert hypertensjon og hyperlipidemi og anvendelse ved håndtering av hjerterisiko.
3. Sammensetning eller produkt ifølge kravene 1 eller 2, karakterisert ved at det omfatter hemikalsiumsaltet av atorvastatin.
4. Sammensetning eller produkt ifølge et hvilkét som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at en ACE-inhibitor er benazepril, kaptopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, perindopril, kinapril, ramipril eller trandolapril eller et farmasøytisk akseptabelt salt av hver enkelt.
5. Sammensetning eller produkt ifølge krav 4,
karakterisert ved at ACE-inhibitoren er ramipril, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
6. Anvendelse av a. en første forbindelse, idet nevnte første forbindelse er atorvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; og b. en andre forbindelse, idet nevnte andre forbindelse er en ACE-inhibitor eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; for fremstilling av et medikament for behandling av Angina pectoris, arterosklerose, kombinert hypertensjon og hyperlipidemi og ved håndtering av hjerterisiko.
7. Anvendelse ifølge krav 6, hvori nevnte første og andre forbindelser blir kombinert i en enhetlig farmasøytisk doseringsform.
8. Anvendelse ifølge krav 6, hvori nevnte første og andre forbindelser er i separate doseringsformer og blir tilpasset for samtidig eller sekvensiell administrering.
9. Anvendelse ifølge ét hvilket som helst av kravene 6 til 8, hvori den andre forbindelsen er benazepril, kaptopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, perindopril, kinapril, ramipril eller trandolapril eller et farmasøytisk akseptabelt salt av hver enkelt.
10. Anvendelse ifølge krav 9, hvori den andre forbindelsen er ramipril, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
11. Sett for oppnåelse av en terapeutisk effekt i et pattedyr, karakterisert ved at det omfatter: a. en mengde av atorvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer eller et fortynningsmiddel i en første enhetsdoseringsform; b. en mengde av en ACE-inhibitor eller et farmasøytisk akseptabelt salt
derav og en farmasøytisk akseptabel bærer eller et fortynningsmiddel i en andre enhetsdoseringsform; og c. beholderinnretning for å inneholde nevnte første og andre doseringsformer.
12. Anvendelse av et sett ifølge krav 11, for fremstilling av et medikament for behandling av Angina pectoris, arterosklerose, kombinert hypertensjon og hyperlipidemi og ved håndtering av hjerterisiko.
13. Anvendelse av et sett ifølge kravene 11 til 12, hvori ACE-inhibitoren er rampipril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5727697P | 1997-08-29 | 1997-08-29 | |
| PCT/IB1998/001230 WO1999011260A1 (en) | 1997-08-29 | 1998-08-11 | Combination therapy comprising atorvastatin and an antihypertensive agent |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20000996D0 NO20000996D0 (no) | 2000-02-28 |
| NO20000996L NO20000996L (no) | 2000-04-27 |
| NO323987B1 true NO323987B1 (no) | 2007-07-30 |
Family
ID=22009602
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20000996A NO323987B1 (no) | 1997-08-29 | 2000-02-28 | Farmasoytisk sammensetning og produkt omfattende atorvastatin, anvendelse derav, samt sett |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20020099046A1 (no) |
| EP (1) | EP1009400B1 (no) |
| JP (2) | JP2001514223A (no) |
| KR (3) | KR20030015394A (no) |
| CN (3) | CN1268053A (no) |
| AP (1) | AP1191A (no) |
| AR (1) | AR016399A1 (no) |
| AT (1) | ATE285767T1 (no) |
| AU (1) | AU740424B2 (no) |
| BG (1) | BG64724B1 (no) |
| BR (1) | BR9811556A (no) |
| CA (1) | CA2296723A1 (no) |
| CO (1) | CO4970724A1 (no) |
| DE (1) | DE69828413T2 (no) |
| DZ (1) | DZ2595A1 (no) |
| EA (1) | EA200000012A1 (no) |
| EG (1) | EG24678A (no) |
| ES (1) | ES2234134T3 (no) |
| GT (1) | GT199800126A (no) |
| HR (1) | HRP980474A2 (no) |
| HU (1) | HUP0004318A3 (no) |
| ID (1) | ID24118A (no) |
| IL (2) | IL133962A0 (no) |
| IS (1) | IS5341A (no) |
| MA (1) | MA26536A1 (no) |
| MY (1) | MY121008A (no) |
| NO (1) | NO323987B1 (no) |
| NZ (2) | NZ530630A (no) |
| OA (1) | OA11291A (no) |
| PA (1) | PA8457901A1 (no) |
| PE (1) | PE107099A1 (no) |
| PL (1) | PL339091A1 (no) |
| PT (1) | PT1009400E (no) |
| SA (1) | SA98190603B1 (no) |
| SK (1) | SK1432000A3 (no) |
| TN (1) | TNSN98155A1 (no) |
| TR (1) | TR200000563T2 (no) |
| UY (1) | UY25155A1 (no) |
| WO (1) | WO1999011260A1 (no) |
| YU (1) | YU2000A (no) |
| ZA (1) | ZA987839B (no) |
Families Citing this family (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6262277B1 (en) | 1994-09-13 | 2001-07-17 | G.D. Searle And Company | Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| GT199800127A (es) * | 1997-08-29 | 2000-02-01 | Combinaciones terapeuticas. | |
| KR20010041916A (ko) * | 1998-03-17 | 2001-05-25 | 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 | 스타틴-매트릭스 메탈로프로테이나제 저해제 복합제제 |
| AU2007200367B2 (en) * | 1999-02-06 | 2010-04-08 | Astrazeneca Ab | Use of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetic neuropathy |
| GB0001662D0 (en) | 1999-02-06 | 2000-03-15 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions |
| DE19944803A1 (de) * | 1999-09-20 | 2001-03-29 | Bayer Ag | Kombination von Dihydropyridinverbindungen und HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren und ihre Verwendung in Arzneimitteln |
| ATE309807T1 (de) | 1999-09-24 | 2005-12-15 | Vasogen Ireland Ltd | Zusammensetzung zur behandlung von atherosklerose,welche ein statin und ex-vivo behandeltes blut enthält |
| FR2803525B1 (fr) * | 2000-01-06 | 2002-05-03 | Sod Conseils Rech Applic | Inhibiteur de la transduction des signaux des proteines g heterotrimeriques associe a un agent anti-hypertenseur dans le traitement de l'hypertension arterielle |
| AR030414A1 (es) * | 2000-04-03 | 2003-08-20 | Astrazeneca Ab | Combinacion farmaceutica que comprende un beta bloqueante y un inhibidor de hmg-coa reductasa , formulacion farmaceutica, equipo transportable de partes , uso de esta combinacion y de esta formulacion para preparar medicamentos |
| GB2361185A (en) | 2000-04-10 | 2001-10-17 | Nicholas J Wald | Pharmaceutical formulation for the prevention of cardiovascular disease |
| SE0002354D0 (sv) * | 2000-06-22 | 2000-06-22 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| HU229280B1 (en) | 2000-07-19 | 2013-10-28 | Novartis Ag | Valsartan salts |
| WO2002017913A1 (fr) * | 2000-08-30 | 2002-03-07 | Sankyo Company, Limited | Compositions medicinales utilisees dans la prevention ou le traitement de l'insuffisance cardiaque |
| US7018649B2 (en) * | 2000-10-23 | 2006-03-28 | Euro-Celtique, S.A. | Felodipine transdermal device and methods |
| US8168616B1 (en) * | 2000-11-17 | 2012-05-01 | Novartis Ag | Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension |
| AUPR255401A0 (en) * | 2001-01-16 | 2001-02-08 | Novogen Research Pty Ltd | Regulation of lipids and/or bone density and compositions therefor |
| BR0211274A (pt) * | 2001-07-19 | 2004-08-03 | Pharmacia Corp | Combinação de um antagonista de receptor de aldosterona e um inibidor de hmg co-a redutase |
| PE20030324A1 (es) * | 2001-07-31 | 2003-04-03 | Warner Lambert Co | Composiciones farmaceuticas de amlodipina y atorvastatina |
| US6852737B2 (en) | 2001-08-06 | 2005-02-08 | Recordati Ireland Limited | Crude and crystalline forms of lercanidipine hydrochloride |
| US8101209B2 (en) | 2001-10-09 | 2012-01-24 | Flamel Technologies | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles |
| AU2003278896B2 (en) * | 2002-06-20 | 2009-10-01 | The Governors Of The University Of Alberta | Dichloroacetate in combination with cardioprotective or hemodynamic drugs |
| BR0312102A (pt) * | 2002-06-27 | 2007-05-29 | Sb Pharmco Inc | sais de fosfato de carvedilol e/ou seus solvatos, composições correspondentes, e/ou métodos de tratamento |
| AU2003251627A1 (en) * | 2002-06-27 | 2004-01-19 | Sb Pharmco Puerto Rico Inc. | Carvedilol hydrobromide |
| US20040053842A1 (en) * | 2002-07-02 | 2004-03-18 | Pfizer Inc. | Methods of treatment with CETP inhibitors and antihypertensive agents |
| US7071210B2 (en) * | 2002-07-02 | 2006-07-04 | Pfizer Inc. | CETP inhibitors in combination with antihypertensive agents and uses thereof |
| GB0221579D0 (en) * | 2002-09-17 | 2002-10-23 | Pfizer Ltd | Combinations of atorvastatin and, adrenergic receptor antagonists |
| EP1553941A1 (en) * | 2002-10-16 | 2005-07-20 | Recordati Ireland Limited | Lisinopril/lercanidipine combination therapy |
| GB0322552D0 (en) | 2003-09-26 | 2003-10-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Therapeutic treatment |
| US8734850B2 (en) * | 2003-11-25 | 2014-05-27 | Flamel Technologies | Oral medicinal product with modified release of at least one active principle in multimicrocapsular form |
| WO2005051325A2 (en) * | 2003-11-25 | 2005-06-09 | Sb Pharmco Puerto Rico Inc. | Carvedilol compositions methods of treatment and delivery |
| JP2007512372A (ja) * | 2003-11-25 | 2007-05-17 | エスビー・ファルムコ・プエルト・リコ・インコーポレイテッド | カルベジロール塩、対応する組成物、送達および／または治療方法 |
| KR20050092519A (ko) * | 2004-03-16 | 2005-09-22 | 화이자 인코포레이티드 | 아토르바스타틴 및 α1-아드레날린성 수용체 길항제의 조합 |
| EP1734958A1 (en) * | 2004-04-06 | 2006-12-27 | Merck & Co., Inc. | Methods for the treatment of hypertension |
| DE602005025755D1 (de) | 2004-06-04 | 2011-02-17 | Teva Pharma | Irbesartan enthaltende pharmazeutische zusammensetzung |
| EP2208496A1 (en) * | 2004-08-25 | 2010-07-21 | Essentialis, Inc. | Pharmaceutical formulations of potassium ATP channel openers and uses thereof |
| MX2007009779A (es) * | 2005-02-17 | 2007-09-26 | Chiesi Farma Spa | Combinaciones terapeuticas de manidipina y una estatina. |
| ES2558799T3 (es) * | 2006-03-29 | 2016-02-08 | Kowa Company, Ltd. | Agente reductor de triglicéridos y agente de mejora del hiperinsulinismo |
| CN101528204B (zh) * | 2006-10-30 | 2012-12-12 | 韩诺生物制约株式会社 | 包含血管紧张素Ⅱ受体阻断剂和HMG-CoA还原酶抑制剂的控释复合组合物 |
| WO2009134057A2 (ko) | 2008-04-29 | 2009-11-05 | 한올제약주식회사 | 안지오텐신-ⅱ-수용체 차단제를 포함하는 약제학적 제제 |
| CZ301299B6 (cs) * | 2008-11-24 | 2010-01-06 | Zentiva, A.S. | Pevná farmaceutická kompozice s úcinnými látkami atorvastatinem a telmisartanem |
| MA33056B1 (fr) | 2009-01-23 | 2012-02-01 | Hanmi Holding Co Ltd | Composition pharmaceutique solide comprenant de l'amlodipine et du losartan et son procede de fabrication |
| SI23149A (sl) * | 2009-09-21 | 2011-03-31 | Silverstone Pharma | Nove benzatinske soli ACE inhibitorjev, postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba za zdravljenje kardiovaskularnih bolezni |
| RU2481124C1 (ru) * | 2011-10-27 | 2013-05-10 | Общество с ограниченной ответственностью "ВАЛЕНТА ИНТЕЛЛЕКТ" | Фармацевтическая комбинация из аторвастатина и ницерголина для профилактики или лечения нарушений мозгового кровообращения |
| CN102671198A (zh) * | 2011-12-17 | 2012-09-19 | 东莞达信生物技术有限公司 | 一种降压降脂复方药及其制备方法 |
| KR20140028971A (ko) * | 2012-08-31 | 2014-03-10 | 한미약품 주식회사 | 아토바스타틴, 이르베살탄 및 탄산마그네슘을 포함하는 이층정 복합제제 |
| US20160045497A1 (en) * | 2013-03-12 | 2016-02-18 | Lg Life Sciences Ltd. | Complex preparation including valsartan and rosuvastatin calcium and manufacturing method therefor |
| CN104173420A (zh) * | 2013-05-20 | 2014-12-03 | 广州诺氏刘生物科技有限公司 | 一种治疗急性肾衰竭的药物 |
| JP6768646B2 (ja) | 2014-10-23 | 2020-10-14 | アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | Ｐｇｉ２受容体に関連した状態の治療法 |
| MX2017014311A (es) * | 2015-06-30 | 2018-03-07 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Formulacion farmaceutica de complejo que comprende amlodipino, losartan y rosuvastatina. |
| FR3040303B1 (fr) * | 2015-08-27 | 2019-04-05 | Les Laboratoires Servier Suivi Par Sabine Goudeau-Wenger | Composition pharmaceutique comprenant un inhibiteur de la hmg-coa reductase et un inhibiteur eca |
| CN105232555A (zh) * | 2015-11-19 | 2016-01-13 | 哈尔滨圣吉药业股份有限公司 | 一种替米沙坦/瑞舒伐他汀复方制剂及其制备方法 |
| AU2017274438A1 (en) * | 2016-06-02 | 2018-12-13 | Ana Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treatment of hypercalciuria and nephrolithiasis |
| JP2020506180A (ja) | 2017-01-25 | 2020-02-27 | ザ ジョージ インスティテュート フォー グローバル ヘルス | 高血圧症の処置のための組成物 |
| KR102432505B1 (ko) | 2017-03-01 | 2022-08-12 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | Pgi2-수용체 효능제를 포함하는 조성물 및 그의 제조 방법 |
| JP7474738B2 (ja) * | 2018-07-26 | 2024-04-25 | ザ ジョージ インスティテュート フォー グローバル ヘルス | 高血圧症の処置のための組成物 |
| CN112826937B (zh) * | 2021-03-25 | 2022-03-22 | 山东大学齐鲁医院 | 艾地苯醌与他汀类药物联用在防治动脉粥样硬化中的应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4681893A (en) * | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| FI94339C (fi) * | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| US5447922A (en) * | 1994-08-24 | 1995-09-05 | Bristol-Myers Squibb Company | α-phosphonosulfinic squalene synthetase inhibitors |
| NO318765B1 (no) * | 1995-07-03 | 2005-05-02 | Sankyo Co | Anvendelse av en HMG-CoA reduktaseinhibitor og en insulinsensibilisator til fremstilling av et medikament for forebyggelse eller behandling av arteriosklerose eller xantom, samt pakket farmasoytisk preparat som omfatter de to midlene i separate porsjoner. |
| WO1997016184A1 (en) * | 1995-11-02 | 1997-05-09 | Warner-Lambert Company | Method and pharmaceutical composition for regulating lipid concentration |
-
1998
- 1998-08-07 GT GT199800126A patent/GT199800126A/es unknown
- 1998-08-11 SK SK143-2000A patent/SK1432000A3/sk unknown
- 1998-08-11 HU HU0004318A patent/HUP0004318A3/hu unknown
- 1998-08-11 TR TR2000/00563T patent/TR200000563T2/xx unknown
- 1998-08-11 AT AT98935250T patent/ATE285767T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-08-11 ID IDW20000196A patent/ID24118A/id unknown
- 1998-08-11 NZ NZ530630A patent/NZ530630A/en unknown
- 1998-08-11 NZ NZ502280A patent/NZ502280A/xx unknown
- 1998-08-11 KR KR10-2003-7000672A patent/KR20030015394A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-08-11 IL IL13396298A patent/IL133962A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-11 AU AU84589/98A patent/AU740424B2/en not_active Ceased
- 1998-08-11 CN CN98808463A patent/CN1268053A/zh active Pending
- 1998-08-11 DE DE69828413T patent/DE69828413T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-11 WO PCT/IB1998/001230 patent/WO1999011260A1/en active Application Filing
- 1998-08-11 JP JP2000508363A patent/JP2001514223A/ja not_active Withdrawn
- 1998-08-11 PT PT98935250T patent/PT1009400E/pt unknown
- 1998-08-11 ES ES98935250T patent/ES2234134T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-11 CN CNA031430929A patent/CN1473566A/zh active Pending
- 1998-08-11 EA EA200000012A patent/EA200000012A1/ru unknown
- 1998-08-11 KR KR10-2004-7019432A patent/KR20040106591A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-08-11 YU YU2000A patent/YU2000A/sh unknown
- 1998-08-11 BR BR9811556-1A patent/BR9811556A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-08-11 CN CNA031430937A patent/CN1473567A/zh active Pending
- 1998-08-11 KR KR1020007001062A patent/KR20010022477A/ko active Search and Examination
- 1998-08-11 CA CA002296723A patent/CA2296723A1/en not_active Abandoned
- 1998-08-11 EP EP98935250A patent/EP1009400B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-11 PL PL98339091A patent/PL339091A1/xx unknown
- 1998-08-17 PA PA19988457901A patent/PA8457901A1/es unknown
- 1998-08-24 PE PE1998000769A patent/PE107099A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-08-26 UY UY25155A patent/UY25155A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-08-26 MA MA25228A patent/MA26536A1/fr unknown
- 1998-08-26 DZ DZ980205A patent/DZ2595A1/xx active
- 1998-08-26 TN TNTNSN98155A patent/TNSN98155A1/fr unknown
- 1998-08-27 MY MYPI98003941A patent/MY121008A/en unknown
- 1998-08-27 AR ARP980104287A patent/AR016399A1/es unknown
- 1998-08-27 AP APAP/P/1998/001332A patent/AP1191A/en active
- 1998-08-27 CO CO98049139A patent/CO4970724A1/es unknown
- 1998-08-27 EG EG102598A patent/EG24678A/xx active
- 1998-08-28 HR HR60/057,276A patent/HRP980474A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-08-28 ZA ZA9807839A patent/ZA987839B/xx unknown
- 1998-09-30 SA SA98190603A patent/SA98190603B1/ar unknown
-
2000
- 2000-01-09 IL IL133962A patent/IL133962A/en unknown
- 2000-01-13 BG BG104075A patent/BG64724B1/bg unknown
- 2000-01-14 IS IS5341A patent/IS5341A/is unknown
- 2000-02-18 OA OA1200000040A patent/OA11291A/en unknown
- 2000-02-28 NO NO20000996A patent/NO323987B1/no unknown
-
2001
- 2001-10-23 US US10/045,329 patent/US20020099046A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-05-19 US US10/442,285 patent/US20030199492A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-07-22 JP JP2004214382A patent/JP2005041875A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO323987B1 (no) | Farmasoytisk sammensetning og produkt omfattende atorvastatin, anvendelse derav, samt sett | |
| EP1491193B1 (en) | Therapeutic combinations comprising amlodipine and atorvastatin | |
| AP1207A (en) | Combination therapy. | |
| EP1180097B1 (en) | Mutual salt of amlodipine and atorvastatin | |
| US20040248948A1 (en) | Combination therapy | |
| MXPA02009662A (es) | Agentes antihipertensivos y su uso. | |
| MXPA00002087A (en) | Therapeutic combinations comprising amlodipin and atorvastatin | |
| SA98190566B1 (ar) | إتحادات علاجية تشمل أملوديبين amlodipine وأتورفاستاتين atorvastatin |