CZ2000342A3

CZ2000342A3 - Kombinační terapie zahrnující atorvastatin a antihypertensní činidlo

Info

Publication number: CZ2000342A3
Application number: CZ2000342A
Authority: CZ
Inventors: Robert Andrew Donald Scott
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 1998-08-11
Filing date: 1998-08-11
Publication date: 2000-08-16

Abstract

Farmaceutické kompozice atorvastatinu nebojeho farmaceuticky přijatelných solí a antihypertensních činidel, kitů obsahujících takové kombinace a použití takových kombinací pro léčbujedinců trpících angínou pectoris, atherosklerosou, kombinovanou hypertensí a hyperlipidemií a pro léčbujedinců s přiznaly rizika vzniku srdeční příhody. Řešení se také týká aditivních a synergických kombinací atorvastatinu nebojeho farmaceutickypřijatelné soli a antihypertensních činidel.

Description

Kombinační terapie zahrnující atorvastatin a antihypertensní činidlo

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká farmaceutických kombinací atorvastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a antihypertensních činidel, kitů obsahujících takové kombinace a způsobů použití takových kombinací pro léčbu jedinců trpících angínou pectoris, atherosklerosou, kombinovanou hypertensí a hyperlipidemií a pro léčbu jedinců s příznaky rizika vzniku srdeční příhody, včetně lidí. Vynález se také týká aditivních a synergních kombinací atorvastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a antihypertensních činidel, kde jsou tyto aditivní a synergní kombinace užitečné při léčbě jedinců trpících angínou pectoris, atherosklerosou, kombinovanou hypertensí a hyperlipidemií a při léčbě jedinců s příznaky rizika vzniku srdeční příhody, včetně lidí.

Dosavadní stav techniky

Přeměna 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzymu A (HMG-CoA) na mevalonat je časným a rychlost omezujícím stupněm při biosyntéze cholesterolu. Tento stupeň je katalyzován enzymem HMG-CoA reduktasa. Statiny inhibují HMG-CoA reduktasu při katalýze této přeměny. Proto jsou statiny účinnými činidly snižujícími koncentrace lipidů.

Vápenatá sůl atorvastatinu, popsaná v U.S. patentu č.

5273995, který je zde uveden jako odkaz, je v současné době prodávána pod názvem Lipitor^R a má vzorec:

Vápenatá sůl atorvastatinu je selektivní, kompetitivní inhibitor HMG-CoA. Proto je vápenatá sůl atorvastatinu účinným činidlem snižujícím koncentrace lipidů. Atorvastatin ve formě volné karboxylové kyseliny existuje především jako lakton vzorce:

O

a je popsán v U.S. patentu č. 4681893, který je zde uveden jako odkaz.

několika třídách sloučenin je známo, že mají aktivitu jako antihypertensní činidla. Mezi takové sloučeniny patří blokátory vápníkového kanálu, ACE inhibitory, A-II antagonisté, diuretika, • · · · · · · ···· • ftftft ftft ft ftftft · blokátory β-adrenergního receptorů, vasodilatancia a blokátory a-adrenergního receptorů.

Atherosklerosa je stav charakterizovaný nepravidelně rozloženými deposity lipidů v intimě arterií, včetně koronárních arterií, karotid a periferních arterií. Atherosklerosa koronárních cév (zde dále CHD) je příčinou 53% všech úmrtí na kardiovaskulární onemocnění. CHD se přičítá téměř polovina (přibližně 50-60 bilionů $) celkových nákladů na léčbu kardiovaskulárních onemocnění v USA a přibližně 6% celkových nákladů na zdravotnictví. I přes pokusy o ovlivnění sekundárních rizikových faktorů jako je mimo jiné kouření, obezita a nedostatek tělesné aktivity a léčbu dyslipidemie pomocí dietetických opatření a lékové terapie zůstává CHD nej častější příčinou úmrtí v USA.

Vysoká hladina cholesterolu a lipidů v krvi jsou charakteristické při nástupu atherosklerosy. Je dobře známo, že inhibitory 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A reduktasy (HMG-CoA reduktasy) jsou účinné při snižování hladin cholesterolu v krvi, zejména cholesterolu lipoproteinů s nízkou densitou (LDL-C), u lidí (Brown and Goldstein, New England Journal of Medicine, 1981, 305, č. 9: 515-517). Nyní bylo zjištěno, že snížení hladin LDL-C snižuje riziko onemocnění koronárních arterií (viz například Scandiavian Simvastatin Survival Study Group: Randomised Trial of Cholesterol Lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Study (4S), Lancet, 1994, 344, 1383-89; a Shepherd,

J. et al., prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia, New England Journal of Medicine, 1995, 333, 1301-07).

Angína pectoris je silná svíravá bolest v hrudním koši, která

často vyzařuje z prekordia do levého ramena a do levé paže. Angína pectoris je často způsobena ischemií a příčinou je obvykle onemocnění koronárních arterií.

Současná terapie symptomatické anginy pectoris se významně liší v různých zemích. V USA jsou pacienti se symptomatickou, stabilní angínou pectoris často léčení chirurgicky nebo PTCA.

U pacientů po PTCA nebo jiném chirurgickém zákroku pro léčbu anginy pectoris dojde často ke komplikacím, jako je restenosa. Tato restenosa se může projevit buď jako krátkodobá proliferativní odpověď na angioplastikou indukované trauma, nebo jako dlouhodobá progrese atherosklerotického procesu jak v transplantovaných cévách, tak v segmentech, na nichž byla provedena angioplastika.

Symptomatická léčba anginy pectoris obsahuje použití mnoha léků, často použití kombinace léků ze dvou nebo více následujících tříd:betablokátorů, nitrátů a blokátorů vápníkového kanálu. Zároveň je u většiny - pokud ne u všech takových pacientů nutná terapie činidlem snižujícím hladiny lipidů. National Cholesterol Education Program (NCEP) určil pacienty s existujícím onemocněním koronárních arterií jako zvláštní třídu vyžadující agresivní terapii zvýšených hladin LDL-C.

Amplodipin pomáhá bránit ischemii myokardu u pacientů s námahovou angínou pectoris tím, že snižuje celkový periferní odpor, neboli afterload, což snižuje tlak a tak požadavky myokardu na kyslík, při jakékoliv určité intenzitě cvičení. Bylo prokázáno, že u pacientů s vasospastickou angínou pectoris blokuje amlodipin konstrikci a tak obnovuje dodávku kyslíku do myokardu. Dále bylo prokázáno, že amlodipin zvyšuje zásobení myokardu kyslíkem tak, že dilatuje koronární arterie.

• ftft • ft

Hypertense se často vyskytuje společně s hyperlipidemií a oba tyto stavy jsou považovány za hlavní rizikové faktory pro vznik onemocnění srdce, která mohou nakonec vést k srdeční příhodě. Toto sdružení rizikových faktorů je pravděpodobně způsobeno společným mechanismem. Dále, spolupráce pacienta při léčbě hypertense je obecně lepší než spolupráce pacienta při léčbě hyperlipidemie. Proto bude výhodné pro pacienta, bude-li mu podána jedna terapie pro léčbu obou těchto stavů.

Onemocnění koronárních arterii je multifaktoriální onemocnění, jehož incidence a závažnost je ovlivněna lipidovým profilem, přítomností diabetů a pohlavím jedince. Incidence je také ovlivněna kouřením a hypertrofií levé komory, která je sekundární při hypertensí. Pro významné snížení rizika onemocnění koronárních arterii je významné léčit celé spektrum rizik. Například studie léčby hypertense selhaly v plné normalizaci kardiovaskulární mortality způsobené onemocněním koronárních arterii. Léčba pacientů s a bez onemocnění koronárních arterii inhibitory syntézy cholesterolu snižovala riziko kardiovaskulární morbidity a mortality.

Framingham Heart Study, probíhající prospektivní studie dospělých mužů a žen, ukázala, že některé rizikové faktory mohou být použity pro určení vývoje onemocnění koronárních arterii (viz Wilson et al., Am. J. Cardiol. 1987, 59(14): 91G-94G). Mezi tyto faktory patří věk, pohlaví, celková hladina cholesterolu, hladina lipoproteinů s vysokou hustotou (HDL). systolický krevní tlak, kouření cigaret, glukosová intolerance a zvětšení srdce (hypertrofie levé komory na EKG, echokardiogramu nebo zvětšené srdce na RTG plic). Pomocí multivariantní logistické funkce mohou být snadno naprogramovány počítače, které umožní výpočet pravděpodobnosti kardiovaskulárního akutního stavu. Tyto výpočty, založené na zkušenostech s 5209 muži a ženami ve • · • · · • ·

Framingham studii, hodnotí riziko onemocnění koronárních arterii během variabilního sledování. Modelované incidence jsou v rozsahu od méně než 1% do více než 80% v průběhu arbitrážně stanoveného 6-letého intervalu. Nicméně, obvykle jsou tyto incidence méně než 10% a vzácně přesahují 45% u mužů a 25% u žen.

Kramsch et al., Journal of Human Hypertension (1995) (Suppl.

1), 53-59, popisuje použití blokátorů vápníkového kanálu, včetně amlodipinu, pro léčbu atherosklerosy. Tato práce také dále naznačuje, že atherosklerosa může být léčena kombinací amlodipinu a činidla snižujícího hladiny lipidů. Studie provedené na lidech ukázaly, že blokátory vápníkového kanálu mají příznivé účinky na léčbu časných atherosklerotických lézí (viz například Lichtlen, P.R. et al., Retardation of angiographic progression of coronary artery disease by nifedipin, Lancet, 1990, 335: 1109-13; a Waters, D. et al., A controlled trial to assess the effect of calcium channel blocker on progression of coronary atherosclerosis, Circulation, 1990,

82: 1940-1953). U.S. 4681893 popusuje, že některé statiny, včetně atorvastatinu, jsou hypolipidemickými činidly a jako taková jsou účinná v léčbě atherosklerosy. Jukema et al., Circulation, 1995 (Suppl.1) 1-197, popisuje, že existují důkazy, že blokátory vápníkového kanálu působí synergisticky v kombinaci s hypolipidemickými činidly (například inhibitory HMG-CoA reduktasy), jmenovitě pravastatinem. Orekhov et al.,

Cardiovascular Drugs and Therapy, 1997, 11: 350, popisuje použití amlodipinu v kombinaci s lovastatinem pro léčbu atherosklerosy.

Podstata vynálezu

Předmětem předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek, • * · · ·· · · · · ·. · ·· zde dále označovaný jako prostředek A, obsahující:

a) množství atorvastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli;

b) množství antihypertensního činidla nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli; a

c) farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo;

s podmínkou, že uvedeným antihypertensním činidlem není amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.

Předmětem předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek, zde dále označovaný jako prostředek AA, odvozený od prostředku A, kde uvedeným antihypertensním činidlem je blokátor vápníkového kanálu, ACE inhibitor, A-II antagonista, diuretikum, blokátor β-adrenergního receptorů, vasodilatans nebo blokátor a-adrenergního receptorů.

Předmětem předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek, zde dále označovaný jako prostředek AB, odvozený od prostředku

AA, který obsahuje hemivápenatou sůl atorvastatinu.

Předmětem předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek, zde dále označovaný jako prostředek AC, odvozený od prostředku

AB, kde uvedeným antihypertensním činidlem je blokátor vápníkového kanálu vybraný ze skupiny zahrnující verapamil, diltiazem, mibefradil, isradipin, lacidipin, nicardipin, nifedipin, nimodipin, nisoldipin, nitrendipin a felodipin.

Předmětem předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek odvozený od prostředku AC, kde uvedený blokátor vápníkového kanálu je felodipin nebo nifedipin.

Předmětem předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek

odvozený od prostředku AB, kde uvedeným antihypertensním činidlem je ACE inhibitor vybraný ze skupiny zahrnující benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, perindopril, quinapril a trandolapril.

Předmětem předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek odvozený od prostředku AB, kde uvedeným antihypertensním činidlem je antagonista A-II vybraný ze skupiny zahrnující losartan, irbesartan a valsartan.

Předmětem předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek odvozený od prostředku AB, kde uvedeným antihypertensním činidlem je diuretikum vybrané ze skupiny zahrnující amilorid a bendroflumethiazid.

Předmětem předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek odvozený od prostředku AB, kde uvedeným antihypertensním činidlem je blokátor β-adrenergních receptorů, kterým je carvedilol.

Předmětem předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek odvozený od prostředku AB, kde uvedeným antihypertensním činidlem je blokátor α-adrenergních receptorů vybraný ze skupiny zahrnující doxazosin, prazosin nebo trimazosin.

Předmětem předkládaného vynálezu je také první farmaceutický prostředek, zde dále označovaný jako prostředek B, pro použití společně s druhým farmaceutickým prostředkem pro dosažení terapeutického účinku u savců, kde tyto účinky jsou vyšší než součet terapeutických účinků dosažených podáním uvedeného prvního a uvedeného druhého farmaceutického prostředku samostatně, a kde druhý farmaceutický prostředek obsahuje množství atorvastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli »«· 4 4 4 4 · 4 4 · •444 44 4 · 4 4 « • 4 444 4 · 44 44 · • 44 · · · « 4 4 4

444 ·4 4· ···· ·· ·· a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, kde uvedený první farmaceutický prostředek obsahuje množství antihypertensního činidla nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo; s podmínkou, že uvedeným antihypertensním činidlem není amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.

Předmětem předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek, zde dále označovaný jako prostředek BA, odvozený od prostředku B, kde uvedeným antihypertensním činidlem je blokátor vápníkového kanálu, ACE inhibitor, A-II antagonista, diuretikum, blokátor β-adrenergního receptorů nebo blokátor a-adrenergního receptorů.

Předmětem předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek, zde dále označovaný jako prostředek BB, odvozený od prostředku

BA, který obsahuje hemivápenatou sůl atorvastatinu.

Předmětem předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek, zde dále označovaný jako prostředek BC, odvozený od prostředku

BB, kde uvedeným antihypertensním činidlem je blokátor vápníkového kanálu vybraný ze skupiny zahrnující verapamil, diltiazem, mibefradil, isradipin, lacidipin, nicardipin, nifedipin, nimodipin, nisoldipin, nitrendipin a felodipin.

Předmětem předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek odvozený od prostředku BC, kde uvedený blokátor vápníkového kanálu je felodipin nebo nifedipin.

Předmětem předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek odvozený od prostředku BB, kde uvedeným antihypertensním činidlem je ACE inhibitor vybraný ze skupiny zahrnující benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, • 0 0 04·· · · 4

400· 00 · 000

0·0 0 0 00 *0 • 00 0 4 0 000 perindopril, quinapril a trandolapril.

Předmětem předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek odvozený od prostředku BB, kde uvedeným antihypertensním činidlem je antagonista A-II vybraný ze skupiny zahrnující losartan, irbesartan a valsartan.

Předmětem předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek odvozený od prostředku BB, kde uvedeným antihypertensním činidlem je diuretikum vybrané ze skupiny zahrnující amilorid a bendroflumethiazid.

Předmětem předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek odvozený od prostředku BB, kde uvedeným antihypertensním činidlem je blokátor β-adrenergních receptoru, kterým je carvedilol.

Předmětem předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek odvozený od prostředku BB, kde uvedeným antihypertensním činidlem je blokátor α-adrenergních receptorů vybraný ze skupiny zahrnující doxazosin, prazosin nebo trimazosin.

Předmětem předkládaného vynálezu je také první farmaceutický prostředek, zde dále označovaný jako prostředek C, pro použití společně s druhým farmaceutickým prostředkem pro dosažení terapeutického účinku u savců, kde tyto účinky jsou vyšší než součet terapeutických účinků dosažených podáním uvedeného prvního a uvedeného druhého farmaceutického prostředku samostatně, a kde druhý farmaceutický prostředek obsahuje množství antihypertensního činidla nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, kde uvedený první farmaceutický prostředek obsahuje množství atorvastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli • ft ftft ·· *· ft ft··· · » · • ftft ·· · ftftft ftft ftftft ft··· • ftft ·· ft··· ·» ·· ·· a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, s podmínkou, že uvedeným antihypertensním činidlem není amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.

Předmětem předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek, zde dále označovaný jako prostředek CA, odvozený od prostředku C, kde uvedeným antihypertensním činidlem je blokátor vápníkového kanálu, ACE inhibitor, A-II antagonista, diuretikum, blokátor β-adrenergního receptorů nebo blokátor a-adrenergního receptorů.

Předmětem předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek, zde dále označovaný jako prostředek CB, odvozený od prostředku

CA, který obsahuje hemivápenatou sůl atorvastatinu.

Předmětem předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek, zde dále označovaný jako prostředek CC, odvozený od prostředku

CB, kde uvedeným antihypertensním činidlem je blokátor vápníkového kanálu vybraný ze skupiny zahrnující verapamil, diltiazem, mibefradil, isradipin, lacidipin, nicardipin, nifedipin, nimodipin, nisoldipin, nitrendipin a felodipin.

Předmětem předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek odvozený od prostředku CC, kde uvedený blokátor vápníkového kanálu je felodipin nebo nifedipin.

Předmětem předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek odvozený od prostředku CB, kde uvedeným antihypertensním činidlem je ACE inhibitor vybraný ze skupiny zahrnující benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, perindopril, guinapril a trandolapril.

Předmětem předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek

• 44	44	• ·	flfl	flfl
99 4	4		4	• fl	• »	fl	fl
4 999	4		9	fl	• ·	•	fl
							•
4 9·	4		4	•	* fl	«	«
• 44 49		94		• flflfl	• »	• ·

odvozený od prostředku CB, kde uvedeným antihypertensním činidlem je antagonista A-II vybraný ze skupiny zahrnující losartan, irbesartan a valsartan.

Předmětem předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek odvozený od prostředku CB, kde uvedeným antihypertensním činidlem je diuretikum vybrané ze skupiny zahrnující amilorid a bendroflumethiazid.

Předmětem předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek odvozený od prostředku CB, kde uvedeným antihypertensním činidlem je blokátor β-adrenergních receptorů, kterým je carvedilol.

Předmětem předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek odvozený od prostředku CB, kde uvedeným antihypertensním činidlem je blokátor α-adrenergních receptorů vybraný ze skupiny zahrnující doxazosin, prazosin nebo trimazosin.

Předmětem předkládaného vynálezu je také farmaceutický prostředek odvozený od prostředku B, jehož terapeutický účinek je antianginosní; antiatherosklerotický; antihypertensní a hypolipidemický; nebo který je účinný v prevenci vzniku srdeční příhody.

Předmětem předkládaného vynálezu je také farmaceutický prostředek odvozený od prostředku BB, jehož terapeutický účinek je antianginosní; antiatherosklerotický; antihypertensní a hypolipidemický; nebo který je účinný v prevenci vzniku srdeční příhody.

Předmětem předkládaného vynálezu je také farmaceutický prostředek odvozený od prostředku C, jehož terapeutický účinek toto ·· ♦ toto to toto to je antianginosní; antiatherosklerotický; antihypertensní a hypolipidemický; nebo který je účinný v prevenci vzniku srdeční příhody.

Předmětem předkládaného vynálezu je také farmaceutický prostředek odvozený od prostředku CB, jehož terapeutický účinek je antianginosní; antiatherosklerotický; antihypertensní a hypolipidemický; nebo který je účinný v prevenci vzniku srdeční příhody.

Předmětem předkládaného vynálezu je také první farmaceutický prostředek, zde dále označovaný jako prostředek B, pro použití společně s druhým farmaceutickým prostředkem pro dosažení terapeutického účinku u savců, kde tyto účinky jsou vyšší než terapeutické účinky dosažené při podání uvedeného prvního nebo uvedeného druhého farmaceutického prostředku samostatně, a kde druhý farmaceutický prostředek obsahuje množství atorvastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, kde uvedený první farmaceutický prostředek obsahuje množství antihypertensního činidla nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo; s podmínkou, že uvedeným antihypertensním činidlem není amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.

Předmětem předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek, zde dále označovaný jako prostředek DA, odvozený od prostředku D, kde uvedeným antihypertensním činidlem je blokátor vápníkového kanálu, ACE inhibitor, A-II antagonista, diuretikum, blokátor β-adrenergního receptorů nebo blokátor a-adrenergního receptorů.

Předmětem předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek, • »9 9* 99 9* 99

9 9999 9 9 9 ♦ •999 99 · · · 9 t • 9 999 9 · 99 99 « • 99 9 9 9 «99«

999 9· 99 9999 99 «9 zde dále označovaný jako prostředek DB, odvozený od prostředku DA, který obsahuje hemivápenatou sůl atorvastatinu.

Předmětem předkládaného vynálezu je také farmaceutický prostředek odvozený od prostředku D, jehož terapeutický účinek je antianginosní; antiatherosklerotický; antihypertensní a hypolipidemický; nebo který je účinný v prevenci vzniku srdeční příhody.

Předmětem předkládaného vynálezu je také farmaceutický prostředek odvozený od prostředku DB, jehož terapeutický účinek je antianginosní; antiatherosklerotický; antihypertensní a hypolipidemický; nebo který je účinný v prevenci vzniku srdeční příhody.

Předmětem předkládaného vynálezu je také první farmaceutický prostředek, zde dále označovaný jako prostředek E, pro použití společně s druhým farmaceutickým prostředkem pro dosažení terapeutického účinku u savců, kde tyto účinky jsou vyšší než terapeutické účinky dosažené při podání uvedeného prvního nebo uvedeného druhého farmaceutického prostředku samostatně, a kde druhý farmaceutický prostředek obsahuje množství antihypertensního činidla nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, kde uvedený první farmaceutický prostředek obsahuje množství atorvastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo; s podmínkou, že uvedeným antihypertensním činidlem není amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.

Předmětem předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek, zde dále označovaný jako prostředek EA, odvozený od prostředku

E, kde uvedeným antihypertensním činidlem je blokátor

·· 0	0 0	0 0	0 ·	0 0
• 000	0 0	0	• 0	0 ·

• 0 0	• 0	0	• 0	» *
00 0 00	0 0	0000	« «	0 0

vápníkového kanálu, ACE inhibitor, A-II antagonista, diuretikum, blokátor β-adrenergního receptoru nebo blokátor a-adrenergního receptoru.

Předmětem předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek, zde dále označovaný jako prostředek EB, odvozený od prostředku EA, který obsahuje hemivápenatou sůl atorvastatinu.

Předmětem předkládaného vynálezu je také farmaceutický prostředek odvozený od prostředku E, jehož terapeutický účinek je antianginosní; antiatherosklerotický; antihypertensní a hypolipidemický; nebo který je účinný v prevenci vzniku srdeční příhody.

Předmětem předkládaného vynálezu je také farmaceutický prostředek odvozený od prostředku EB, jehož terapeutický účinek je antianginosní; antiatherosklerotický; antihypertensní a hypolipidemický; nebo který je účinný v prevenci vzniku srdeční příhody.

Předmětem předkládaného vynálezu je také kit, zde dále označovaný jako kit A, pro dosažení terapeutického účinku u savců, který obsahuje:

a) množství atorvastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo v první jednotkové dávkové formě;

b) množství antihypertensního činidla nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo ve druhé jednotkové dávkové formě; a

c) kontainer určený pro uvedenou první a uvedenou druhou dávkovou formu;

s podmínkou, že uvedeným antihypertensním činidlem není amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s *·· 4444 444·

444 4 4 4 4 4 4 ·

444 4 4 » · 44 4

444 44« 4444

444 44 44 4444 44 44 kyselinou.

Předmětem předkládaného vynálezu je kit, zde dále označovaný jako kit AA, odvozený od kitu A, obsahující hemivápenatou sůl atorvastatinu.

Předmětem předkládaného vynálezu je kit, zde dále označovaný jako kit AB, odvozený od kitu AA, kde uvedeným antihypertensním činidlem je blokátor vápníkového kanálu, ACE inhibitor, A-II antagonista, diuretikum, blokátor β-adrenergního receptorů nebo blokátor a-adrenergního receptorů.

Předmětem předkládaného vynálezu je kit odvozený od kitu AB, jehož terapeutický účinek je antianginosní;

antiatherosklerotický; antihypertensní a hypolipidemický; nebo který je účinný v prevenci vzniku srdeční příhody.

Předmětem předkládaného vynálezu je způsob, zde označený jako způsob A, pro léčbu savců vyžadujících terapii, ve kterém je uvedenému savci podáno:

(a) množství první sloučeniny, kterou je atorvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl; a (b) množství druhé sloučeniny, kterou je antihypertensní činidlo nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;

kde uvedená první sloučenina a uvedená druhá sloučenina jsou každá volitelně a nezávisle podány společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem; s podmínkou, že uvedeným antihypertensním činidlem není amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.

Předmětem předkládaného vynálezu je způsob, zde označený jako způsob AA, odvozený od způsobu A, který obsahuje podání hemivápenaté soli atorvastatinu.

00 0 • ···	0 0 0 0	0 ♦ 0 0	0 · 0 0
0 ·	0

0 0 0	0 0	0	0 0	0 ·
• 0« 00	00	0000	0*	0 0

Předmětem předkládaného vynálezu je způsob, zde označený jako způsob AB, odvozený od způsobu AA, kde uvedeným antihypertensním činidlem je blokátor vápníkového kanálu, ACE inhibitor, A-II antagonista, diuretikum, blokátor β-adrenergního receptoru nebo blokátor α-adrenergního receptoru.

Předmětem předkládaného vynálezu je způsob, zde označený jako způsob AC, odvozený od způsobu A, ve kterém jsou uvedená první sloučenina a uvedená druhá sloučenina podány sekvenčně v jakémkoliv pořadí.

Předmětem předkládaného vynálezu je způsob, zde označený jako způsob AD, odvozený od způsobu A, ve kterém jsou uvedená první sloučenina a uvedená druhá sloučenina podány simultáně.

Předmětem předkládaného vynálezu je způsob, zde označený jako způsob AE, odvozený od způsobu AB, ve kterém jsou uvedená první sloučenina a uvedená druhá sloučenina podány sekvenčně v j akémkoliv pořadí.

Předmětem předkládaného vynálezu je způsob, zde označený jako způsob AF, odvozený od způsobu AB, ve kterém jsou uvedená první sloučenina a uvedená druhá sloučenina podány simultáně.

Předmětem předkládaného vynálezu je způsob A, ve kterém uvedená terapeutická léčba zahrnuje antihypertensní léčbu a antihyperlipidemickou léčbu.

Předmětem předkládaného vynálezu je způsob AE, ve kterém uvedená terapeutická léčba zahrnuje antihypertensní léčbu a antihyperlipidemickou léčbu.

Předmětem předkládaného vynálezu je způsob AF, ve kterém • •ft ftft·· ftftftft ftftftft ftft ft «··· • ft ftft· · · ftft ftft ft • ftft «ftft «ftft· • ftft ftft ftft ftftftft ftft ftft uvedená terapeutická léčba zahrnuje antihypertensní léčbu a antihyperlipidemickou léčbu.

Předmětem předkládaného vynálezu je způsob A, ve kterém uvedená terapeutická léčba zahrnuje antianginosní léčbu.

Předmětem předkládaného vynálezu je způsob AE, ve kterém uvedená terapeutická léčba zahrnuje antianginosní léčbu.

Předmětem předkládaného vynálezu je způsob AF, ve kterém uvedená terapeutická léčba zahrnuje antianginosní léčbu.

Předmětem předkládaného vynálezu je způsob A, ve kterém uvedená terapeutická léčba zahrnuje prevenci vzniku srdeční příhody.

Předmětem předkládaného vynálezu je způsob AE, ve kterém uvedená terapeutická léčba zahrnuje prevenci vzniku srdeční příhody.

Předmětem předkládaného vynálezu je způsob AF, ve kterém uvedená terapeutická léčba zahrnuje prevenci vzniku srdeční příhody.

Předmětem předkládaného vynálezu je způsob A, ve kterém uvedená terapeutická léčba zahrnuje antiatherosklerotickou léčbu.

Předmětem předkládaného vynálezu je způsob AE, ve kterém uvedená terapeutická léčba zahrnuje antiatherosklerotickou léčbu.

Předmětem předkládaného vynálezu je způsob AF, ve kterém • ftft • · • ft uvedená terapeutická léčba zahrnuje antiatherosklerotickou léčbu.

Amlodipin je racemická sloučenina, což způsobuje symetrie v pozici 4 dihydropyridinového kruhu. R a S enantiomery mohou být připraveny způsobem popsaným v Arrowsmith et al., J. Med. Chem. 1986, 26, 1696. Aktivita blokátoru vápníkového kanálu je omezena na S(-) isomer a na racemické směsi obsahující R( + ) a (S-) formy, (viz Mezinárodní patentová přihláška č. PCT/EP94/02697). R(+) isomer má žádnou nebo pouze slabou aktivitu blokátoru vápníkových kanálů. Nicméně, R(+) isomer je účinným inhibitorem migrace buněk hladkého svalu. Proto je R(+)isomer užitečný v léčbě a prevenci atherosklerosy. (viz Mezinárodní patentová přihláška č. PCT/EP95/00847). Na základě výše uvedených skutečností mohou odborníci v oboru vybrat pro použití v kombinacích podle předkládaného vynálezu R(+) izomer, S(-) izomer nebo racemickou směs R(+) izomeru a S(-) izomeru.

Termín riziko vzniku srdeční příhody, jak je zde použit, znamená pravděpodobnost toho, že u jedince v budoucnu dojde ke vzniku srdeční příhody, jako je například infarkt myokardu, zástava srdce, srdeční selhání, srdeční ischemie. Riziko vzniku srdeční příhody je vypočítáno pomocí Framingham Risk Equation, jak je uvedena výše. Termín prevence vzniku srdeční příhody označuje snížení rizika vzniku srdeční příhody v budoucnu.

Odborníkům v oboru je známo, že některá z antihypertensních činidel, která jsou použita v kombinaci s atorvastatinem nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí, obsahují buď acidickou skupinu, nebo bazickou skupinu, které mohou reagovat buď s baží, za vzniku kationtové soli, nebo s kyselinou, za vzniku adiční soli s kyselinou. Všechny farmaceuticky přijatelné soli zde uvedených antihypertensních činidel spadají do rozsahu • toto toto ·· to* ·« ··· ···« ···· ···« · to · · * to to • to ··· · to ·« ·· « • toto toto· ···· ··· ·· ·· toto·· to· ·· předkládaného vynálezu.

Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují atorvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a antihypertensní činidlo nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.

Atorvastatin může být snadno připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 4681892, který je zde uveden jako odkaz.

Hemivápenatá sůl atorvastatinu, která je v současnosti prodáván jako Lipitor^R, může být snadno připravena způsobem popsaným v U.S. patentu č. 5273995, který je zde uveden jako odkaz.

Termín farmaceuticky přijatelné soli zahrnuje jak farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, tak farmaceuticky přijatelné kationtové soli. Termín farmaceuticky přijatelné kationtové soli označuje takové soli, jako jsou například soli alkalických kovů (například sodné a draselné soli), soli kovů alkalických zemin (například vápenaté a hořečnaté soli), hlinité soli, amonné soli, a soli s organickými aminy jako je benzathin (Ν,Ν'-dibenzylethylendiamin), cholin, diethanolamin, ethylendiamin, meglumin (N-methylglukamin), benethamin (N-benzylfenylethylamin), diethylamin, piperazin, tromethamin (2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol) a prokain. Termín farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami označuje soli jako je například hydrochlorid, hydrobromid, síran, hydrogensíran, fosforečnan, hydrogenfosforečnan, dihydrogenfosforečnan, octan, jantaran, citrát, methansulfonat (mesylat) a p-toluensulfonat (tosylat).

Kromě hemivápenatých solí mohou být snadno připraveny jiné farmaceuticky přijatelné kationtové soli atorvastatinu, • Φ · φφφφ ΦΦΦ· • φφφ · · « φ · · · • t Φ · · · Φ 4 · Φ · · φ Φ Φ φ · Φ 4 Φ · · • ΦΦ ΦΦ ·· 4944 44 44 například reakcí atorvastatinu ve formě volné baze s vhodnou baží, obvykle s jedním ekvivalentem, ve společném rozpouštědle. Typickými bázemi jsou hydroxid sodný, methoxid sodný, ethoxid sodný, hydrid sodný, methoxid draselný, hydroxid hořečnatý, hydroxid vápenatý, benzathin, cholin, diethanolamin, piperazin a tromethamin. Sůl se obvykle izoluje koncentrováním do sucha , nebo adicí non-rozpouštědla. V mnoha případech jsou soli výhodně připraveny smísením roztoku kyseliny s roztokem jiné sole , kationtu (například ethylhexanoatu sodného nebo draselného, magnesiumoleatu) a použitím rozpouštědla (například ethylacetátu), ve kterém se požadovaná kationtová sůl vysráží. Soli mohou být také izolovány koncentrováním reakčního roztoku a/nebo adicí non-rozpouštědla. Adiční soli atorvastatinu s kyselinou mohou být připraveny reakcí atorvastatinu ve formě volné baze s vhodnou kyselinou. Pokud se jedná o sůl monobazické kyseliny (například hydrochlorid, hydrobromid, p-toluensulfonat, octan), vodíkovou formu dibazické kyseliny (například hydrogensíran, jantaran), nebo dvojvodíkovou formu tribazické kyseliny (například dihydrogenfosforečnan, citrát), tak je použit alespoň jeden molární ekvivalent a obvykle je použit molární nadbytek kyseliny. Nicméně, pokud jsou připravovány soli jako je síran, hemisukcinat, hydrogenfosforečnan nebo fosforečnan, tak jsou obyčejně použity vhodné a přesné chemické ekvivalenty kyseliny. Atorvastatin ve formě volné baze a kyselina jsou obvykle smíseny ve společném » rozpouštědle, ve kterém se požadovaná sůl sráží, nebo ze kterého může být jinak izolována koncentrováním a/nebo adicí * non-rozpouštědla.

Farmaceuticky přijatelné adiční soli antihypertensních činidel s kyselinami a kationtové soli antihypertensních čindiel použité v kombinacích podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny způsobem analogickým k přípravě farmaceuticky

• flfl	flfl	• fl	fl*	• fl
·· ·	•	•	• ·	• ·	• ·
• ···	•	•	•	• ·	fl fl

• · ·	•	•	•	• ·	fl fl
• flfl ··	«·		• flflfl	fl ·	• fl

přijatelných adičnich solí atorvastatinu s kyselinami a kationtových solí atorvastatinu, za substituce těchto sloučenin za atorvastatin.

Antihypertensní činidla, která mohou být použita v předkládaném vynálezu, patří do různých tříd, včetně blokátorů vápníkového kanálu (s výjimkou amlodipinu a jeho farmaceuticky přijatelných adičnich solí s kyselinami), ACE inhibitorů, A-II antagonistů, diuretik, blokátorů β-adrenergního receptoru, vasodilatancií a blokátorů α-adrenergního receptoru.

Mezi blokátory vápníkového kanálu, které mohou být použity v předkládaném vynálezu, patří například: bepridil, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3962238 nebo U.S. Reissue č. 30577; clentiazem, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 4567175; diltiazem, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3562; fendilin, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3262977; gallopamin, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3261859; mibefradil, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 4808605; prenylamin, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3152173; semotiadil, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 4786635; terodilin, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3371014; verapamil, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3261859; aranipin, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 4572909; barnidipin, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 4220649; benidipin, který může být připraven způsobem popsaným v Evropské patentové přihlášce č. 106275; cilnidipin, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 4672068; efonidipin, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 4885284; elgodipin, který

• ··	44	··	44	44
• 4 ·	• ·	• 4	4 4	4	4
• ···	• 4	4	4 4	4	4
					4
• · ·	4 4	4	4 4	4	4
··· 44	··	4444	44	44

může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 4952592; felodipin, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 4264611; isradipin, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 4466972; lacidipin, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 4801599; lercanidipin, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 4705797; manidipin, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 4892875; nicardipin, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3985758; nifedipin, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3485847; nilvadipin, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 4338322; nimodipin, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3799934; nisoldipin, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 4154839; nitrendipin, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3799934; cinnarizin, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 2882271; flunarizin, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3773939; lidoflazin, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3267104; lomerizin, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 4663325; bencyclan, který může být připraven způsobem popsaným v Maďarské patentové přihlášce č. 151865; etafenon, který může být připraven způsobem popsaným v Německé patentové přihlášce č. 1265758; a perhexilin, který může být připraven způsobem popsaným v Britské patentové přihlášce č. 1025578. Objevy všech takových U.S. patentů jsou zde uvedeny jako odkaz.

Mezi inhibitory angiotensin-konvertasy (ACE-inhibitory), které mohou být použity v předkládaném vynálezu, patří například: alacepril, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 4248883; benazepril, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 4410520; captopril, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 4046889 a 4105776; ceronapril, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 4452790; delapril, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 4385051; enalapril, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 4374829; fosinopril, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 4337201; imadapril, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 4508727; lisinopril, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 4555502;

moveltopril, který může být připraven způsobem popsaným v Belgickém patentu č. 893553; perindopril, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 4508729; quinapril, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 4344949; ramipril, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 4587258; spirapril, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 4470972; temocapril, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 4699905; a trandolapril, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 4933361. Objevy všech takových U.S. patentů jsou zde uvedeny jako odkaz.

Mezi antagonisty receptorů pro angiotensin II (AII-antagonisty), které mohou být použity v předkládaném vynálezu, patří například: candesartan, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 5196444; eprosartan, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 5185351; irbesartan, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 5270317; losartan, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 5138069; a valsartan, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 5399578. Objevy všech takových U.S. patentů jsou zde uvedeny jako odkaz.

Mezi blokátory β-adrenergních receptorů (β-blokátory), které • ·

mohou být použity v předkládaném vynálezu, patří například: acebutolol, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3857952; alprenolol, který může být připraven způsobem popsaným v Holandské patentové přihlášce č. 6605692; amosulalol, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 4217305; arotinolol, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3932400; atenolol, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3663607; befunolol, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3853923; betaxolol, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 4252984; bevantolol, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3857981; bisoprolol, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 4171370; bopindolol, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 4340541; bucumolol, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3663570; bufetolol, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3723476; bufuralol, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3929836; bunitrolol, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3940489 a 3961071; buprandolol, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3309406; butiridin, který může být připraven způsobem popsaným ve Francouzském patentu č. 1390056; butofilol, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 4252825; carazolol, který může být připraven způsobem popsaným v Německém patentu č. 2240599; carteolol, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3910924; carvedilol, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 4503067; celiprolol, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 4034009; cetamolol, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 4059622; cloranolol, který může být připraven způsobem popsaným v Německém patentu č. 2213044; dilevalol, který může být připraven způsobem popsaným v Clifton ·· ·· ·· ·· • ·· · * ·· * > ♦ · · · · · * ··· · · · · · · · • ο·· · · · ·

I · · ···· ·· · * • β>

et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1982, 25, 670; epanolol, který může být připraven způsobem popsaným v Evropské patentové přihlášce č. 41491; indenolol, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 4045482; labetalol, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 4012444;

levobunolol, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 4463176; mepindolol, který může být připraven způsobem popsaným v Seeman et al., Helv. Chim. Acta, 1971, 54: 241; metipranolol, který může být připraven způsobem popsaným v Československé patentové přihlášce č. 128471; metoprolol, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 6873600; moprolol, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3501769; nadolol, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3935267; nadoxolol, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3819702; nebivalol, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 4654362; nipradilol, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 4394382; oxprenolol, který může být připraven způsobem popsaným v Britském patentu č. 1077603; perbutolol, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3551493; pindolol, který může být připraven způsobem popsaným ve Švýcarských patentech č. 469002 a 472404; practolol, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3408387; pronethalol, který může být připraven způsobem popsaným v Britském patentu č. 909357; propranolol, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3337628 a 3520919; sotalol, který může být připraven způsobem popsaným v Uloth et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1966,

9, 88; sufinalol, který může být připraven způsobem popsaným v

Německém patentu č. 2728641; talindol, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3935259 a 4038313;

tertatolol, který může být přípraven způsobem popsaným v U.S.

patentu č. 3960891; tilisolol, který může být připraven způsobem ·· ·· • · • ·

popsaným v U.S. patentu č. 4129565; timolol, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3655663; toliprolol, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3432545; a xibenolol, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 4018824. Objevy všech takových U.S. patentů jsou zde uvedeny jako odkaz.

Mezi blokátory α-adrenergních receptorů (α-blokátory), které mohou být použity v předkládaném vynálezu, patří například: amosulalol, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 4217307; arotinolol, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3932400; dapiprazol, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 4252721; doxazosin, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 4188390; fensiprid, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3399192; indoramin, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3527761; labetolol, který může být připraven způsobem popsaným výše; naftopidil, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3997666; nicergolin, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3228943; prazosin, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3511836; tamsulosin, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 4703063; tolazolin, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 2161938; trimazosin, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3669968; a yohimbin, který může být izolován z přírodních zdrojů způsoby dobře známými v oboru. Obj evy všech takových U.S. patentů j sou zde uvedeny j ako odkaz.

Termín vasodilatans, jak je zde použit, zahrnuje cerebrální vasodilatancia, vasodilatancia koronárních arterií a periferní vasodilatancia. Mezi cerebrální vasodilatancia, která mohou být ··· · · · · · · · • ··· · · · 9 9 4

4 9 9 9 · · ·· ··

4 9 9 9 9 9 9 4

944 49 99 4994 44 49 použita v předkládaném vynálezu, patří například: bencyklan, který může být připraven způsobem uvedeným výše; cinnarizin, který může být připraven způsobem uvedeným výše; citicolin, který může být izolován z přírodních zdrojů způsobem uvedeným v Kennedy et al., Journal of the American Chemical Society, 1955, 77, 250, nebo který může být syntetizován způsobem uvedeným v Kennedy, Journal of Biological Chemistry, 1956, 222, 185; cyclandelat, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3663597; ciclonicat, který může být připraven způsobem popsaným v Německém patentu č. 1910481;

diisopropylamindichloracetat, který může být připraven způsobem popsaným v Britském patentu č. 862248; eburnamonin, který může být připraven způsobem popsaným v Hermann et al., Journal of the American Chemical Society, 1979, 101, 1540; fasudil, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 4678783; fenoxedil, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3818021; flunarizin, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3773939; ibudilast, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3850941; ifenprodil, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3509164; lomerizin, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 4663325; nafronyl, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3334096; nicametat, který může být připraven způsobem popsaným v Blicke et al., Journal of the American Chemical Society, 1942,64, 1722; nicergolin, který může být připraven způsobem popsaným výše; nimodipin, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3799934; papaverin, který může být připraven způsobem popsaným v Goldberg, Chem. Prod. Chem. News, 1954, 17: 371; pentifyllin, který může být připraven způsobem popsaným v Německém patentu č. 860217; tinofedrin, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3563997; vincamin, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3770724;

* · • · vinpocetin, který může být připraven způsobem popsaným v U.S.

patentu č. 4035750; a viquidil, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 2500444. Objevy všech takových U.S. patentů jsou zde uvedeny jako odkaz.

Mezi vasodilatancia koronárních arterií, která mohou být použita v předkládaném vynálezu, patří například: amotriphen, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3010965; bendazol, který může být připraven způsobem popsaným v J. Chem. Soc. 1958, 2426; benfurodilhemisukcinat, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3355463; benziodaron, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3012042; chloracizin, který může být připraven způsobem popsaným v Britském patentu Č. 740932; chromonar, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3282938; clobenfural, který může být připraven způsobem popsaným v Britském patentu č. 1160925; clonitrat, který může být připraven z propandiolu způsobem dobře známým v oboru, viz například Annalen, 1870, 155, 165; cloricromen, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 4452811; dilazep, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3532685; dipyridamol, který může být připraven způsobem popsaným v Britském patentu č. 807826; droprenilamin, který může být připraven způsobem popsaným v Německém patentu č. 2521113; efloxat, který může být připraven způsobem popsaným v Britském patentu č. 803372 a 824547; erythrityltetranitrat, který může být připraven nitraci erythritolu provedenou způsobem v oboru dobře známým; etafenon, který může být připraven způsobem popsaným v Německém patentu č. 1265758; fendilin, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3262977; floredil, který může být připraven způsobem popsaným v Německém patentu č. 2020464; ganglefen, který může být připraven způsobem popsaným v Sovětském patentu č. 115905; hexestrol, který může být připraven

způsobem popsaným v U.S. patentu č. 2357985; hexobendin, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3267103; itramintosylat, který může být připraven způsobem popsaným ve Švédském patentu č. 168308; khellin, který může být připraven způsobem popsaným v Baxter et al., Journal of the Chemical Society, 1949, S 30; lidoflazin, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3267104; mannitolhexanitrat, který může být připraven nitrací mannitolu provedenou způsobem v oboru dobře známým; medibazin, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3119826; nitroglycerin; pentaerithrytoltetranitrat, který může být připraven nitrací pentaerithrytolu provedenou způsobem v oboru dobře známým; pentrinitrol, který může být připraven způsobem popsaným v Německém patentu č. 638422-3; perxexilin, který může být připraven způsobem popsaným výše; pimefyllin, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3350400; prenylamin, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3152173; propatylnitrat, který může být připraven způsobem popsaným ve Francouzském patentu č. 1103113; trapidil, který může být připraven způsobem popsaným ve Východoněmeckém patentu č. 55956; tricromyl, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 2769015; trimetazidin, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3262852; trolnitratfosfat, který může být připraven nitrací triethanolaminu, po které následuje srážení s kyselinou fosforečnou, které jsou provedeny způsobem v oboru dobře známým; visnadin, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 2816118 a 2980699. Objevy všech takových U.S. patentů jsou zde uvedeny jako odkaz.

Mezi vasodilatancia koronárních arterii, která mohou být použita v předkládaném vynálezu, patří například: nikotinat hlinitý, který může být připraven způsobem popsaným v U.S.

• » »· · · ·· ftft • · · ft ftft · • · · ♦ · ♦ ftft ftft patentu č. 2970082; bamethan, který může být připraven způsobem popsaným v Corrigan et al., Journal of the American Chemical Society, 1945, 67, 1894; bencyclan, který může být připraven způsobem popsaným výše; betahistin, který může být připraven způsobem popsaným v Walter et al., Journal of the American Chemical Society, 1941, 63, 2771; bradykinin, který může být připraven způsobem popsaným v Hamburg et al., Arch. Biochem. Biophys., 1958, 76, 252; brovincamin, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 4146643; bufeniod, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3542870; buflomedil, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3895030; butalamin, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3338899; cetiedil, který může být připraven způsobem popsaným ve Francouzském patentu č. 1460571; ciclnicat, který může být připraven způsobem popsaným v Německém patentu č. 1910481; cinepazid, který může být připraven způsobem popsaným v Belgickém patentu č. 730345; cinnarizin, který může být připraven způsobem popsaným výše; cyclandelat, který může být připraven způsobem popsaným výše;

diisopropylamindichloracetat, který může být připraven způsobem popsaným výše; eledoisin, který může být připraven způsobem popsaným v Britském patentu č. 984810; fenoxedil, který může být připraven způsobem popsaným výše; flunarizin, který může být připraven způsobem popsaným výše; hepronicat, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3384642; ifenprodil, který může být připraven způsobem popsaným výše; iloprost, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 4692464; inositolniacinat, který může být připraven způsobem popsaným v Badgett et al., Journal of the American Chemical Society, 1947, 69, 2907; isoxsuprin, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3056836; kallidin, který může být připraven způsobem popsaným v Biochem. Biophys. Commun., 1961, 6, 210; kallikrein, který může být připraven

způsobem popsaným v Německém patentu č. 1102973; moxisylyt, který může být připraven způsobem popsaným v Německém patentu č. 905738; nafronyl, který může být připraven způsobem popsaným výše; nicametat, který může být připraven způsobem popsaným výše; nicergolin, který může být připraven způsobem popsaným výše; nicofuranosa, která může být připravena způsobem popsaným ve Švýcarském patentu č. 366523; nylidrin, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 2661372 a 2661373; pentifyllin, který může být připraven způsobem popsaným výše; pentoxyfillin, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3422107; piribedil, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3299067; prostaglandin Ε , který může být připraven jedním ze způsobů uvedených v Merck Index, 12. vydání, Budaveri, ed., New Jersey, 1996, str. 1353; suloctidil, který může být připraven způsobem popsaným v Německém patentu č. 2334404; tolazolin, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 2161938; a xanthinol, který může být připraven způsobem popsaným v Německém patentu č. 1102750 nebo v Korbonits et al., Acta Pharm. Hung. 1968, 38, 98. Objevy všech takových U.S. patentů jsou zde uvedeny jako odkaz.

Mezi diuretika, která mohou být použita v předkládaném vynálezu, patří například diuretické deriváty benzothiadiazinu, diuretické organické sloučeniny rtuti, diuretické puriny, diuretické steroidy, diuretické sulfonamidové deriváty, diuretické uráčily a jiná diuretika, jako je amanozin, který může být připraven způsobem popsaným v Rakouském patentu č. 168063; amilorid, který může být připraven způsobem popsaným v Belgickém patentu č. 639386; arbutin, který může být připraven způsobem popsaným v Tschitschibabin, Annalen, 1930, 479, 303; chlorazanil, který může být připraven způsobem popsaným v Rakouském patentu č. 168063; kyselina ethakrynová, která může být připravena způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3255241;

• · · · · · » » · · · · » · » · * etozolin, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3072653; hydrakarbazin, který může být připraven způsobem popsaným v Britském patentu č. 856409; isosorbid, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3160641; mannitol, který může být připraven způsobem popsaným v Freudenberg et al., Ber., 1957, 90, 957; muzolimin, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 4018890; perhexilin, který může být připraven způsobem popsaným výše; ticrynafen, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3758506; triamteren, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3081230; a močovina. Objevy všech takových U.S. patentů jsou zde uvedeny jako odkaz.

Mezi diuretické deriváty benzothiadiazinu, které mohou být použity v předkládaném vynálezu, patří například althiazid, který může být připraven způsobem popsaným v Britském patentu č. 902658; bendroflumethiazid, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3265573; benzthiazid, McManus et al., 136th Am. Soc. Meeting (Atlantic City, September 1959), Abstract of Papers, str. 13-0; benzylhydrochlorthiazid, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3108097; buthiazid, který může být připraven způsobem popsaným v Britské pmatentu č. 861367 a 885078; chlorothiazid, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 2809194 a 2937169; chlorthalidon, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3055904; cyklopenthiazid, který může být připraven způsobem popsaným v Belgickém patentu č. 587225; cyklothiazid, který může být připraven způsobem popsaným v Whitehead et al., Journal of Organic Chemistry, 1961, 26, 2814; epithiazid, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3009367; fenguizon, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3870720; indapamid, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3565911; hydrochlorthiazid, který

4 4 4 4 4

4·

4 může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3164588; hydroflumethiazid, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3254076; methylclothiazid, který může být připraven způsobem popsaným v Close et al., Journal of American Chemical Society, 1960, 82, 1132; meticran, který může být připraven způsobem popsaným ve Francouzském patentu č. M2790 a 1365504; metolazon, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3360518; paraflutizin, který může být připraven způsobem popsaným v Belgickém patentu č. 620829;polythiazid, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3009911; quinethazon, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 2976289; teclothiazid, který může být připraven způsobem popsaným v Close et al., Journal of American Chemical Society, 1960, 82, 1132; a trichlormethiazid, který může být připraven způsobem popsaným v deStevens et al., Experientia, 1960, 16, 113. Objevy všech takových U.S. patentů jsou zde uvedeny jako odkaz.

Mezi diuretické sulfonamidové deriváty, které mohou být použity v předkládaném vynálezu, patří například acetazolamid, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 2980679; ambusid, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3188329; azosemid, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3665002; bumetanid, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3634583; butazolamid, který může být připraven způsobem popsaným v Britském patentu č. 769757; chloraminofenamid, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 2809194, 2965655 a 2965656; clofenamid, který může být připraven způsobem popsaným v Olivier, Rec. Trav. Chim. 1918, 37, 307; clopamid, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3459756; clorexolon, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3183243; disulfamid, který může být připraven ··· 9 111 1119

I *·« 9 9 9 9 9 9 9

II 1 9 9 1 1 ft* 11 9

11 11 1 11 1

111 19 91 9111 ft* ·· způsobem popsaným v Britském patentu č. 851287; ethoxolamid, který může být připraven způsobem popsaným v Britském patentu č. 795174; furosemid, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3058882; mefrusid, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3356692; methazolamid, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 2783241; piretanid, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 4010273; torasemid, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 4018929; tripamid, který může být připraven způsobem popsaným v Japonském patentu č. 7305585; a xipamid, který může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 3567777. Objevy všech takových U.S. patentů jsou zde uvedeny j ako odkaz.

Kromě toho, atorvastatin a jeho farmaceuticky přijatelné soli mohou existovat jako hydráty nebo solvaty. Dále, antihypertensní činidla, která mohou být použita ve způsobech podle předkládaného vynálezu, mohou existovat jako hydráty nebo solvaty. Uvedené hydráty nebo solvaty patří také do rozsahu předkládaného vynálezu.

Farmaceutické kombinace a způsoby podle předkládaného vynálezu jsou všechny upraveny pro terapeutické použití při léčbě atherosklerosy, angíny pectoris, a stavů charakterizovaných přítomností jak hypertense, tak hyperlipidemie u savců, zejména u lidí. Dále, protože tato onemocnění úzce souvisejí se vznikem srdečních onemocnění, jsou tyto kombinace a způsoby - díky svému účinku antiatherosklerotickému, antianginosnímu, antihypertensnímu a antihyperlipidemickému - užitečná v prevenci srdečních onemocnění.

Užitečnost sloučenin podle předkládaného vynálezu jako léčiv pro léčbu atherosklerosy u savců (například lidí) je demonstrována aktivitou sloučenin podle předkládaného vynálezu v běžné studii a klinickém protokolu popsaném dále.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1: Efekt atorvastatinu a antihypertensního činidla, samostatně a v kombinaci, při léčbě atherosklerosy

Tato studie je prospektivní randomizovaná studie hodnotící efekt kombinace atorvastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a antihypertensního činidla na progresi/regresi postižení koronárních arterií a karotid. Studie je použita pro prokázání toho, že kombinace atorvastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a antihypertensního činidla jsou účinné ve zpomalení nebo zastavení progrese nebo ve způsobení regrese existujícího onemocnění koronárních arterií (CAD), jak je prokázáno změnami v koronární angiografii nebo ultrazvukovém vyšetření karotid, u jedinců s pokročilým onemocněním.

Tato studie je angiografickou dokumentací postižení koronárních arterií a je provedena jako dvojitě slepá, placebem-kontrolovaná studie na minimálně 500 jedincích a výhodně na přibližně 780 až 1200 jedincích. Je výhodné, aby se studie účastnilo přibližně 1200 jedinců. Jedinci jsou zařazeni do studie, pokud splňují vstupní kriteria uvedená dále.

Vstupní kriteria: Jedinci zařazení do této studie musejí splňovat určitá vstupní kriteria. Musí se jednat o dospělého jedince, muže nebo ženu, věku 18-80 let, u něhož je klinicky indikována koronární angiografie. U jedince musí být

0 0 •

0··

00 0 0· ♦ • 0 0

0··

0 0

0000 angiograficky prokázaná významná ložisková léze, jako je například 30% až 50% na hodnocení kvantitativní koronární angiografie (QCA) v minimálně jednom segmentu (non-PTCA, non-by-pass, non-MI céva), o které se soudí, že nebude vyžadovat intervenci během následujících 3 let. Je vyžadováno, aby analyzovaný segment nebyl předmětem interference. Protože perkutání transluminální srdeční angioplastika (PTCA) interferuje se segmenty z důvodů inserce balónkového katétru, jsou pro analýzu vyžadovány non-PTCA segmenty. Je také nutné, aby analyzované segmenty nebyly trombotizované, jak je tomu u infarktu myokardu (MI). Proto jsou vyžadovány non-MI cévy. Analyzované segmenty zahrnují: levý hlavní, proximální, střední a levý distální přední sestupný, první a druhé diagonální větvení, proximální a distální levý okruh, první nebo největší marginální, proximální, střední a distální segment pravé koronární arterie. Jedinci musí mít ejekční frakci vyšší než 40% určenou katetrizací nebo radionuklidovou ventrikulografií nebo ECHO-kardiogramem v době kvalifikačního angiogramu nebo v průběhu předchozích 3 měsíců před kvalifikačním angiogramem, s podmínkou, že nedošlo k žádné intervenci, jako je trombosa nebo postup jako je například PTCA.

Vzhledem k počtu pacientů a fyzikálním omezením jakékoliv vyšetřovny je studie provedena na více místech. Při vstupu do studie je u jedinců provedena kvantitativní koronární angiografie, stejně jako ultrasonografie karotid provedená v B-modu a je provedeno hodnocení komplience karotid v označených testovacích centrech. Tak jsou stanoveny výchozí hodnoty pro každého jedince. Po vstupu do studie jsou jedinci randomizováni do skupin, kterým je podáváno antihypertensní činidlo nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl (dávka je závislá na typu použitého antihypertensního činidla nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli) a placebo nebo vápenatá sůl ··· • ft · • · · ftft · · · ftft·· • ftft ftft ftftft· ftft ftft atorvastatinu (80 mg) a placebo nebo antihypertensní činidlo nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl (dávka je závislá na typu použitého antihypertensního činidla nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli) a vápenatá sůl atorvastatinu (80 mg) .

Odborníkům v oboru je známo, že ve způsobu podle předkládaného vynálezu může být amlodipin použit ve formě volné baze nebo jiné soli a že statin může být použit ve formě volné baze nebo jiné soli. Výpočet dávek pro tyto jiné formy amlodipinu a statinu může být snadno proveden pomocí poměru molekulových hmotností použitých sloučenin. Dávky antihypertensního činidla se mohou podle potřeby lišit. Dávka statinu může být způsobem snižována z počátečních 80 mg, pokud ošetřující lékař rozhodne, že je to nejlepší pro pacienta. Jedinci jsou sledováni po dobu 1 až 3 let, obyčejně po dobu 3 let. Ultrazvukové hodnocení atherosklerosy karotid v B-modu a poddajnost karotid jsou prováděny v pravidelných intervalech v průběhu studie.

Obecně jsou vhodné 6-měsíční intervaly. Obvykle je toto hodnocení provedo ultrazvukovým přístrojem vybaveným B-modem. Nicméně, odborníci v oboru mohou provést toto hodnocení jinými způsoby. Koronární angiografie je provedena v závěru tříleté léčby. Výchozí a poléčebné angiogramy a ultrasonogramy karotid v B-modu provedené v mezičase jsou hodnoceny na nové léze nebo na progresi existujících atherosklerotických lézí. Měření poddajnosti arterií jsou hodnocena na změny od výchozí hodnoty a od hodnot získaných v 6-měsíčních intervalech.

Primárním předmětem této studie je důkaz toho, že kombinace antihypertensního činidla a atorvastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli s kyselinou redukuje progresi atherosklerotických lézí, jak jsou měřeny kvantitativní koronární angiografií (QCA) u jedinců s klinickým postižením koronárních arterií. QCA měří rozšíření průsvitu měřených φφ ·* • φ φ · φ φ φ φφ φφ φ φ φ φ φ · · · φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ arterií.

Primárním hodnoceným parametrem ve studii je průměrná změna průměru segmentu koronární arterie. Proto j e průměr arteriálního segmentu měřen v různých místech v celé délce segmentu. Potom je stanoven průměrný průměr segmentu. Po určení průměrného průměru mnoha segmentů se vypočítá průměrný průměr všech segmentů. Průměrný průměr segmentů u jedinců užívajících atorvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a antihypertensní činidlo se bude proto snižovat pomaleji, nebude se snižovat vůbec nebo se bude zvyšovat. Tyto výsledky jsou důkazem zpomalené progrese atherosklerosy, stabilizace atherosklerosy a regrese atherosklerosy, v příslušném pořadí.

Druhým předmětem této studie je důkaz toho, že kombinace antihypertensního činidla a atorvastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli s kyselinou redukuje rychlost progrese atherosklerosy v karotidách, jak je měřeno sklonem hodnot maximální tloušťky intimy-medie stanovených z 12 separátních segmentů stěny (MeanMax) v závislosti na čase, kde tento sklon je větší než sklon křivky pro antihypertensní činidlo samostatně nebo pro atorvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl samostatně. Tloušťka intimy-medie se u jedinců užívajících atorvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou zvyšuje pomaleji, zvyšování se zastaví nebo se tloušťka sníží. Tyto výsledky jsou důkazem zpomalené progrese atherosklerosy, stabilizace atherosklerosy a regrese atherosklerosy, v příslušném pořadí.

Použitelnost sloučenin podle předkládaného vynálezu jako léků pro terapii angíny pectoris u savců (například lidí) je demonstrována aktivitou sloučenin podle předkládaného vynálezu v

4 4 4

44

4« ·· ·· * 4 4 4 4

444 · · · • 4 · 4 4 • 44 44 4444 běžné studii a klinickém protokolu popsaném dále.

Příklad 2: Efekt atorvastatinu a antihypertensního činidla, samostatně a v kombinaci, při léčbě angíny pectoris

Tato studie je dvojitě zaslepená studie s paralelními rameny, která je randomizovaná a která ukazuje účinnost atorvastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a antihypertensního činidla, když jsou podány v kombinaci, pro léčbu symptomatické angíny pectoris.

Vstupní kriteria: Jedinci jsou muži nebo ženy věku 18-80 let s anamnesou typické bolesti na hrudi spojené s jedním z následujících objektivních příznaků srdeční ischemie: (1) elevace stresového segmentu o přibližně jeden milimetr nebo více na EKG; (2) pozitivní námahový test; (3) nová abnormální pohyblivost stěny na ultrazvukovém vyšetření; (4) koronární angiogram se signifikantními stenosami. Obyčejně je za významnou považována stenosa na přibližně 30-50%.

Každý jedinec je sledován po dobu 10 až 32 týdnů. Pro dokončení studie se vyžaduje minimálně 10 týdnů. V této studii je použito dostatečného množství jedinců, aby bylo zajištěno, že přibližně 200-800 jedinců, lépe 400 jedinců dokončí studii. Jedinci jsou vyšetřováni na to, zda odpovídají vstupní kriteriím, jak jsou uvedena dále, během během čtyř týdnů. Pokud jsou splněna vstupní kriteria, tak jsou jedinci zbaveni své dosavadní anti-anginosní medikace a jsou stabilizováni na dlouhodobě působících nitrátech, jako je například nitroglycerin, isosorbit-5-mononitrat, nebo isosorbitdinitrat.

Termín zbaveni v této souvislosti znamená odebrání dosavadní antianginosní medikace tak, že v podstatě všechen lék je eliminován z těla jedince. Pro vyloučení dosavadní medikace a ♦♦ to to· · * toto ·

Φ · • toto pro stabilizaci jedince na stabilních dávkách nitrátů je ponechána obvykle doba 8 týdnů. Jedinci mající jednu nebo dvě ataky anginy pectoris za týden na stabilních dávkách dlouhodobě působících nitrátů obyčejně vynechávají vylučovací fázi. Po stabilizaci jedinců na nitrátech jsou jedinci zařazeni do randomizační fáze pod podmínkou, že mají stále jednu nebo dvě ataky anginy pectoris za týden. V randomizační fázi jsou jedinci náhodně rozděleni do čtyř ramen studie, která jsou popsána dále. Po dokončení vylučovací fáze je proveden u jedinců splňujících vstupní kriteria 24-hodinové ambulantní elektrokardiografické vyšetření (EKG), jako je například Holterovo monitorování, námahový test, například na pohyblivém chodníku, a hodnocení perfuse myokardu pomocí PET (pozitronové emisní tomografie), čímž jsou stanoveny základní hodnoty pro každého jedince. Při provádění stresového testu je rychlost a sklon pohyblivého pásu kontrolována technikem. Rychlost a sklon pohyblivého pásu se obvykle v průběhu testu zvyšují. Časové intervaly mezi každou rychlostí a vyšším sklonem jsou obyčejně určeny podle modifikovaného Bruče Protokolu.

Po dokončení vstupního vyšetření zahájí jedinci léčbu v jednom ze čtyřech ramen studie: (1) placebo; (2) atorvastatin (přibližně 10 mg až přibližně 80 mg); (3) antihypertensní činidlo (dávka je závislá na druhu antihypertensního činidla) ; nebo (4) kombinace výše uvedených dávek atorvastatinu a antihypertensního činidla. Odborníkům v oboru je známo, že ve způsobu podle předkládaného vynálezu může být amlodipin použit ve formě volné baze nebo jiné soli a že statin může být použit ve formě volné baze nebo jiné soli. Výpočet dávek pro tyto jiné formy amlodipinu a atorvastatinu může být snadno proveden pomocí poměru molekulových hmotností použitých sloučenin. Jedinci jsou potom sledováni po dobu dvou až dvaceti čtyř týdnů.

·* ·· • ♦ · · 0 · 0 · ¢000

0 0 0 ·· *

0 0 0 0 0

0000 00 00

Po dokončení sledovacího období jsou u jedinců provedena následující vyšetření: (1) 24-hodinové ambulantní elektrokardiografické vyšetření (EKG), jako je například Holterovo monitorování; (2) námahový test (například na pohyblivém chodníku za použití uvedeného modifikovaného Bruče protokolu); a (3) hodnocení perfuse myokardu pomocí PET.

Pacienti mají diář bolestivých ischemických atak a spotřeby nitroglycerinu. Je důležité, aby existovaly přesné záznamy počtu anginosních atak u pacienta během trvání testu. Protože si pacient při anginosních bolestech obvykle vezme nitroglycerin, je počet užití nitroglycerinu dostatečně přesným odrazem počtu anginosních atak.

Pro demonstrování účinnosti kombinace léčiv podle předkládaného vynálezu a pro určení dávek kombinace léčiv podle předkládaného vynálezu hodnotí osoba provádějící test jedince podle popsaných testů. Úspěšná léčba povede k menšímu počtu ischemických atak, jak jsou detekovány EKG, umožní delší dobu cvičení nebo cvičení vyšší intenzity na pohyblivém chodníku, nebo k lepší perfusi nebo k menšímu počtu defektů perfuse na fotoemisní tomografii (PET).

Použitelnost sloučenin podle předkládaného vynálezu jako léků pro terapii hypertense a hyperlipidemie u savců (například lidí) trpících kombinací hypertense a hyperlipidemie je demonstrována aktivitou sloučenin podle předkládaného vynálezu v běžné studii a klinickém protokolu popsaném dále.

Příklad 3: Efekt atorvastatinu a antihypertensního činidla, samostatně a v kombinaci, při léčbě jedinců trpících jak hypertensí, tak hyperlipidemií

Tato studie je dvojitě zaslepená studie s paralelními rameny, « ftft ft ft ftft · ftft » · · · · •ft ftftft·»· • ftft ftft * · ftft ···· ftft ftft • ftft ft · která je randomizovaná a která ukazuje účinnost atorvastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a antihypertensního činidla, když jsou podány v kombinaci, v léčbě jak hypertense, tak hyperlipidemie u jedinců trpících mírnou, střední nebo těžkou hypertensí a hyperlipidemií.

Každý jedinec je sledován po dobu 10 až 20 týdnů, výhodně po dobu 14 týdnů. V této studii je použito dostatečného množství jedinců, aby bylo zajištěno, že přibližně 400-800 jedinců dokončí studii.

Vstupní kriteria: Jedinci jsou muži a ženy věku 18 až 80 let, u kterých je prokázána jak hypertense, tak hyperlipidemie. Přítomnost hyperlipidemie je prokázána hodnocením hladiny lipoproteinu o nízké densitě (LDL) ve vztahu k některým pozitivním rizikovým faktorům. Pokud nemá jedinec onemocnění koronárních cév (CHD) a má méně než dva pozitivní rizikové faktory, pak se považuje za jedince s hyperlipidemií tehdy, pokud je hladina LDL u jedince vyšší nebo rovna 190. Pokud nemá jedinec CHD a má dva nebo více pozitivních rizikových faktorů, pak se považuje za jedince s hyperlipidemií tehdy, pokud je hladina LDL u jedince vyšší nebo rovna 160. Pokud má jedinec CHD, pak se považuje za jedince s hyperlipidemií tehdy, pokud je hladina LDL u jedince vyšší nebo rovna 130.

Pozitivními rizikovými faktory jsou: (1) muž nad 45 let věku, (2) žena nad 55 let věku, u které neprobíhá hormonální substituční terapie (HRT), (3) rodinná anamnesa kardiovaskulárního onemocnění v časném věku, (4) jedinec je kuřák, (5) jedinec je diabetik, (6) HDL menší než 45, a (7) jedinec má hypertensí. HD1 vyšší než 60 je považován za negativní rizikový faktor a ruší jeden z výše uvedených pozitivních rizikových faktorů.

• ·· ·· ·· ·* ·* fl·· fl··· ·»·· • ··· · · 9 9 9 9 9

9 ··· · · 9 9 flfl · ··· · · · · · · · fl·· 49 94 4994 44 »·

Hypertense je prokázána diastolickým krevním tlakem v sedě vyšším než 90 a systolickým tlakem v sedě vyšším než 140.

Všechny hodnoty krevního tlaku jsou stanoveny jako průměr tří měření provedených s odstupem 5 minut.

Jedinci jsou vyšetřováni na to, zda odpovídají vstupní kriteriím, jak jsou uvedena výše. Pokud jsou splněna vstupní kriteria, tak jsou jedinci zbaveni své dosavadní antihypertensí a hypolipidemické medikace a je jim naordinována NCEP ΑΤΡ II Step 1 dieta. NCEP ΑΤΡ II (léčba dospělých, 2. revize) Step 1 dieta určuje množství nasycených a nenasycených tuků, které může být konzumováno jako podíl celkového kalorické příjmu. Termín zbaveni v této souvislosti znamená odebrání dosavadní antihypertensí a hypolipidemické medikace tak, že v podstatě všechna medikace je eliminován z těla jedince. Nově diagnostikovaní jedinci zůstávají bez léčby do začátku testu. Těmto jedinců je také naordinována NCEP Step 1 dieta. Po čtyřtýdenní vylučovací periodě, při které se jedinci stabilizují na dietě, se provedenou následující výchozí vyšetření: (l) krevní tlak, a (2) lipidový profil na lačno. Lipidový profil na lačno určuje výchozí koncentrace lipidů u jedince na lačno. Obyčejně jedinci lační 12 hodin a potom se provede měření lipidů.

Po provedení výchozích měření se zahájí jedna z následujících terapií: (1) fixní dávka antihypertensního činidla, která je určena podle typu vybraného činidla; (2) fixní dávka atorvastatinu, obyčejně 10 až 80 mg; nebo (3) kombinace výše uvedených dávek atorvastatinu a antihypertensního činidla. Odborníkům v oboru je známo, že ve způsobu podle předkládaného vynálezu může být amlodipin použit ve formě volné baze nebo jiné soli a že statin může být použit ve formě volné baze nebo jiné soli. Výpočet dávek pro tyto jiné formy amlodipinbesylatu

ft ··	··	··	• ft	··
• ft ·	•	»	•	•	•	•	ft	ft
• ···	•	•		•	•	•	•	•
								«
• ftft	ft	ft	•		•	•	•	•
• ftft ftft	• ft		ftftftft	ftft		ftft

a statinu může být snadno proveden pomocí poměru molekulových hmotností použitých sloučenin. Tyto dávky se podávají jedincům po dobu minimálně 6 týdnů, obyčejně ne déle než 8 týdnů. Na konci šestého až osmého týdne se jedinci vrátí do testovacího centra a opakují se výchozí měření. Krevní tlak jedince na konci studie se srovnává s krevním tlakem jedince při vstupu do studie. Při lipidovém vyšetření se stanoví celkový cholesterol, LDL-cholesterol, HDL-cholesterol, triglyceridy, apoB, VLDL (lipoprotein o velmi nízké densitě) a další složky lipidového profilu jedince. Zlepšení hodnot získaných po léčbě vzhledem k výchozím hodnotám ukazuje na užitečnost kombinace léčiv.

Použitelnost sloučenin podle předkládaného vynálezu jako léků pro prevenci vzniku srdeční příhody u savců (například lidí), u kterých je vysoké riziko vzniku srdeční příhody, je demonstrována aktivitou sloučenin podle předkládaného vynálezu v běžné studii a klinickém protokolu popsaném dále.

Příklad 4: Efekt atorvastatinu a antihypertensního činidla, samostatně a v kombinaci, u jedinců s rizikem vzniku srdeční příhody

Tato studie je dvojitě zaslepená studie s paralelními rameny, která je randomizovaná a která ukazuje účinnost atorvastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a antihypertensního činidla, když jsou podány v kombinaci, v redukci celkového vypočítaného rizika vzniku srdeční příhody u pacientů, u kterých je vysoké riziko vzniku srdeční příhody. Toto riziko je vypočítáno pomocí Framingham Risk Equation. Jedinec je považován za rizikového z hlediska srdeční příhody, pokud se liší o více než jednu standardní odchylku od průměru vypočítaného Framingham Risk Equation. Studie je použita pro hodnocení účinnosti fixní kombinace atorvastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole

a antihypertensního činidla v kontrole rizika vzniku srdeční příhody tím, že při této terapii je kontrolována jak hypertense, tak hyperlipidemie u jedinců trpících mírnou, nebo středně těžkou hypertensí a hyperlipidemií.

Vstupní kriteria: Jedinci jsou muži a ženy věku 18 až 80 let, u kterých existuje při vstupu do studie riziko, které je vyšší než medián pro daný věk a pohlaví, jak je definováno Framingham Heart Study, což je prospektivní probíhající studie na dospělých mužích a ženách, která ukazuje, že některé rizikové faktory mohou být použity pro stanovení pravděpodobnosti vzniku ischemické choroby srdeční. Při stanovení toho, je-li u pacienta vyšší riziko vzniku srdeční příhody se hodnotí věk, pohlaví, systolický a diastolický krevní tlak, kuřáctví, přítomnost nebo nepřítomnost intolerance uhlovodanů, přítomnost nebo nepřítomnost hypertrofie levé komory, sérový cholesterol a lipoprotein o vysoké hustotě (HDL), které se liší o více než jednu standardní odchylku od normy pro Framingham populaci. Hodnoty pro tyto rizikové faktory jsou dosazeny do Framingham risk rovnice, která stanoví riziko vzniku srdeční příhody pro jedince.

Jedinci jsou vyšetřováni na to, zda odpovídají vstupní kriteriím, jak jsou uvedena výše. Pokud jsou splněna vstupní kriteria, tak jsou jedinci zbaveni své dosavadní antihypertensí a hypolipidemické medikace a jakékoliv jiné medikace, která by mohla ovlivňovat výsledky testu. Je jim naordinována NCEP ATP II Step 1 dieta, jak byla popsána výše. Nově diagnostikovaní • · jedinci zůstávají bez léčby do začátku testu. Těmto jedinců je také naordinována NCEP Step 1 dieta. Po čtyřtýdenní vylučovací periodě, při které se jedinci stabilizují na dietě, se provedenou následující výchozí vyšetření: (1) krevní tlak; (2) lačnění; (3) lipidový profil; (4) glukosový toleranční test;

(5) EKG; a (6) ultrazvuk srdce. Tyto testy jsou provedeny standardními způsoby, které jsou v oboru známé. EKG a ultrazvuk srdce jsou obvykle použity pro měření přítomnosti nebo nepřítomnosti hypertrofie levé komory.

Po provedení výchozích měření se zahájí jedna z následujících terapií: (1) fixní dávka antihypertensního činidla, která je určena podle typu vybraného činidla; (2) fixní dávka atorvastatinu, obyčejně 10 až 80 mg; nebo (3) kombinace výše uvedených dávek atorvastatinu a antihypertensního činidla. Odborníkům v oboru je známo, že ve způsobu podle předkládaného vynálezu může být amlodipin použit ve formě volné baze nebo jiné soli a že atorvastatin může být použit ve formě volné baze nebo jiné soli. Výpočet dávek pro tyto jiné formy amlodipinu a atorvastatinu může být snadno proveden pomocí poměru molekulových hmotností použitých sloučenin. Tyto dávky užívají pacienti po dobu 6-8 týdnů a potom se vrátí do testovacího centra a opakují se výchozí vyšetření. Tehdy se do Framingham risk rovnice vloží nové hodnoty a určí se, zda má jedinec nižší, vyšší nebo stejné riziko srdeční příhody.

Výše uvedené testy prokazují účinnost antihypertensního činidla a atorvastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli v léčbě angíny pectoris, atherosklerosy, kombinované hypertense a hyperlipidemie a v prevenci vzniku srdečních příhod a také jsou prostředek, pomocí kterého mohou být aktivity sloučenin podle předkládaného vynálezu srovnávány navzájem a s aktivitami jiných známých sloučenin. Výsledky takových srovnání jsou • 9

9 • 9 9 · • · 9 · 9 9 • · · ·9 99 9999 důležité pro stanovení dávek u savců, včetně lidí, vhodných pro léčbu takových onemocnění.

Následující dávky a jiné dávky uvedené kdekoliv v této přihlášce a v připojených patentových nárocích jsou dávkami pro průměrného člověka o hmotnosti 65 až 70 kg. Odborníci v oboru snadno určí dávky pro jedince, kteří nespadají do uvedeného rozmězí 65 až 70 kg, na základě anamnesy a přítomnosti jiných onemocnění, jako je například diabetes, u jedince. Všechny dávky uvedené v přihlášce a připojených nárocích jsou denní dávky.

Obyčejně jsou ve způsobech podle předkládaného vynálezu podány následující dávky uvedených antihypertensních činidel: diltiazem, obvykle přibližně 120 mg až přibližně 480 mg; verapamil, obvykle přibližně 20 mg až přibližně 48 mg; felodipin, obvykle přibližně 2,5 mg až přibližně 40 mg; isradipin, obvykle přibližně 2,5 mg až přibližně 40 mg; lacidipin, obvykle přibližně 1 mg až přibližně 6 mg; nicardipin, obvykle přibližně 32 mg až přibližně 120 mg; nifedipin, obvykle přibližně 10 mg až přibližně 120 mg; nimodipin, obvykle přibližně 120 mg až přibližně 480 mg; nisoldipin, obvykle přibližně 5 mg až přibližně 80 mg; nitrendipin, obvykle přibližně 5 mg až přibližně 20 mg; benazepril, obvykle přibližně 10 mg až přibližně 80 mg; captopril, obvykle přibližně 50 mg až přibližně 150 mg; enalapril, obvykle přibližně 5 mg až přibližně 40 mg; fosinopril, obvykle přibližně 10 mg až přibližně 80 mg; lisinopril, obvykle přibližně 10 mg až přibližně 80 mg; quinapril, obvykle přibližně 10 mg až přibližně 80 mg; losartan, obvykle přibližně 25 mg až přibližně 100 mg; valsartan, obvykle přibližně 40 mg až přibližně 640 mg; doxazosin, obvykle přibližně 0,5 mg až přibližně 16 mg;

prazosin, obvykle přibližně 1 mg až přibližně 40 mg;

trimazosin, obvykle přibližně 1 mg až přibližně 20 mg;

amilorid, obvykle přibližně 5 mg až přibližně 20 mg.

Odborníkům v oboru bude jasné, že dávky uvedených antihypertensních činidel musí být individualizovány pro každého jedince. Tato individualizace musí být provedena na základě anamnesy každého jedince a na základě toho, zda jedinec užívá jinou medikaci, která by mohla interferovat nebo která by mohla mít nežádoucí účinky při kombinaci s výše uvedenými antihypertensními činidly. Dávkování je určeno tak, že se zahájí nižší dávkou a potom se tato dávka zvyšuje do dosažení terapeutického účinku.

Obyčejně je ve způsobech podle předkládaného vynálezu podána vápenatá sůl atorvastatinu v dávce přibližně 2,5 až přibližně 160 mg. Výhodně je vápenatá sůl atorvastatinu podána v dávce přibližně 10 až přibližně 80 mg.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou obyčejně podány ve formě farmaceutického prostředku obsahujícího alespoň jednu sloučeninu podle předkládaného vynálezu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem. Tak mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu podány buď individuálně nebo společně, v jakékoliv běžné orální, parenterální nebo transdermální dávkové formě.

Pro orální podání mohou být farmaceutické prostředky ve formě roztoků, suspenzí, pilulek, tablet, kapslí, prášků a podobně. Tablety obsahující různé přísady, jako je citrát sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý jsou použity s různými činidly podporujícími rozpadavost, jako je škrob, výhodně bramborový nebo tapiokový škrob, a některými komplexními

křemičitany, společně s pojivý jako je například.

polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a akacia. Dále, pro tabletování jsou obvykle užitečná lubrikační činidla jako je stearan hořečnatý, lauryl síran sodný a talek. Pevné prostředky podobného typu mohou být také použity jaké náplně do kapslí z tuhé a měkké želatiny; výhodnými materiály pro tento účel jsou laktosa nebo mléčný cukr, stejně jako polyethylenglykoly o vysoké molekulové hmotnosti. Pokud jsou orálními prostředky suspenze nebo elixíry, tak mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu kombinovány s různými sladidly, chuúovými korigens, barvivý, emulgačními činidly a/nebo suspendačními činidly, stejně jako s různými ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerin a jejich různé kombinace.

Kombinace podle předkládaného vynálezu mohou být také podány v prostředku s kontrolovaným uvolňováním, jako jsou prostředky se zpomaleným nebo se zrychleným uvolňováním. Takové dávkové formy s kontrolovaným uvolňováním obsahující kombinaci podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny za použití způsobů dobře v oboru známých. Výhodný způsob podání bude určen ošetřujícím lékařem nebo jiným odborníkem po vyhodnocení stavu a požadavků jedince.

Pro parenterální podání mohou být použity roztoky připravené v sesamovém nebo podzemnicovém oleji, stejně jako sterilní vodné roztoky příslušných solí rozpustných ve vodě. Takové vodné roztoky mohou být vhodně pufrovány, pokud je to nutné, a izotonicita kapaliny může být upravena dostatečným množství soli nebo glukosy. Tyto vodné roztoky jsou zejména vhodné pro intravenosní, intramuskulární, subkutání nebo intraperitoneální podání. Pro tento účel použitá sterilní vodná media je možno snadno získat standardními technikami, které jsou v oboru dobře známé.

Způsoby přípravy různých farmaceutických prostředků s určitým množstvím aktivních činidel jsou známé, nebo jsou jasné z této přihlášky. Pro příklady způsobů viz Remington's Pharmaceutical

Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15. vydání (1975)

Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat 0,1% až 95% sloučenin podle předkládaného vynálezu, výhodně 1% až 70%. V jakémkoliv případě obsahuje podaný prostředek podle předkládaného vynálezu takové množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které je účinné pro léčbu onemocnění léčeného jedince.

Protože se předkládaný vynález týká léčby onemocnění a stavů pomocí kombinace aktivních složek, které mohou být podány separované, týká se vynález také kombinování jednotlivých farmaceutických prostředků v kitu. Kit obsahuje dva jednotlivé farmaceutické prostředky: antihypertensní činidlo nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, kde uvedeným antihypertensním činidlem není amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou; a atorvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl. Kit obsahuje kontainer pro jednotlivé prostředky, jako je například rozdělená lékovka nebo rozdělené balení; tyto jednotlivé prostředky mohou být, nicméně, obsaženy v jediném, nerozděleném kontaineru. Obvykle obsahuje kit návod pro podání jednotlivých složek. Kit je zejména výhodný tehdy, pokud je výhodné podání jednotlivých složek v různých dávkových formách (například orální a parenterální) , pokud je výhodné jejich podání v různých dávkovačích intervalech, nebo pokud je žádoucí titrace dávky jednotlivých složek ošetřujícím lékařem.

Je třeba si uvědomit, že vynález není omezen popsanými provedeními, ale že do rozsahu připojených nároků spadají různé změny a modifikace těchto provedení.

Claims

1. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje:

a) množství atorvastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli;

c) farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, s podmínkou, že uvedeným antihypertensním činidlem není amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.

2. Farmaceutický prostředek podle nároku lvyznačuj ící se t i m, že uvedeným antihypertensním činidlem je blokátor vápníkového kanálu, ACE inhibitor, A-II antagonista, diuretikum, blokátor β-adrenergního receptoru nebo blokátor a-adrenergního receptoru.

3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2vyznačuj ící se t i m, že obsahuje hemivápenatou sůl atorvastatinu.

4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3vyznačuj ící se t i m, že uvedeným antihypertensním činidlem je blokátor vápníkového kanálu vybraný ze skupiny zahrnující verapamil, diltiazem, mibefradil, isradipin, lacidipin,' nicardipin, nifedipin, nimodipin, nisoldipin, nitrendipin a felodipin a farmaceuticky přijatelné sole uvedených blokátorů vápníkového kanálu.

5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4vyznačuj ící s e t i m, že uvedený blokátor vápníkového kanálu je felodipin, nifedipin nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

6. Farmaceutický prostředek podle nároku 3vyznačuj ící se t i m, že antagonista A-II vybraný ze skupiny zahrnující losartan, irbesartan, valsartan a farmaceuticky přijatelné sole uvedených antagonistů A-II.

7. Farmaceutický prostředek podle nároku 3vyznačuj ící se t i m, že uvedeným antihypertensním činidlem je diuretikum vybrané ze skupiny zahrnující amilorid, bendroflumethiazid a jejich farmaceuticky přijatelné sole.

8. Farmaceutický prostředek podle nároku 3vyznačuj ící se t i m, že uvedeným antihypertensním činidlem je blokátor β-adrenergních receptorů, kterým je carvedilol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

9. Farmaceutický prostředek podle nároku 3vyznačuj ící se t i m, že uvedeným antihypertensním činidlem je ACE inhibitor vybraný ze skupiny zahrnující benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, perindopril, quinapril a trandolapril a jejich farmaceuticky přijatelné sole.

10. Farmaceutický prostředek podle nároku 3 vyznačující se t í m, že uvedeným antihypertensním činidlem je blokátor a-adrenergních receptorů vybraný ze skupiny zahrnující doxazosin, prazosin, trimazosin a jejich farmaceuticky přijatelné sole.

11. První farmaceutický prostředek pro použití společně s druhým farmaceutickým prostředkem pro dosažení terapeutického účinku u savců, kde tento účinek je vyšší než součet terapeutických účinků dosažených podáním uvedeného prvního a uvedeného druhého farmaceutického prostředku samostatně vyznačuj ící se t i m, že druhý farmaceutický prostředek obsahuje množství atorvastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, a uvedený první farmaceutický prostředek obsahuje množství antihypertensního činidla nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo s podmínkou, že uvedeným antihypertensním činidlem není amlodipin nebo jeho farmaceuticky . přijatelná adiční sůl s kyselinou.

»

12. Farmaceutický prostředek podle nároku 11 vyznačující se tím, že uvedeným antihypertensním činidlem je blokátor vápníkového kanálu, ACE inhibitor, A-II antagonista, diuretikum, blokátor β-adrenergního receptoru nebo blokátor a-adrenergního receptoru.

13. Farmaceutický prostředek podle nároku 12 vyznačuj ícísetím, že uvedený druhý farmaceutický prostředek obsahuje hemivápenatou sůl atorvastatinu.

14. Farmaceutický prostředek podle nároku 13 vyznačující se tím, že uvedeným antihypertensním činidlem je blokátor vápníkového kanálu vybraný ze skupiny zahrnující verapamil, diltiazem, mibefradil, isradipin, lacidipin, nicardipin, nifedipin, nimodipin, nisoldipin, nitrendipin a felodipin.

>

15. Farmaceutický prostředek podle nároku 14 vyznačující se tím, že uvedený blokátor vápníkového * kanálu je felodipin nebo nifedipin.

16. Farmaceutický prostředek podle nároku 13 vyznačující se tím, že antagonista A-II vybraný ze skupiny zahrnující losartan, irbesartan a valsartan.

• ·· • ·

17. Farmaceutický prostředek podle nároku 13 vyznačující se tím, že uvedeným antihypertensním činidlem je diuretikum vybrané ze skupiny zahrnující amilorid a bendroflumethiazid.

18. Farmaceutický prostředek podle nároku 13 ► vyznačující se tím, že uvedeným antihypertensním činidlem je blokátor β-adrenergních receptorů, kterým je » carvedilol.

19. Farmaceutický prostředek podle nároku 13 vyznačující se tím, že uvedeným antihypertensním činidlem je ACE inhibitor vybraný ze skupiny zahrnující benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, perindopril, quinapril a trandolapril.

20. Farmaceutický prostředek podle nároku 13 vyznačující se tím, že uvedeným antihypertensním činidlem je blokátor a-adrenergních receptorů vybraný ze skupiny zahrnující doxazosin, prazosin, trimazosin.

21. První farmaceutický prostředek pro použití společně s druhým farmaceutickým prostředkem pro dosažení terapeutického účinku u savců, kde tento účinek je vyšší než součet terapeutických účinků dosažených podáním uvedeného prvního a uvedeného druhého i farmaceutického prostředku samostatně vyznačuj ící se t i m, že druhý farmaceutický prostředek obsahuje množství • antihypertensního činidla nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, a uvedený první farmaceutický prostředek obsahuje množství atorvastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo s podmínkou, že uvedeným antihypertensním činidlem není amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.

22. Farmaceutický prostředek podle nároku 21 vyznačující se tím, že uvedeným antihypertensním činidlem je blokátor vápníkového kanálu, ACE inhibitor, A-II antagonista, diuretikum, blokátor β-adrenergního receptorů nebo « blokátor α-adrenergního receptorů.

*

23. Farmaceutický prostředek podle nároku 22 vyznačuj ícísetím, že uvedený druhý farmaceutický prostředek obsahuje hemivápenatou sůl atorvastatinu.

24. Farmaceutický prostředek podle nároku 23 vyznačující se tím, že uvedeným antihypertensním činidlem je blokátor vápníkového kanálu vybraný ze skupiny zahrnující verapamil, diltiazem, mibefradil, isradipin, lacidipin, nicardipin, nifedipin, nimodipin, nisoldipin, nitrendipin a felodipin.

25. Farmaceutický prostředek podle nároku 24 vyznačující se tím, že uvedený blokátor vápníkového kanálu je felodipin nebo nifedipin.

26. Farmaceutický prostředek podle nároku 23 vyznačující se tím, že antagonista A-II vybraný ze * skupiny zahrnující losartan, irbesartan a valsartan.

*

27. Farmaceutický prostředek podle nároku 23 vyznačující se tím, že uvedeným antihypertensním činidlem je diuretikum vybrané ze skupiny zahrnující amilorid a bendroflumethiazid.

28. Farmaceutický prostředek podle nároku 23 vyznačující se tím, že uvedeným antihypertensním činidlem je blokátor β-adrenergních receptorů, kterým je carvedilol.

29. Farmaceutický prostředek podle nároku 23 vyznačující se tím, že uvedeným antihypertensním r činidlem je ACE inhibitor vybraný ze skupiny zahrnující benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, perindopril, quinapril a trandolapril.

30. Farmaceutický prostředek podle nároku 23 vyznačující se tím, že uvedeným antihypertensním činidlem je blokátor α-adrenergních receptorů -vybraný ze skupiny zahrnující doxazosin, prazosin, trimazosin.

31. Farmaceutický prostředek podle nároku 11 vyznačující se tím, že uvedený terapeutický účinek je antianginosní; antiatherosklerotický, antihypertensní a hypolipidemický; nebo kde uvedeným účinkem je prevence vzniku srdeční příhody.

32. Farmaceutický prostředek podle nároku 13 vyznačující se tím, že uvedený terapeutický účinek je antianginosní; antiatherosklerotický, antihypertensní a hypolipidemický; nebo kde uvedeným účinkem je prevence vzniku i srdeční příhody.

»

33. Farmaceutický prostředek podle nároku 21 vyznačující se tím, že uvedený terapeutický účinek je antianginosní; antiatherosklerotický, antihypertensní a hypolipidemický; nebo kde uvedeným účinkem je prevence vzniku srdeční příhody.

• · · · 0 0 0 · · 0 · • ··· · · ♦ · · · * ·· 00* 0 0 ·0 00 0 000 000 0000

000 00 00 0000 ·· ··

34. Farmaceutický prostředek podle nároku 23 vyznačující se tím, že uvedený terapeutický účinek je antianginosní; antiatherosklerotický, antihypertensní a hypolipidemický; nebo kde uvedeným účinkem je prevence vzniku srdeční příhody.

,

35. První farmaceutický prostředek pro použití společně s druhým farmaceutickým prostředkem pro dosažení terapeutického účinku x u savců, kde tento účinek je vyšší než terapeutický účinek dosažený při podání uvedeného prvního nebo uvedeného druhého farmaceutického prostředku samostatně vyznačuj ící se t i m, že druhý farmaceutický prostředek obsahuje množství atorvastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, a uvedený první farmaceutický prostředek obsahuje množství antihypertensního činidla nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo s podmínkou, že uvedeným antihypertensním činidlem není amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.

36. Farmaceutický prostředek podle nároku 35 vyznačující se tím, že uvedeným antihypertensním činidlem je blokátor vápníkového kanálu, ACE inhibitor, A-II antagonista, diuretikum, blokátor β-adrenergního receptoru nebo blokátor α-adrenergního receptoru.

37. Farmaceutický prostředek podle nároku 36 » vyznačující se tím, že uvedený druhý farmaceutický prostředek obsahuje hemivápenatou sůl atorvastatinu.

38. Farmaceutický prostředek podle nároku 35 vyznačující se tím, že uvedený terapeutický účinek je antianginosní; antiatherosklerotický, antihypertensní a

44 4 · · · 4 4 · · · • 444 4 · · · · 4 · ·>· 4*4 4444

444 44 44 4444 44 44 hypolipidemický; nebo kde uvedeným účinkem je prevence vzniku srdeční příhody.

39. Farmaceutický prostředek podle nároku 37 vyznačující se tím, že uvedený terapeutický účinek je antianginosní; antiatherosklerotický, antihypertensní a . hypolipidemický; nebo kde uvedeným účinkem je prevence vzniku srdeční příhody.

40. První farmaceutický prostředek pro použití společně s druhým farmaceutickým prostředkem pro dosažení terapeutického účinku u savců, kde tento účinek je vyšší než terapeutický účinek dosažený při podání uvedeného prvního nebo uvedeného druhého farmaceutického prostředku samostatně vyznačuj ící se t i m, že druhý farmaceutický prostředek obsahuje množství antihypertensního činidla nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, a uvedený první farmaceutický prostředek obsahuje množství atorvastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo s podmínkou, že uvedeným antihypertensním činidlem není amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.

41. Farmaceutický prostředek podle nároku 40 vyznačující se tím, že uvedeným antihypertensním í činidlem je blokátor vápníkového kanálu, ACE inhibitor, A-II antagonista, diuretikum, blokátor β-adrenergního receptorů nebo » blokátor α-adrenergního receptorů.

42. Farmaceutický prostředek podle nároku 41 vyznačující se tím, že obsahuje hemivápenatou sůl atorvastatinu.

··· · to to to to··· • ··· · to ' · · · · · ·· ··· * · ·· ·· · ··· ··· ···· ··· ·· ·· ···· ·· to·

43. Farmaceutický prostředek podle nároku 40 vyznačující se tím, že uvedený terapeutický účinek je antianginosní; antiatherosklerotický, antihypertensní a hypolipidemický; nebo kde uvedeným účinkem je prevence vzniku srdeční příhody.

*

44. Farmaceutický prostředek podle nároku 42 vyznačující se tím, že uvedený terapeutický účinek v je antianginosní; antiatherosklerotický, antihypertensní a hypolipidemický; nebo kde uvedeným účinkem je prevence vzniku srdeční příhody.

45. Kit pro dosažení terapeutického účinku u savců vyznačující se tím, že obsahuje:

c) kontainer určený pro uvedenou první a uvedenou druhou dávkovou formu, s podmínkou, že uvedeným antihypertensním činidlem není amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.

46. Kit podle nároku 45 vyznačující se tím, že , obsahuje hemivápenatou sůl atorvastatinu.

47. Způsob léčby savců vyžadujících terapii vyznačuj ící se t i m, že uvedenému savci je podáno:

(a) množství první sloučeniny, kterou je atorvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl; a ft ftft ftft ftft ·· *· • ftft · · · · · · · · • ftftft · · · ftftftft • ftft ··· ··· • ftft ftft ftft ftftftft ftft ftft (b) množství druhé sloučeniny, kterou je antihypertensní činidlo nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl; kde uvedená první sloučenina a uvedená druhá sloučenina jsou každá volitelně a nezávisle podány společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem, s podmínkou, že uvedeným antihypertensním činidlem není amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.

48. Způsob podle nároku 47 vyznačující se tím, že obsahuje podání hemivápenaté soli atorvastatinu.

49. způsob podle nároku 47 vyznačující se tím, že uvedená terapeutická léčba zahrnuje antihypertensní léčbu a antihyperlipidemickou léčbu.

50. Způsob podle nároku 47 vyznačující se tím, že uvedená terapeutická léčba zahrnuje antianginosní léčbu.

51. Způsob podle nároku 47 vyznačující se tím, že uvedená terapeutická léčba zahrnuje prevenci vzniku srdeční příhody.

52. Způsob podle nároku 47 vyznačující se tím, že uvedená terapeutická léčba zahrnuje antiatherosklerotickou léčbu.