SK1432000A3

SK1432000A3 - Combination therapy comprising atorvastatin and an antihypertensive agent

Info

Publication number: SK1432000A3
Application number: SK143-2000A
Authority: SK
Inventors: Robert Andrew Donald Scott
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1997-08-29
Filing date: 1998-08-11
Publication date: 2000-12-11
Also published as: IS5341A; ZA987839B; EP1009400B1; PA8457901A1; NO20000996D0; CO4970724A1; PE107099A1; ATE285767T1; NO20000996L; HUP0004318A3; BR9811556A; JP2005041875A; AP9801332A0; MA26536A1; NO323987B1; EG24678A; UY25155A1; ID24118A; EA200000012A1; TR200000563T2

Description

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka farmaceutických kombinácií atorvastatínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a antihypertenzných činidiel, kitov obsahujúcich takéto kombinácie a spôsobov použitia takýchto kombinácií na liečenie jedincov trpiacich angínou pektoris, aterosklerózou, kombinovanou hypertenziou a hyperlipidémiou a na liečenie jedincov s príznakmi rizika vzniku srdcovej príhody, vrátane ludí. Vynález sa tiež týka aditívnych a synergických kombinácií atorvastatínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a antihypertenzných činidiel, kde sú tieto aditívne a synergické kombinácie užitočné pri liečbe jedincov trpiacich angínou pektoris, aterosklerózou, kombinovanou hypertenziou a hyperlipidémiou a pri liečení jedincov s príznakmi rizika vzniku srdcovej príhody, včítane ludí.

Doterajší stav techniky

Premena 3-hydroxy-3-metylglutaryl-koenzýmu A (HMG-CoA) na mevalonát je skorým a rýchlosť obmedzujúcim stupňom pri biosyntéze cholesterolu. Tento stupeň je katalyzovaný enzýmom HMG-CoA reduktáza. Statíny inhibujú HMG-CoA reduktázu pri katalýze tejto premeny. Preto sú statíny účinnými činidlami znižujúcimi koncentrácie lipidov.

Vápenatá sol atorvastatínu, popísaná v U.S. patente č. 5273995, ktorý je tu uvedený ako odkaz, je v súčasnej dobe predávaná pod názvom Lipitor® a má vzorec:

Vápenatá sol atorvastatínu je selektívny, kompetitívny inhibítor HMG-CoA. Preto je vápenatá sol atorvastatínu účinným činidlom znižujúcim koncentrácie lipidov. Atorvastatín vo forme volnej karboxylovej kyseliny existuje predovšetkým ako laktón vzorca:

a je popísaný v U.S. patente č. 4681893, ktorý je tu uvedený ako odkaz.

O niekoľkých triedach zlúčenín je známe, že majú aktivitu ako antihypertenzné činidlá. Medzi takéto zlúčeniny patria blokátory vápnikového kanála, ACE inhibítory, A-II antagonisty, diuretiká, blokátory β-adrenergného receptora, vazodilatanciá a blokátory a-adrenergného receptora.

Ateroskleróza je stav charakterizovaný nepravidelne rozloženými depozitmi lipidov v intime artérií, vrátane koronárnych artérií, karotíd a periférnych artérií. Ateroskleróza koronárnych ciev (tu ďalej CHD) je príčinou 53 % všetkých úmrtí na kardiovaskulárne ochorenia. CHD sa pričíta takmer polovica (približne 50-60 biliónov $) celkových nákladov na liečbu kardiovaskulárnych ochorení v USA a približne 6 % celkových nákladov na zdravotníctvo. Aj napriek pokusom o ovplyvnenie sekundárnych rizikových faktorov ako je okrem iného aj fajčenie, obezita a nedostatok telesnej aktivity a liečbu dyslipidémie pomocou dietetických opatrení a liekovej terapie zostáva CHD najčastejšou príčinou úmrtia v USA.

Vysoká hladina cholesterolu a lipidov v krvi sú charakteristické pri nástupe aterosklerózy. Je všeobecne známe, že inhibítory 3-hydroxy-3-metylglutaryl-koenzým A reduktázy (HMG-CoA reduktázy) sú účinné pri znižovaní hladín cholesterolu v krvi, najmä cholesterolu lipoproteínov s nízkou denzitou (LDL-C), u ludí (Brown and Goldstein, New England Journal of Medicine, 1981, 305,

č. 9: 515-517) . Teraz bolo zistené, že zníženie hladín

LDL-C znižuje riziko ochorenia koronárnych artérií (pozri napríklad Scandinavian Simvastatín Survival Study Group: Randomised Trial of Cholesterol Lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Study (4S), Lancet, 1994, 344, 1383-89; a Shepherd, J. et al., prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia, New England Journal of Medicíne, 1995, 333, 1301-07).

Angína pektoris je silná zvieravá bolesť v hrudnom koši, ktorá často vyžaruje z prekordia do lavého ramena a do ľavej paže. Angína pektoris je často spôsobená ischémiou a príčinou je obyčajne ochorenie koronárnych artérií.

Súčasná terapia symptomatickej angíny pektoris sa významne líši v rôznych krajinách. V USA sú pacienti so symptomatickou, stabilnou angínou pektoris často liečení chirurgicky alebo PTCA. U pacientov po PTCA alebo inom chirurgickom zákroku na liečenie angíny pektoris dôjde často ku komplikáciám, ako je restenóza. Táto restenóza sa môže prejaviť buď ako krátkodobá proliferatívna odpoveď na angioplastikou indukované trauma, alebo ako dlhodobá progresia aterosklerotického procesu tak v transplantovaných cievach, ako aj v segmentoch, na ktorých bola uskutočnená angioplastika.

Symptomatická liečba angíny pektoris obsahuje použitie množstva liekov, často použitie kombinácie liekov z dvoch alebo viacerých nasledujúcich tried: betablokátorov, nitrátov a blokátorov vápnikového kanála. Zároveň je u väčšiny - pokiaľ nie u všetkých - takýchto pacientov nutná terapia činidlom znižujúcim hladiny lipidov. National Cholesterol Education Program (NCEP) určil pacientov s existujúcim ochorením koronárnych artérii ako zvláštnu triedu vyžadujúcu agresívnu terapiu zvýšených hladín LDL-C.

Amlodipin pomáha brániť ischémii myokardu u pacientov s námahovou angínou pektoris tým, že znižuje celkový periférny odpor, alebo afterload, čo znižuje tlak a tak požiadavky myokardu na kyslík, pri akejkoľvek určitej intenzite cvičenia. Bolo preukázané, že u pacientov s vazospastickou angínou pektoris blokuje amlodipin konštrikciu a tak obnovuje dodávku kyslíka do myokardu. Ďalej bolo preukázané, že amlodipin zvyšuje zásobenie myokardu kyslíkom tak, že dilatuje koronárne artérie.

Hypertenzia sa často vyskytuje spoločne s hyperlipidémiou a obidva tieto stavy sú považované za hlavné rizikové faktory pre vznik ochorení srdca, ktoré môžu nakoniec viesť k srdcovej príhode. Toto združenie rizikových faktorov je pravdepodobne spôsobené spoločným mechanizmom. Ďalej, spolupráca pacienta pri liečbe hypertenzie je všeobecne lepšia ako spolupráca pacienta pri liečbe hyperlipidémie. Preto bude výhodné pre pacienta, ak mu bude podaná jedna terapia na liečbu obidvoch týchto stavov.

Ochorenie koronárnych artérii je multifaktoriálne ochorenie, ktorého incidencia a závažnosť je ovplyvnená lipidovým profilom, prítomnosťou cukrovky a pohlavím jedinca. Incidencia je tiež ovplyvnená fajčením a hypertrofiou ľavej komory, ktorá je sekundárna pri hypertenzii. Na významné zníženie rizika ochorenia koronárnych artérii je významné liečiť celé spektrum rizík. Napríklad štúdie liečby hypertenzie zlyhali v plnej normalizácii kardiovaskulárnej mortality spôsobenej ochorením koronárnych artérii. Liečba pacientov s a bez ochorenia koronárnych artérii inhibítormi syntézy cholesterolu znižovala riziko kardiovaskulárnej morbidity a mortality.

Framingham Heart Study, prebiehajúca prospektivna štúdia dospelých mužov a žien, ukázala, že niektoré rizikové faktory môžu byť použité na určenie vývoja ochorenia koronárnych artérii (pozri Wilson et al., Am. J. Cardiol. 1987, 59(14): 91G-94G). Medzi tieto faktory patri vek, pohlavie, celková hladina cholesterolu, hladina lipoproteínov s vysokou hustotou (HDL). Systolický krvný tlak, fajčenie cigariet, glukózová intolerancia a zväčšené srdce (hypertrofia lavej komory na EKG, echokardiograme alebo zväčšené srdce na RTG pľúc). Pomocou multivariantnej logistickej funkcie môžu byť lahko naprogramované počítače, ktoré umožnia výpočet pravdepodobnosti kardiovaskulárneho akútneho stavu. Tieto výpočty, založené na skúsenostiach s 5209 mužmi a ženami vo Framingham štúdii, hodnotia riziko ochorenia koronárnych artérii v priebehu variabilného sledovania. Modelované incidencie sú v rozsahu od menej ako 1 % do viac ako 80 % v priebehu arbitrážne stanoveného šesťročného intervalu. Avšak, obyčajne sú tieto incidencie menej ako 10 % a vzácne presahujú 45 % u mužov a 25 % u žien.

Kramsch et al., Journal of Human Hypertension (1995) (Suppl. 1), 53-59, popisuje použitie blokátorov vápnikového kanála, vrátane amlodipínu, na liečbu aterosklerózy. Táto práca tiež ďalej naznačuje, že ateroskleróza môže byť liečená kombináciou amlodipínu a činidla znižujúceho hladiny lipidov. Štúdie uskutočnené na luďoch ukázali, že blokátory vápnikového kanála majú priaznivé účinky na liečbu skorých aterosklerotických lézií (pozri napríklad

Lichtlen, P.R. et al., Retardation of angiographic progression of coronary artery disease by nifedipin, Lancet, 1990, 335: 1109-13; a Waters, D. et al.,

A controlled trial to assess the effect of calcium channel blocker on progression of coronary atherosclerosis, Circulation, 1990, 82: 1940-1953). U.S. 4681893 popisuje, že niektoré statiny, vrátane atorvastatinu, sú hypolipidemické činidlá a ako také sú účinné v liečbe aterosklerózy. Jukema et al., Circulation, 1995 (Suppl. 1) 1-197, popisuje, že existujú dôkazy, že blokátory vápnikového kanála pôsobia synergicky v kombinácii s hypolipidemickými činidlami (napríklad inhibítormi HMG-CoA reduktázy), menovite pravastatínom. Orekhov et al., Cardiovascular Drugs and Therapy, 1997, 11: 350, popisuje použitie amlodipínu v kombinácii s lovastatínom na liečbu aterosklerózy.

Podstata vynálezu

Predmetom predkladaného vynálezu je farmaceutický prostriedok tu ďalej označovaný ako prostriedok A, obsahujúci:

a) množstvo atorvastatinu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli;

b) množstvo antihypertenzného činidla alebo jeho farmaceutický prijatelnej soli; a

c) farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo;

s podmienkou, že uvedeným antihypertenzným činidlom nie je amlodipín alebo jeho farmaceutický prijatelná adičná sol s kyselinou.

Predmetom predkladaného vynálezu je farmaceutický prostriedok, tu ďalej označovaný ako prostriedok AA, odvodený od prostriedku A, kde uvedeným antihypertenzným činidlom je blokátor vápnikového kanála, ACE inhibítor, A-II antagonista, diuretikum, blokátor β-adrenergného receptora, vazodilatans alebo blokátor a-adrenergného receptora.

Predmetom predkladaného vynálezu je farmaceutický prostriedok, tu ďalej označovaný ako prostriedok AB, odvodený od prostriedku AA, ktorý obsahuje hernivápenatú sol atorvastatínu.

Predmetom predkladaného vynálezu je farmaceutický prostriedok, tu ďalej označovaný ako prostriedok AC, odvodený od prostriedku AB, kde uvedeným antihypertenzným činidlom je blokátor vápnikového kanála vybratý zo skupiny zahrňujúcej verapamil, diltiazem, mibefradil, izradipín, lacidipín, nicardipín, nifedipín, nimodipín, nisoldipín, nitrendipín a felodipín.

Predmetom predkladaného vynálezu je farmaceutický prostriedok odvodený od prostriedku AC, kde uvedený blokátor vápnikového kanála je felodipín alebo nifedipín.

Predmetom predkladaného vynálezu je farmaceutický prostriedok odvodený od prostriedku AB, kde uvedeným antihypertenzným činidlom je ACE inhibítor vybratý zo skupiny zahrňujúcej benazepril, captopril, enalapril, quinapril perindopril, fosinopril, lisinopril, trandolapril.

Predmetom predkladaného vynálezu je farmaceutický prostriedok odvodený od prostriedku AB, kde uvedeným antihypertenzným činidlom je antagonista A-II vybratý zo skupiny zahrňujúcej lozartan, irbezartan a valzartan.

Predmetom predkladaného vynálezu je farmaceutický prostriedok odvodený od prostriedku AB, kde uvedeným antihypertenzným činidlom je diuretikum vybraté zo skupiny zahrňujúcej amilorid a bendroflumetiazid.

Predmetom predkladaného vynálezu je farmaceutický prostriedok odvodený od prostriedku AB, kde uvedeným antihypertenzným činidlom je blokátor β-adrenergných receptorov, ktorým je carvedilol.

Predmetom predkladaného vynálezu je farmaceutický prostriedok odvodený od prostriedku AB, kde uvedeným antihypertenzným činidlom je blokátor a-adrenergných receptorov vybratý zo skupiny zahrňujúcej doxazosin, prazosin alebo trimazosin.

Predmetom predkladaného vynálezu je tiež prvý farmaceutický prostriedok, tu ďalej označovaný ako prostriedok B, na použitie spoločne s druhým farmaceutickým prostriedkom na dosiahnutie terapeutického účinku u cicavcov, kde tieto účinky sú vyššie ako súčet terapeutických účinkov dosiahnutých podaním uvedeného prvého a uvedeného druhého farmaceutického prostriedku samostatne, a kde druhý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo atorvastatínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo, kde uvedený prvý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo antihypertenzného činidla alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo; s podmienkou, že uvedeným antihypertenzným činidlom nie je amlodipín alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná sol s kyselinou.

Predmetom predkladaného vynálezu je farmaceutický prostriedok, tu ďalej označovaný ako prostriedok BA”, odvodený od prostriedku B, kde uvedeným antihypertenzným činidlom je blokátor vápnikového kanála, ACE inhibítor, A-II antagonista, diuretikum, blokátor β-adrenergného receptora alebo blokátor a-adrenergného receptora.

Predmetom predkladaného vynálezu je farmaceutický prostriedok, tu ďalej označovaný ako prostriedok BB, odvodený od prostriedku BA, ktorý obsahuje hemivápenatú sol atorvastatínu.

Predmetom predkladaného vynálezu je farmaceutický prostriedok, tu ďalej označovaný ako prostriedok BC, odvodený od prostriedku BB, kde uvedeným antihypertenzným činidlom je blokátor vápnikového kanála vybratý zo skupiny zahrňujúcej verapamil, diltiazem, mibefradil, izradipín, lacidipín, nicardipín, nifedipín, nimodipín, nisoldipín, nitrendipín a felodipín.

Predmetom predkladaného vynálezu je farmaceutický prostriedok odvodený od prostriedku BC, kde uvedený blokátor vápnikového kanála je felodipín alebo nifedipín.

Predmetom predkladaného vynálezu je farmaceutický prostriedok odvodený od prostriedku BB, kde uvedeným antihypertenzným činidlom je ACE inhibítor vybratý zo skupiny zahrňujúcej benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, perindopril, quinapril a trandolapril.

Predmetom predkladaného vynálezu je farmaceutický prostriedok odvodený od prostriedku BB, kde uvedeným antihypertenzným činidlom je antagonista A-II vybratý zo skupiny zahrňujúcej lozartan, irbezartan a valzartan.

Predmetom predkladaného vynálezu je farmaceutický prostriedok odvodený od prostriedku BB, kde uvedeným antihypertenzným činidlom je diuretikum vybraté zo skupiny zahrňujúcej amilorid a bendroflumetiazid.

Predmetom predkladaného vynálezu je farmaceutický prostriedok odvodený od prostriedku BB, kde uvedeným antihypertenzným činidlom je blokátor β-adrenergných receptorov, ktorým je carvedilol.

Predmetom predkladaného vynálezu je farmaceutický prostriedok odvodený od prostriedku BB, kde uvedeným antihypertenzným činidlom je blokátor a-adrenergných receptorov vybratý zo skupiny zahrňujúcej doxazosín, prazosín alebo trimazosín.

Predmetom predkladaného vynálezu je tiež prvý farmaceutický prostriedok, tu ďalej označovaný ako prostriedok C”, na použitie spoločne s druhým farmaceutickým prostriedkom na dosiahnutie terapeutického účinku u cicavcov, kde tieto účinky sú vyššie ako súčet terapeutických účinkov dosiahnutých podaním uvedeného prvého a uvedeného druhého farmaceutického prostriedku samostatne, a kde druhý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo antihypertenzného činidla alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo, kde uvedený prvý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo atorvastatínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo, s podmienkou, že uvedeným antihypertenzným činidlom nie je amlodipín alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.

Predmetom predkladaného vynálezu je farmaceutický prostriedok, tu ďalej označovaný ako prostriedok CA”, odvodený od prostriedku C, kde uvedeným antihypertenzným činidlom je blokátor vápnikového kanála, ACE inhibítor, A-II antagonista, diuretikum, blokátor β-adrenergného receptora alebo blokátor α-adrenergného receptora.

Predmetom predkladaného vynálezu je farmaceutický prostriedok, tu ďalej označovaný ako prostriedok CB, odvodený od prostriedku CA, ktorý obsahuje hernivápenatú sol atorvastatínu.

Predmetom predkladaného vynálezu je farmaceutický prostriedok, tu ďalej označovaný ako prostriedok CC, odvodený od prostriedku CB, kde uvedeným antihypertenzným činidlom je blokátor vápnikového kanála vybratý zo skupiny zahrňujúcej verapamil, diltiazem, mibefradil, izradipín, lacidipín, nicardipín, nifedipín, nimodipín, nisoldipín, nitrendipín a felodipín.

Predmetom predkladaného vynálezu je farmaceutický prostriedok odvodený od prostriedku CC, kde uvedený blokátor vápnikového kanála je felodipín alebo nifedipín.

Predmetom predkladaného vynálezu je farmaceutický prostriedok odvodený od prostriedku CB, kde uvedeným antihypertenzným činidlom je ACE inhibítor vybratý zo skupiny zahrňujúcej benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, perindopril, quinapril a trandolapril.

Predmetom predkladaného vynálezu je farmaceutický prostriedok odvodený od prostriedku CB, kde uvedeným antihypertenzným činidlom je antagonista A-II vybratý zo skupiny zahrňujúcej lozartan, irbezartan a valzartan.

Predmetom predkladaného vynálezu je farmaceutický prostriedok odvodený od prostriedku CB, kde uvedeným antihypertenzným činidlom je diuretikum vybraté zo skupiny zahrňujúcej amilorid a bendroflumetiazid.

Predmetom predkladaného vynálezu je farmaceutický prostriedok odvodený od prostriedku CB, kde uvedeným antihypertenzným činidlom je blokátor β-adrenergných receptorov, ktorým je carvedilol.

Predmetom predkladaného vynálezu je farmaceutický prostriedok odvodený od prostriedku CB, kde uvedeným antihypertenzným činidlom je blokátor a-adrenergných receptorov vybratý zo skupiny zahrňujúcej doxazosín, prazosín alebo trimazosín.

Predmetom predkladaného vynálezu je tiež farmaceutický prostriedok odvodený od prostriedku B, ktorého terapeutický účinok je antianginózny; antiaterosklerotický; antihypertenzný a hypolipidemický; alebo ktorý je účinný v prevencii vzniku srdcovej príhody.

Predmetom predkladaného vynálezu je tiež farmaceutický prostriedok odvodený od prostriedku BB, ktorého terapeutický účinok je antianginózny; antiaterosklerotický; antihypertenzný a hypolipidemický; alebo ktorý je účinný v prevencii vzniku srdcovej príhody.

Predmetom predkladaného vynálezu je tiež farmaceutický prostriedok odvodený od prostriedku C, ktorého terapeutický účinok je antianginózny; antiaterosklerotický; antihypertenzný a hypolipidemický; alebo ktorý je účinný v prevencii vzniku srdcovej príhody.

Predmetom predkladaného vynálezu je tiež farmaceutický prostriedok odvodený od prostriedku CB, ktorého terapeutický účinok je antianginózny; antiaterosklerotický; antihypertenzný a hypolipidemický; alebo ktorý je účinný v prevencii vzniku srdcovej príhody.

je tiež prvý označovaný ako s druhým farmaPredmetom predkladaného vynálezu farmaceutický prostriedok, tu ďalej prostriedok D, na použitie spoločne ceutickým prostriedkom na dosiahnutie terapeutického účinku u cicavcov, kde tieto účinky sú vyššie ako terapeutické účinky dosiahnuté pri podaní uvedeného prvého alebo uvedeného druhého farmaceutického prostriedku samostatne, a kde druhý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo atorvastatínu alebo jeho farmaceutický prijatelnej soli a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo, kde uvedený prvý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo antihypertenzného činidla alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo; s podmienkou, že uvedeným antihypertenzným činidlom nie je amlodipin alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.

Predmetom predkladaného vynálezu je farmaceutický prostriedok, tu ďalej označovaný ako prostriedok DA”, odvodený od prostriedku D, kde uvedeným antihypertenzným činidlom je blokátor vápnikového kanála, ACE inhibitor, A-II antagonista, diuretikum, blokátor β-adrenergného receptora alebo blokátor α-adrenergného receptora.

Predmetom predkladaného vynálezu je farmaceutický prostriedok, tu ďalej označovaný ako prostriedok DB, odvodený od prostriedku DA, ktorý obsahuje hemivápenatú sol atorvastatinu.

Predmetom predkladaného vynálezu je tiež farmaceutický prostriedok odvodený od prostriedku D, ktorého terapeutický účinok je antianginózny; antiaterosklerotický; antihypertenzný a hypolipidemický; alebo ktorý je účinný v prevencii vzniku srdcovej príhody.

Predmetom predkladaného vynálezu je tiež farmaceutický prostriedok odvodený od prostriedku DB, ktorého terapeutický účinok je antianginózny; antiaterosklerotický; antihypertenzný a hypolipidemický; alebo ktorý je účinný v prevencii vzniku srdcovej príhody.

Predmetom predkladaného vynálezu farmaceutický prostriedok, tu ďalej prostriedok E, na použitie spoločne je tiež prvý označovaný ako s druhým farma16 ceutickým prostriedkom na dosiahnutie terapeutického účinku u cicavcov, kde tieto účinky sú vyššie ako terapeutické účinky dosiahnuté pri podaní uvedeného prvého alebo uvedeného druhého farmaceutického prostriedku samostatne, a kde druhý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo antihypertenzného činidla alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo, kde uvedený prvý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo atorvastatínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo; s podmienkou, že uvedeným antihypertenzným činidlom nie je amlodipín alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.

Predmetom predkladaného vynálezu je farmaceutický prostriedok, tu ďalej označovaný ako prostriedok EA,. odvodený od prostriedku E, kde uvedeným antihypertenzným činidlom je blokátor vápnikového kanála, ACE inhibítor, A-II antagonista, diuretikum, blokátor β-adrenergného receptora alebo blokátor α-adrenergného receptora.

Predmetom predkladaného vynálezu je farmaceutický prostriedok, tu ďalej označovaný ako prostriedok EB”, odvodený od prostriedku EA, ktorý obsahuje hernivápenatú soľ atorvastatínu.

Predmetom predkladaného vynálezu je tiež farmaceutický prostriedok odvodený od prostriedku E, ktorého terapeutický účinok je antianginózny; antiaterosklerotický; antihypertenzný a hypolipidemický; alebo ktorý je účinný v prevencii vzniku srdcovej príhody.

Predmetom predkladaného vynálezu je tiež farmaceutický prostriedok odvodený od prostriedku EB, ktorého terapeutický účinok je antianginózny; antiaterosklerotický; antihypertenzný a hypolipidemický; alebo ktorý je účinný v prevencii vzniku srdcovej príhody.

Predmetom predkladaného vynálezu je tiež kit, tu ďalej označovaný ako kit A”, na dosiahnutie terapeutického účinku u cicavcov, ktorý obsahuje:

a) množstvo atorvastatínu alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo v prvej jednotkovej dávkovej forme;

b) množstvo antihypertenzného činidla alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo v druhej jednotkovej dávkovej forme; a

c) kontajner určený pre uvedenú prvú a uvedenú druhú dávkovú formu;

s podmienkou, že uvedeným antihypertenzným činidlom nie je amlodipín alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná sol s kyselinou.

Predmetom predkladaného vynálezu je kit, tu ďalej označovaný ako kit AA, odvodený od kitu A, obsahujúci hernivápenatú sol atorvastatínu.

Predmetom predkladaného vynálezu je kit, tu ďalej označovaný ako kit AB, odvodený od kitu AA, kde uvedeným antihypertenzným činidlom je blokátor vápnikového kanála, ACE inhibítor, A-II antagonista, diuretikum, blokátor β-adrenergného receptora alebo blokátor a-adrenergného receptora.

Predmetom predkladaného vynálezu je kit odvodený od kitu AB, ktorého terapeutický účinok je antianginózny; antiaterosklerotický; antihypertenzný a hypolipidemický; alebo ktorý je účinný v prevencii vzniku srdcovej príhody.

Predmetom predkladaného vynálezu je spôsob, tu označený ako spôsob A”, na liečbu cicavcov vyžadujúcich terapiu, v ktorom je uvedenému cicavcovi podané:

a) množstvo prvej zlúčeniny, ktorou je atorvastatín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ; a

b) množstvo druhej zlúčeniny, ktorou je antihypertenzné činidlo alebo jeho farmaceutický prijateľná sol;

kde uvedená prvá zlúčenina a uvedená druhá zlúčenina sú každá voliteľne a nezávisle podané spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom; s podmienkou, že uvedeným antihypertenzným činidlom nie je amlodipín alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná sol s kyselinou.

Predmetom predkladaného vynálezu je spôsob, tu označený ako spôsob AA, odvodený od spôsobu A, ktorý obsahuje podanie hernivápenatéj soli atorvastatínu.

Predmetom predkladaného vynálezu je spôsob, tu označený ako spôsob AB, odvodený od spôsobu AA, kde uvedeným antihypertenzným činidlom je blokátor vápnikového kanála, ACE inhibítor, A-II antagonista, diuretikum, blokátor β-adrenergného receptora alebo blokátor α-adrenergného receptora.

Predmetom predkladaného vynálezu je spôsob, tu označený ako spôsob AC, odvodený od spôsobu A, v ktorom sú uvedená prvá zlúčenina a uvedená druhá zlúčenina podané sekvenčne v akomkoľvek poradí.

Predmetom predkladaného vynálezu je spôsob, tu označený ako spôsob AD, odvodený od spôsobu A, v ktorom sú uvedená prvá zlúčenina a uvedená druhá zlúčenina podané simultánne.

Predmetom predkladaného vynálezu je spôsob, tu označený ako spôsob AE, odvodený od spôsobu AB, v ktorom sú uvedená prvá zlúčenina a uvedená druhá zlúčenina podané sekvenčne v akomkolvek poradí.

Predmetom predkladaného vynálezu je spôsob, tu označený ako spôsob AF, odvodený od spôsobu AB, v ktorom sú uvedená prvá zlúčenina a uvedená druhá zlúčenina podané simultánne.

Predmetom predkladaného vynálezu je spôsob A, v ktorom uvedená terapeutická liečba zahrňuje antihypertenznú liečbu a antihyperlipidemickú liečbu.

Predmetom predkladaného vynálezu je spôsob AE, v ktorom uvedená terapeutická liečba zahrňuje antihypertenznú liečbu a antihyperlipidemickú liečbu.

Predmetom predkladaného vynálezu je spôsob AF, v ktorom uvedená terapeutická liečba zahrňuje antihypertenznú liečbu a antihyperlipidemickú liečbu.

Predmetom predkladaného vynálezu je spôsob A, v ktorom uvedená terapeutická liečba zahrňuje antianginóznu liečbu.

Predmetom predkladaného vynálezu je spôsob AE, v ktorom uvedená terapeutická liečba zahrňuje antianginóznu liečbu.

Predmetom predkladaného vynálezu je spôsob AF, v ktorom uvedená terapeutická liečba zahrňuje antianginóznu liečbu.

Predmetom predkladaného vynálezu je spôsob A, v ktorom uvedená terapeutická liečba zahrňuje prevenciu vzniku srdcovej príhody.

Predmetom predkladaného vynálezu je spôsob AE, v ktorom uvedená terapeutická liečba zahrňuje prevenciu vzniku srdcovej príhody.

Predmetom predkladaného vynálezu je spôsob AF, v ktorom uvedená terapeutická liečba zahrňuje prevenciu vzniku srdcovej príhody.

Predmetom predkladaného vynálezu je spôsob A, v ktorom uvedená terapeutická liečba zahrňuje antiaterosklerotickú liečbu.

Predmetom predkladaného ktorom uvedená terapeutická sklerotickú liečbu.

vynálezu je spôsob AE, v liečba zahrňuje antiateroPredmetom predkladaného ktorom uvedená terapeutická sklerotickú liečbu.

vynálezu je spôsob AF, v liečba zahrňuje antiateroAmlodipín je racemická zlúčenina, čo spôsobuje symetria v pozícii 4 dihydropyridínového kruhu. R a S enantioméry môžu byť pripravené spôsobom popísaným v Arrowsmith et al., J. Med. Chem. 1986, 26, 1696. Aktivita blokátora vápnikového kanála je obmedzená na S(—) izomér a na racemické zmesi obsahujúce R(+) a S(-) formy. (pozri

Medzinárodná patentová prihláška č. PCT/EP94/02697) . R(+) izomér má žiadnu alebo iba slabú aktivitu blokátora vápnikových kanálov. Avšak, R(+) izomér je účinný inhibítor migrácie buniek hladkého svalu. Preto ₍je R(+)izomér užitočný pri liečbe a prevencii aterosklerózy (pozri Medzinárodná patentová prihláška č. PCT/EP95/00847) . Na základe vyššie uvedených skutočností môžu odborníci v odbore vybrať na použitie v kombinácii podlá predkladaného vynálezu R(+) izomér, S(-) izomér alebo racemickú zmes R(+) izoméru a S(-) izoméru.

Termín riziko vzniku srdcovej príhody”, ako je tu použitý, znamená pravdepodobnosť toho, že u jedinca v budúcnosti dôjde k vzniku srdcovej príhody, ako je napríklad infarkt myokardu, zástava srdca, zlyhanie srdca, srdcová ischémia. Riziko vzniku srdcovej príhody je vypočítané pomocou Framingham Risk Equation, ako je uvedené vyššie. Termín prevencia vzniku srdcovej príhody” označuje zníženie rizika vzniku srdcovej príhody v budúcnosti.

Odborníkom v odbore je známe, že niektoré z antihypertenzných činidiel, ktoré sú použité v kombinácii s atorvastatínom alebo jeho farmaceutický prijatelnou soľou, obsahujú buď acidickú skupinu, alebo bázickú skupinu, ktoré môžu reagovať buď s bázou, pri vzniku katiónovej soli, alebo s kyselinou, pri vzniku adičnej soli s kyselinou. Všetky farmaceutický prijateľné soli tu uvedených antihypertenzných činidiel patria do rozsahu predkladaného vynálezu.

Farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu obsahujú atorvastatín alebo jeho farmaceutický prijateľnú sol a antihypertenzné činidlo alebo jeho farmaceutický prijatelnú sol.

Atorvastatín môže byť lahko pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 4681892, ktorý je tu uvedený ako odkaz. Hernivápenatá soľ atorvastatínu, ktorá je v súčasnosti predávaná ako Lipitor®, môže byť ľahko pripravená spôsobom popísaným v U.S. patente č. 5273995, ktorý je tu uvedený ako odkaz.

Termín farmaceutický prijatelné soli zahrňuje tak farmaceutický prijatelné adičné soli s kyselinami, ako aj farmaceutický prijatelné katiónové soli. Termín farmaceutický prijatelné katiónové soli označuje také soli, ako sú napríklad soli alkalických kovov (napríklad sodné a draselné soli), soli kovov alkalických zemín (napríklad vápenaté a horečnaté soli), hlinité soli, amónne soli, a soli s organickým amínmi ako je benzatín (N,N'-dibenzyletyléndiamín), cholín, dietanolamín, etyléndiamín, meglumín (N-metylglukamín), benetamín (N-benzylfenyletylamín), dietylamín, piperazín, trometamín (2-amino2-hydroxymetyl-l,3-propándiol) a prokaín. Termín farmaceutický prijatelné adičné soli s kyselinami označuje soli ako je napríklad hydrochlorid, hydrobromid, síran, hydrogénsíran, fosforečnan, hydrogénfosforečnan, dihydrogénfosforečnan, octan, jantaran, citrát, metansulfonát (mesylát) a p-toluénsulfonát (tosylát).

Okrem hernivápenatých solí môžu byť ľahko pripravené iné farmaceutický prijateľné katiónové soli atorvastatínu, napríklad reakciou atorvastatínu vo forme volnej bázy s vhodnou bázou, obyčajne s jedným ekvivalentom, v spoločnom rozpúšťadle. Typickými bázami sú hydroxid sodný, metoxid sodný, etoxid sodný, hydrid sodný, metoxid draselný, hydroxid hoŕečnatý, hydroxid vápenatý, benzatín, cholín, dietanolamín, piperazín a trometamín. Sol sa obyčajne izoluje koncentrovaním do sucha alebo adíciou non-rozpúšťadla. V mnohých prípadoch sú soli výhodne pripravené zmiešaním roztoku kyseliny s roztokom inej soli katiónu (napríklad etylhexanoátu sodného alebo draselného, magnéziumoleátu) a použitím rozpúšťadla (napríklad etylacetátu), v ktorom sa požadovaná katiónová soľ vyzráža. Soli môžu byť tiež izolované koncentrovaním reakčného roztoku a/alebo adíciou non-rozpúšťadla. Adičné soli atorvastatínu s kyselinou môžu byť pripravené reakciou atorvastatínu vo forme volnej bázy s vhodnou kyselinou. Pokiaľ sa jedná o soľ monobázickej kyseliny (napríklad hydrochlorid, hydrobromid p-toluénsulfonát, octan), vodíkovú formu dibázickej kyseliny (napríklad hydrogénsíran, jantaran), alebo dvojvodíkovú formu tribázickej kyseliny (napríklad dihydrogénfosforečnan, citrát), tak je použitý aspoň jeden molárny ekvivalent a obyčajne je použitý molárny prebytok kyseliny. Avšak, pokiaľ sú pripravované soli ako je síran, hemisukcinát, hydrogénfosforečnan alebo fosforečnan, tak sú obyčajne použité vhodné a presné chemické ekvivalenty kyseliny. Atorvastatín vo forme voľnej bázy a kyselina sú obyčajne zmiešané v spoločnom rozpúšťadle, v ktorom sa požadovaná sol zráža, alebo z ktorého môže byť iným spôsobom izolovaná koncentrovaním a/alebo adíciou non-rozpúšťadla.

Farmaceutický prijatelné adičné soli antihypertenzných činidiel s kyselinami a katiónové soli antihypertenzných činidiel použité v kombináciách podľa predkladaného vynálezu môžu byť pripravené spôsobom analogickým k príprave farmaceutický prijateľných adičných solí atorvastatínu s kyselinami a katiónových solí atorvastatínu, pri substitúcii týchto zlúčenín za atorvastatín.

Antihypertenzné činidlá, ktoré môžu byť použité v predkladanom vynáleze, patria do rôznych tried, včítane blokátorov vápnikového kanála (s výnimkou amlodipínu a jeho farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami), ACE inhibítorov, A-II antagonistov, diuretík, blokátorov β-adrenergného receptora, vazodilatancií a blokátorov α-adrenergného receptora.

Medzi blokátory vápnikového kanála, ktoré môžu byť použité v predkladanom vynáleze, patria napríklad: bepridil, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3962238 alebo U.S. Reissue č. 30577; clentiazem, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 4567175; diltiazem, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U. S. patente č. 3562; fendilin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U. S. patente č. 3262977; gallopamin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3261859; mibefradil, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U. S. patente č. 4808605; prenylamin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3152173; semotiadil, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 4786635; terodilin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3371014; verapamil, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U. S. patente č. 3261859; aranipin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 4572909; barnidipin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U. S. patente č. 4220649; benidipin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v Európskej patentovej prihláške č. 106275; cilnidipin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 4672068; efonidipin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 4885284; elgodipin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 4952592; felodipin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U. S. patente č. 4264611; isradipin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 4466972; lacidipin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U. S. patente č. 4801599; lercanidipin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 4705797; manidipin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U. S. patente č. 4892875; nicardipin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3985758; nifedipin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3485847; nilvadipin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 4338322; nimodipin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3799934; nisoldipin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 4154839; nitrendipin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3799934; cinnarizin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 2882271; flunarizin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U. S. patente č. 3773939; lidoflazin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3267104; lomerizin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č.

4663325; bencyclan, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v Maďarskej patentovej prihláške č. 151865; etafenon, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v Nemeckej patentovej prihláške č. 1265758; a perhexilin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v Britskej patentovej prihláške č. 1025578. Objavy všetkých takých U.S. patentov sú tu uvedené ako odkaz.

Medzi inhibítory angiotenzín-konvertázy (ACE-inhibítory), ktoré môžu byť použité v predkladanom vynáleze, patria napríklad: alacepril, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 4248883; benazepril, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 4410520; captopril, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 4046889 a 4105776; ceronapril, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 4452790; delapril, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 4385051; enalapril, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U. S. patente č. 4374829; fosinopril, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 4337201; imadapril, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U. S. patente č. 4508727; lisinopril, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 4555502; moveltopril, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v Belgickom patente č. 893553; perindopril, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 4508729; quinapril, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U. S. patente č. 4344949; ramipril, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U. S. patente č. 4587258; spirapril, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U. S. patente č. 4470972; temocapril, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 4699905; a trandolapril, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 4933361; Objavy všetkých takých U.S. patentov sú tu uvedené ako odkaz.

Medzi antagonistami receptora angiotenzín II (AII-antagonistami), ktoré môžu byť použité v predkladanom vynáleze, patria napríklad: candesartan, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 5196444; eprosartan, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 5185351; irbesartan, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 5270317; losartan, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 5138069; a valsartan, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 5399578; Objavy všetkých takých U.S. patentov sú tu uvedené ako odkaz.

Medzi blokátory β-adrenergných receptorov (β-blokátory), ktoré môžu byť použité v predkladanom vynáleze, patria napríklad: acebutolol, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3857952; alprenolol, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v Holandskej patentovej prihláške č. 6605692; amosulalol, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 4217305; arotinolol, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3932400; atenolol, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3663607; befunolol, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3853923; betaxolol, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U. S. patente č. 4252984; bevantolol, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3857981; bisoprolol, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U. S. patente č. 4171370; bopindolol, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 4340541; bucumolol, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U. S. patente č. 3663570; bufetolol, ktorý môže byť pripravený spôsobom * popísaným v U.S. patente č. 3723476; bufuralol, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U. S. patente č. 3929836; bunitrolol, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3940489 a 3961071; buprandolol, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3309406; butiridin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným vo Francúzskom patente č. 1390056; butofilol, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 4252825; carazolol, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v Nemeckom patente č. 2240599; carteolol, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3910924; carvedilol, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 4503067; celiprolol, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U. S. patente č. 4034009; cetamolol, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 4059622; cloranolol, ktorý môže , byť pripravený spôsobom popísaným v Nemeckom patente č.

2213044; dilevalol, ktorý môže byť pripravený spôsobom ¹ popísaným v Clifton et al., Journal of Medicinal Chemistry,

1982, 25, 670; epanolol, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v Európskej patentovej prihláške č. 41491; indenolol, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 4045482; labetalol, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 4012444; levobunolol, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v

U.S. patente č. 4463176; mepindolol, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v Seeman et al., Helv. Chim. Acta, 1971, 54:241; metipranolol, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v Československej patentovej prihláške č. 128471; metoprolol, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 6873600; moprolol, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U. S. patente č. 3501769; nadolol, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3935267; nadoxolol, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U. S. patente č. 3819702; nebivalol, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 4654362; nipradilol, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U. S. patente č. 4394382; oxprenolol, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v Britskom patente č. 1077603; perbutolol, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3551493; pindolol, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným vo Švajčiarskych patentoch č. 469002 a 472404; practolol, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3408387; pronethalol, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v Britskom patente č. 909357; propranolol, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3337628 a 3520919; sotalol, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v Uloth et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1966, 9, 88; sufinalol, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v Nemeckom patente č. 2728641; talindol, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3935259 a 4038313; tertatolol, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3960891; tilisolol, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 4129565; timolol, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U. S. patente č. 3655663; toliprolol, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3432545; a xibenolol, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 4018824. Objavy všetkých takých U.S. patentov sú tu uvedené ako odkaz.

Medzi blokátory (α-blokátory), ktoré môžu vynáleze, patria napríklad:

α-adrenergných receptorov byť použité v predkladanom amosulalol, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 4217307; arotinolol, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3932400; dapiprazol, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 4252721; doxazosin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 4188390; fensiprid, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3399192; indoramin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U. S. patente č. 3527761; labetolol, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným vyššie; naftopidil, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3997666; nicergolin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3228943; prazosin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U. S. patente č. 3511836; tamsulosin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 4703063; tolazolin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U. S. patente č. 2161938; trimazosin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3669968; a yohimbin, ktorý môže byť izolovaný z prírodných zdrojov spôsobmi dobre známymi v odbore. Objavy všetkých takých U.S. patentov sú tu uvedené ako odkaz.

Termín vazodilitans, ako je tu použitý, zahrňuje cerebrálne vazodilatanciá, vazodilatanciá koronárnych artérii a periférne vazodilatanciá. Medzi cerebrálne vazodilatanciá, ktoré môžu byť použité v predkladanom vynáleze, patria napríklad: bencyklan, ktorý môže byť pripravený spôsobom uvedeným vyššie; cinnarizin, ktorý môže byť pripravený spôsobom uvedeným vyššie; citicolin, ktorý môže byť izolovaný z prírodných zdrojov spôsobom uvedeným v Kennedy at al., Journal of the American Chemical Society, 1955, 77, 250, alebo ktorý môže byť syntetizovaný spôsobom uvedeným v Kennedy, Journal of Biological Chemistry 1956, 222, 185; cyclandelat, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3663597; ciclonicat, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v Nemeckom patente č. 1910481; diisopropylamindichloracetat, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v Britskom patente č. 862248; eburnamonin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v Herman et al., Journal of the American Chemical Society, 1979, 101, 1540; fasudil, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 4678783; fenoxedil, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3818021; flunarizin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3773939; ibudilast, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U. S. patente č. 3850941; ifenprodil, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3509164; lomerizin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U. S. patente č. 4663325; nafronyl, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3334096; nicametat, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v Blicke et al., Journal of the American Chemical Society, 1942, 64, 1722;

1942, 64, nicergolin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným vyššie; nimodipin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3799934; papaverin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v Goldberg, Chem. Prod. Chem. News, 1954, 17:371; pentifyllin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v Nemeckom patente č. 860217; tinofedrin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3563997; vincamin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3770724; vinpocetin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 4035750; a viquidil, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 2500444. Objavy všetkých takých U. S. patentov sú tu uvedené ako odkaz.

Medzi vazodilatanciá koronárnych artérií, ktoré môžu byť použité v predkladanom vynáleze, patria napríklad: amotriphen, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3010965; bendazol, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v J. Chem. Soc. 1958, 2426; benfurodilhemisukcinat, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3355463; benziodaron, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3012042; chloracizin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v Britskom patente č. 740932; chromonar, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3282938; clobenfural, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v Britskom patente č. 1160925; clonitrat, .ktorý môže byť pripravený z propandiolu spôsobom dobre známym v odbore, pozri napríklad Annalen, 1870, 155, 165; cloricromen, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 4452811; dilazep, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3532685; dipyridamol, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v Britskom patente č. 807826; droprenilamin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v Nemeckom patente č. 2521113; efloxat, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v Britskom patente č. 803372 a 824547; erythrityltetranitrat, ktorý môže byť pripravený nitráciou erytritolu uskutočnenou spôsobom dobre známym v odbore; etafenon, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v Nemeckom patente č. 1265758; fendilin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3262977; floredil, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v Nemeckom patente č. 2020464; ganglefen, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v Sovietskom patente č. 115905; hexestrol, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 2357985; hexobendin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3267103; itramintosylat, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným vo Švédskom patente č. 168308; khellin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v Baxter et al., Journal of the Chemical Society, 1949, S 30; lidoflazin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3267104; mannitolhexanitrat, ktorý môže byť pripravený nitráciou mannitolu uskutočnenou spôsobom dobre známym v odbore; medibazin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3119826; nitroglycerín; pentaerithrytoltetranitrat, ktorý môže byť pripravený nitráciou pentaerithrytolu uskutočnenou spôsobom dobre známym v odbore; pentrinitrol, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v Nemeckom patente č. 638422-3; perxexilin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným vyššie; pimefyllin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3350400; prenylamin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3152173; propatylnitrat, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným vo Francúzskom patente č. 1103113; trapidil, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným vo Východonemeckom patente č. 55956; tricromyl, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 2769015; trimetazidin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3262852; trolnitratfosfat, ktorý môže byť pripravený nitráciou trietanolamínu, po ktorej nasleduje zrážanie s kyselinou fosforečnou, ktoré sú uskutočnené spôsobom v odbore dobre známom; visnadin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 2816118 a 2980699. Objavy všetkých takých U.S. patentov sú tu uvedené ako odkaz.

Medzi vazodilatanciá koronárnych artérií, ktoré môžu byť použité v predkladanom vynáleze, patria napríklad: nikotinát hlinitý, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 2970082; bemathan, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v Corrigan at al., Journal of the American Chemical Society, 1945, 67, 1894; bencyclan, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným vyššie; betahistin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v Walter et al., Journal of the American Chemical Society, 1941, 63, 2771; bradykinin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v Hamburger et al., Árch. Biochem. Biophys., 1958, 76, 252; brovincamin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U. S. patente č. 4146643; bufeniod, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3542870; buflomedil, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U. S. patente č.

3895030; butalamin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3338899; cetiedil, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným vo Francúzskom patente č. 1460571; ciclnicat, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v Nemeckom patente č. 1910481; cinepazid, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v Belgickom patente č. 730345; cinnarizin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným vyššie; cyclandelat, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným vyššie; diisopropylamindichloracetat, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným vyššie; eledoisin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v Britskom patente č. 984810; fenoxedil, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným vyššie; flunarizin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným vyššie; hepronicat, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3384642; ifenprodil, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným vyššie; iloprost, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v inositolniacinat, ktorý patente č. byť pripravený

4692464;

spôsobom

Journal of the American

U.S. môže popísaným v Badgett et al.,

Chemical Society, 1947, 69, 2907; isoxsuprin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U. S. patente č. 3056836; kallidin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v Biochem. Biophys. Commun., 1961, 6, 210;

kallikrein, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v Nemeckom patente č. 1102973; moxisylyt, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v Nemeckom patente č. 905738; nafronyl, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným vyššie; nicametat, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným vyššie; nicergolin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným vyššie; nicofuranosa, ktorá môže byť pripravená spôsobom popísaným vo Švajčiarskom patente č. 366523; nylidrin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 2661372 a 2661373; pentifyllin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným vyššie; pentoxyfyllin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3422107; piribedil, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3299067; prostaglandin E_x, ktorý môže byť pripravený jedným zo spôsobov uvedených v Merck Index, 12. vydanie, Budaveri ed., New Jersey, 1996, str. 1353; suloctidil, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v Nemeckom patente č. 2334404; tolazolin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 2161938; a xanthinol, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v Nemeckom patente č. 1102750 alebo v Korbonits et al., Acta Pharm. Hung. 1968, 38, 98. Objavy všetkých takých U.S. patentov sú tu uvedené ako odkaz.

Medzi diuretiká, ktoré môžu byť použité v predkladanom vynáleze, patria napríklad diuretické deriváty benzothiadiazinu, diuretické organické zlúčeniny ortuti, diuretické puríny, diuretické steroidy, diuretické sulfonamidové deriváty, diuretické uracily a iné diuretiká ako je amanozin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v Rakúskom patente č. 168063; amilorid, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v Belgickom patente č. 639386; arbutin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v Tschitschibabin, Annalen, 1930, 479, 303; chlorazanil, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v Rakúskom patente č. 168063; kyselina etakrynová, ktorá môže byť pripravená spôsobom popísaným v U. S. patente č. 3255241; etozolin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3072653; hydrakarbazin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v Britskom patente č. 856409; isosorbid, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3160641; mannitol, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v Freudenberg et al., Ber., 1957, 90, 957; muzolimin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 4018890; perhexilin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným vyššie; ticrynafen, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U. S. patente č. 3758506; triamteren, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3081230; a močovina. Objavy všetkých takých U.S. patentov sú tu uvedené ako odkaz.

Medzi diuretické deriváty benzothiadiazinu, ktoré môžu byť použité v predkladanom vynáleze, patria napríklad althiazid, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v Britskom patente č. 902658; bendroflumethiazid, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3265573; benzthiazid, McManus et al., 136th Am. Soc. Meeting (Atlantic city, September 1959), Abstract of Papers, str. 13-0; benzylhydrochlorthiazid, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3108097; buthiazid, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v Britskom patente č. 861367 a 885078; chlorothiazid, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 2809194 a 2937169; chlorthalidon, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U. S. patente č. 3055904; cyklopenthiazid, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v Belgickom patente č. 587225; cyklothiazid, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným vo Whitehead et al., Journal of Organic Chemistry, 1961, 26, 2814;

epithiazid, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3009367; fenquizon, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3870720; indapamid, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3565911; hydrochlorthiazid, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3164588; hydroflumethiazid, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3254076; methylclothiazid, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v Close et al., Journal of American Chemical Society, 1960, 82, 1132; meticran, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným vo Francúzskom patente č. M2790 a 1365504; metolazon, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3360518; paraflutizin, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v Belgickom patente č. 620829; polythiazid, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3009911; quinethazon, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 2976289; teclothiazid, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v Close et al., Journal of American Chemical Society, 1960, 82, 1132; a trichlormethiazid, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v deStevens et al., Experientia, 1960, 16, 113. Objavy všetkých takých U. S. patentov sú tu uvedené ako odkaz.

Medzi diuretické sulfonamidové deriváty, ktoré môžu byť použité v predkladanom vynáleze, patria napríklad acetazolamid, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 2980679; ambusid, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3188329; azosemid, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3665002; bumetanid, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3634583; butazolamid, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v Britskom patente č. 769757; chloraminofenamid, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 2809194, 2965655 a 2965656; clofenamid, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v Olivier, Rec. Tráv. Chim. 1918, 37, 307; clopamid, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3459756; clorexolon, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U. S. patente č. 3183243; disulfamid, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v Britskom patente č. 851287; ethoxolamid, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v Britskom patente č. 795174; furosemid, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3058882; mefrusid, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U. S. patente č. 3356692; methazolamid, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U. S. patente č. 2783241; piretanid, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U. S. patente č. 4010273; torasemid, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 4018929; tripamid, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v Japonskom patente č. 7305585; a xipamid, ktorý môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 3567777. Objavy všetkých takých U.S. patentov sú tu uvedené ako odkaz.

Okrem toho, atorvastatín a jeho farmaceutický prijatelné soli môžu existovať ako hydráty alebo solváty. Ďalej, antihypertenzné činidlá, ktoré môžu byť použité v spôsoboch podlá predkladaného vynálezu, môžu existovať ako hydráty alebo solváty. Uvedené hydráty alebo solváty patria tiež do rozsahu predkladaného vynálezu.

Farmaceutické kombinácie a spôsoby podía predkladaného vynálezu sú všetky upravené na terapeutické použitie pri liečbe aterosklerózy, angíny pektoris, a stavov charakterizovaných prítomnosťou tak hypertenzie, ako hyperlipidémie u cicavcov, najmä u ľudí. Ďalej, pretože tieto ochorenia úzko súvisia so vznikom srdcových ochorení, sú tieto kombinácie a spôsoby - vďaka svojmu účinku antiaterosklerotickému, antianginóznemu, antihypertenznému a antihyperlipidemickému - užitočné v prevencii srdcových ochorení.

Užitočnosť zlúčenín podía predkladaného vynálezu ako liečiv na liečbu aterosklerózy u cicavcov (napríklad ľudí) je demonštrovaná aktivitou zlúčenín podía predkladaného vynálezu v bežnej štúdii a klinickom protokole popísanom ďalej.

Príklady vyhotovenia vynálezu

Príklad 1: Efekt atorvastatínu a antihypertenzného činidla, samostatne a v kombinácii, pri liečbe aterosklerózy

Táto štúdia je prospektívna randomizovaná štúdia hodnotiaca efekt kombinácie atorvastatínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a antihypertenzného činidla ne progresiu/regresiu postihnutia koronárnych artérií a karotíd. Štúdia je použitá na preukázanie toho, že kombinácia atorvastatínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a antihypertenzného činidla sú účinné v spomalení alebo zastavení progresie alebo v spôsobení regresie existujúceho ochorenia koronárnych artérií (CAD), ako je preukázané zmenami v koronárnej angiografii alebo ultrazvukovom vyšetrení karotíd, pri jedincoch s pokročilým ochorením.

Táto štúdia je angiografickou dokumentáciou postihnutia koronárnych artérii a je uskutočnená ako dvojito slepá, placebom-kontrolovaná štúdia na minimálne 500 jedincoch a výhodne na približne 780 až 1200 jedincoch. Je výhodné, aby sa štúdie zúčastnilo približne 1200 jedincov. Jedinci sú zaradení do štúdie, pokial spĺňajú vstupné kritériá uvedené ďalej.

Vstupné kritériá: Jedinci zaradení do tejto štúdie musia splňovať určité vstupné kritériá. Musí sa jednať o dospelého jedinca, muža alebo ženu, vo veku 18-80 rokov, u ktorých je klinicky indikovaná koronárna angiografia. U jedinca musí byť angiograficky preukázaná významná ložisková lézia, ako je napríklad 30 % až 50 % pri hodnotení kvantitatívnej koronárnej angiografie (QCA) v minimálne jednom segmente (non-PTCA, non-by-pass, non-MI cieva), o ktorej sa súdi, že nebude vyžadovať intervenciu v priebehu nasledujúcich 3 rokov. Vyžaduje sa, aby analyzovaný segment nebol predmetom interferencie. Pretože perkutánna transluminálna srdcová angioplastika (PTCA) interferuje so segmentmi z dôvodov inzercie balónikového katétra, sú pre analýzu vyžadované non-PTCA segmenty. Je tiež potrebné, aby analyzované segmenty neboli trombotizované, ako je tomu pri infarkte myokardu (MI) . Preto sú vyžadované non-MI cievy. Analyzované segmenty zahrňujú: ľavý hlavný, proximálny, stredný a lavý distálny predný zostupný, prvé a druhé diagonálne vetvenie, proximálny a distálny lavý okruh, prvý alebo najväčší marginálny, proximálny, stredný a distálny segment pravej koronárnej artérie. jedinci musia mať ejekčnú frakciu vyššiu ako 40 % určenú katetrizáciou alebo rádionuklidovou ventrikulografiou alebo ECHO-kardiogramom v období kvalifikačného angiogramu alebo v priebehu predchádzajúcich 3 mesiacov pred kvalifikačným angiogramom, s podmienkou, že nedošlo k žiadnej intervencii, ako je trombóza alebo postup ako je napríklad PTCA.

Vzhladom k počtu pacientov a fyzikálnym obmedzeniam akejkoľvek vyšetrovne je štúdia uskutočňovaná na viacerých miestach. Pri vstupe do štúdie je u jedincov uskutočnená kvantitatívna koronárna angiografia, rovnako ako ultrasonografia karotíd uskutočnená v B-móde a je uskutočnené hodnotenie kompliancia karotíd v označených testovacích centrách. Tak sú stanovené východiskové hodnoty pre každého jedinca. Po vstupe do štúdie sú jedinci randomizovaní do skupín, ktorým je podávané antihypertenzné činidlo alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ (dávka je závislá na type použitého antihypertenzného činidla alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli) a placebo alebo vápenatá soľ atorvastatínu (80 mg) a placebo alebo antihypertenzné činidlo alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ (dávka je závislá na type použitého antihypertenzného činidla alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli) a vápenatá soľ atorvastatínu (80 mg) . Odborníkom v odbore je známe, že v spôsobe podľa predkladaného vynálezu môže byť amlodipín použitý vo forme voľnej bázy alebo inej soli a že statín môže byť použitý vo forme volnej bázy alebo inej soli. Výpočet dávok pre tieto iné formy amlodipínu a uskutočňovaný pomocou pomeru použitých zlúčenín. Dávky statínu môže molekulových byť ľahko hmotností antihypertenzného činidla sa môžu podľa potreby líšiť. Dávka statínu môže byť spôsobom znižovaná z počiatočných 80 mg, pokiaľ ošetrujúci lekár rozhodne, že je to najlepšie pre pacienta. Jedinci sú sledovaní 1 až 3 roky, obyčajne 3 roky. Ultrazvukové hodnotenie aterosklerózy karotíd v B-móde a poddajnosť karotíd sú uskutočňované v pravidelných intervaloch v priebehu štúdie.

Všeobecne sú vhodné 6-mesačné intervaly. Obvykle je toto hodnotenie uskutočnené ultrazvukovým prístrojom vybaveným B-módom. Avšak, odborníci v odbore môžu uskutočniť toto hodnotenie inými spôsobmi. Koronárna angiografia je uskutočnená v závere trojročnej liečby. Východiskové a po skončení liečby uskutočnené angiogramy a ultrasonogramy karotíd v B-móde uskutočnené v medzičase sú hodnotené na novej lézii alebo na progresii existujúcich aterosklerotických lézií. Merania poddajnosti artérií sú hodnotené na zmeny od východiskovej hodnoty a od hodnôt získaných v 6-mesačných intervaloch.

Primárnym predmetom tejto štúdie je dôkaz toho, že kombinácia antihypertenzného činidla a atorvastatínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli s kyselinou redukuje progresiu aterosklerotických lézií, tak ako sú merané kvantitatívne koronárnou angiografiou (QCA) u jedincov s klinickým postihnutím koronárnych artérií. QCA meria rozšírenie priesvitu meraných artérií.

Primárnym hodnoteným parametrom v štúdii je priemerná zmena priemeru segmentu koronárnej artérie. Preto je priemer arteriálneho segmentu meraný v rôznych miestach v celej dĺžke segmentu. Potom je stanovený priemerný priemer segmentu. Po určení priemerného priemeru viacerých segmentov sa vypočíta priemerný priemer všetkých segmentov. Priemerný priemer segmentov u jedincov užívajúcich atorvastatín alebo jeho farmaceutický prijatelnú sol a antihypertenzné činidlo sa bude preto znižovať pomalšie, nebude sa znižovať vôbec alebo sa bude zvyšovať. Tieto výsledky sú dôkazom spomalenej progresie aterosklerózy, stabilizácie aterosklerózy a regresie aterosklerózy, v príslušnom poradí.

Druhým predmetom tejto štúdie je dôkaz toho, že kombinácia antihypertenzného činidla a atorvastatínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli s kyselinou redukuje rýchlosť progresie aterosklerózy v karotídach, ako je to merané sklonom hodnôt maximálnej hrúbky inimy-médie stanovených z 12 separátnych segmentov steny (MeanMax) v závislosti na čase, kde tento sklon je väčší ako sklon krivky pre antihypertenzné činidlo samostatne alebo pre atorvastatín alebo jeho farmaceutický prijatelnú sol samostatne. Hrúbka intimy-médie sa u jedincov užívajúcich atorvastatín alebo jeho farmaceutický prijatelnú sol a amlodipín alebo jeho farmaceutický prijatelnú adičnú sol s kyselinou zvyšuje pomalšie, zvyšovanie sa zastaví alebo sa hrúbka zníži. Tieto výsledky sú dôkazom spomalenej progresie aterosklerózy, stabilizácie aterosklerózy a regresie aterosklerózy, v príslušnom poradí.

Použiteľnosť zlúčenín podľa predkladaného vynálezu ako liekov pri terapii angíny pektoris u cicavcov (napríklad ľudí) je demonštrovaná aktivitou zlúčenín podľa predkladaného vynálezu v bežnej štúdii a klinickom protokole popísanom ďalej.

Príklad 2: Efekt atorvastatinu a antihypertenzného činidla, samostatne a v kombinácii, pri liečbe angíny pektoris

Táto štúdia je dvojito zaslepená štúdia s paralelnými ramenami, ktorá je randomizovaná a ktorá ukazuje účinnosť atorvastatinu alebo jeho farmaceutický prijatelnej soli a antihypertenzného činidla, keď sú podané v kombinácii, na liečbu symptomatickej angíny pektoris.

Vstupné kritéria: Jedinci sú muži alebo ženy vo veku 18-80 rokov s anamnézou typickej bolesti na hrudi spojenej s jedným z nasledujúcich objektívnych príznakov srdcovej ischémie: (1) elevácia stresového segmentu o približne jeden milimeter alebo viacej na EKG; (2) pozitívny námahový test; (3) nová abnormálna pohyblivosť steny na ultrazvukovom vyšetrení; (4) koronárny angiogram so signifikantnými stenózami. Obyčajne je za významnú považovaná stenóza na približne 30-50 %.

Každý jedinec je sledovaný 10 až 32 týždňov. Na dokončenie štúdie sa vyžaduje minimálne 10 týždňov. V štúdii je použité dostatočné množstvo jedincov, aby bolo zaistená, že približne 200-800 jedincov, lepšie 400 jedincov dokončí štúdiu. Jedinci sú vyšetrovaní na to, či odpovedajú vstupným kritériám, tak ako sú uvedené ďalej, v priebehu štyroch týždňov. Pokial sú splnené vstupné kritéria, tak sú jedinci zbavení svojej doterajšej anti-anginóznej medikácie a sú stabilizovaní na dlhodobo pôsobiacich nitrátoch, ako je napríklad nitroglycerín, izosorbit-5-mononitrát, alebo izosorbitdinitrát. Termín zbavení v tejto súvislosti znamená odobratie doterajšie antianginóznej medikácie tak, že v podstate všetok liek je eliminovaný z tela jedinca. Pre vylúčenie doterajšej medikácie a pre stabilizáciu jedinca na stabilných dávkach nitrátov je ponechaná obvykle doba 8 týždňov. Jedinci, majúci jeden alebo dva záchvaty angíny pektoriš za týždeň na stabilných dávkach dlhodobo pôsobiacich nitrátov obyčajne vynechávajú vylučovaciu fázu. Po stabilizácii jedincov na nitrátoch sú jedinci zaradení do randomizačnej fázy pod podmienkou, že majú stále jeden alebo dva záchvaty angíny pektoriš za týždeň. V randomizačnej fáze sú jedinci náhodne rozdelení do štyroch ramien štúdie, ktoré sú popísané ďalej. Po dokončení vylučovacej fázy je uskutočnené u jednotlivcov splňujúcich vstupné kritéria 24-hodinové ambulantné elektrokardiografické vyšetrenie (EKG), ako je napríklad Holterovo monitorovanie, námahový test, napríklad na pohyblivom chodníku, a hodnotenie perfúzie myokardu pomocou PET (pozitrónová emisná tomografia), čím sú stanovené základné hodnoty pre každého jedinca. Pri uskutočňovaní stresového testu je rýchlosť a sklon pohyblivého pásu kontrolovaná technikom. Rýchlosť a sklon pohyblivého pásu sa obvykle v priebehu testu zvyšujú. Časové intervaly medzi každou rýchlosťou a vyšším sklonom sú obyčajne určené podlá modifikovaného Bruce Protokolu.

Po dokončení vstupného vyšetrenia jedinci začnú liečbu v jednom zo štyroch ramien štúdie: (1) placebo; (2) atorvastatín (približne 10 mg až približne 80 mg); (3) antihypertenzné činidlo (dávka je závislá na druhu antihypertenzného činidla); alebo (4) kombinácia vyššie uvedených dávok atorvastatínu a antihypertenzného činidla. Odborníkom v odbore je známe, že v spôsobe podlá predkladaného vynálezu môže byť amlodipín použitý vo forme voľnej bázy alebo inej soli, a že statín môže byť použitý vo forme volnej bázy alebo inej soli. Výpočet dávok pre tieto iné formy amlodipínu a atorvastatínu môže byť lahko uskutočnený pomocou pomeru molekulových hmotností použitých zlúčenín. Jedinci sú potom sledovaní po dobu dvoch až dvadsiatych štyroch týždňov.

Po dokončení sledovacieho obdobia sú u jedincov uskutočnené nasledujúce vyšetrenia: (1) 24-hodinové ambulantné elektrokardiografické vyšetrenie (EKG), ako je napríklad Holterovo monitorovanie; (2) námahový test (napríklad na pohyblivom chodníku pri použití uvedeného modifikovaného Bruce protokolu); a (3) hodnotenie perfúzie myokardu pomocou PET. Pacienti majú diár bolestivých ischemických záchvatov a spotreby nitroglycerínu. Je dôležité, aby existovali presné záznamy počtu anginóznych záchvatov u pacienta počas trvania testu. Pretože si pacient pri anginóznych bolestiach zvyčajne vezme nitroglycerín, je počet použitia nitroglycerínu dostatočne presným odrazom počtu anginóznych záchvatov.

Na demonštráciu kombinácie liečiv podlá predkladaného vynálezu a na určenie dávok kombinácie liečiv podlá predkladaného vynálezu hodnotí osoba uskutočňujúca test jedinca podlá popísaných testov. Úspešná liečba povedie k menšiemu počtu ischemických záchvatov, ako sú detekované na EKG, umožní dlhšiu dobu cvičenia alebo cvičenie vyššej intenzity na pohyblivom chodníku, alebo k lepšej perfúzii alebo k menšiemu počtu defektov perfúzie na fotoemisnej tomografii (PET).

Použiteľnosť zlúčenín podlá predkladaného vynálezu ako liekov na terapiu hypertenzie a hyperlipidémie u cicavcov (napríklad ludí) trpiacich kombináciou hypertenzie a hyperlipidémie je demonštrovaná aktivitou zlúčenín podía predkladaného vynálezu v bežnej štúdii a klinickom protokole popísanom nižšie.

Príklad 3: Efekt atorvastatínu a antihypertenzného činidla, samostatne a v kombinácii, pri liečbe jedincov trpiacich tak hypertenziou, ako aj hyperlipidémiou

Táto štúdia je dvojito zaslepená štúdia s paralelnými ramenami, ktorá je randomizovaná, a ktorá ukazuje účinnosť atorvastatínu alebo jeho farmaceutický prijatelnej soli a antihypertenzného činidla, keď sú podané v kombinácii, na liečenie tak hypertenzie, ako aj hyperlipidémie u jedincov trpiacich miernou, strednou alebo ťažkou hypertenziou a hyperlipidémiou.

Každý jedinec je sledovaný po dobu 10 až 20 týždňov, výhodne po dobu 14 týždňov. V tejto štúdii je použité dostatočné množstvo jedincov, aby bolo zaistené, že približne 400-800 jedincov dokončí štúdiu.

Vstupné kritériá: Jedinci sú muži a ženy vo veku 18 až 80 rokov, u ktorých je preukázaná tak hypertenzia, ako aj hyperlipidémia. Prítomnosť hyperlipidémie je preukázaná hodnotením hladiny lipoproteínu s nízkou denzitou (LDL, vo vzťahu k niektorým pozitívnym rizikovým faktorom. Pokial nemá jedinec ochorenie koronárnych ciev (CHD) a má menej ako dva pozitívne rizikové faktory, potom sa považuje za jedinca s hyperlipidémiou vtedy, keď je hladina LDL u jedinca vyššia alebo rovná 190. Pokial nemá jedinec CHD a má dva alebo viacej pozitívnych rizikových faktorov, potom sa považuje za jedinca s hyperlipidémiou vtedy, pokial je hladina LDL u jedinca vyššia alebo rovná 160. Pokial má jedinec CHD, potom sa považuje za jedinca s hyperlipiedémiou vtedy, keď je hladina LDL u jedinca vyššia alebo rovná 130.

Pozitívne rizikové faktory sú: (1) muž nad 45 rokov veku, (2) žena nad 55 rokov veku, u ktorej neprebieha hormonálna substitučná terapia (HRT), (3) rodinná anamnéza kardiovaskulárneho ochorenia v rannom veku, (4) jedinec je fajčiar, (5) jedinec je diabetik, (6) HDL menšie ako 45, a (7) jedinec má hypertenziu. HDL vyššie ako 60 je považované za negatívny rizikový faktor a ruší jeden z vyššie uvedených pozitívnych rizikových faktorov.

Hypertenzia je preukázaná diastolickým krvným tlakom sediac, vyšším ako 90 a systolickým tlakom sediac, vyšším ako 140. Všetky hodnoty krvného tlaku sú stanovené ako priemer troch meraní uskutočnených s odstupom 5 minút.

Jedinci sú vyšetrovaní na to, či zodpovedajú vstupným kritériám, tak ako sú uvedené vyššie. Pokial sú splnené vstupné kritériá, tak sú jedinci zbavení svojej doterajšej antihypertenzívnej a hypolipidemickej medikácie a je im naordinovaná NCEP ΑΤΡ II Step 1 diéta. NCEP ΑΤΡ II (liečba dospelých, 2. revízia) Step 1 diéta určuje množstvo nasýtených a nenasýtených tukov, ktoré môže byť konzumované ako podiel celkového kalorického príjmu. Termín zbavení v tejto súvislosti znamená odobratie doterajšej antihypertezívnej a hypolipidemickej medikácie tak, že v podstate všetka medikácia je eliminovaná z tela jedinca. Novo diagnostikovaní jedinci zostávajú bez liečby do začiatku testu. Týmto jedincom je tiež naordinovaná NCEP Step 1 diéta. Po štvortýždňovej vylučovacej perióde, pri ktorej sa jedinci stabilizujú na diéte, sa uskutočnia nasledujúce východiskové vyšetrenia: (1) krvný tlak, a (2) lipidový profil na lacno. Lipidový profil na lačno určuje východisková koncentrácia lipidov u jedinca na lačno. Zvyčajne jedinci lačnejú 12 hodín a potom sa uskutoční meranie lipidov.

Po uskutočnení východiskových meraní sa začne jedna z nasledujúcich terapií: (1) fixná dávka antihypertenzného činidla, ktorá je určená podľa typu vybraného činidla; (2) fixná dávka atorvastatínu, zvyčajne 10 až 80 mg; alebo (3) kombinácia vyššie uvedených dávok atorvastatínu a antihypertenzného činidla. Odborníkom v odbore je známe, že v spôsobe podľa predkladaného vynálezu môže byť amlodipín použitý vo forme voľnej bázy alebo inej soli, a že statín môže byť použitý vo forme voľnej bázy alebo inej soli. Výpočet dávok pre tieto iné formy amlodipinbezilátu a statínu môže byť ľahko uskutočnený pomocou pomeru molekulových hmotností použitých zlúčenín. Tieto dávky sa podávajú jedincom po dobu minimálne 6 týždňov, zvyčajne nie dlhšie ako 8 týždňov. Na konci šiesteho až ôsmeho týždňa sa jedinci vrátia do testovacieho centra a opakujú sa východiskové merania. Krvný tlak jedinca na konci štúdie sa porovnáva s krvným tlakom jedinca pri vstupe do štúdie. Pri lipidovom vyšetrení sa stanoví celkový cholesterol, LDL-cholesterol, HDL-cholesterol, triglyceridy, apoB, VLDL (lipoproteín s veľmi nízkou denzitou) a ďalšie zložky lipidového profilu jedinca. Zlepšenie hodnôt získaných po liečbe vzhľadom na východiskové hodnoty ukazuje na užitočnosť kombinácie liečiv.

Použiteľnosť zlúčenín podlá predkladaného vynálezu ako liekov na prevenciu vzniku srdcovej príhody u cicavcov (napríklad ludí), u ktorých je vysoké riziko vzniku srdcovej príhody, je demonštrovaná aktivitou zlúčenín podlá predkladaného vynálezu v bežnej štúdii a klinickom protokole popísanom ďalej.

Príklad 4: Efekt atorvastatínu a antihypertenzného činidla, samostatne a v kombinácii, u jedincov s rizikom vzniku srdcovej príhody

Táto štúdia je dvojito zaslepená štúdia s paralelnými ramenami, ktorá je randomizovaná, a ktorá ukazuje účinnosť atorvastatínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a antihypertenzného činidla, keď sú podávané v kombinácii, v redukcii celkového vypočítaného rizika vzniku srdcovej príhody u pacientov, u ktorých je vysoké riziko vzniku srdcovej príhody. Toto riziko je vypočítané pomocou Framingham Risk Equation. Jedinec je považovaný za rizikového z hľadiska srdcovej príhody, pokial sa líši o viacej ako jednu štandardnú odchýlku od priemeru vypočítaného Framingham Risk Equation. Štúdia je použitá na hodnotenie účinnosti fixnej kombinácie atorvastatínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a antihypertenzného činidla v kontrole rizika vzniku srdcovej príhody tým, že pri tejto terapii je kontrolovaná tak hypertenzia ako aj hyperlipidémia u jedincov trpiacich miernou, alebo stredne ťažkou hypertenziou a hyperlipidémiou.

Vstupné kritériá: Jedinci sú muži a ženy vo veku 18 až 80 rokov, u ktorých jestvuje pri vstupe do štúdie riziko, ktoré je vyššie ako medián pre daný vek a pohlavie, ako je definované Framingham Heart Study, čo je prospektívne prebiehajúca štúdia na dospelých mužoch a ženách, ktorá ukazuje, že niektoré rizikové faktory môžu byť použité na stanovenie pravdepodobnosti vzniku ischemickej choroby srdca. Pri stanovení toho, či je u pacienta vyššie riziko vzniku srdcovej príhody sa hodnotí vek, pohlavie, systolický a diastolický krvný tlak, fajčenie, prítomnosť alebo neprítomnosť intolerancie uhlohydrátov, prítomnosť alebo neprítomnosť hypertrofie ľavej komory, sérový cholesterol a lipoproteín s vysokou hustotou (HDL), ktoré sa líšia o viacej ako jednu štandardnú odchýlku od normy pre Framingham populáciu. Hodnoty pre tieto rizikové faktory sú dosadené do Framingham risk rovnice, ktorá stanoví riziko vzniku srdcovej príhody pre jedinca.

Jedinci sú vyšetrovaní na to, či zodpovedajú vstupným kritériám, ako sú uvedené vyššie. Pokiaľ sú splnené vstupné kritériá, tak sú jedinci zbavení svojej doterajšej antihypertenzívnej a hypolipidemickej medikácie a akejkolvek inej medikácie, ktorá by mohla ovplyvňovať výsledky testu. Je im naordinovaná NCEP ATP II Step 1 diéta, ako bola popísaná vyššie. Novo diagnostikovaní jedinci zostávajú bez liečby do začiatku testu. Týmto jedincom je tiež naordinovaná NCEP Step 1 diéta. Po štvortýždňovej vylučovacej perióde, pri ktorej sa jedinci stabilizujú na diéte, sa uskutočnia nasledujúce východiskové vyšetrenia: (1) krvný tlak; (2) lačnenie; (3) lipidový profil; (4) glukózový tolerančný test; (5) EKG; a (6) ultrazvuk srdca. Tieto testy sú uskutočnené štandardnými spôsobmi, ktoré sú v odbore známe. EKG a ultrazvuk srdca sú zvyčajne použité na meranie prítomnosti alebo neprítomnosti hypertrofie lávej komory.

Po uskutočnení východiskových meraní sa začne jedna z nasledujúcich terapií: (1) fixná dávka antihypertenzného činidla, ktorá je určená podlá typu vybraného činidla; (2) fixná dávka atorvastatínu, obyčajne 10 až 80 mg; alebo (3) kombinácia vyššie uvedených dávok atorvastatínu a antihypertenzného činidla. Odborníkom v odbore je známe, že v spôsobe podlá predkladaného vynálezu môže byť amlodipín použitý vo forme voľnej bázy alebo inej soli a že atorvastatín môže byť použitý vo forme voľnej bázy alebo inej soli. Výpočet dávok pre tieto iné formy amlodipínu a atorvastatínu môže byť ľahko uskutočnený pomocou pomeru molekulových hmotností použitých zlúčenín. Tieto dávky užívajú pacienti po dobu 6-8 týždňov a potom sa vrátia do testovacieho centra a opakujú sa východiskové vyšetrenia. Vtedy sa do Framingham risk rovnice vložia nové hodnoty a určí sa, či má jedinec nižšie, vyššie alebo rovnaké riziko srdcovej príhody.

Vyššie uvedené testy preukazujú účinnosť antihypertenzného činidla a atorvastatínu alebo jeho farmaceutický prijatelnej soli v liečbe angíny pektoris, aterosklerózy, kombinovanej hypertenzie a hyperlipidémie a v prevencii vzniku srdcových príhod a tiež sú prostriedkom, pomocou ktorého môžu byť aktivity zlúčenín podlá predkladaného vynálezu porovnávané navzájom a s aktivitami iných známych zlúčenín. Výsledky takých porovnaní sú dôležité na stanovenie dávok u cicavcov, vrátane ludí, vhodných na liečbu takých ochorení.

Nasledujúce dávky a iné dávky uvedené kdekoľvek v tejto prihláške a v pripojených patentových nárokoch sú dávky pre priemerného človeka s hmotnosťou 65 až 70 kg. Odborníci v odbore lahko určia dávky pre jedincov, ktorí nespadajú do uvedeného rozmedzia 65 až 70 kg, na základe anamnézy a prítomnosti iných ochorení, ako je napríklad diabetes, u jedinca. Všetky dávky uvedené v prihláške a pripojených nárokoch sú denné dávky.

Obyčajne sú v spôsoboch podľa predkladaného vynálezu podané nasledujúce dávky uvedených antihypertenzných činidiel:

diltiazem, obvykle približne 120 mg až približne 480 mgj verapamil, obvykle približne 20 mg až približne 48 mg; felodipin, obvykle približne 2,5 mg až približne 40 mg; isradipin, obvykle približne 2,5 mg až približne 40 mg; lacidipin, obvykle približne 1 mg až približne 6 mg; nicardipin, obvykle približne 32 mg až približne 120 mg; nifedipin, obvykle približne 10 mg až približne 120 mg; nimodipin, obvykle približne 120 mg až približne 480 mg; nisoldipin, obvykle približne 5 mg až približne 80 mg; nitrendipin, obvykle približne 5 mg až približne 20 mg; benazepril, obvykle približne 10 mg až približne 80 mg; captopril, obvykle približne 50 mg až približne 150 mg; enalapril, obvykle približne 5 mg až približne 40 mg; fosinopril, obvykle približne 10 mg až približne 80 mg; lisinopril, obvykle približne 10 mg až približne 80 mg; quinapril, obvykle približne 10 mg až približne 80 mg; losartan, obvykle približne 25 mg až približne 100 mg; valsartan, obvykle približne 40 mg až približne 640 mg; doxazosin, obvykle približne 0,5 mg až približne 16 mg; prazosin, obvykle približne 1 mg až približne 40 mg;

trimazosin, obvykle približne 1 mg až približne 20 mg; amilorid, obvykle približne 5 mg až približne 20 mg;

Odborníkom v odbore je známe, že dávky uvedených antihypertenzných činidiel musia byť individualizované pre každého jedinca. Táto individualizácia musí byť uskutočnená na základe anamnézy každého jedinca a na základe toho, či jedinec užíva inú medikáciu, ktorá by mohla interferovať alebo ktorá by mohla mať nežiadúce účinky pri kombinácii s vyššie uvedenými antihypertenznými činidlami. Dávkovanie je určené tak, že sa zaháji nižšou dávkou a potom sa tato dávka zvyšuje do dosiahnutia terapeutického účinku.

Zvyčajne je v spôsoboch podlá predkladaného vynálezu podaná vápenatá sol atorvastatínu v dávke približne 2,5 až približne 160 mg. Výhodne je vápenatá soľ atorvastatínu podaná v dávke približne 10 až približne 80 mg.

Zlúčeniny podía predkladaného vynálezu sú zvyčajne podané vo forme farmaceutického prostriedku obsahujúceho aspoň jednu zlúčeninu podía predkladaného vynálezu s farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom. Tak môžu byť zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu podané alebo individuálne alebo spoločne, v akejkoľvek bežnej orálnej, parenterálnej alebo transdermálnej dávkovej forme.

Na orálne podanie môžu byť farmaceutické prostriedky vo forme roztokov, suspenzií, piluliek, tabliet, kapslí, práškov a podobne. Tablety obsahujúce rôzne prísady, ako je citrát sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý sú použité s rôznymi činidlami podporujúcimi rozpadavosť, ako je škrob, výhodne zemiakový alebo tapiokový škrob, a niektorými komplexnými kremičitanmi, spoločne so spojivami ako je napríklad polyvinylpyrrolidón, sacharóza, želatína a arabská guma. Ďalej, na tabletovanie sú zvyčajne užitočné lubrikačné činidlá ako je stearan horečnatý, lauryl síran sodný a mastenec. Pevné prostriedky podobného typu môžu byť tiež použité ako náplne do kapslí z tuhej a mäkkej želatíny; výhodnými materiálmi na tento účel sú laktóza alebo mliečny cukor, rovnako ako polyetylénglykoly s vysokou molekulovou hmotnosťou. Pokiaľ sú orálnymi prostriedkami suspenzie alebo elixíry, tak môžu byť zlúčeniny podľa predkladaného rôznymi sladidlami, chuťovými emulgačnými činidlami a/alebo rovnako ako s rôznymi riedidlami, ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerín a ich rôzne kombinácie.

vynálezu kombinované s korigenciami, farbivami, suspendačnými činidlami,

Kombinácie podľa predkladaného vynálezu môžu byť tiež podané v prostriedku s kontrolovaným uvoľňovaním, ako sú prostriedky so spomaleným alebo so zrýchleným uvoľňovaním. Takéto dávkové formy s kontrolovaným uvoľňovaním obsahujúce kombináciu podľa predkladaného vynálezu môžu byť pripravené za použitia spôsobov dobre známych v odbore. Výhodný spôsob podania bude určený ošetrujúcim lekárom alebo iným odborníkom po vyhodnotení stavu a požiadaviek jedinca.

Na parenterálne podanie môžu byť použité roztoky pripravené v sezamovom alebo podzemnicovom oleji, rovnako ako sterilné vodné roztoky príslušných solí rozpustných vo vode. Takéto vodné roztoky môžu byť vhodne pufrované, pokiaľ je to nutné, a izotonicita kvapaliny môže byť upravená dostatočným množstvom soli alebo glukózy. Tieto vodné roztoky sú najmä vhodné na intravenózne, intramuskulárne, subkutánne alebo intraperitoneálne podanie. Na tento účel použité sterilné vodné médiá je možné ľahko získať štandardnými technikami, ktoré sú v odbore dobre známe.

Spôsoby prípravy rôznych farmaceutických prostriedkov s určitým množstvom aktívnych činidiel sú známe, alebo sú jasné z tejto prihlášky. Pre príklady spôsobov pozri Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15. vydanie (1975).

Farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu obsahovať 0,1% až 95 % zlúčenín podľa predkladaného vynálezu, výhodne 1 % až 70 %. V akomkoľvek prípade obsahuje podaný prostriedok podľa predkladaného vynálezu také množstvo zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, ktoré je účinné na liečenie ochorenia liečeného jedinca.

Pretože sa predkladaný vynález týka liečby ochorení a stavov pomocou kombinácie aktívnych zložiek, ktoré môžu byť podané separované, týka sa vynález tiež kombinovania jednotlivých farmaceutických prostriedkov v kite. Kit obsahuje dva jednotlivé farmaceutické prostriedky: antihypertenzné činidlo alebo jeho farmaceutický prijateľnú sol, kde uvedeným antihypertenzným činidlom nie je amlodipín alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná sol s kyselinou; a atorvastatín alebo jeho farmaceutický prijateľnú sol. Kit obsahuje kontajner na jednotlivé prostriedky, ako je napríklad rozdelená liekovka alebo rozdelené balenie; tieto jednotlivé prostriedky môžu byť, napriek tomu, obsiahnuté v jedinom, nerozdelenom kontajneri. Zvyčajne obsahuje kit návod na podanie jednotlivých zložiek. Kit je najmä výhodný vtedy, keď je výhodné podanie jednotlivých zložiek v rôznych dávkových formách (napríklad orálne a parenterálne), pokial je výhodné ich podanie v rôznych dávkovacích intervaloch, alebo pokial je žiadúca titrácia dávky jednotlivých zložiek ošetrujúcim lekárom.

Je treba si uvedomiť, že vynález nie je obmedzený popísanými vyhotoveniami, ale že do rozsahu pripojených nárokov spadajú rôzne zmeny a modifikácie týchto vyhotovení.

Claims

1. Farmaceutický prostriedok vyznačuj úci sa t ý m , že obsahuje:

a) množstvo atorvastatínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli;

b) množstvo antihypertenzného činidla alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli; a

c) farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo, s podmienkou, že uvedeným antihypertenzným činidlom nie je amlodipín alebo jeho farmaceutický prijatelná adičná soľ s kyselinou.

2. Farmaceutický vyznačujúci tenzným činidlom je inhibítor, A-II prostriedok podľa nároku 1 sa t ý m , že uvedeným antihyperblokátor vápnikového kanála, ACE antagonista, diuretikum, blokátor β-adrenergného receptora alebo blokátor a-adrenergného receptora.

3. Farmaceutický prostriedok vyznačujúci sa tým, penatú soľ atorvastatínu.

podľa nároku 2 že obsahuje hernivá

4. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 3 vyznačujúci sa tým, že uvedeným antihypertenzným činidlom je blokátor vápnikového kanála vybratý zo skupiny zahrňujúcej verapamil, diltiazem, mibefradil, izradipín, lacidipín, nicardipín, nifedipín, nimodipín, nisoldipín, nitrendipín a felodipín a farmaceutický prijatelné soli uvedených blokátorov vápnikového kanála.

5. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 4 vyznačujúci sa tým, že uvedený blokátor vápnikového kanála je felodipín, nifedipín alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.

prostriedok podľa nároku 3 sa tým, že antagonista A-II zahrňujúcej lozartan, irbezartan, soli uvedených

6. Farmaceutický vyznačuj úci vybratý zo skupiny valzartan a farmaceutický prijatelné antagonistov A-II.

7. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 3 vyznačujúci sa tým, že uvedeným antihypertenzným činidlom je diuretikum vybraté zo skupiny zahrňujúcej amilorid, bendroflumetiazid a ich farmaceutický prijateľné soli.

8. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 3 vyznačujúci sa tým, že uvedeným antihypertenzným činidlom je blokátor β-adrenergných receptorov, ktorým je carvedilol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

9. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 3 vyznačujúci sa tým, že uvedeným antihypertenzným činidlom je ACE inhibítor vybratý zo skupiny zahrňujúcej benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, perindopril, quinapril a trandolapril a ich farmaceutický prijatelné soli.

10. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 3 vyznačujúci sa tým, že uvedeným antihypertenzným činidlom je blokátor a-adrenergných receptorov vybratý zo skupiny zahrňujúcej doxazosín, prazosín, trimazosín a ich farmaceutický prijatelné soli.

11. Prvý farmaceutický prostriedok, na použitie spoločne s druhým farmaceutickým prostriedkom na dosiahnutie terapeutického účinku u cicavcov, kde tento účinok je vyšší ako súčet terapeutických účinkov dosiahnutých podaním uvedeného prvého a uvedeného druhého farmaceutického prostriedku samostatne vyznačujúci sa tým, že druhý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo atorvastatinu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo, a uvedený prvý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo antihypertenzného činidla alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo s podmienkou, že uvedeným antihypertenzným činidlom nie je amlodipin alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná sol s kyselinou.

12. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 11 vyznačujúci sa tým, že uvedeným antihypertenzným činidlom je blokátor vápnikového kanála, ACE inhibitor, A-II antagonista, diuretikum, blokátor β-adrenergného receptora alebo blokátor a-adrenergného receptora.

13. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 12 vyznačujúci sa tým, že uvedený druhý farmaceutický prostriedok obsahuje hemivápenatú sol atorvastatinu.

14. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 13 vyznačujúci sa tým, že uvedeným antihyper62 tenzným činidlom je blokátor vápnikového kanála vybratý zo skupiny zahrňujúcej verapamil, diltiazem, mibefradil, izradipín, lacidipin, nicardipin, nifedipin, nimodipin, nisoldipin, nitrendipin a felodipin.

15. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 14 vyznačujúci sa tým, že uvedený blokátor vápnikového kanála je felodipin alebo nifedipin.

16. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 13 vyznačujúci sa tým, že antagonista A-II vybratý zo skupiny zahrňujúcej lozartan, irbezartan a valzartan.

17. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 13 vyznačujúci sa tým, že uvedeným antihypertenzným činidlom je diuretikum vybraté zo skupiny zahrňujúcej amilorid a bendroflumetiazid.

18. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 13 vyznačujúci sa tým, že uvedeným antihypertenzným činidlom je blokátor β-adrenergných receptorov, ktorým je carvedilol.

19. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 13 vyznačujúci sa tým, že uvedeným antihypertenzným činidlom je ACE inhibítor vybratý zo skupiny zahrňujúcej benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, perindopril, quinapril a trandolapril.

20. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 13 vyznačujúci sa tým, že uvedeným antihypertenzným činidlom je blokátor α-adrenergných receptorov vybratý zo skupiny zahrňujúcej doxazosín, prazosín, trimazosín.

21. Prvý farmaceutický prostriedok na použitie spoločne s druhým farmaceutickým prostriedkom na * dosiahnutie terapeutického účinku u cicavcov, kde tento , účinok je vyšší ako súčet terapeutických účinkov dosiahnutých podaním uvedeného prvého a uvedeného druhého farmaceutického prostriedku samostatne vyznačujúci sa tým, že druhý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo antihypertenzného činidla alebo jeho farmaceutický prijatelnej soli a farmaceutický prijatelný nosič alebo riedidlo, a uvedený prvý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo atorvastatinu alebo jeho farmaceutický prijatelnej soli a farmaceutický prijatelný nosič alebo riedidlo, s podmienkou, že uvedeným antihypertenzným činidlom nie je amlodipín alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná sol s kyselinou.

22. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 21 vyznačujúci sa tým, že uvedeným antihypertenzným činidlom je blokátor vápnikového kanála, ACE inhibitor, A-II antagonista, diuretikum, blokátor • β-adrenergného receptora alebo blokátor a-adrenergného receptora.

B

23. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 22 vyznačujúci sa tým, že uvedený druhý farmaceutický prostriedok obsahuje hemivápenatú sol atorvastatinu.

24. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 23 vyznačujúci sa tým, že uvedeným antihyper64 tenzným činidlom je blokátor vápnikového kanála vybratý zo skupiny zahrňujúcej verapamil, diltiazem, mibefradil, izradipin, lacidipín, nicardipín, nifedipín, nimodipín, nisoldipín, nitrendipín a felodipín.

25. Farmaceutický prostriedok podía nároku 24 vyznačujúci sa tým, že uvedený blokátor vápnikového kanála je felodipín alebo nifedipín.

26. Farmaceutický prostriedok podía nároku 23 vyznačujúci sa tým, že antagonista A-II vybratý zo skupiny zahrňujúcej lozartan, irbezartan a valzartan.

27. Farmaceutický prostriedok podía nároku 23 vyznačujúci sa tým, že uvedeným antihypertenzným činidlom je diuretikum vybraté zo skupiny zahrňujúcej amilorid a bendroflumetiazid.

28. Farmaceutický prostriedok podía nároku 23 vyznačujúci sa tým, že uvedeným antihypertenzným činidlom je blokátor β-adrenergných receptorov, ktorým je carvedilol.

29. Farmaceutický prostriedok podía nároku 23 vyznačujúci sa tým, že uvedeným antihypertenzným činidlom je ACE inhibítor vybratý zo skupiny zahrňujúcej benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, perindopril, quinapril a trandolapril.

30. Farmaceutický prostriedok podía nároku 23 vyznačujúci sa tým, že uvedeným antihypertenzným činidlom je blokátor α-adrenergných receptorov • ··· ·· ···· • · · • · · • · · · · • · · · · ·· ·· ·· ·· ···· vybratý zo skupiny zahrňujúcej doxazosín, prazosín, trimazosín.

31. Farmaceutický prostriedok podía nároku 11 vyznačujúci sa tým, že uvedený terapeutický účinok je antianginózny; antiaterosklerotický, antihypertenzný a hypolipidemický; alebo kde uvedeným účinkom je prevencia vzniku srdcovej príhody.

32. Farmaceutický prostriedok podía nároku 13 vyznačujúci sa tým, že uvedený terapeutický účinok je antianginózny; antiaterosklerotický, antihypertenzný a hypolipidemický; alebo kde uvedeným účinkom je prevencia vzniku srdcovej príhody.

33. Farmaceutický prostriedok podía nároku 21 vyznačujúci sa tým, že uvedený terapeutický účinok je antianginózny; antiaterosklerotický, antihypertenzný a hypolipidemický; alebo kde uvedeným účinkom je prevencia vzniku srdcovej príhody.

34. Farmaceutický prostriedok podía nároku 23 vyznačujúci sa tým, že uvedený terapeutický účinok je antianginózny; antiaterosklerotický, antihypertenzný a hypolipidemický; alebo kde uvedeným účinkom je prevencia vzniku srdcovej príhody.

35. Prvý farmaceutický prostriedok na použitie spoločne s druhým farmaceutickým prostriedkom na dosiahnutie terapeutického účinku u cicavcov, kde tento účinok je vyšší ako terapeutický účinok dosiahnutý podaním uvedeného prvého alebo uvedeného druhého farmaceutického prostriedku samostatne vyznačujúci sa tým, že druhý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo atorvastatínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo, a uvedený prvý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo antihypertenzného činidla alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo, s podmienkou, že uvedeným antihypertenzným činidlom nie je amlodipín alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná sol s kyselinou.

36. Farmaceutický prostriedok. podlá nároku 35 vyznačujúci sa tým, že uvedeným antihypertenzným činidlom je blokátor vápnikového kanála, ACE inhibítor, A-II antagonista, diuretikum, blokátor β-adrenergného receptora alebo blokátor a-adrenergného receptora.

37. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 36 vyznačujúci sa tým, že uvedený druhý farmaceutický prostriedok obsahuje hemivápenatú sol atorvastatínu.

38. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 35 vyznačujúci sa tým, že uvedený terapeutický účinok je antianginózny; antiaterosklerotický, antihypertenzný a hypolipidemický; alebo kde uvedeným účinkom je prevencia vzniku srdcovej príhody.

39. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 37 vyznačujúci sa tým, že uvedený terapeutický účinok je antianginózny; antiaterosklerotický, antihypertenzný a hypolipidemický; alebo kde uvedeným účinkom je prevencia vzniku srdcovej príhody.

·· ····

- 67 • ···· ·· · · • ··· · • · · · • · · ··· ···

B · · ·· ·· ·· ·· • · · · · ¹ · · · • · · · « • · ·· ····

40. Prvý farmaceutický prostriedok na použitie spoločne s druhým farmaceutickým prostriedkom na dosiahnutie terapeutického účinku u cicavcov, kde tento účinok je vyšší ako terapeutický účinok dosiahnutý podaním uvedeného prvého alebo uvedeného druhého farmaceutického prostriedku samostatne vyznačujúci sa tým, že druhý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo antihypertenzného činidla alebo jeho farmaceutický prijatelnej soli a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo, a uvedený prvý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo atorvastatínu alebo jeho farmaceutický prijatelnej soli a farmaceutický prij.ateľný nosič alebo riedidlo, s podmienkou, že uvedeným antihypertenzným činidlom nie je amlodipín alebo, jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.

41. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 40 vyznačujúci sa tým, že uvedeným antihypertenzným činidlom je blokátor vápnikového kanála, ACE inhibítor, A-II antagonista, diuretikum, blokátor β-adrenergného receptora alebo blokátor a-adrenergného receptora.

42. Farmaceutický prostriedok vyznačujúci sa tým, vápenatú soľ atorvastatínu.

podľa nároku 41 že obsahuje herni

43. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 40 vyznačujúci sa. tým, že uvedený terapeutický účinok je antianginózny; antiaterosklerotický, antihypertenzný a hypolipidemický; alebo kde uvedeným účinkom je prevencia vzniku srdcovej príhody.

• ·· ···· ··· ·· · • ··· ·· ···· • · · • · · ·· ·· • · · · • · · • · · • · · ·· ····

44. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 42 vyznačujúci s.a tým, že uvedený, terapeutický účinok je antianginózny; antiaterosklerotický, antihypertenzný a hypolipidemický; alebo kde uvedeným účinkom je prevencia vzniku srdcovej príhody.

45. Kit na dosiahnutie terapeutického účinku u cicavcov vyznačujúci sa tým, že obsahuje:

b) množstvo antihypertenzného činidla alebo jeho farmaceutický prijatelnej soli a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo v druhej jednotkovej dávkovej forme; a

c) kontajner určený pre uvedenú prvú a uvedenú druhú dávkovú formu, s podmienkou, že uvedeným antihypertenzným činidlom nie je amlodipín aiebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.

46. Kit podľa nároku 45 vyznačujúci sa tým, že obsahuje hernivápenatú soľ atorvastatínu.

47. Spôsob liečby cicavcov vyžadujúcich terapiu vyznačujúci sa tým, že uvedenému cicavcovi je podané:

b) množstvo druhej zlúčeniny, ktorou je antihypertenzné činidlo alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ;

kde uvedená prvá zlúčenina a uvedená druhá zlúčenina sú každá voliteľne a nezávisle podané spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom, s podmienkou, že uvedeným antihypertenzným činidlom nie je amlodipín alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná sol s kyselinou.

48. Spôsob podlá nároku 47 vyznačujúci sa tým, že obsahuje podanie hernivápenatéj soli atorvastatínu.

49. Spôsob podlá nároku 47 vyznačujúci sa tým, že uvedená terapeutická liečba zahrňuje antihypertenznú liečbu a antihyperlipidemickú liečbu.

50. Spôsob podlá nároku 47 vyznačujúci sa tým, že uvedená terapeutická liečba zahrňuje antianginóznu liečbu.

51. Spôsob podlá nároku 47 vyznačujúci sa tým, že uvedená terapeutická liečba zahrňuje prevenciu vzniku srdcovej príhody.

52. Spôsob podlá nároku 47 vyznačujúci sa tým, že uvedená terapeutická liečba zahrňuje antiaterosklerotickú liečbu.