HRP980474A2

HRP980474A2 - Combination therapy

Info

Publication number: HRP980474A2
Application number: HR60/057,276A
Authority: HR
Inventors: Robert Andrew Donald Scott
Original assignee: Robert Andrew Donald Scott
Priority date: 1997-08-29
Filing date: 1998-08-28
Publication date: 1999-06-30
Also published as: IS5341A; ZA987839B; EP1009400B1; PA8457901A1; NO20000996D0; CO4970724A1; PE107099A1; ATE285767T1; NO20000996L; HUP0004318A3; BR9811556A; JP2005041875A; AP9801332A0; MA26536A1; NO323987B1; EG24678A; UY25155A1; ID24118A; EA200000012A1; SK1432000A3

Description

Područje tehnike

Spomenuti izum se odnosi na farmaceutske kombinacije atorvastanina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i antihipertenzivnih agensa, komplete koji sadrže takve kombinacije i postupke korištenja takvih kombinacija za tretiranje subjekta koji pate od angine pektoris, ateroskleroze, kombinirane hipertenzije i hiperlipidemije i za tretiranje subjekta koji pokazuju simptome srčanih rizika, uključujući u te subjekte i ljude. Spomenuti izum se također odnosi na aditive i sinergetičke kombinacije atorvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i antihipertenzivnih agensa gdje su ovi aditivi i sinergističke kombinacije korisne u tretiranju subjekta koji pate od angine pektoris, ateroskleroze, kombinirane hipertenzije i hiperlipidemije i za one subjekte koji pokazuju simptome ili znakove srčanog rizika, uključujući u te subjekte i ljude.

Stanje tehnike

Konverzija 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzima A (HMG-CoA) u mevalonat je rana i brzinom ograničena faza u kolesterol biosintetičkoj putanji. Ista faza je katalizirana enzimom HMG-CoA reduktazom. Statini inhibiraju HMG-CoA reduktazu pri kataliziranju iste konverzije. Kao takvi, statini su kolektivno jaki agensi snižavanja lipida.

Atorvastatin kalcij, opisan u US patentu br. 5,273,995, koji je uključen ovdje kao referenca, i sada se prodaje kao Lipitor® i ima formulu

[image]

Atorvastatin kalcij je selektivni, usporedni inhibitor HMG-CoA. Kao takav, atorvastatain kalcij je potentan spoj za smanjenja lipida. Slobodni oblik karboksilne kiseline atorvastatina postoji uglavnom kao lakton formule

[image]

i opisan je u US patentu br. 4,681,893, koji je uključen ovdje kao referenca.

Neke klase spojeva su poznate da imaju aktivnost kao antihipertenzivni agensi. One uključuju blokatore kanala kalcija, ACE inhibitore, A-II antagoniste, diuretike, blokatore beta-adrenergijskog receptora, vazodilatore i blokatore alfa-adrenergijskog receptora.

Ateroskleroza je stanje karakterizirano kao nejednako raspodijeljena naslaga lipida u unutrašnjosti arterija, uključujući koronarnu, vratnu i periferne arterije. Aterosklerotična koronarna bolest srca (ovdje označeno "CHD") iznosi 53 % svih doprinosa smrti kod kardiovasularnog događaja. CHD iznosi skoro jednu polovinu (oko $50-60 milijardi) troškova kardiovaskularne brige o zdravlju i oko 6 % ukupnih nacionalnih medicinskih troškova svake godine. Uprkos pokušajima da se modificiraju sekundarni faktori rizika kao, inter alia pušenje, ugojenost i nedostatak vježbanja, i tretmana dislipidemije sa dijetnom modifikacijom i terapijom lijekom, CHD ostaje najčešći uzrok smrti u Sjedinjenim Državama.

Visoki nivoi kolesterola u krvi i lipida u krvi su stanja koja uključuju dobivanje ateroskleroze. Dobro je poznato da su inhibitori 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A reduktaze (HMG-CoA reduktaza) efikasni u snižavanju nivoa kolesterola krvne plazme, posebno lipoprotein hloesterola male gustoće (LDL-C); kod čovjeka (Brown i Goldstein, New England Journal of Medicine, 1981, 305, br. 9,515-5170. Sada je utvrđeno da snižavanje LDL-C nivoa doprinosi zaštiti koronalnih bolesti srca (vidjeti, npr., The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group: Slučajni pokušaj snižavanja kolesterola kod 4444 pacijenata sa koronarnim bolestima srca: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S); Lancet, 1994, 344, 1383-89; i Shepherd, J. i drugi, Prevencija koronarnih bolesti srca sa pravastatinom kod ljudi sa hiperkolesterolamiom, New England Journal of Medicine, 1995, 333, 1301-07).

Angina pektoris je oštar bol stezanja u grudima, koji se često pomiče od precordiuma prema lijevom ramenu i dolje na lijevu ruku. Često je angina pektoris od nedostatka prokrvljenosti srca i obično je uzrokovana koronalnim bolestima.

Danas tretman simptomatične angine pektoris varira značajno od zemlje do zemlje. Kod US pacijenata sa simptomatičnom, stabilnom anginom pektoris čest je tretman kirurškim postupcima ili PTCA. Kod pacijenata koji dolaze pod PTCA ili druge kirurške postupke često se sreću komplikacije kao što su restenoza. Ista restenoza može biti manifestirana ili kao proliferativni odziv kratkog roka na traumu izazvanu angioplatiom ili kao aterosklerotični postupak koji napreduje na dugi rok kod spajanja žila i angioplastičnih segmenata.

Simptomatično upravljanje angine pektoris uključuje primjenu više lijekova, često kao kombinacije dvije ili više slijedećih klasa: beta blokatora, nitrata i blokatora kanala kalcija. Većina, ako ne svi, od istih pacijenata zahtjevaju terapiju sa agensom za snižavanja lipida. Nacionalni program edukacije o kolesterolu (NCEP) prepoznaje pacijente sa postojećim bolesti koronarne arterije kao specijalnu klasu koja zahtjeva agresivno upravljanje povišenim LDL-C.

Amlodipin pomaže kod sprečavanja miokardialnog nedostatka prokrvljenosti kod pacijenata sa manifestiranom anginom pektoris reduciranjem ukupne periferne otpornosti, ili naknadnim opterećenjem, što reducira produkt veličine tlaka i tako zahtjev za kisikom miokarda za bilo koji određeni nivo vježbe. Kod pacijenata sa vazospazmičnom anginom pektoris, demonstrirano je da amlodipin blokira stezanje i tako uspostavlja dobavu miokardialnog kisika. Dalje, pokazano je da amlodipin povećava dobavu miokardialnog kisika sa skraćivanjem koronarnih arterija.

Hipertenzija često koegzistira sa hiperlipidemijom i za oboje se smatra da su glavni faktori rizika za razvoj srčanih bolesti koje na kraju rezultiraju nepovoljnim srčanim događajima. Isto nagomilavanje faktora rizika je potencijalno zbog zajedničkog mehanizma. Dalje, pacijent koji je sklon upravljanju hipertenzije je općenito bolji od pacijenta sklonog hiperlipidemiji. Moglo bi biti po željeno za pacijente da imaju jednu terapiju koja tretira oba stanja.

Koronarna bolest srca je bolest više faktora kod koje se pojava i jačina očituju profilom lipida, prisustvom dijabetesa i spola subjekta. Pojava se pospješuje pušenjem i ventrikularnom hipertrofijem koja je sekundarna za hipertenziju. Da bi se uspješno reducirao rizik koronarnih bolesti srca, značajno je upravljati cijelim spektrom rizika. Na primjer, pokušajima intervencije kod hipertenzije nije uspjelo demonstriranje postupne normalizacije kod kardiovaskularne smrtnosti zbog koronarnih bolesti srca. Tretman sa inhibitorima sinteze kolesterola kod pacijenata sa i bez bolesti koronarne arterije reducira rizik kardiovaskularne bolesnosti i smrtnosti.

Framingham Heart Study, očekivana studija odraslih ljudi i žena, pokazala je da se neki faktori rizika mogu koristiti u predviđanju razvoja koronarnih bolesti srca. (vidjeti Wilson i drugi, Am. J. cardiol, 1987, 59 (14): 91G-94G). Ovi faktori uključuju starost, spol, ukupni nivo kolesterola, nivo lipoproteina velike gustoće (HDL); sistolni krvni tlak, pušenje cigareta, netoleranciju glukoze i lagano se mogu programirati korištenjem multivarijantne funkcije koja dozvoljava izračunavanje uvjetne vjerojatnosti kardiovaskularnih događaja. Ista određivanja, bazirana na iskustvu sa 5,209 ljudi i žena koja učestvuju u Framingham studiji procjenjuju rizik koronarne bolesti arterija tijekom različitih perioda praćenja. Modeliran je opseg i brzina pojava na manje od 1 % do većeg od 80 % tijekom proizvoljno odabranog perioda od 6 godina. Ali, iste brzine su tipično manje od 10 % i rijetko prelaze 45 % kod ljudi i 25 % kod žena.

Kramsch i drugi, Journal of Human Hypertension (1995) (Suppl. 1); 53-59 opisuje primjenu blokatora kanala kalcija, uključujući amlodipin, za tretiranje ateroskleroze. U istoj se referenci predlaže da se ateroskleroza može tretirati kombinacijom amlodipina i agensa snižavanja lipida. Pokusi sa ljudima pokazali su da blokatori kanala kalcija daju dobre efekte u tretmanu ranih aterosklerotičnih oštećenja. (vidjeti, npr., Lichtlen, P.R. i drugi, Reterdation of angiographic progression of coronary artery disease by nifedipin, Lancet, 1990, 335, 1109-13; i Waters, D. i drugi, A controlled clinical trial to assess the efect of a calcium channel blocker on progression of coronary atherosclerosis, Circulation, 1990, 82, 1940-53). US 4,681,893 opisuje da su neki statini, uključujući atorvastatin, hipolipidemički agensi i da su kao takvi korisni u tretiranju ateroskleroze. Jukema i drugi, Circulation, 1995 (Suppl. 1); 1-197, opisuje da postoji evidencija da blokatori kalcij kanala djeluju sinergetički u kombinaciji sa agensima snižavanja lipida (npr., HMG-CoA inhibitori reduktaze); specifično paravastatinom. Orekhov i drugi, Cardiovascular Drugs and Therapy, 1997, 11, 350 opisuju primjenu amlodipina u kombinaciji sa lovastatinom za tretman ateroskleroze.

Bit izuma

Spomenuti izum je usmjeren na farmaceutski preparat, dalje označen kao "preparat A", koji sadrži:

a. količinu atorvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli;

b. količinu antihipertenzivnog agensa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i

c. farmaceutski prihvatljiv nosač ili razrjeđivač;

pod uvjetom da spomenuti antihipertenzivni agens nije amlodipin ili njegova farmaceutski prihvatljiva adiciona sol kiseline.

Spomenuti izum je naročito usmjeren na farmaceutski preparat, dalje označen kao "preparat AA", od preparata A gdje spomenuti antihipertenzivni agens je blokator kanala kalcija, ACE inhibitor, A-II antagonist, diuretik, blokator beta-adrenergijskog receptora, vazodilator ili blokator alfa-adrenergijskog receptora.

Spomenuti izum je podrobnije orijentiran na farmaceutski preparat, dalje označen kao "preparat AB", od preparata AA koji sadrži hemi-kalcijevu sol atorvastatina.

Spomenuti izum je još podrobnije orijentiran na farmaceutski preparat, dalje označen kao "preparat AC", od preparata AB gdje spomenuti antuhipertenzitivni agens je blokator kalcijevog kanala, gdje spomenuti blokator kalcijevog kanala je verapamil, diltiazem mibefradil, isradipin, lakidipin, nikardipin, nifedipin, nimodipin, nisoldipin, nitrendipin ili felodipin.

Spomenuti izum je još podrobnije orijentiran na farmaceutski preparat od preparata AC gdje spomenuti blokator kalcijevog kanala felodipin ili nifedipin.

Spomenuti izum je također podrobnije orijentiran na farmaceutski preparat od preparata AB gdje spomenuti antihipertenzivni agens je ACE inhibitor, gdje je spomenuti ACE inhibitor benazepril, kaptopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, perindopril, kinapril ili trandolapril.

Spomenuti izum je također podrobnije orijentiran na farmaceutski preparat od preparata AB gdje spomenuti antihipertenzivni agens je A-II antagonist, spomenuti A-II antagonist je losartan, irbesartan ili valsartan.

Spomenuti izum je također podrobnije orijentiran na farmaceutski preparat od preparata AB gdje spomenuti antihipertenzivni agens je diuretik, gdje je spomenuti diuretik amilorid ili bedroflumetiazid.

Spomenuti izum je također podrobnije orijentiran na farmaceutski preparat od preparata AB gdje spomenuti antihipertenzivni agens je blokator beta-adrenergijskog receptora, gdje je spomenuti blokator beta-adrenergijskog receptora karvedilol.

Spomenuti izum je također podrobnije orijentiran na farmaceutski preparat od preparata AB gdje spomenuti antihipertenzivni agens je blokator alfa-adrenergijskog receptora, gdje je spomenuti blokator alfa-adrenergijskog receptora doksazosin, prazosin ili trimazosin.

Spomenuti izum je također usmjeren na prvi farmaceutski preparat, dalje označen kao "preparat B", za primjenu sa drugim farmaceutskim preparatom za postizanje terapijskog efekta kod sisavca, a efekt koji se dobiva je veći od sume terapijskog efekta postignutog sa unošenjem spomenutog prvog i drugog farmaceutskog preparata zasebno i gdje drugi farmaceutski preparat sadrži količinu atorvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, gdje spomenuti prvi farmaceutski preparat sadrži količinu antihipertenzivnog agensa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača; pod uvjetom da antihipertenzivni agens nije amlodipin ili njegova farmaceutski prihvatljiva adiciona sol kiseline.

Spomenuti izum je naročito usmjeren na prvi farmaceutski preparat, dalje označen kao "preparat BA", od preparata B gdje spomenuti antihipertenzivni agens je blokator kanala kalcija, ACE inhibitor, A-II antagonist, diuretik, blokator beta-adrenergijskog receptora ili blokator alfa-adrenergijskog receptora.

Spomenuti izum je podrobnije orijentiran na prvi farmaceutski preparat, dalje označen kao "preparat BB", od preparata BA gdje spomenuti drugi farmaceutski preparat sadrži hemi-kalcijevu sol atorvastatina.

Spomenuti izum je još podrobnije orijentiran na farmaceutski preparat, dalje označen kao "preparat BC", od preparata BB gdje spomenuti antihipertenzivni agens je blokator kanala kalcija, gdje spomenuti blokator kanala kalcija je verapamil, diltiazem mibefradil, isradipin, lakidipin, nikardipin, nifedipin, nimodipin, nisoldipin, nitrendipin ili felodipin.

Spomenuti izum je još podrobnije orijentiran na farmaceutski preparat od preparata BC gdje spomenuti blokator kanala kalcija je felodipin ili nifedipin.

Spomenuti izum je još podrobnije orijentiran na farmaceutski preparat od preparata BB gdje spomenuti antihipertenzivni agens je ACE inhibitor, gdje je spomenuti ACE inhibitor benazepril, kaptopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, perindopril, kinapril ili trandolapril.

Spomenuti izum je još podrobnije orijentiran na farmaceutski preparat od preparata BB gdje spomenuti antihipertenzivni agens je A-II antagonist, gdje spomenuti A-II antagonist je losartan, irbesartan ili valsartan.

Spomenuti izum je također podrobnije orijentiran na farmaceutski preparat od preparata BB gdje spomenuti antihipertenzivni agens je diuretik, gdje je spomenuti diuretik amilorid ili bedroflumetiazid.

Spomenuti izum je također podrobnije orijentiran na farmaceutski preparat od preparata BB gdje spomenuti antihipertenzivni agens je blokator beta-adrenergijskog receptora, gdje je spomenuti blokator beta-adrenergijskog receptora karvedilol.

Spomenuti izum je također podrobnije orijentiran na farmaceutski preparat od preparata BB gdje spomenuti antihipertenzivni agens je blokator alfa-adrenergijskog receptora, gdje je spomenuti blokator alfa-adrenergijskog receptora doksazosin, prazosin ili trimazosin.

Spomenuti izum je također usmjeren na prvi farmaceutski preparat, dalje označen kao "preparat C", za primjenu sa drugim farmaceutskim preparatom za postizanje terapijskog efekta kod sisavca, a koji daje efekt koji je veći od sume terapijskog efekta postignutog sa unošenjem spomenutog prvog i drugog farmaceutskog preparata zasebno i gdje drugi farmaceutski preparat sadrži količinu antihipertenzivnog agensa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, gdje spomenuti prvi farmaceutski preparat sadrži količinu atorvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača; pod uvjetom da antihipertenzivni agens nije amlodipin ili njegova farmaceutski prihvatljiva adiciona sol kiseline.

Spomenuti izum je naročito usmjeren na prvi farmaceutski preparat, dalje označen kao "preparat CA", od preparata C gdje spomenuti antihipertenzivni agens je blokator kanala kalcija, ACE inhibitor, A-II antagonist, diuretik, blokator beta-adrenergijskog receptora ili blokator alfa-adrenergijskog receptora.

Spomenuti izum je podrobnije orijentiran na prvi farmaceutski preparat, dalje označen kao "preparat CB", od preparata CA koji sadrži hemi-kalcijevu sol atorvastatina.

Spomenuti izum je još podrobnije orijentiran na farmaceutski preparat, dalje označen kao "preparat CC", od preparata CB gdje spomenuti antihipertenzivni agens je blokator kanala kalcija, gdje spomenuti blokator kanala kalcija je verapamil, diltiazem mibefradil, isradipin, lakidipin, nikardipin, nifedipin, nimodipin, nisoldipin, nitrendipin ili felodipin.

Spomenuti izum je još podrobnije orijentiran na farmaceutski preparat od preparata CC gdje spomenuti blokator kanala kalcija je felodipin ili nifedipin.

Spomenuti izum je također podrobnije orijentiran na farmaceutski preparat od preparata CB gdje spomenuti antihipertenzivni agens je ACE inhibitor, gdje je spomenuti ACE inhibitor benazepril, kaptopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, perindopril, kinapril ili trandolapril.

Spomenuti izum je također podrobnije orijentiran na farmaceutski preparat od preparata CB gdje spomenuti antihipertenzivni agens je A-II antagonist, gdje spomenuti A-II antagonist je losartan, irbesartan ili valsartan.

Spomenuti izum je također podrobnije orijentiran na farmaceutski preparat od preparata CB gdje spomenuti antihipertenzivni agens je diuretik, gdje je spomenuti diuretik amilorid ili bedroflumetiazid.

Spomenuti izum je još podrobnije orijentiran na farmaceutski preparat od preparata CB gdje spomenuti antihipertenzivni agens je blokator beta-adrenergijskog receptora, gdje je spomenuti blokator beta-adrenergijskog receptora karvedilol.

Spomenuti izum je još podrobnije orijentiran na farmaceutski preparat od preparata CB gdje spomenuti antihipertenzivni agens je blokator alfa-adrenergijskog receptora, gdje je spomenuti blokator alfa-adrenergijskog receptora doksazosin, prazosin ili trimazosin.

Spomenuti izum je određeno usmjeren na farmaceutski preparat od preparata B gdje spomenuti terapijski efekt je anrianginalni; antiaterosklerotični; antihiperenzitivni i hipolipidemički; ili je djelotvoran za upravljanje srčanim rizikom.

Spomenuti izum je određeno usmjeren na farmaceutski preparat od preparata BB gdje spomenuti terapijski efekt je anrianginalni; antiaterosklerotični; antihiperenzitivni i hipolipidemički; ili je djelotvoran za upravljanje srčanim rizikom.

Spomenuti izum je također određeno usmjeren na farmaceutski preparat od preparata C gdje spomenuti terapijski efekt je anrianginalni; antiaterosklerotični; antihiperenzitivni i hipolipidemički; ili je djelotvoran za upravljanje srčanim rizikom.

Spomenuti izum je također određeno usmjeren na farmaceutski preparat od preparata CB gdje spomenuti terapijski efekt je anrianginalni; antiaterosklerotični; antihiperenzitivni i hipolipidemički; ili je djelotvoran za upravljanje srčanim rizikom.

Spomenuti izum je također usmjeren na prvi farmaceutski preparat, dalje označen kao "preparat D", za primjenu sa drugim farmaceutskim preparatom za postizanje terapijskog efekta kod sisavca, a koji je veći od terapijskog efekta postignutog sa unošenjem spomenutog prvog ili drugog farmaceutskog preparata zasebno i gdje drugi farmaceutski preparat sadrži količinu atorvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, gdje spomenuti prvi farmaceutski preparat sadrži količinu antihipetenzitivnog agensa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača; pod uvjetom da antihipertenzivni agens nije amlodipin ili njegova farmaceutski prihvatljiva adiciona sol kiseline.

Spomenuti izum je naročito usmjeren na prvi farmaceutski preparat, dalje označen kao "preparat DA", od preparata D gdje spomenuti antihipertenzivni agens je blokator kanala kalcija, ACE inhibitor, A-II antagonist, diuretik, blokator beta-adrenergijskog receptora ili blokator alfa-adrenergijskog receptora.

Spomenuti izum je podrobnije orijentiran na prvi farmaceutski preparat, dalje označen kao "preparat DB", od preparata DA koji sadrži hemi-kalcijevu sol atorvastatina.

Spomenuti izum je također određeno usmjeren na farmaceutski preparat od preparata D gdje spomenuti terapijski efekt je anrianginalni; antiaterosklerotični; antihiperenzitivni i hipolipidemički; ili je djelotvoran za upravljanje srčanim rizikom.

Spomenuti izum je također određeno usmjeren na farmaceutski preparat od preparata DB gdje spomenuti terapijski efekt je anrianginalni; antiaterosklerotični; antihiperenzitivni i hipolipidemički; ili je djelotvoran za upravljanje srčanim rizikom.

Spomenuti izum je također usmjeren na prvi farmaceutski preparat, dalje označen kao "preparat E", za primjenu sa drugim farmaceutskim preparatom za postizanje terapijskog efekta kod sisavca, a koji je veći od terapijskog efekta postignutog sa unošenjem spomenutog prvog ili drugog farmaceutskog preparata zasebno i gdje drugi farmaceutski preparat sadrži količinu antihipertenzivnog agensa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, gdje spomenuti prvi farmaceutski preparat sadrži količinu atorvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača; pod uvjetom da antihipertenzivni agens nije amlodipin ili njegova farmaceutski prihvatljiva adiciona sol kiseline.

Spomenuti izum je naročito usmjeren na prvi farmaceutski preparat, dalje označen kao "preparat EA", od preparata E gdje spomenuti antihipertenzivni agens je blokator kanala kalcija, ACE inhibitor, A-II antagonist, diuretik, blokator beta-adrenergijskog receptora ili blokator alfa-adrenergijskog receptora.

Spomenuti izum je podrobnije orijentiran na prvi farmaceutski preparat, dalje označen kao "preparat EB", od preparata EA koji sadrži hemi-kalcijevu sol atorvastatina.

Spomenuti izum je također određeno usmjeren na farmaceutski preparat od preparata E gdje spomenuti terapijski efekt je anrianginalni; antiaterosklerotični; antihiperenzitivni i hipolipidemički; ili je djelotvoran za upravljanje srčanim rizikom.

Spomenuti izum je također određeno usmjeren na farmaceutski preparat od preparata EB gdje spomenuti terapijski efekt je anrianginalni; antiaterosklerotični; antihiperenzitivni i hipolipidemički; ili je djelotvoran za upravljanje srčanim rizikom.

Spomenuti izum je također usmjeren na komplet, dalje označen kao "komplet A", za postizanje terapijskog efekta kod sisavca koji sadrži:

a) količinu atorvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača u obliku prve jedinice doziranja;

b) količinu antihipertenzivnog agensa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača u obliku druge jedinice doziranja;

c) sredstvo kao kontejner za držanje spomenutih prvog i drugog oblika doziranja, pod uvjetom da antihipertenzivni agens nije amlodipin ili njegova farmaceutski prihvatljiva adiciona sol kiseline.

Spomenuti izum je naročito usmjeren na komplet, dalje označen kao "komplet AA" od kompleta A koji sadrži hemi-kalcijevu sol atorvastatina.

Spomenuti izum je podrobnije orijentiran na komplet, dalje označen kao "komplet AB" od kompleta AA gdje spomenuti antihipertenzivni agens je blokator kanala kalcija, ACE inhibitor, A-II antagonist, diuretik, blokator beta-adrenergijskog receptora ili blokator alfa-adrenergijskog receptora.

Spomenuti izum je još podrobnije orijentiran na komplet od kompleta AB gdje spomenuti terapijski efekt je antianginalni; antiateroaklerotični, antihipertenzivni i hipolipidemički; ili je djelotvoran za upravljanje srčanim rizikom.

Spomenuti izum je također usmjeren na postupak, dalje označen kao "postupak A", za tretiranje sisavca kome je potreban terapijski tretman koji obuhvaća unošenje u spomenutog sisavca

(a) količine prvog spoja, gdje je spomenut prvi spoj atorvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol; i

(b) količine drugog spoja, gdje spomenut drugi spoj je antihipertenzivni agens ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol;

gdje spomenuti prvi spoj i spomenuti drugi spoj se po želji i pojedinačno unose zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razrjeđivačem, pod uvjetom da antihipertenzivni agens nije amlodipin ili njegova farmaceutski prihvatljiva adiciona sol kiseline.

Spomenuti izum je naročito usmjeren na postupak, dalje označen kao "postupak AA", postupka A koji sadrži hemi-kalcijevu sol atorvastatina.

Spomenuti izum je podrobnije orijentiran na postupak, dalje označen kao "postupak AB", postupka AA gdje spomenuti antihipertenzivni agens je blokator kanala kalcija, ACE inhibitor, A-II antagonist, diuretik, blokator beta-adrenergijskog receptora, ili blokator alfa-adrenergijskog receptora.

Spomenuti izum je također određeno usmjeren na postupak, dalje označen kao "postupak AC", postupka A gdje se spomenuti prvi spoj i spomenuti drugi spoj unose sekvencijalno u bilo kojem redu.

Spomenuti izum je također određeno usmjeren na postupak, dalje označen kao "postupak AD", postupka A gdje se spomenuti prvi spoj i spomenuti drugi spoj unose istovremeno.

Spomenuti izum je još podrobnije orijentiran na postupak, dalje označen kao "postupak AE", postupka AB gdje se spomenuti prvi spoj i spomenuti drugi spoj unose sekvencijalno u bilo kojem redu.

Spomenuti izum je također određeno usmjeren na postupak, dalje označen kao "postupak AF", postupka AB gdje se spomenuti prvi spoj i spomenuti drugi spoj unose istovremeno.

Spomenuti izum je također određeno usmjeren na postupak A gdje spomenuti terapijski tretman sadrži antihipertenzivni i antihiperlipidemički tretman.

Spomenuti izum je također određeno usmjeren na postupak AE gdje spomenuti terapijski tretman sadrži antihipertenzivni i antihiperlipidemički tretman.

Spomenuti izum je također određeno usmjeren na postupak AF gdje spomenuti terapijski tretman sadrži antihipertenzivni i antihiperlipidemički tretman.

Spomenuti izum je također određeno usmjeren na postupak od postupka A gdje spomenuti terapijski tretman obuhvaća antianginalni tretman.

Spomenuti izum je također određeno usmjeren na postupak od postupka AE gdje spomenuti terapijski tretman obuhvaća antianginalni tretman.

Spomenuti izum je također određeno usmjeren na postupak od postupka AF gdje spomenuti terapijski tretman obuhvaća antianginalni tretman.

Spomenuti izum je također određeno usmjeren na postupak od postupka A gdje spomenuti terapijski tretman obuhvaća upravljanje srčanim rizikom.

Spomenuti izum je također određeno usmjeren na postupak od postupka AE gdje spomenuti terapijski tretman obuhvaća upravljanje srčanim rizikom.

Spomenuti izum je također određeno usmjeren na postupak od postupka AF gdje spomenuti terapijski tretman obuhvaća upravljanje srčanim rizikom.

Spomenuti izum je također određeno usmjeren na postupak od postupka A gdje spomenuti terapijski tretman obuhvaća tretman ateroskleroze.

Spomenuti izum je također određeno usmjeren na postupak od postupka AE gdje spomenuti terapijski tretman obuhvaća tretman ateroskleroze.

Spomenuti izum je također određeno usmjeren na postupak od postupka AF gdje spomenuti terapijski tretman obuhvaća tretman ateroskleroze.

Amlodipin je racemski spoj zbog simetrije na položaju 4 dihidropiridin prstena. R i S enantiomeri mogu se dobiti kao što je opisano kod Arrowsmith i drugi, J. Med. Chem., 1986, 29, 1696. Aktivnost blokiranja kanala kalcija amlodipina je suštinski ograničena na S(-) izomer i na racemsku smjesu koja sadrži R(+) i S(-) oblike. (vidjeti međunarodnu patentnu prijavu broj PCT/EP94/02697). R(+) izomer ima malu ili nema aktivnost blokiranja kanala kalcija. Ali, R(+) izomer je jak inhibitor kretanja stanica glatkog mišića. Tako, R(+) izomer je koristan u tretmanu ili prevenciji ateroskleroze. (vidjeti međunarodnu patentnu prijavu broj PCT/EP95/00847). Bazirano na gornjem, stručnjak može izabrati R(+) izomer, S(-) izomer ili racemsku smjesu R(+) izomera i S(-) izomera za primjenu u kombinaciji iz izuma.

Ovdje korišten, termin "srčani rizik" označava vjerojatnost da će subjekt pretrpjeti budući štetan srčani događaj takav kao, npr.; infarkt miokarda, zaustavljanje srca, srčani otkaz, srčani nedostatak prokrvljenosti. Srčani rizik je izračunan korištenjem Framingham jednadžbe rizika kao što je dano gore. Termin "upravljanje srčanim rizikom" označava da je rizik od budućih štetnih srčanih događaja suštinski reduciran.

Stručnjaci će shvatiti da neki od antihipertenzivnih agensa koji se koriste u kombinaciji sa atorvastatinom ili farmaceutski prihvatljivom soli atorvastatina koji sadrže kiseli dio ili bazni dio koji može reagirati sa bazom zbog formiranja kationske soli ili kiselinom zbog formiranja adicione soli kiseline, respektivno. Sve farmaceutski prihvatljive soli antihipertenzivnih agensa ovdje opisanih su unutar opsega zaštite kombinacija iz ovog izuma.

Detaljni opis izuma

Farmaceutski preparati iz ovog izuma sadrže atorvastatin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol i antihipertenzivni agens ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.

Atorvastatin se može lagano dobiti kao što je opisano u US patentu br. 4,681,893 koji je ovdje uključen kao referenca. Hemi-kalcijevu sol atorvastatina, koja se sada prodaje kao Lipitor®, može se dobiti kao što je opisano u US patentu br. 5,273,995, koji je ovdje uključen kao referenca.

Izraz "farmaceutski prihvatljive soli" uključuje obje farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline i farmaceutski prihvatljive kationske soli. Izraz "farmaceutski-prihvatljive kationske soli" je namijenjen za definiciju, ali nije ograničen samo na soli alkalnih metala, (npr., natrij i kalij); soli zemnoalkalnih metala (npr., kalcij i magnezij); soli aluminija, i soli sa organskim aminima takvim kao benzatin (N,N'-dibenziletilendiamin); holin, dietanolamin, etilendiamin, meglumin (N-metilglukamin); benetamin (N-benzilfenetilamin); dietilamin, piperazin, trometamin (2-amino-2-hidroksimetil-1,3-propandiol) i prokain. Izraz "farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline" je namijenjen za definiciju ali nije ograničen na takve soli kao hidroklorid, hidrobromid, sulfat, vodik sulfat, fosfat, vodik fosfat, dihidrogenfosfat, acetat, sukcinat, citrat, metansulfonat (mezilat) i p-toluensulfonat (tozilat) soli.

Pored hemi-kalcijeve soli, druge farmaceutski-prihvatljive kationske soli atorvastataina mogu se lagano dobiti reagiranjem oblika slobodne kiseline atorvastatina sa podesnom bazom, obično jedan ekvivalent) u ko-otapalu. Tipične baze su natrijev hidroksid, natrijev metoksid, natrijev etoksid, kalijev metoksid, magnezijev hidroksid, kalcijev hidroksid, benzatin, kolin, dietanolamin, piperazin i trometamin. Sol je izolirana sa koncentracijom do suhog ili sa dodavanjem ne-otapala. U mnogim slučajevima, soli se poželjno dobivaju miješanjem otopine kiseline sa otopinom različite soli kationa (npr., natrijev ili kalijev etileksanoat oleat) i korištenjem otapala (npr., etil acetata) iz kojeg se taloži željena sol. Soli se mogu izolirati koncentriranjem reakcione otopine i/ili dodavanjem ne-otapala. Adicione soli atorvastatina mogu se lagano dobiti reagiranjem oblika slobodne baze atorvastatina sa podesnom kiselinom. Kada je sol od monobazne kiseline (npr., hidroklorid, hidrobromid, p-toulensulfonat, acetat); koristi se vodik oblika dibazne kiseline (npr., vodikov sulfat, sukcinat) ili oblik dihidrogena tribazne kiseline (npr., dihidrogen fosfat, citrat); na bar jednom molarnom ekvivalentu i obično molarnom višku kiseline. Ali, kada se žele takve soli kao sulfat, hemisukcinat, vodikov fosfat, ili fosfat, koristit će se općenito podesni i točni kemijski ekvivalenti. Slobodna baza i kiselina su obično kombinirane u kootapalu iz kojeg se taloži željena sol, ili se može na drugi način izolirati koncentriranjem i/ili dodavanjem ne-otapala.

Farmaceutski prihvatljive adicione kiseline i kationske soli antihipertenzivnih agensa korištenih u kombinaciji iz ovog izuma mogu se dobiti na način analogan sa onim opisanim za dobivanje farmaceutski prihvatljivih adicionih soli i kationskih soli, ali zamjenom željenog antihipertenzivnog spoja atorvastatinom.

Antihipertenzivni agensi koji se mogu dobiti prema ovom izumu su članovi različitih klasa antihipertenzivnih agensa, uključujući blokatore kanala kalcija (isključujući amlodipin i njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline); ACE inhibitore, A-II antagoniste, diuretike, blokatore beta-adrenergijskog receptora, vazodilatore i blokatore alfa-adrenergijskog receptora.

Blokatori kanala kalcija koji su unutar opsega ovog izuma uključuju, ali nisu na njih ograničeni: bepridil, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,962,238 ili US novo izdanje br. 30,577; clentiazem koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 4,567,175; diltiazem koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,562, fendilin, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,262,977; galopamil, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,261,859; mibefradil, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 4,808,605; prenilamin, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,152,173; semotiadil, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 4,786,635; terodilin, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,371,014; verapamil, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,261,859; aranipin, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 4,572,909; bamidipin, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 4,220,649; benidipin, koji se može dobiti kao što je opisano u publikaciji europske patentne prijave br. 106,275; klinidipin, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 4,672,068; efonidipin, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 4,885,284; elgodipin, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 4,952,592; felodipin, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. br. 4,264,611; isradipin, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 4,466,972; lacidipin, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 4,801,599; lerkanidipin, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 4,705,797; manidipin, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 4,892,875; nikardipin, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,985,758; nifedipin, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. br. 3,485,847; nivadipin, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 4,338,322; nimodipin, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,799,934; nisoldipin, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 4,154,839; nitrendipin, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,799,934; cinarizin, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 2,882,271; flunarizin, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,773,939; lidoflazin, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. br. 3,267,104; lomerizin, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 4,663,325; benciklan, koji se može dobiti kao što je opisano u mađarskom patentu br. 151,865; etafenon, koji se može dobiti kao što je opisano u njemačkom patentu br. 1,265,758; i perheksilin, koji se može dobiti kao što je opisano u britanskom patentu br. 1,025,578. Opisi svih takvih US patenata uključeni su ovdje kao referenca.

Inhibitori enzima konvertiranja angiotensina (ACE-inhibitori) koji su unutar opsega ovog izuma uključuju, ali nisu na njih ograničeni: alacepril koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 4,248,883; benazepril, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 4,410,520; kaptopril, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 4,046,889 i 4,105,776; keronapril, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 4,452,790; dijelapril, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 4,385,051; enalaprin, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 4,374,829; fosinopril, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 4,337,201; imadapril koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 4,508,727; lisinopril, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 4,555,502; moveltopril, koji se može dobiti kao što je opisano u belgijskom patentu br. 893,553; perindopril, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 4,508,729; kinapril, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 4,344,949; ramipril, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 4,587,258; spirapril koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 4,470,972; temokapril, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 4,699,905; i trandolapril, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 4,933,361. Opisi svih takvih US patenata uključeni su ovdje kao referenca.

Antagonisti angiotension-II receptora (A-II antagonisti) koji su unutar opseg ovog izuma uključuju, ali nisu na njih ograničeni: kandesartan, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 5,196,444; eposartan, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 5,185,351; irbesartan, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 5,270,317; losartan, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 5,138,069; i valsartan koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 5,399,578. Opisi svih takvih US patenata uključeni su ovdje kao referenca.

Blokatori beta-adrenergijskog receptora (beta- ili blokatori) koji su unutar opseg aovog izuma uključuju, ali nisu na njih ograničeni: acebutolol, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,857,952; alprenolol, koji se može dobiti kao što je opisano u nizozemskoj patentnoj prijavi br. 6,605,692; amosulalol, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 4,217,305; arotinolol, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,932,400; atenolol, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,663,607 ili 3,836,671; befunolol koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,853,923; betaksolol, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 4,252,984; bevantolol koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,857,981; bisoprolol, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 4,171,370 koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 4,340,541; bukumolol koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,663,570; bufetolol, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,723,476; bufuralol, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,929,836; bunitrolol, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,940,489 i 3,961,071; buprandolol, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,309,406; butiridin hidroklorid koji se može dobiti kao što je opisano u francuskom patentu br. 1,390,056; butofilolol, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 4,252,825; karazolol koji se može dobiti kao što je opisano u njemačkom patentu br. 2,240,599; karteolol, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,910,924; karvedilol koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 4,503,067; celiprolol koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 4,034,009; cetamolol koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 4,0059,622; kloranolol koji se može dobiti kao što je opisano u njemačkom patentu br. 2,213,044; dilevalol, koji se može dobiti kao što je opisano kod Clifton i drugi, Journal of Medicinal Chemistry, 1982, 25, 670; epanolol, koji se može dobiti kao što je opisano u publikaciji europske patentne prijave br. 41,191; indenolol, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 4,045,482; labetalol, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 4,012,444; levobunolol koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 4,463,176; mepindolol, koji se može dobiti kao što je opisano kod Seeman i drugi, Helv. Chim. Acta, 1971, 54, 241; metipranolol koji se može dobiti kao što je opisano u čehoslovačkoj patentnoj prijavi br. 128,471; metoprolol, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,873,600; moprolol, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,501,769; nadolol koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,935,267; nadksolol, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,819,702; nebivalol, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 4,654,362; nipradilol, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 4,394,382; oksprenolol, koji se može dobiti kao što je opisano u britanskom patentu br. 1,077,603; perbutolol, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,551,493; pindolol, koji se može dobiti kao što je opisano u švajcarskom patentu br. 469,002 i 472,404; praktolol, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,408,387; pronetalol, koji se može dobiti kao što je opisano u britanskom patentu br. 909,357; propanolol, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,337,628 i 3,520,919; sotalol, koji se može dobiti kao što je opisano kod Uloth i drugi, Journal of Medicinal Chemistry, 1966, 9, 88; sufinalol, koji se može dobiti kao što je opisano u njemačkom patentu br. 2,728,641; talindol, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,935,259 i 4,038,313; tertatolol, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,960,891; tilisolol, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 4,129,565; timolol, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,655,663; toliprolol, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,432,545 i ksibenolol, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 4,018,824. Opisi svih takvih US patenata su uključeni ovdje kao referenca.

Blokatori alfa-adrenergijskog receptora (alfa- ili α-blokatori) koji su unutar opseg a ovog izuma uključuju, ali nisu na njih ograničeni: amosulalol, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 4,217,307; arotinolol, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,932,400; dapiprazol, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 4,252,721; doksazosin, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 4,188,390; fenspirid, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,399,192; indoramin, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,527,761; labetolol, koji se može dobiti kao što je opisano gore; naftodipil, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,997,666; nicergolin, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,228,943; prazosin, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,511,836; tamusulosin, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 4,703,063; tolazolin, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 2,161,938; trimazosin, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,669,968; i johinbin, koji se može izolirati iz prirodnih izvora prema postupcima dobro poznatim stručnjacima. Opisi svih takvih US patenata su uključeni ovdje kao referenca.

Termin "vazodilator", ovdje korišten, uključuje cerebralne vazodilatore, koronarne vazodilatore i periferne vazodilatore. Cerebralni vazodilatori unutar opsega ovog izuma uključuju, ali nisu na njih ograničeni: benciklan, koji se može dobiti kao što je opisano gore; cinarizin, koji se može dobiti kao što je opisano gore; citokolin, koji se može izolirati iz prirodnih izvora kao što je opisano kod Kennedy i drugi, Journal of American Chemical Society, 1995, 77, 250 ili sintetizirati kao što je opisano kod Kennedy, Journal of Biological Chemistry, 1956, 222, 185; ciklandijelat koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,663,597; ciklonikat, koji se može dobiti kao što je opisano u njemačkom patentu br. 1,910,481; diizopropilamin dikloroacetat, koji se može dobiti kao što je opisano u britanskom patentu br. 862,248; ebumamonin, koji se može dobiti kao što je opisano kod Hermann i drugi, Journal of the American Chemical Society, 1979, 101, 1540; fasudil, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 4,678,783; fenoksedil, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,818,021; flunarizin, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,773,939; ibudilast, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,850,941; ifenprodil, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,509,164; lomerizin, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 4,663,325; nafronil, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,334,096; nikametat, koji se može dobiti kao što je opisano kod Blicke i drugi, Journal of the American Chemical Society, 1942, 64, 1722; nicergolin, koji se može dobiti kao što je opisano gore; nimodipin, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,799,934; papaverin, koji se može dobiti kao što je opisano kod Goldberg, Chem. Prod. Chem. News, 1954, 17, 371; pentifilin, koji se može dobiti kao što je opisano u njemačkom patentu br. 860,217; tinofedrin, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,563,997; vinkamin, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,770,724; vinpocetin, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 4,035,750; i vikidil, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 2,500,444. Opisi svih takvih US patenata su uključeni ovdje kao referenca.

Koronarni vazodilatori unutar opsega ovog izuma uključuju, ali nisu na njih ograničeni: amotrifen, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,010,965; bendazol, koji se može dobiti kao što je opisano u J. Chem. Soc. 1958, 2426; benfurodil kemisukcinat, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,355,463; benziodaron, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,012,042; kloracizin, koji se može dobiti kao što je opisano u britanskom patentu br. 740,932; kromonar, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,282,938; klobenfural, koji se može dobiti kao što je opisano u britanskom patentu br. 1,160,925; klonitrat, koji se može dobiti od propandiola prema postupcima dobro poznatim stručnjacima, npr., vidjeti Annalen, 1870, 155, 165; klorikromen, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 4,452,811; dilazep, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,532,685; dipiridamol, koji se može dobiti kao što je opisano u britanskom patentu br. 807,826; doprenilamin, koji se može dobiti kao što je opisano u njemačkom patentu br. 2,521,113; efloksat, koji se može dobiti kao što je opisano u britanskom patentu br. 803,372 i 824,547; eritritil teteranitrat, koji se može dobiti sa nitriranjem eritritola prema postupcima dobro poznatim stručnjacima; etafenon, koji se može dobiti kao što je opisano u njemačkom patentu br. 1,265,758; fendilin, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,262,977; floredil, koji se može dobiti kao što je opisano u njemačkom patentu br. 2,020,464; ganglefen, koji se može dobiti kao što je opisano u USSR patentu br. 115,905; heksestrol, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 2,357,985; heksobendin, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,267,103; itramin tozilat koji se može dobiti kao što je opisano u švedskom patentu br. 168,308; kelin, koji se može dobiti kao što je opisano u kod Baxter i drugi, Journal of the Chemical Society, 1949, S 30; lidoflazin, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,267,104; manitol heksanitrat, koji se može dobiti sa nitriranjem manitola prema postupcima dobro poznatim stručnjacima; medibazin, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,119,826; nitroglicerin; pentaeritritol teteranitrat, koji se može dobiti sa nitriranjem pentaeritritola prema postupcima dobro poznatim stručnjacima; pentrinitrol, koji se može dobiti kao što je opisano u njemačkom patentu br. 638,422-3; perheksilin, koji se može dobiti kao što je opisano gore; pimefilin, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,350,400; prenilamin, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,152,173; propatil nitrat, koji se može dobiti kao što je opisano u francuskom patentu br. 1,103,113; trapidil, koji se može dobiti kao što je opisano u istočno njemačkom patentu br. 55,956; trikromil, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 2,769,015; trimetazidin, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,262,852; trolnitrat fosfat, koji se može dobiti sa nitriranjem trietanolamina praćenim taloženjem sa fosfornom kiselinom prema postupcima dobro poznatim stručnjacima; visnadin, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 2,816,118 i 2,980,699. Opisi svih takvih US patenata su uključeni ovdje kao referenca.

Periferni vazodilatori unutar opsega ovog izuma uključuju ali nisu na njih ograničeni: aluminij nikotinat, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 2,970,082; bametan, koji se može dobiti kao što je opisano kod Corrigan i drugi, Journal of the American Chemical Society, 1945, 67, 1894; benciklan, koji se može dobiti kao što je opisano gore; betahistin, koji se može dobiti kao što je opisano kod Walter i drugi; Journal of the American Chemical Society, 1941, 63,2771; bradikinin, koji se može dobiti kao što je opisano kod Hamburg i drugi, Arch. BioChem. Biophys., 1958, 76, 252; brovinkamin, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 4,146,643; bufeniod, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,542,870; buflomedil, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,895,030; butalamin, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,338,899; cetiedil, koji se može dobiti kao što je opisano u francuskom patentu br. 1,460,571; ciklonikat, koji se može dobiti kao što je opisano u njemačkom patentu br. 1,910,481; cinepazid, koji se može dobiti kao što je opisano u belgijskom patentu br. 730,345; cinarizin, koji se može dobiti kao što je opisano gore; ciklandijelat, koji se može dobiti kao što je opisano gore; diizopropilamin dikloroacetat, koji se može dobiti kao što je opisano gore; eledoisin, koji se može dobiti kao što je opisano u britanskom patentu br. 984,810; fenoksedil, koji se može dobiti kao što je opisano gore; flunarizin, koji se može dobiti kao što je opisano gore; hepronikat, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,384,642; intenprodil, koji se može dobiti kao što je opisano gore; iloprost, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 4,692,464; inositol niacinat, koji se može dobiti kao što je opisano kod Badgett i drugi, Journal of the American Chemical Society, 1947, 69, 2907; izokssuprin, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,056,836; kalidin, koji se može dobiti kao što je opisano u BioChem. Biophys. Res. Commun., 1961, 6, 210; kalikrein, koji se može dobiti kao što je opisano u njemačkom patentu br. 1,102,973; moksilit, koji se može dobiti kao što je opisano u njemačkom patentu br. 905,738; nafronil, koji se može dobiti kao što je opisano gore; nikametat, koji se može dobiti kao što je opisano gore; nikergolin, koji se može dobiti kao što je opisano gore; nikofuranoza, koja se može dobiti kao što je opisano u švajcarskom patentu br. 366,523; nilidrin, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 2,661,372 i 2,661,373; pentifilin, koji se može dobiti kao što je opisano gore; pentoksifilin, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,422,107; piribedil, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,299,067; prostaglandin E1, koji se može dobiti prema bilo kojem od postupaka danih u Mjerck Index, 12. Edition, Budaveri, Ed., New Jersey, 1996, str. 1353; suloktidil koji se može dobiti kao što je opisano u njemačkom patentu br. 2,334,404; tolazolin, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 2,161,938; i ksantinol niacinat, koji se može dobiti kao što je opisano u njemačkom patentu br. 102,750 ili Korbonits st al., Acta. Pharm. Hung., 1968, 38, 98. Opisi svih takvih US patenata su uključeni ovdje kao referenca.

Termin "diuretik", unutar opseg ovog izuma, uključuje diuretske benzotiadiazin derivate, diuretske organomerkuriale, diuretske purine, diuretske steroide, diuretske sulfonamid derivate, diretske uracile i druge diuretike kao što su amanozin, koji se mogu dobiti kao što je opisano u austrijskom patentu br. 168,063; amilorid koji se može dobiti kao što je opisano u belgijskom patentu br. 639,386; arbutin, koji se može dobiti kao što je opisano u Tschitschibabin, Annalen, 1930, 479, 303; klorazanil, koji se može dobiti kao što je opisano u austrijskom patentu br. 168,063; etakrinska kiselina, koja može se dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,255,241; etozolin, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,072,653; hidrakarbazin, koji se može dobiti kao što je opisano u britanskom patentu br. 856,409; izosorbid, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,160,641; manitol; metohalkon, koji se može dobiti kao što je opisano kod Freudenberg i drugi, Ber., 1957, 90, 957; muzolimin, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 4,018,890; perheksilin, koji se može dobiti kao što je opisano gore; tikrinafen, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,758,506; triamteren, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,081,230; i urea. Opisi svih takvih US patenata su uključeni ovdje kao referenca.

Diuretski benzotiadiazin derivati unutar opsega ovog izuma uključuju, ali nisu na njih ograničeni: altiazid, koji se može dobiti kao što je opisano u britanskom patentu br. 902,658; bendroflumetiazid, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,265,573; benztiazid, McManus i drugi, 136. Am. Soc. Meeting (Atlantic City, rujan 1959); Abstract of papers, str. 12-O;benzilhidroklorotiazdi, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,108,097; butiazid, koji se može dobiti kao što je opisano u britanskom patentu br. 861,367 i 885,078; klorotiazid, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 2,809,194 i 2,937,169; klortalidon, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,055,904; ciklopentiazid, koji se može dobiti kao što je opisano u belgijskom patentu br. 587,225; ciklotiazid, koji se može dobiti kao što je opisano kod Whitehead i drugi, Journal of Organic Chemistry, 1961, 26, 2814; epitiazid, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,009,911; etiazid, koji se može dobiti kao što je opisano u britanskom patentu br. 861,367; fenkizon, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,870,720; indapamid, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,565,911; hidroklorotiazid, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,164,588; hidroflumetiazid, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,254,076; metiklotiazid, koji se može dobiti kao što je opisano kod Close i drugi, Journal of the American Society, 1960, 82, 1132; metikran, koji se može dobiti kao što je opisano u francuskom patentu br. M2790 i 1,365,504; metolazon, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,360,518; paraflutizid, koji se može dobiti kao što je opisano u belgijskom patentu br. 620,829; politiazid, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,009,911; kinetazon, koji se može dobiti kao što je opisano u belgijskom patentu br. 2,976,289; teklotiazid, koji se može dobiti kao što je opisano kod Close i drugi, Journal of the American Chemical Society, 1960, 1132; i triklormetiazid, koji se može dobiti kao što je opisano kod deStevens i drugi, Experientia, 1960, 16, 113. Opisi svih takvih US patenata su uključeni ovdje kao referenca.

Diuretski sulfonamid derivati unutar opsega ovog izuma uključuju, ali nisu na njih ograničeni: acetazolamid, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,188,329; azosemid, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,665,002; bumetanid, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,634,583; butazolamid, koji se može dobiti kao što je opisano u britanskom patentu br. 769,757; kloraminofenamid, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 2,809,194, 2,965,655 i 2,965,656; klofenamid, koji se može dobiti kao što je opisano u Olivier, Rec. Trav. Chim., 1918, 37, 307; klopamid, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,459,576; kloreksolon, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,183,243; disulfamid, koji se može dobiti kao što je opisano u britanskom patentu br. 851,287; etoksolamid, koji se može dobiti kao što je opisano u britanskom patentu br. 795,174; furosemid, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,058,882; mefrusid, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,356,692; metazolamid, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 2,783,241; piretanid, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 4,010,273; torasemid, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 4,018,929; tripamid, koji se može dobiti kao što je opisano u Japanskom patentu br. 73,05,585; i ksipamid, koji se može dobiti kao što je opisano u US patentu br. 3,567,777. Opisi svih takvih US patenata su uključeni ovdje kao referenca.

Nadalje, atorvastatin i njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu se pojaviti kao hidrati ili solvati. Dalje, antihipertenzivni agensi koji se mogu koristiti prema ovom izumu i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se pojavljivati kao hidrati ili solvati. Spomenuti hidrati i solvati su također unutar opsega izuma.

Farmaceutski preparati i postupci iz ovog izuma su svi adaptirani za terapijsku primjenu kao agensi u tretmanu ateroskleroze, angine pektoris, i stanja karakteriziranog prisustvom hipertenzije i hiperlipidemije kod sisavaca, naročito ljudi. Dalje, kako su iste bolesti i stanja blisko vezana sa razvojem srčanih bolesti i štetnih srčanih stanja, iste kombinacije i postupci, uz pomoć djelovanja kao antiaterosklerotici, antianginali, antihipertenzivi i antihiperlipidemici, korisni su u upravljanju srčanim rizikom.

Korisnost spojeva iz ovog izuma kao medicinskih agensa u tretmanu ateroskleroze kod sisavca (npr. ljudi) demonstrirana je uz pomoć aktivnosti spojeva iz ovog izuma u konvencionalnim pokusima i kliničkom protokolu opisanom niže:

Efekt atorvastatina i antihipertenzivnog agensa, samog i u kombinaciji, u tretmanu ateroskleroze

Ista studija je očekivana slučajna procjena efekta kombinacije atorvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i antihipertenzivnog agensa u napredovanju/povlačenju bolesti koronarne i karotidne arterije. Ista studija je korištena da pokaže da kombinacija atorvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i antihipertenzivnog agensa je efikasna u usporavanju ili zaustavljanju napredovanja ili uzroka povlačenja postojećeg bolesti koronarne arterije (CAD) kao što je evidentirano u promjenama u koronarnoj angiografiji ili karotidnom ultrazvuku, kod subjekta sa utvrđenom bolesti.

Ista studija je angiografska dokumentacija bolesti koronarne arterije izvršena kao dvostruko-slijepo, placebo-kontrolirano ispitivanje minimalno oko 500 subjekta, a poželjno od oko 780 do 1200 subjekta. Posebno je poželjno studiranje oko 1200 subjekta u ovoj studiji. Subjekti su uneseni u studiju poslije zadovoljavanja nekih ulaznih kriterija niže danih.

Ulazni kriterij: Subjekti su prihvatili da ulaz u isto ispitivanje mora zadovoljiti izvjesne kriterije. Tako subjekt mora biti odrasli, muškarac ili žena, starosti 18-80 godina kod kojeg je klinički indicirana koronarna angiografija. Subjekti će imati angiografsko prisustvo značajnog fokalnog oštećenja takvog kao 30-50 % na slijedećem procjenjivanju kvantitativnom koronarnom angiografijem (QCA) u minimalno jednom segmentu (ne-PCTA, ne-bajpas ili ne-MI žila) koji je procijenjen da vjerojatno ne zahtjeva intervenciju tijekom slijedeće 3 godine. Zahtjeva se da segmenti gornje analize nemaju međusobno uplitanje. Kako se perkutana srčana angioplastia (PTCA) upliće sa segmentima sa ubacivanjem balona katetera, zahtjevaju se ne-PTCA segmenti za analizu. Također se zahtjeva da segmenti za analizu nisu patili od trombotskog efekta, takvog kao infarkt miokarda (MI). Zbog toga i zahtjev za ne-MI žila. Segmenti koji će biti analizirani uključuju: lijevu glavnu, proksimalnu, srednju i distalnu unutrašnju silaznu, prvu i drugu dijagonalnu granu, proksimalnu i distalnu lijevu savijenu, prvu ili marginalnu i tupu, najveći prostora, proksimalnu i distalnu desnu koronarnu arteriju. Subjekti će imati frakciju ubrizgavanja veću od 40 % određenu kateterizacijom ili radionuklidnom ventrikulografijom ili ECHO kardiogramom u vremenu postavljanja angiograma ili unutar prethodna 3 mjeseca od prihvaćanja postavljanja angiograma uz uvjet da nema interventnog događaja takvog kao trombski efekt ili postupak takav kao događanje PTCA.

Generalno zbog broja pacijenata i fizičkih ograničenja bilo kakvog olakšanja, studija je vršena na više mjesta. Na ulazu u studiju, subjekti se podvrgavaju kvantitativnoj koronarnoj angiografiji kao ultrasonografija B-mod karotidne arterije i određivanje propusnosti karotine arterije u označenim centrima testiranja. Isto utvrđuje osnove linije za svaki subjekt. Jednom uvedeni u test, subjekti slučajno primaju antihipertenzivni agens ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol (doza je zavisna od određenog antihipertenzivnog agensa ili njegove izabrane soli) i placebo ili atorvastatin kalcij (80 mg) i placebo ili antihipertenzivni agens ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol (doza je zavisna od određenog antihipertenzivnog agensa ili njegove izabrane soli) i atorvastatain kalcij (80 mg). Stručnjak će znati da se oblik slobodne baze ili drugi oblici soli amlodipin besilata ili oblika slobodne baze ili drugi oblici soli statina mogu koristiti u ovom izumu. Izračunavanje količine doziranja za iste druge oblike statina i amlodipin besilata lagano se obavljaju izračunavanjem jednostavnog odnosa prema molekularnim težinama uključenih vrsta. Količina antihipertenzivnog agensa može se mijenjati prema zahtjevima. Količina statina će biti titrirana od 80 mg ako je tako odredio liječnik do one koja treba biti u najboljem interesu subjekta. Subjekti su monitorirani tijekom perioda od 1 do 3 godine, općenito je poželjno 3 godine. Određivanje ultrazvučnog B-moda karotidne ateroskleroze karotine arterije i propusnosti vršeni su u pravilnim intervalima tijekom studije.

Općenito, podesni intervali su 6 mjeseci. Tipično određivanje je vršeno uporabom ultrazvučne opreme za mjerenje B-moda. Ali, mogu se koristiti i drugi postupci za ovo određivanja. Koronarna angiografija je izvršena na završetku perioda tretmana od 1 do 3 godine. Angiogrami bazne linije i post-tretmana i ultrasonogrami interventnog B-moda karotidne arterije procijenjeni su za nova oštećenja ili napredovanje postojećih aterosklerotičnih efekta. Mjerenja arterijske propusnosti vršena je od bazne linije i preko perioda procjenjivanja u 6-mjeseci.

Glavni predmet iste studije je da se pokaže da kombinacija antihipertenzivnog agensa i atorvastatina reducira napredovanje aterosklerotičnih oštećenja kako se mjeri kvantitativnom koronarnom angiografijom (QCA) kod pacijanata sa kliničkim bolesti koronarne arterije. GCA mjeri otvaranje lumena mjerenih arterija.

Glavna krajnja točka iste studije je promjena prosječnog srednjeg radijusa segmenta slobodne koronarne arterije. Tako, radijus segmenta arterije je mjeren u raznim dijelovima duž dužine tog segmenta. Određen je srednji radijus tog segmenta. Poslije određivanja srednjeg radijusa segmenta mnogih segmenata, određena je srednja vrijednost svih srednjih vrijednosti segmenata zbog dobivanja prosječnog srednjeg radijusa segmenta. Prosječni radijus segmenta subjekta koji uzimaju atorvastatain ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i amlodipin ili njegove farmaceutski prihvatljivih adicione soli kiseline će se smanjivati sporije i zaustavit će se potpuno, ili će bit povećanja u prosječnom radijusu segmenta. Ovi rezultati pokazuju usporeno napredovanje ateroskleroze, zaustavljeno napredovanje ateroskleroze i povlačenje ateroskleroze, respektivno.

Sekundarni predmet iste studije je da se pokaže da kombinacija antihipertenzivnog agensa i atorvastatina ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli reducira brzinu napredovanja ateroskleroze kod karotidnih arterija kada se mjeri sa nagibom mjerenja unutrašnja-srednja debljina usrednjenih preko 12 posebnih segmenata zida (srednji max) kao funkcije vremena, više nego što čini amlodipin ili njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline ili atorvastatin ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sami. Unutrašnja-srednja debljina subjekta koji uzimaju atorvastatin ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i amlodipin ili njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline će se povećati sporije, prestat će se povećavati ili će se smanjiti. Ovi rezultati pokazuju usporeno napredovanje ateroskleroze, zaustavljeno napredovanje ateroskleroze i zaustavljanje ateroskleroze, respektivno.

Korisnost spojeva iz ovog izuma kao medicinskih agensa u tretmanu angine pektoris kod sisavaca (i primjerice ljudi) pokazala je da isti posjeduju aktivnost spojeva iz ovog izuma u konvencionalnim pokusima i po kliničkim protokolima niže opisanima:

Efekti atorvastatina i antihipertenzivnog agensa, samog i u kombinaciji, u tretmanu angine

Ista studija je dvostruka slijepa, paralelna proba, studija slučaja za pokazivanje efikasnosti atorvastataina ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i antihipertenzivnog agensa u kombinaciji u tretmanu simptomatične angine.

Ulazni kriterij: Subjekti su muškarci i žene između 18 i 20 godina sa historijatom tipičnog bola u grudima združenog sa jednim od slijedećih evidentiranih predmeta srčanog nedostatka prokrvljenosti: (1) podizanje segmenta testa tlaka za oko 1 milimeter ili više od ECG; (2) pozitivni stres test na beskonačnoj traci; (3) abnormalnost kretanja novog zida na ultrazvuk; ili (4) koronarni angiogram sa značajnom kvalifikacijom stenoze. Općenito stenoza od oko 30-50 % se smatra značajnom.

Svaki subjekt je procjenjivan tijekom 10 do 32 tjedana. Bar 10 tjedana je potrebno da se kompletira studija. Koristi se dovoljno subjekta u ovom pregledu da se osigura oko 200 do 800 subjekta i poželjno oko 400 subjekta je procjenjivano u kompletiranju iste studije. Subjekti su snimani uz spomenute ulazne kriterije, dane niže, za vrijeme 4 tjedna rada u fazi. Poslije snimanja kriteriji su zadovoljeni, subjekti su ‘očišćeni’ od njihovog trenutnog antianginalnog liječenja i stabiliziranja na dugo djelovanje nitrata takvog kao, na primjer, nitroglicerin, izosorbid-5-mononitrat ili izosorbid dinitrat. Termin "očišćen", kada se koristi u vezi ovog snimanja označava izvlačenje postojećeg anti-anginalnog liječenja tako da je suštinski sve od liječenja eliminirano iz tijela subjekta. Period od 8 tjedana je ostavljen za period čišćenja i za utvrđivanje subjekta na stabilnim dozama spomenutog nitrata. Subjekti koji imaju 1 ili više napada angine po tjednu dok su na stabilnim dozama nitrata dugog djelovanja općenito je dozvoljeno da preskoče fazu čišćenja. Poslije stabiliziranja subjekta na nitrate, subjekti ulaze u fazu slučajnosti pod uvjetom da nastavljaju imati jedan ili 2 napada angine po tjednu. U fazi slučajnosti, subjekti se slučajno postave u 1 od 4 putanje dane niže. Poslije kompletiranja faze ispiranja, subjekti prema ulaznom kriteriju podvrgavaju se ambulantnom elektrokardiogramu (ECG) takvom kao Holter monitoriranje, testiranju naprezanja na beskonačnoj traci i procjenjivanje miokardialne perfuzije korištenjem PET (tomografija emisije fotona) skaniranja da se utvrdi bazna linija za svaki subjekt. Kada se vrši test naprezanja na beskonačnoj traci brzinu i gradijent trake kontrolira tehničar. Brzina trake i nagib općenito se povećavaju za vrijeme testa. Intervali vremena između svake brzine i povećanja nagiba općenito su određeni korištenjem modificiranog Bruceovog protokola.

Poslije kompletiranja istraživanja bazne linije, subjekti su inicirani u jednoj od slijedeće 4 putanje studije: (1) placebo; (2) atorvastatin (oko 10 mg do oko 80 mg); (3) antihipertenzivni agens (doza je zavisna od određenog izabranog antihipertenzivnog agensa); ili (4) kombinacija gornjih doza atorvastatin i antihipertenzivnog agensa zajedno. Stručnjaci će znati da se može koristiti u ovom izumu oblik slobodne baze ili oblici druge soli amlodipin besilata ili oblik slobodne baze ili oblici druge soli statina. Izračunavanje količine doziranja za druge oblike statina i amlodipin besilata lagano se dobiva izračunavanjem jednostavnog odnosa prema molekularnim težinama uključenih vrsta. Subjekti su zatim monitorirani tijekom 2 do 24 sedmice.

Poslije uvođenja perioda monitoriranja, subjekti će biti podvrgnuti slijedećim istraživanjima: (1) 24 sata ambulantna ECG, takva kao Holter monitoriranje; (2) testiranje pod opterećenjem (npr. beskonačna traka uz spomenuti modificirani Bruceov protokol); i (3) procjenjivanje miokardialne perfuzije korištenjem PET skaniranja. Pacijenti vode dnevnik bolnih ishemijskih događaja i trošenja nitroglicerina. Općenito je poželjno da se ima točan zapis broja napada angine koje je pacijent podio za vrijeme testa. Kako pacijent općenito uzima nitroglicerin za olakšavanje boli pri napadu angine, broj puta kada pacijent unosi nitroglicerin omogućava jasan točan zapis broja napada angine.

Za demonstriranje efikasnosti kombinacije lijeka iz ovog izuma, i za određivanje količina doziranja kombinacije lijeka iz ovog izuma, osoba koja vrši test će ocijeniti subjekt korištenjem opisanih testova. Uspješan tretman daje manji broj ishemijskih događaja kao što je detektirano sa ECG, i dozvolit će subjektu duže vježbanje ili sa većim nivoom intenziteta na beskonačnoj traci, ili da vježba na traci bez bola, ili daje bolju perfuziju ili manje nedostatke perfuzije na ultrazvuku.

Korisnost spojeva iz ovog izuma kao medicinskih agensa u tretmanu hipertenzije i hiperlipidemije kod sisavaca (npr., ljudi) koji pate od kombinacije hipertenzije i hiperlipidemije pokazana je u aktivnosti spojeva iz ovog izuma u konvencionalnim pokusima i kliničkom protokolu niže opisanom:

Efekt atorvastatina i antihipertenzivnog agensa, samog i u kombinaciji, u tretmanu subjekta koji imaju i hipertenziju i hiperlipidemiu.

Ista studija je dvostruki slijepa proba, paralelna, studija slučaja za pokazivanje efikasnosti atorvastatina ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i antihipertenzivnog agensa u kombinaciji u tretmanu kontroliranja hipertenzije i hiperlipidemije kod subjekta koji imaju blagu, umjerenu, ili oštru hipertenziju i hiperlipidemiju.

Svaki subjekt je procjenjivan tijekom 10 do 20 tjedana, poželjno 14 tjedana. Dovoljno subjekta je korišteno u ovom snimanju kako bi se osiguralo da oko 400 do 800 subjekta bude procijenjeno kako bi se kompletirala ta studija.

Ulazni kriterij: Subjekti su odrasli muškarci i žene između 18 i 80 godina starosti koji imaju i hiperilipdemiu i hipertenziju. Prisustvo hiperlipidemije je evidentirano procjenom lipoproteina nivoa male gustoće (LDL) u subjekta u odnosu na neke pozitivne faktore rizika. Ako subjekt nema koronarnu bolest srca (CHD) i ima manje od 2 pozitivna faktora rizika, tada se za subjekt smatra da ima hiperlipidemiu ako je LDL subjekta veći od ili jednak 190. Ako subjekt nema CHD i ima 2 pozitivna faktora rizika, tada se za subjekt smatra da ima hiperlipidemiu ako LDL subjekta je veći od ili jednak 160. Ako subjekt ima CHD, tada se za subjekt smatra da ima hiperlipidemiu ako LDL subjekta je veći od ili jednak 130.

Pozitivni faktori rizika uključuju (1) muškarca preko 45, (2) ženu preko 55 godina gdje spomenuta žena se ne podvrgava terapiji zamjene hormona (HRT); (3) historiju familije preuranjenih kardiovaskularnih bolesti, (4) subjekt je pušač, (5) subjekt ima dijabetes, (6) HDL je manji od 45, i (7) subjekt ima hipertenziju. HDL veći od 60 smatra se negativnim faktorom rizika i kompenzirat će jedan od gore spomenutih pozitivnih faktora rizika.

Prisustvo hipertenzije je evidentirano sa nalaženjem diastolnog krvnog tlaka (BP) većeg od 90 ili nalaženjem sistolnog BP većeg od 140. Svi krvni tlakovi su općenito određeni kao srednja vrijednost 3 mjerenja uzeta posebno u 5 minuta.

Subjekti se snimaju prema ulaznom kriterij danom naprijed. Poslije ipunjavanja svih kriterija snimanja, subjekti se očiste od njihovog tekućeg antihipertenziva i liječenja snižavanja lipida i postavljaju se na NCEP ATP II faza 1 dijetu. NCEP ATP II (panel tretmana odraslih, 2. revizija) faza 1 dijeta daje količinu zasićene i nezasićene masti koja se može konzumirati kao dio ukupnog kaloričnog uzimanja. Termin "očišćen", kada je korišten u vezi ovog snimanja, označava izvlačenje tekućeg antihipertenziva i liječenja snižavanja lipida tako da je suštinski sve od liječenja eliminirano iz tijela subjekta. Novo dijagnosticirani subjekti ostaju neteretirani do početka testa. Ovi subjekti se također postavljaju na NCEP faza 1 dijetu. Poslije 4 tjedna čišćenja i perioda stabilizacije dijete, subjekti se podvrgavaju slijedećim istraživanjima osnovne linije: (1) krvni tlak i (2) snimanje vezanja lipida. Snimanje vezanja lipida određuje osnovnu liniju nivoa lipida u stanju vezanja subjekta. Općenito, subjekti se uzdržavaju od hrane tijekom 12 sati, u koje vrijeme se mjere nivoi lipida.

Poslije izvršavanja osnovne linije subjekti započinju u jednoj od slijedećih faza: (1) fiksna doza antihipertenzivnog agensa, doza je zavisna od određenog izabranog antihipertenzivnog agensa; (2) fiksna doza atorvastatina, općenito oko 10 do 80 mg; ili (3) kombinacija gornjih doza atorvastatina i antihipertenzivnog agensa zajedno. Stručnjaci će znati da se može koristiti u ovom izumu oblik slobodne baze ili oblici druge soli amlodipin besilata ili oblik slobodne baze ili oblici druge soli statina. Izračunavanje doze za druge oblike statina i amlodipin besilata lagano se obavlja izračunavanjem jednostavnog odnosa prema molekularnim težinama uključenih vrsta. Subjekti ostaju na ovim dozama tijekom minimalno 6 tjedana, i općenito ne više od 8 tjedana. Subjekti se vraćaju u centar testiranja na kraju 6 do 8 sedmica tako da se ponavljaju procjene osnovne linije. Krvni tlak subjekta na kraju studije uspoređen je sa krvnim tlakom subjekta na ulazu. Snimanje lipida mjeri ukupni kolesterol, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol, trigliceride, apoB, VLDL (vrlo mala gustoća lipoprpoteina) i druge komponente profila lipida subjekta. Poboljšanja u vrijednostima dobivenim poslije tretmana relativno prema vrijednostima predtretmana pokazuju korisnost kombinacije lijeka.

Korisnost spojeva iz ovog izuma kao medicinskih agensa u upravljanju srčanim rizikom kod sisavaca (npr., ljudi) na rizik štetnog srčanog događaja prikazana je uz aktivnost spojeva iz ovog izuma u konvencionalnim pokusima i kliničkom protokolu niže opisanom:

Efekt atorvastatina i antihipertenzivnog agensa, samog i u kombinaciji, na subjektima sa rizikom budućih kardiovaskularnih događaja

Ista studija je dvostruka slijepa proba, paralelnih putanja, studija slučaja za pokazivanje efikasnosti atorvastataina ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i antihipertenzivnog agensa danih u kombinaciji koji su efikasni u reduciranju ukupnog izračunanog rizika budućih događaja kod subjekta koji posjeduju rizik budućeg kardiovaskularnog događaje. Isti rizik je izračunan korištenjem Framingham Risk jednadžbe. Za subjekt se smatra da ima rizik za budući kardiovaskularni događaj ako je takav događaj više od jedne standardne devijacije iznad srednje vrijednosti prema Framingham Risk jednadžbi. Studija je korištena u procjeni efikasnost fiksne kombinacije atorvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i antihipertenzivnog agensa u kontroliranju kardiovaskularnog rizika kontroliranjem hipertenzije i hiperlipidemije kod pacijenata koji imaju obje blage do umjerene hipertenzije i hiperlipidemije.

Svaki subjekt je ispitivan tijekom 10 do 20 sedmica i poželjno tijekom 14 sedmica. Dovoljno subjekta je uvedeno u studiju kako bi se osiguralo oko 400 do 800 subjekta da se kompletira studija.

Ulazni kriterij: Subjekti uključeni u ovu studiju su muškarci i žene odrasli subjekti između 18 i 80 godina starosti sa baznom linijom 5 godina rizika gdje je rizik iznad srednjeg za spomenutu starost i spol subjekta, kao što je definirano Framingham Heart Study, koja je studija očekivana za odrasle ljude koja pokazuje da neki faktori rizika se mogu koristiti da se predvidi razvoj koronarnih bolesti srca. Starost, spol, sistolni i diasolni krvni tlak, pušenje, prisustvo ili odsustvo ugljikohidratne netolerancije, prisutnost ili odsutnost lijeve ventrikularne hipertrofije, serum kolesterola i visoka gustoća lipoproteina (HDL) više od jedne standardne devijacije iznad norme za Framingham Population je procjenjivano u određivanju da li je pacijent u području rizika štetnog srčanog događaja. Vrijednosti za faktore rizika su umetnute u Framingham Risk jednadžbu i računane kako bi se odredilo da li je subjekt posjeduje rizik za budući kardovaskularni događaj.

Subjekti se snimaju prema ulaznom kriteriju danom prije. Poslije svih snimanja ispunjenih kriterija, pacijenti su očišćeni od njihovog tekućeg antihipertenzitiva i liječenja snižavanja lipida i bilo kojeg drugog liječenja koje će utjecati na rezultate snimanja. Pacijenti se zatim postave na NCEP ATP II faza 1 dijete, kao što je prije opisano. Novo dijagnosticirani subjekti općenito ostaju neteretirani dok ne počne test. Ovi subjekti se također postave na NCEP ATP II faza 1 dijetu. Poslije 4 sedmice ispiranja i perioda stabilizacije dijete, subjekti se podvrgavaju istraživanjima osnovne linije: (1) krvni tlak; (2) vezanje; (3) snimanje lipida; (4) test tolerancije glukoze; (5) ECG; i (6) srčani ultrazvuk. Ovi testovi se vrše korištenjem standardnih postupaka dobro poznatih stručnjacima. ECG i srčani ultrazvuk se općenito koriste za mjerenje tlaka ili odsutnosti lijeve ventrikularne hipertrofije.

Poslije vršenja istraživanja osnovne linije pacijenti će započeti jednu od slijedećih faza: (1) fiksna doza antihipertenzivog agensa, doza je zavisna od određenog izabranog antihipertenzivnog agensa; (2) fiksna doza atorvastatina (oko 10 do 80 mg); ili (3) kombinacija gornjih doza atorvastataina i antihipertenzivnog agensa. Stručnjaci će znati da se može koristiti u ovom izumu oblik slobodne baze ili oblici druge soli amlodipin besilata ili oblik slobodne baze ili oblici druge soli statina. Izračunavanje doziranja za iste druge oblike statina i amlodipin besilata lagano se vrši izračunavanjem jednostavnog odnosa prema molekularnim težinama uključenih vrsta. Pacijenti se drže na ovim dozama i traži se od njih da se vrate unutar 6 do 8 sedmica tako da se procjene osnovne linije mogu ponoviti. U ovom vrijeme nove vrijednosti se unose u Framingham Risk jednadžbu da se odredi da li subjekt ima, veći rizik ili nema promjene u riziku budućeg kardiovaskularnog događaja.

Gornji pokusi koji pokazuju efikasnost amlodipina ili njegovih farmaceutski prihvatljivih adicijskih soli kiselina i atorvastatina ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli u tretmanu angine pektoris, ateroskleroze, hipertenzije i hiperlipidemije zajedno, i upravljanja srčanim rizikom, također omogućavaju sredstvo kojim se spojevi iz ovog izuma mogu usporediti između sebe i sa aktivnostima drugih poznatih spojeva. Rezultati istih usporedba su korisni za određivanje nivoa doziranja kod sisavaca, uključujući ljude, u tretmanu takvih bolesti.

Slijedeće doze i druge količine doziranja inače dane u specifikaciji i pridruženim zahtjevima su za prosječnog čovjeka koji ima težinu od 65 do oko 70 kg. Iskusni stručnjak će biti u stanju da lagano odrediti zahtjevani nivo doziranja za subjekt čija je težina izvan opsega 65 kg do 70 kg, bazirano na medicinskoj historiji subjekta i prisutne bolesti, npr. dijabestes u subjekta. Sve doze dane ovdje, i u pridruženim zahtjevima, su dnevne doze.

Općenito, prema ovom izumu, niže navedeni antihipertenzivni agens unosi se u slijedećim količinama doziranja:

diltiazem, općenito oko 120 mg do oko 480 mg;

verapamil, općenito oko 20 mg do oko 48 mg;

felodipin, općenito oko 2,5 mg do oko 40 mg;

isradipin, općenito oko 2,5 mg do oko 40 mg;

lacidipin, općenito oko 1 mg do oko 6 mg;

nikardipin, općenito oko 32 mg do oko 120 mg;

nifedipin, općenito oko 10 mg do oko 120 mg;

nimodipin, općenito oko 120 mg do oko 480 mg;

nisoldipin, općenito oko 5 mg do oko 80 mg;

nitrendipin, općenito oko 5 mg do oko 20 mg;

benzapril, općenito oko 10 mg do oko 80 mg;

kaptopril, općenito oko 50 mg do oko 150 mg;

enalapril, općenito oko 5 mg do oko 40 mg;

fosinopril, općenito oko 10 mg do oko 80 mg;

lisinopril, općenito oko 10 mg do oko 80 mg;

kinapril, općenito oko 10 mg do oko 80 mg;

losartan, općenito oko 25 mg do oko 100 mg;

valsartan, općenito oko 40 mg do oko 640 mg;

doksazosin, općenito oko 0,5 mg do oko 16 mg;

prazosin, općenito oko 1 mg do oko 40 mg;

trimazosin, općenito oko 1 mg do oko 20 mg;

amilorid, općenito oko 5 mg do oko 20 mg;

Stručnjaci će znati da su doziranja za gornje antihipertenzivne spojeve moraju individualizovati za svaki specifični subjekt. Ista individualizacija će zavisiti od medicinske historije subjekta i da li subjekt konkurentno uzima druge lijekove koji mogu ili ne mogu imati suprotan efekt u kombinaciji sa gornjim antihipertenzivima. Individualizacija se zatim postiže malom dozom spojeva i titriranjem količine dok se ne postigne željeni terapijski efekt.

Općenito, prema ovom izumu, atorvastatin kalcij se općenito unosi u doziranju od oko 2,5 mg do oko 160 mg. Poželjno, atorvastatin kalcij se unosi u doziranju od oko 10 mg do oko 80 mg.

Spojevi iz ovog izuma općenito se unose u obliku farmaceutskog preparata koji sadrži bar jedan od spojeva iz izuma zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razrjeđivačem. Tako, spojevi iz ovog izuma se mogu unositi ili pojedinačno ili zajedno u bilo kojem konvencionalnom oralnom, parenteralnom ili transdermalnom obliku doziranja.

Za oralno unošenje farmaceutski preparat može imati oblik otopine, suspenzija, tableta, pilula, kapsula, praha, i slično. Tablete koje sadrže razne ekscipijente kao što su natrij citrat, kalcij karbonat i kalcij fosfat koriste se zajedno sa raznim dezintegratorima takvim kao škrob poželjno škrob krumpira ili tapioke i nekim kompleksima silikata, zajedno sa sredstvima za vezanje kao polivinilpirolidon, sukroza, želatina i akacija. Dodatno, agensi podmazivanja kao magnezijev stearat, natrijev lauril sulfat i talk koji se često koriste za potrebe tabletiranja. Čvrsti preparati sličnog tipa također se koriste kao punila u mekim i tvrdo-punjenim želatinskim kapsulama; poželjni materijali u vezi s tim također uključuju laktozu ili mliječni šećer isto kao polietilen glikol velike molekularne težine. Kada su vodene otopine suspenzije i/ili eliksiri poželjni za oralno unošenje, spojeva iz ovog izuma oni se mogu kombinirati sa raznim agensima zaslađivanja, agensima koji daju začin, agensima za bojanje, agensima emulgacije i/ili agensima suspendiranja, isto kao i određenim razrjeđivačima kao što su voda, etanol, propilen glikol, glicerin i u raznim njihovim kombinacijama.

Kombinacije iz ovog izuma može se također unositi i u formulacijama koje omogućavaju kontrolirano oslobađanje kao što su formulacija sporog oslobađanja ili formulacija brzog oslobađanja. Takve formulacije kontroliranog oslobađanja doziranja iz kombinacija ovog izuma mogu se dobiti korištenjem postupaka dobro poznatih stručnjacima. Postupak poželjnog unošenja će odrediti nadležni liječnik ili druga stručna osoba poslije procjene stanja subjekta i zahtjeva.

Za potrebe parenteralnog unošenja, mogu se koristiti otopine u sezamovom ulju ili ulju kikirikija ili u vodenom propilen glikolu, isto kao i sterilna vodena otopina odgovarajućih soli topivih u vodi. Takva vodena otopina mogu se po želji može puferizirati, ako je to potrebno, i tekući razrjeđivač se prvi unosi izotonski sa dovoljnom slanoćom ili glukozom. Ove vodene otopine su specijalno podesne za potrebe intravenozne, intramuskularne, potkožne i intraperitonealne injekcije. U vezi s tim korišten sterilni vodeni medij se lagano dobiva standardnim tehnikama dobro poznatim stručnjacima.

Postupci dobivanja raznih farmaceutskih preparata sa nekom količinom aktivnog sastojka su poznati, ili će biti jasni stručnjacima u području. Na primjer, pogledati Remington Pharmaceutical Sciences, Mask Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975).

Farmaceutski preparati prema ovom izumu mogu sadržavati 0,1-95 % spojeva iz ovog izuma, poželjno 1 %-70 %. U svakom slučaju, preparat ili formulacija za unošenje će sadržati količinu spojeva prema izumu u djelotvornoj količini da se tretira stanje ili bolest subjekta koji se tretira.

Kako se isti izum odnosi na tretman bolesti i stanja sa kombinacijom aktivnih sastojaka koja se može unositi zasebno, izum se također odnosi na kombinirane posebne oblike farmaceutskih kompleta. Komplet uključuje dva posebna farmaceutska preparata: antihipertenzivni agens ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, gdje spomenuti antihipertenzivni agens nije amlodipin ili amlodipin ili njegova farmaceutski prihvatljiva adicijska sol kiseline i atorvastatin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol. Komplet uključuje kontejnersko sredstvo za sadržavanje posebnih preparata kao što je razdijeljena boca ili podijeljena folija paketa, ali posebni preparati se mogu također nalaziti i unutar jednog, nepodijeljenog kontejnera. Tipično komplet uključuje načine za unošenje posebnih komponenti. Komplet oblik je posebno podesan kada se posebne komponente po želji unose u raznim oblicima doziranja (npr., oralno i parenteralno); unose se u raznim intervalima doziranja, ili kada nadležni liječnik želi titracija pojedinačnih komponenti i kombinacija.

Treba shvatiti da izum nije ograničen na određene realizacije izuma koje su ovdje opisane, ali da se razne izmjene i modifikacije mogu napraviti bez napuštanja duha i opsega ovog novog koncepta koji je definiran slijedećim zahtjevima.

Claims

1. Farmaceutski preparat, naznačen time, da sadrži: a. količinu atorvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; b. količinu antihipertenzivnog agensa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; c. armaceutski prihvatljiv nosač ili razrjeđivač, pod uvjetom da spomenuti antihipertenzivni agens nije amlodipin ili njegova farmaceutski prihvatljiva adicijska sol kiseline.

2. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 1, naznačen time, da je spomenuti antihipertenzivni agens blokator kanala kalcija, ACE inhibitor, A-II antagonist, diuretik, blokator beta-adrenergijskog receptora ili blokator alfa-adrenergijskog receptora.

3. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 2, naznačen time, da sadrži hemi-kalcijevu sol atorvastatina.

4. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 3, naznačen time, da je spomenuti antihipertenzivni agens blokator kanala kalcija, gdje spomenuti blokator kanala kalcija je verapamil, diltiazem, mibefradil, isradipin, lacidipin, nikardipin, nifedipin, nimodipin, nisoldipin, nitrendipin ili felodipin ili farmaceutski prihvatljiva sol blokatora kanala kalcija.

5. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 4, naznačen time, da je spomenuti blokator kanala kalcija felodipin, nifedipin ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.

6. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 3, naznačen time, da je spomenuti antihipertenzivni agens A-II antagonist, gdje spomenuti A-II antagonist je losartin, irbesartan ili valsartan ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol spomenutog A-II antagonista.

7. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 3, naznačen time, da je spomenuti antihipertenzivni agens diuretik, gdje spomenuti diuretik je amilorid, bendroflumetiazid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.

8. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 3, naznačen time, da je spomenuti antihipertenzivni agens blokator beta-adrenergijskog receptora, gdje spomenuti blokator beta-adrenergijskog receptora je karvedilol ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.

9. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 3, naznačen time, da je spomenuti antihipertenzivni agens ACE inhibitor, gdje spomenuti ACE inhibitor je benazepril, kapopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, perindopril, kinapril, trandolapril ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.

10. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 3, naznačen time, da je spomenuti antihipertenzivni agens blokator alfa-adrenergijskog receptora, gdje spomenuti blokator alfa-adrenergijskog receptora je doksazosin, prazosin, trimazosin ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.

11. Prvi farmaceutski preparat za primjenu sa drugim farmaceutskim preparatom za postizanje terapijskog efekta kod sisavaca, naznačen time, što rezultira efektom koji je veći od sume terapijskog efekta postignutog unošenjem spomenutog prvog i drugog farmaceutskog preparata zasebno i gdje drugi farmaceutski preparat sadrži količinu atorvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, i gdje spomenuti prvi farmaceutski preparat sadrži količinu antihipertenzivnog agensa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača; uz uvjet da spomenuti antihipertenzivni agens nije amlodipin ili njegova farmaceutski prihvatljiva adicijska sol kiseline.

12. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 11, naznačen time, da je spomenuti antihipertenzivni agens blokator kanala kalcija, ACE inhibitor, A-II antagonist, diuretik, blokator beta-adrenergijskog receptora ili blokator alfa-adrenergijskog receptora.

13. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 12, naznačen time, da je spomenuti drugi farmaceutski preparat sadrži hemi-kalcijevu sol atorvastatina.

14. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 13, naznačen time, da je spomenuti antihipertenzivni agens blokator kanala kalcija, gdje spomenuti blokator kanala kalcija je verapamil, diltiazem, mibefradil, isradipin, lacidipin, nikardipin, nifedipin, nimodipin, nisoldipin, nitrendipin ili felodipin.

15. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 14, naznačen time, da je spomenuti blokator kanala kalcija felodipin ili nifedipin.

16. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 13, naznačen time, da je spomenuti antihipertenzivni agens A-II antagonist, gdje spomenuti A-II antagonist je losartin, irbesartan ili valsartan.

17. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 13, naznačen time, da je spomenuti antihipertenzivni agens diuretik, gdje spomenuti diuretik je amilorid ili bendroflumetiazid.

18. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 13, naznačen time, da je spomenuti antihipertenzivni agens blokator beta-adrenergijskog receptora, gdje spomenuti blokator beta-adrenergijskog receptora je karvedilol.

19. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 13, naznačen time, da je spomenuti antihipertenzivni agens ACE inhibitor, gdje spomenuti ACE inhibitor je benazepril, kapopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, perindopril, kinapril ili trandolapril.

20. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 13, naznačen time, da je spomenuti antihipertenzivni agens blokator alfa-adrenergijskog receptora, gdje spomenuti blokator alfa-adrenergijskog receptora je doksazosin, prazosin ili trimazosin.

21. Prvi farmaceutski preparat za primjenu sa drugim farmaceutskim preparatom za postizanje terapijskog efekta kod sisavaca, naznačen time, što rezultira efektom koji je veći od sume terapijskog efekta postignutog unošenjem spomenutog prvog i drugog farmaceutskog preparata zasebno i gdje drugi farmaceutski preparat sadrži količinu antihipertenzivnog agensa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, i gdje spomenuti prvi farmaceutski preparat sadrži količinu agensa atorvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača; pod uvjetom da spomenuti antihipertenzivni agens nije amlodipin ili njegova farmaceutski prihvatljiva adicijska sol kiseline.

22. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 21, naznačen time, da je spomenuti antihipertenzivni agens blokator kanala kalcija, ACE inhibitor, A-II antagonist, diuretik, blokator beta-adrenergijskog receptora ili blokator alfa-adrenergijskog receptora.

23. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 22, naznačen time, da sadrži hemi-kalcijevu sol atorvastatina.

24. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 23, naznačen time, da je spomenuti antihipertenzivni agens blokator kanala kalcija, gdje spomenuti blokator kanala kalcija je verapamil, diltiazem, mibefradil, isradipin, lacidipin, nikardipin, nifedipin, nimodipin, nisoldipin, nitrendipin ili felodipin.

25. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 24, naznačen time, da je spomenuti blokator kanala kalcija felodipin ili nifedipin.

26. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 23, naznačen time, da je spomenuti antihipertenzivni agens A-II antagonist, gdje spomenuti A-II antagonist je losartin, irbesartan ili valsartan.

27. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 23, naznačen time, da je spomenuti antihipertenzivni agens diuretik, gdje spomenuti diuretik je amilorid ili bendroflumetiazid.

28. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 23, naznačen time, da je spomenuti antihipertenzivni agens blokator beta-adrenergijskog receptora, gdje spomenuti blokator beta-adrenergijskog receptora je karvedilol.

29. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 23, naznačen time, da je spomenuti antihipertenzivni agens ACE inhibitor, gdje spomenuti ACE inhibitor je benazepril, kapopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, perindopril, kinapril ili trandolapril.

30. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 23, naznačen time, da je spomenuti antihipertenzivni agens blokator alfa-adrenergijskog receptora, gdje spomenuti blokator alfa-adrenergijskog receptora je doksazosin, prazosin ili trimazosin.

31. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 11, naznačen time, da je spomenuti terapijski efekt antianginalni; antiaterosklerotični; antihipertenzivni i hipolipidemički; ili je djelotvoran za upravljanje srčanim rizikom.

32. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 13, naznačen time, da je spomenuti terapijski efekt antianginalni; antiaterosklerotični; antihipertenzivni i hipolipidemički; ili je djelotvoran za upravljanje srčanim rizikom.

33. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 21, naznačen time, da je spomenuti terapijski efekt je antianginalni; antiaterosklerotični; antihipertenzivni i hipolipidemički; ili je djelotvoran za upravljanje srčanim rizikom.

34. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 23, naznačen time, da je spomenuti terapijski efekt antianginalni; antiaterosklerotični; antihipertenzivni i hipolipidemički; ili je djelotvoran za upravljanje srčanim rizikom.

35. Prvi farmaceutski preparat za primjenu sa drugim farmaceutskim preparatom za postizanje terapijskog efekta kod sisavaca, naznačen time, što rezultira efektom koji je veći od terapijskog efekta postignutog unošenjem spomenutog prvog i drugog farmaceutskog preparata zasebno i gdje drugi farmaceutski preparat sadrži količinu atorvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, i gdje spomenuti prvi farmaceutski preparat sadrži količinu antihipertenzivnog agensa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, pod uvjetom da spomenuti antihipertenzivni agens nije amlodipin ili njegova farmaceutski prihvatljiva adiciona sol kiseline.

36. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 35, naznačen time, da je spomenuti antihipertenzivni agens blokator kanala kalcija, ACE inhibitor, A-II antagonist, diuretik, blokator beta-adrenergijskog receptora ili blokator alfa-adrenergijskog receptora.

37. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 36, naznačen time, da spomenuti drugi farmaceutski preparat sadrži hemi-kalcijevu sol atorvastatina.

38. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 35, naznačen time, da je spomenuti terapijski efekt antianginalni; antiaterosklerotični; antihipertenzivni i hipolipidemički; ili je djelotvoran za upravljanje srčanim rizikom.

39. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 37, naznačen time, da je spomenuti terapijski efekt antianginalni; antiaterosklerotični; antihipertenzivni i hipolipidemički; ili je djelotvoran za upravljanje srčanim rizikom.

40. Prvi farmaceutski preparat za primjenu sa drugim farmaceutskim preparatom za postizanje terapijskog efekta kod sisavaca, naznačen time, što rezultira efektom koji je veći od terapijskog efekta postignutog unošenjem spomenutog prvog i drugog farmaceutskog preparata zasebno i gdje drugi farmaceutski preparat sadrži količinu antihipertenzivnog agensa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, i gdje spomenuti prvi farmaceutski preparat sadrži količinu atorvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, pod uvjetom da spomenuti antihipertenzivni agens nije amlodipin ili njegova farmaceutski prihvatljiva adiciona sol kiseline.

41. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 40, naznačen time, da je spomenuti antihipertenzivni agens blokator kanala kalcija, ACE inhibitor, A-II antagonist, diuretik, blokator beta-adrenergijskog receptora ili blokator alfa-adrenergijskog receptora.

42. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 41, naznačen time, da sadrži hemi-kalcijevu sol atorvastatina.

43. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 40, naznačen time, da je spomenuti terapijski efekt antianginalni; antiaterosklerotični; antihipertenzivni i hipolipidemički; ili je djelotvoran za upravljanje srčanim rizikom.

44. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 42, naznačen time, da je spomenuti terapijski efekt antianginalni; antiaterosklerotični; antihipertenzivni i hipolipidemički; ili je djelotvoran za upravljanje srčanim rizikom.

45. Komplet za postizanje terapijskog efekta kod sisavaca, naznačen time, da sadrži: a. količinu atorvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača u prvom obliku jedinice doziranja; b. količinu antihipertenzivnog agensa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača u drugom obliku jedinice doziranja; c. kontejnersko sredstvo za držanje spomenutog prvog i drugog oblika doziranja, pod uvjetom da spomenuti antihipertenzivni agens nije amlodipin ili njegova farmaceutski prihvatljiva adiciona sol kiseline.

46. Komplet prema zahtjevu 45, naznačen time, da sadrži hemi-kalcijevu sol atorvastatina.

47. Postupak tretiranja sisavaca kojima je potreban terapijski tretman, naznačen time, da obuhvaća unošenje u spomenutog sisavca: (a) količine prvog spoja, gdje spomenuti prvi spoj je atorvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol; i (b) količine drugog spoja, gdje spomenuti drugi spoj je antihipertenzivni agens ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol; gdje se spomenuti prvi spoj i spomenuti drugi spoj svaki po želji i nezavisno unose zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razrjeđivačem, pod uvjetom da spomenuti antihipertenzivni agens nije amlodipin ili njegova farmaceutski prihvatljiva adicijska sol kiseline.

48. Postupak prema zahtjevu 47, naznačen time, da sadrži hemi-kalcijevu sol atorvastatina.

49. Postupak prema zahtjevu 47, naznačen time, da spomenuti terapijski tretman sadrži antihipertenzivni i antihiperlipidemički tretman.

50. Postupak prema zahtjevu 47, naznačen time, da spomenuti terapijski tretman sadrži antianginalni tretman.

51. Postupak prema zahtjevu 47, naznačen time, da spomenuti terapijski tretman sadrži upravljanje srčanim rizikom.

52. Postupak prema zahtjevu 47, naznačen time, da spomenuti terapijski tretman sadrži tretman ateroskleroze.