CZ301081B6 - Farmaceutická kompozice a lécivo pro lécení hypertenze nebo hyperlipidémie, anginy pectoris nebo zvládnutí kardiálního rizika - Google Patents

Farmaceutická kompozice a lécivo pro lécení hypertenze nebo hyperlipidémie, anginy pectoris nebo zvládnutí kardiálního rizika Download PDF

Info

Publication number
CZ301081B6
CZ301081B6 CZ20000511A CZ2000511A CZ301081B6 CZ 301081 B6 CZ301081 B6 CZ 301081B6 CZ 20000511 A CZ20000511 A CZ 20000511A CZ 2000511 A CZ2000511 A CZ 2000511A CZ 301081 B6 CZ301081 B6 CZ 301081B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
atorvastatin
pharmaceutical composition
pharmaceutically acceptable
amlodipine
present
Prior art date
Application number
CZ20000511A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2000511A3 (cs
Inventor
Buch@Jan
Andrew Donald Scott@Robert
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22009597&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ301081(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of CZ2000511A3 publication Critical patent/CZ2000511A3/cs
Publication of CZ301081B6 publication Critical patent/CZ301081B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55577—Saponins; Quil A; QS21; ISCOMS
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Farmaceutická kompozice obsahující (a) amlodipin nebo jeho farmaceuticky prijatelnou adicní sul s kyselinou; (b) atorvastatin nebo jeho farmaceuticky prijatelnou adicní sul s kyselinou; a (c) farmaceuticky prijatelný nosic nebo redidlo. Použití (a) amplodipinu nebo jeho farmaceuticky prijatelné soli a (b) atorvastatinu nebo jeho farmaceuticky prijatelné soli pro prípravu léciva pro lécení hypertenze nebo hyperlipidémie, anginy pectoris, aterosklerózy nebo kardiálního rizika.

Description

Farmaceutická kompozice a léčivo pro léčení hypertenze nebo hyperlipidémie, angíny pectoris nebo zvládnutí kardiálního rizika
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutické kompozice, která je vhodná pro léčení hypertenze a hyperlipidémie, angíny pectoris, aterosklerózy nebo pro zvládnutí kardiálního rizika (rizika vzniku srdeční příhody). Vynález se také týká odvozených aspektů založených na nové kombinaci účinných látek amlodipinu a atorvastatinu.
Dosavadní stav techniky
Přeměna 3-hydroxy-3-methylgIutaryl-koenzymu A (HMG-CoA) na mevalonát je časným a rychlost omezujícím stupněm při biosyntéze cholesterolu. Tento stupeň je katalyzován enzymem HMG-CoA reduktasa. Statiny inhibující HMG-CoA reduktasu při katalýze této přeměny. Proto jsou statiny účinnými činidly snižujícími koncentrace lipidů.
Vápenatá sůl atorvastatinu, popsaná v patentu US 5 273 995, který je zde uveden jako odkaz, je v současné době prodávána pod názvem Lipitor* a má vzorec 1:
Ca1* (1).
Vápenatá sůl atorvastatinu je selektivní, kompetitivní inhibitor HMG-CoA. Proto je vápenatá sůl atrovastatinu účinným Činidlem snižujícím koncentrace lipidů. Atorvastatin ve formě volné karboxylové kyseliny existuje především jako lakton vzorce 2:
a je popsán v patentu US 4 681 893, který je zde uveden jako odkaz.
Amlodipin a příbuzné dihydropyridinové sloučeniny jsou popsány v patentu US 4 572 909, který je zde uveden jako odkaz, a jsou to účinná anti-ischemická a antihypertenzní činidla. Patent US 4 897 303, který je zde uveden jako odkaz, popisuje benzensulfonatovou sůl amlodipinu (též označovanou jako amlodipinbesylat). Amlodipin a amlodipinbesylat jsou účinnými a dlouhodobě působícími blokátory vápníkového kanálu. Proto jsou amlodipin, amlodipinbesylat a jiné farmaceuticky přijatelné adiční soli amlodipinu s kyselinami použitelné jako antihypertenzní činidla a antiischemická činidla. Amlodipin ajeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami jsou také popsány v patentu US 5 155 120 a zde se popisuje, že jsou také použitelné při léčbě městnavého srdečního selhání. Amlodipinbesylat je v současné době prodáván jako NorvascR.
Amlodipin má vzorec 3:
(3).
Ateroskleróza je stav charakterizovaný nepravidelně rozloženými deposity lipidů v intimě arterii, včetně koronárních arterii, karotid a periferních arterii. Ateroskleróza koronárních cév (zde dále „CHD“) je příčinou 53 % všech úmrtí na kardiovaskulární onemocnění. CHD se přičítá téměř polovina kardiovaskulárních onemocnění v USA a přibližně 6 % celkových nákladů na zdravotnictví. I přes pokusy o ovlivnění sekundárních rizikových faktorů jako je mimo jiné kouření, obezita a nedostatek tělesné aktivity a léčbu dislipidémie pomocí dietetických opatření a lékové terapie zůstává CHD nejčastější příčinou úmrtí v USA.
Vysoká hladina cholesterolu a lipidů v krvi jsou charakteristické při nástupu aterosklerózy. Je dobře známo, že inhibitory 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A reduktázy (HMG-CoA reduktázy) jsou účinné při snižování hladin cholesterolu v krvi, zejména cholesterolu lipoproteinů s nízkou denzítou (LDL-C), u lidí (Brown and Goldstein, New England Journal of Medicíně, 1981, 305, č. 9: 515-517). Nyní bylo zjištěno, že snížení hladin LDL-C snižuje riziko onemocnění koronárních arterii (viz například Simvastatin Survival Study Group: Randomised Trial of Cholesterol Lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Study (4S), Lancet, 1994, 344, 1383-89; a Shepherd, J. a kok, prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia, New England Journal of Medicine, 1995,333, 1301-07).
Angína pectoris je silná svíravá bolest v hrudním koši, která často vyzařuje z prekordia do levého ramena a do levé paže. Angína pectoris je často způsobena ischémií a příčinou je obvykle onemocnění koronárních arterii.
Současná terapie symptomatické angíny pectoris se významně liší v různých zemích. V USA jsou pacienti se symptomatickou, stabilní angínou pectoris často léčeni chirurgicky nebo PTCA. U pacientů po PTCA nebo jiném chirurgickém zákroku pro léčbu angíny pectoris dojde často ke komplikacím, jako je restenóza. Tato restenóza se může projevit buď jako krátkodobá proliferatívní odpověď na angioplastíkou indukované trauma, nebo jako dlouhodobá progrese aterosklerotického procesu jak v transplantovaných cévách, tak v segmentech, na nichž byla provedena angioplastika.
Symptomatická léčba angíny pectoris obsahuje použití mnoha léků, často použití kombinace léků ze dvou nebo více následujících tříd: betab lokátorů, nitrátů a blokátorů vápníkového kanálu. Zároveň je u většiny - pokud ne u všech - takových pacientů nutná terapie činidlem snižujícím hladiny lipidů. National Cholesterol Education Program (NCEP) určil pacienty s existujícím onemocněním koronárních arterií jako zvláštní třídu vyžadující agresivní terapii zvýšených hladin LDL-C.
Amlodipin pomáhá bránit ischemii myokardu u pacientů s námahovou angínou pectoris tím, že snižuje celkový periferní odpor, neboli „afterload“, což snižuje tlak a tak požadavky myokardu na kyslík, při jakékoliv určité intenzitě cvičení. Bylo prokázáno, že u pacientů s vasospastickou angínou pectoris blokuje amlodipin konstrikci a tak obnovuje dodávku kyslíku do myokardu. Dále bylo prokázáno, že amlodipin zvyšuje zásobení myokardu kyslíkem tak, že dilatuje koronární arterie.
Hypertenze se často vyskytuje společně s hyperlipidémií a oba tyto stavy jsou považovány za hlavní rizikové faktory pro vznik onemocnění srdce, která mohou nakonec vést k srdeční příhodě. Toto sdružení rizikových faktorů je pravděpodobně způsobeno společným mechanismem. Dále, spolupráce pacienta při léčbě hypertenze je obecně lepší než spolupráce pacienta při léčbě hyperlipidémie. Proto bude výhodné pro pacienta, bude-li mu podána jedna terapie pro léčbu obou těchto stavů.
Onemocnění koronárních arterií je multifaktoriální onemocnění, jehož incidence a závažnost je ovlivněna lipídovým profilem, jehož incidence a závažnost je ovlivněna lipidovým profilem, přítomností diabetů a pohlavím jedince. Incidence je také ovlivněna kouřením a hypertrofií levé komory, která je sekundární při hypertenzi. Pro významné snížení rizika onemocnění koronárních arterií je významné léčit celé spektrum rizik. Například studie léčby hypertenze selhaly v plné normalizaci kardiovaskulární mortality způsobené onemocněním koronárních arterií. Léčba pacientů s a bez onemocnění koronárních arterií inhibitory syntézy cholesterolu snižovala riziko kardiovaskulární morbidity a mortality.
Framingham Heart Study, probíhající prospektivní studie dospělých mužů a žen, ukázala, že některé rizikové faktory mohou být použity pro určení vývoje onemocnění koronárních arterií (viz Wislon a kol., Am. J. Cardiol. 1987, 59(14): 91G-94G). Mezi tyto faktory patří věk, pohlaví, celková hladina cholesterolu, hladina lipoproteinů s vysokou hustotou (HDL), systolický krevní tlak, kouření cigaret, glukózová intolerance a zvětšení srdce (hypertrofíe levé komory na EKG, echokardiogramu nebo zvětšené srdce na RTG plic). Pomocí multivariantní logistické funkce mohou být snadno naprogramovány počítače, které umožní výpočet pravděpodobnosti kardiovaskulárního akutního stavu. Tyto výpočty, založené na zkušenostech s 5209 muži a ženami ve Framingham studii, hodnotí riziko onemocnění koronárních arterií během variabilního sledování. Modelové incidence jsou v rozsahu od méně než 1 % do více než 80 % v průběhu arbitrážně stanoveného óletého intervalu. Nicméně, obvykle jsou tyto incidence méně než 10 % a vzácně přesahují 45 % u mužů a 25 % u žen.
Kramsch a kol., Journal of Human Hypertension (1995) (Suppl. 1), 53-59, popisuje použití blokátorů vápníkového kanálu, včetně amlodipinu, pro léčbu aterosklerózy. Tato práce také dále naznačuje, že ateroskleróza může být léčena kombinací amlodipinu a činidla snižujícího hladiny lipidů. Studie provedené na lidech ukázaly, že blokátory vápníkového kanálu mají příznivé účinky na léčbu časných aterosklerotických lézí (viz například Lichtlen, P. R. a kol., Retardaton of angiographic progression of coronary arteiy disease by nifedipin, Lancet, 1990, 335: 1190-13; a Waters, D. a kol., A controlled trial to assess the effect of calcium channel blocker on prograssion of coronary atherosclerosis, Ciruclation, 1990, 82: 1940-1953). US 4 681 893 popisuje, že některé statiny, včetně atervastatinu, jsou hypolipidemickými činidly a jako taková jsou účinná v léčbě aterosklerózy. Jukema a kol., Circulation, 1995 (Suppl. 1) 1-197, popisuje, že existují důkazy, že blokátory vápníkového kanálu působí synergisticky v kombinaci s hypolipidemickými činidly (například inhibitory HMG-CoA reduktasy), jmenovitě pravastatinem. Orekhov a kol.,
Cardiovascular Drugs and Therapy, 1997, 11: 350, popisuje použití amlodipinu v kombinaci s lovastatinem pro léčbu aterosklerózy.
Podstata vynálezu
Prvním aspektem předmětu vynálezu je farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje (a) amlodípin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou;
(b) atorvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou; a (c) farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
První aspekt předmětu vynálezu zahrnuje větší počet výhodných provedení, z nichž je možno uvést následující složkou (a) je amlodipinbesylát;
složkou (b) je hemivápenatá sůl atorvastatinu;
- složkou (a) je amlodipinbesylát a složkou (b) je hemivápenatá sůl atorvastatinu;
složkou (a) je amlodipinbesylát, který je přítomný v množství 2,5 až 20 mg;
složkou (b) je atorvastatin přítomný v množství 2,5 až 160 mg nebo hemivápenatá sůl atorvastatinu nebo farmaceuticky přijatelná sůl odlišná od hem i vápenaté soli atorvastatinu přítomná v množství ekvivalentním 2,5 až 160 mg atorvastatinu;
složkou (a) je amlodipinbesylát, který je přítomný v množství 5 až 10 mg.;
složkou (b) je atorvastatin přítomný v množství 10 až 80 mg nebo hemivápenatá sůl atorvastatinu nebo farmaceuticky přijatelná sůl odlišná od hemivápenaté soli atorvastatinu přítomná v množství ekvivalentním 10 až 80 mg atorvastatinu;
složkou (a) je amlodípin besylát, který je přítomný v množství 5 až 10 mg a složkou (b) je atorvastatin přítomný v množství 10 až 80 mg nebo hemivápenatá sůl atorvastatinu nebo farmaceuticky přijatelná sůl odlišná od hemivápenatá soli atorvastatinu přítomná v množství ekvivalentním 10 až 80 mg atorvastatinu;
složkou (a) je amlodípin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl odlišná od amlodipinbesylátu, přítomná v množství ekvivalentním 2,5 až 20 mg amlodipinbesylátu;
složkou (a) je amlodípin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl odlišná od amlodipinbesylátu, přítomná v množství ekvivalentním 5 až 10 mg amlodipinbesylátu;
Dalším aspektem předmětu vynálezu je farmaceutická kompozice podle některého z výše uvedených provedení pro použití jako léčivo nebo pro použití pro léčení hypertenze a hyperlipidémie, angíny pectoris, aterosklerózy nebo zvládnutí kardiálního rizika (rizika vzniku srdeční příhody).
Ještě dalším aspektem předmětu vynálezu je použití výše uvedené farmaceutické kompozice pro přípravu léčiva pro léčení výše uvedených chorob.
Farmaceutická kompozice podle vynálezu je přednostně ve formě vhodné pro perorální podávání, jako ve formě tablety nebo tobolky.
Ještě dalším aspektem předmětu vynálezu je použití (a) amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a (b) atorvastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva pro léčení hypertenze nebo hyperlipidémie, angíny pectoris, aterosklerózy nebo na zvládnutí kardiálního rizika.
Amlodipin je racemická sloučenina, což způsobuje symetrie v pozici 4 dihydropyridinového kruhu. R a S enantiomery mohou být připraveny způsobem popsaným v Arrowsmith a kol, J. Med. Chem. 1986, 26, 1696. Aktivita blokátoru vápníkového kanálu je omezena na S(-) izomer a na racemické směsi obsahující R(+) (S-) formy, (viz Mezinárodní patentová přihláška č. PCT/EP94/02697), R(+) izomer má žádnou nebo pouze slabou aktivitu blokátoru vápníkových kanálů. Nicméně, R(+) izomer je účinným inhibitorem migrace buněk hladkého svalu. Proto je R(+) izomer užitečný v léčbě a prevenci aterosklerózy. (víz Mezinárodní patentová přihláška WO 95/25722). Na základě výše uvedených skutečností mohou odborníci v oboru vybrat pro použití v kombinacích podle předkládaného vynálezu R(+) izomer, S(-) izomer nebo racemickou směs R(+) izomeru a S(-) izomeru.
Termín „riziko vzniku srdeční příhody“, jak je zde použit, znamená pravděpodobnost toho, že u jedince v budoucnu dojde ke vzniku srdeční příhody, jako je například infarkt myokardu, zástava srdce, srdeční selhání, srdeční ischemie. Riziko vzniku srdeční příhody je vypočítáno pomocí Framingham Risk Equation, jak je uvedena výše. Termín „prevence vzniku srdeční příhody“ označuje snížení rizika vzniku srdeční příhody v budoucnu.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou a/nebo atorvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
Amlodipin může být snadno připraven způsobem popsaným v patentu US 4 572 909, který je zde uveden jako odkaz. Amlodipinbesylat, který je v současnosti prodáván jako NorvascR, může být připraven způsobem popsaným v patentu US 4 897 303, který je zde uveden jako odkaz. Amlodipin a amlodipinbesylat jsou účinnými a dlouhodobě působícími blokátory vápníkového kanálu.
Termín „farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou“ označuje například soli jako je hydrochlorid, hydrobromid, síran, hydrogensíran, fosforečnan, hydrogenfosforečnan, dihydrogenfosforeěnan, octan, besylát, jantaran, citrát, methansuífonát (mesylát), a p-toluensulfonat (tosylát).
Další adiční soli amlodipinu s kyselinou mohou být připraveny reakcí amlodipinu ve formě volné báze s vhodnou kyselinou. Pokud se jedná o sůl monobazické kyseliny (například hydrochlorid, hydrobromid, p-toluensulfonát, octan), vodíkovou formu dibazické kyseliny (například hydrogensíran, jantaran), nebo dvojvodíkovou formu tribazické kyseliny (například dihydrogenfosforečnan, citrát), tak je použit alespoň jeden molámí ekvivalent a obvykle je použit molámí nadbytek kyseliny. Nicméně, pokud jsou připravovány soli jako je síran, hemisukcinát, hydrogenfosforečnan nebo fosforečnan, tak jsou obyčejně použity vhodné a přesné chemické ekvivalenty kyseliny. Amlodipin ve formě volné báze a kyselina jsou obvykle smíseny ve společném rozpouštědle, ve kterém se požadovaná sůl sráží, nebo ze kterého může být jinak izolována koncentrováním a/nebo adicí non-rozpouštědla.
Atorvastatin může být snadno připraven způsobem popsaným v patentu US 4 681 892, který je zde uveden jako odkaz, hemivápenatou sůl atorvastatinu, který je v současnosti prodáván jako Lipitor*, může být snadno připraven způsobem popsaným v patentu US 5 273 995, který je zde uveden jako odkaz.
Termín „farmaceuticky přijatelné soli“ zahrnuje jak farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, tak farmaceuticky přijatelné kationtové soli. Termín „farmaceuticky přijatelné kationtové soli“ označuje takové soli, jako jsou například soli alkalických kovů (například sodné a draselné soli), soli kovů alkalických zemin (například vápenaté a hořečnaté soli), hlinité soli, amonné soli, a soli s organickými aminy jako je benzathin (Ν,Ν'-dibenzylethylendiamin), cholin, diethanolamin, ethylendiamin, meglumin (N-methylglukamin), benethamin (N-benzylfenylethylamin), diethylamin, piperazin, tromethamin (2-amino-2--hydroxymethy 1-1,3 -propandiol) a prokain. Termín „farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami“ označuje soli jako je například hydrochlorid, hydrobromid, síran, hydrogensíran, fosforečnan, hydrogen fosforečnan, dihydrogenfosforečnan, octan, jantaran, citrát, methansulfonát, (mesylát), a p-toluensulfonát (tosylát).
Jiné farmaceuticky přijatelné kationtové soli atorvastatinu mohou být snadno připraveny reakcí atorvastatinu ve formě volné báze s vhodnou bází, obvykle sjedním ekvivalentem, ve společném rozpouštědle. Typickými bázemi jsou hydroxid sodný, methoxid sodný, ethoxid sodný, hydroxid sodný, methoxid draselný, hydroxid hořečnatý, hydroxid vápenatý, benzathin, cholin, diethanolamin, piperazin a tromethamin. Sůl se obvykle izoluje koncentrováním do sucha nebo adicí nonrozpouštědla. V mnoha případech jsou soli výhodně připraveny smísením roztoku kyseliny s roztokem jiné sole kationtů (například ethylhexanoátu sodného nebo draselného, magnesium oleátu) a použitím rozpouštědla (například ethylacetátu), ve kterém se požadovaná kationtová sůl vysráží. Soli mohou být také izolovány koncentrováním reakčního roztoku a/nebo adicí non-rozpouštědla.
Adiční soli atorvastatinu s kyselinou mohou být připraveny reakcí atorvastatinu ve formě volné báze s vhodnou kyselinou. Pokud se jedná o sůl monobazické kyseliny (například hydrochlorid, hydrobromid, p-toluensulfonát, octan), vodíkovou formu dibazické kyseliny (například hydrogensíran, jantaran), nebo dvoj vodíkovou formu tribazické kyseliny (například d i hydrogen fosforečnan, citrát), tak je použit alespoň jeden molámí ekvivalent a obvykle je použit molámí nadbytek kyseliny. Nicméně, pokud jsou připravovány soli jako je síran, hemísukcinát, hydrogenfosforečnan nebo fosforečnan, tak jsou obyčejně použity vhodné a přesné chemické ekvivalenty kyseliny. Atorvastatin ve formě volné báze a kyselina jsou obvykle smíseny ve společném rozpouštědle, ve kterém se požadovaná sůl sráží, nebo ze kterého může být jinak izolována koncentrováním a/nebo adicí non-rozpouštědla.
Kromě toho, amlodipin, jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, atorvastatin a jeho farmaceuticky přijatelné soli mohou existovat jako hydráty nebo solváty. Uvedené hydráty nebo solváty patří také do rozsahu předkládaného vynálezu.
Farmaceutické kombinace a způsoby podle předkládaného vynálezu jsou všechny upraveny pro terapeutické použití při léčbě aterosklerózy, angíny pectoris, a stavů charakterizovaných přítomností jak hypertenze, tak hyperlipidémie u savců, zejména u lidí. Dále, protože tato onemocnění úzce souvisejí se vznikem srdečních onemocnění, jsou tyto kombinace a způsoby - díky svému účinku antiaterosklerotickému - užitečná v prevenci srdečních onemocnění.
Užitečnost sloučenin podle předkládaného vynálezu jako léčiv pro léčbu aterosklerózy u savců (například lidí) je demonstrována aktivitou sloučenin podle předkládaného vynálezu v běžné studii a klinickém protokolu popsaném dále.
Příklady provedeni vynálezu
Přiklad 1: Efekt amlodipinu a atrovastatinu, samostatně a v kombinaci, při léčbě aterosklerózy
Tato studie je prospektivní randomizovaná studie hodnotící efekt kombinace amlodipinu a atorvastatinu na progresi/regresi postižení koronárních arterií a karotid.. Studie je použita pro prokázání toho, že amlodipin a atorvastatin jsou účinné ve zpomalení nebo zastavení progrese nebo ve způsobení regrese existujícího onemocnění koronárních arterií (CAD), jak je prokázáno změnami v koronární angiografii nebo ultrazvukovém vyšetření karotid, u jedinců s pokročilým onemocněním.
Tato studie je angiografíckou dokumentací postižení koronárních arterií a je provedena jako dvojitě slepá, placebem-kontrolovaná studie na minimálně 500 jedincích a vhodně na přibližně
780 až 1200 jedincích. Je výhodné, aby se studie účastnilo přibližně 1200 jedinců. Jedinci jsou zařazeni do studie, pokud splňují vstupní kritéria uvedená dále.
Vstupní kritéria: Jedinci zařazení do této studie musejí splňovat určitá vstupní kritéria. Musí se jednat o dospělého jedince, muže nebo ženu, věku 18 až 80 let, u něhož je klinicky indikována koronární angiografie. U jedince musí být angiograficky prokázaná významná ložisková leze, jako je například 30 až 50 % na hodnocení kvantitativní koronární angiografie (QCA) v minimálně jednom segmentu (non-PTCA, non-by-pass, non-MI céva), o které se soudí, že nebude vyžadovat intervenci během následujících 3 let. Je vyžadováno, aby analyzovaný segment nebyl předmětem interference. Protože perkutání transluminální srdeční angioplastika (PTCA) interferuje se segmenty z důvodů inserce balónkového katétru, jsou pro analýzu vyžadovány non-PTCA segmenty. Je také nutné, aby analyzované segmenty nebyly trombotizované, jak je tomu u infarktu myokardu (MI). Proto jsou vyžadovány non-MI cévy. Analyzované segmenty zahrnují: levý hlavní, proximální, střední a levý distáiní přední sestupný, první a druhé diagonální větvení, proximální a distáiní levý okruh, první nebo největší marginální, proximální, střední a distáiní segment pravé koronární arterie. Jedinci musí mít ejekění frakci vyšší než 30 % určenou katetrizací nebo radionuklidovou ventrikulografií nebo ECHOkardiogramem v době kvalifikačního angiogramu nebo v průběhu předchozích 3 měsíců před kvalifikačním angiogramem, s podmínkou, že nedošlo k žádné intervenci, jako je trombosa nebo postup jako je například PTCA.
Vzhledem k počtu pacientů a fyzikálním omezením jakékoliv vyšetřovny je studie provedena na více místech. Při vstupu do studie je u jedinců provedena kvantitativní koronární angiografie, stejně jako ultrasonografíe karotid provedená v B-modu a je provedeno hodnocení „komplience“ karotid v označených testovacích centrech. Tak jsou stanoveny výchozí hodnoty pro každého jedince. Po vstupu do studie jsou jedinci randomizováni do skupin, kterým je podáván amlodipinbesylát (10 mg) a placebo nebo vápenatá sůl atorvastatínu (80 mg) a placebo nebo amlodipinbesylát (10 mg) a vápenatá sůl atorvastatínu (80 mg). Všechny dávky uvedené v tomto protokolu jsou dávky na den. Dávky amlodipinbesylátu se může podle potřeby lišit. Obecně zahájí subjekt dávkou 10 mg a toto množství může být postupně snižováno až na 5 mg, podle rozhodnutí ošetřujícího lékaře. Dávka vápenaté soli atorvastatínu může být podobným způsobem snižována z počátečních 80 mg, pokud ošetřující lékař rozhodne, zeje to nej lepší pro pacienta. Odborníkům v oboru je známo, že ve způsobu podle předkládaného vynálezu může být amlodipin použit ve formě volné báze nebo jiné soli a že atorvastatin může být použit ve formě volné báze nebo jiné soli. Výpočet dávek pro tyto jiné formy amlodipinu a atorvastatínu může být snadno proveden pomocí poměru molekulových hmotností použitých sloučenin.
Jedinci jsou sledováni po dobu 1 až 3 let, obyčejně po dobu 3 let. Ultrazvukové hodnocení aterosklerózy karotid v B-modu a poddajnost karotid jsou prováděny v pravidelných intervalech v průběhu studie.
Obecně jsou vhodné 6-měsíční intervaly. Obvykle je toto hodnocení provedeno ultrazvukovým přístrojem vybaveným B-modem. Nicméně, odborníci v oboru mohou provést toto hodnocení jinými způsoby. Koronární angiografie je provedena v závěru tříleté léčby. Výchozí a po léčebné angiogramy a ultrasonogramy karotid v B-modu provedené v mezičase jsou hodnoceny na nové leze nebo na progresi existujících aterosklerotických tezí. Měření poddajnosti arterií jsou hodnocena na změny od výchozí hodnoty a od hodnot získaných v 6-měsíčních intervalech.
Primárním předmětem této studie je důkaz toho, že kombinace amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou a atorvastatínu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli s kyselinou redukuje progresi aterosklerotických lézí, jak jsou měřeny kvantitativní koronární angiografií (QCA) u jedinců s klinickým postižením koronárních arterií. QCA měří rozšíření průsvitu měřených arterií.
Primárním hodnoceným parametrem ve studii je průměrná změna průměru segmentu koronární arterie. Proto je průměr arteriálního segmentu měřen v různých místech v celé délce segmentu. Potom je stanoven průměrný průměr segmentu. Po určení průměrného průměru mnoho segmentů se vypočítá průměrný průměr všech segmentů. Průměrný průměr segmentů u jedinců užívajících atorvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou se bude proto snižovat pomaleji, nebude se snižovat vůbec nebo se bude zvyšovat. Tyto výsledky jsou důkazem zpomalené progrese aterosklerózy, stabilizace aterosklerózy a regrese aterosklerózy, v příslušném pořadí.
Druhým předmětem této studie je důkaz toho, že kombinace amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou a atorvastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli s kyselinou redukuje rychlost progrese aterosklerózy v karotidách, jak je měřeno sklonem hodnot maximální tloušťky intimy-medie stanovených z 12 separátních segmentů stěny (MeanMax) v závislosti na čase, kde tento sklon je větší než sklon křivky pro amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou samostatně nebo pro atorvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl samostatně. Tloušťka intimy-medie se u jedinců užívajících atorvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou zvyšuje pomaleji, zvyšování se zastaví nebo se tloušťka sníží. Tyto výsledky jsou důkazem zpomalené progrese aterosklerózy, stabilizace aterosklerózy a regrese aterosklerózy, v příslušném pořadí.
Použitelnost sloučenin podle předkládaného vynálezu jako léků pro terapii angíny pectoris u savců (například lidí) je demonstrována aktivitou sloučenin podle předkládaného vynálezu v běžné studii a klinickém protokolu popsaném dále.
Příklad 2: Efekt amlodipinu a atorvastatinu, samostatně a v kombinaci, při léčbě angíny pecto· ris
Tato studie je dvojitě zaslepená studie s paralelními rameny, která je randomizovaná a která ukazuje účinnost amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou a atorvastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, když jsou podány v kombinaci pro léčbu symptomatické angíny pectoris,
Vstupní kritéria: Jedinci jsou muži nebo ženy věku 18 až 80 let s anamnesou typické bolesti na hrudi spojené s jedním z následujících objektivních příznaků srdeční ischemie; (í)elevace stresového segmentu o přibližně jeden milimetr nebo více na EKG; (2) pozitivní námahový test; (3) nová abnormální pohyblivost stěny na ultrazvukovém vyšetření; (4) koronární angiogram se signifikantními stenosami. Obyčejně je za významnou považována stenosa na přibližně 30 až 50 %.
Každý jedinec je sledován po dobu 10 až 32 týdnů. Pro dokončení studie se vyžaduje minimálně 10 týdnů. V této studii je použito dostatečného množství jedinců, aby bylo zajištěno, že přibližně 200 až 800 jedinců, lépe 400 jedinců dokončí studii. Jedinci jsou vyšetřováni na to, zda odpovídají vstupní kritériím, jak jsou uvedena dále, během během čtyř týdnů. Pokud jsou splněna vstupní kritéria, tak jsou jedinci zbavení své dosavadní anti-anginosní medikace ajsou stabilizováni na dlouhodobě působících nitrátech, jako je například nitroglycerin, isosorbit-5-mononitrát, nebo isosorbitdinitrát. Termín „zbaveni“ v této souvislosti znamená odebrání dosavadní antianginosní medikace tak, že v podstatě všechen lék je eliminován z těla jedince. Pro vyloučení dosavadní medikace a pro stabilizaci jedince na stabilních dávkách nitrátů je ponechána obvykle doba 8 týdnů. Jedinci mající jednu nebo dvě ataky angíny pectoris za týden na stabilních dávkách dlouhodobě působících nitrátů obyčejně vynechávají vylučovací fázi. Po stabilizaci jedinců na nitrátech jsou jedinci zařazeni do randomizační fáze pod podmínkou, že mají stále jednu nebo dvě ataky angíny pectoris za týden. V randomizační fázi jsou jedinci náhodně rozděleni do čtyř ramen studie, která jsou popsány dále. Po dokončení vylučovací fáze je proveden u jedinců splňujících vstupní kritéria 24—hodinové ambulantní elektrokardiografické vyšetření (EKG), jako je například Holterovo monitorování, námahový test, například na pohyblivém chodníku, a hodnocení perfuse myokardu pomocí PET (pozitronové emisní tomografie), čímž jsou stanoveny základní hodnoty pro každého jedince. Při provádění stresového testuje rychlost a sklon pohyblivého pásu kontrolována technikem. Rychlost a sklon pohyblivého pásu se obvykle v průběhu testu zvyšují. Časové intervaly mezi každou rychlostí a vyšším sklonem jsou obyčejně určeny podle modifikovaného Bruče Protokolu.
Po dokončení vstupního vyšetření zahájí jedinci léčbu v jednom ze čtyřech ramen studie: (1) placebo; (2) vápenatá sůl atorvastatinu (přibližně 2,5 mg až přibližně 160 mg); (3) amlodipinbesylát (přibližně 2,5 mg až přibližně 20 mg); nebo (4) kombinace výše uvedených dávek amlodipinbesylátu a vápenaté soli atorvastatinu. Jedinci jsou potom sledováni po dobu dvou až dvaceti čtyř týdnů. Odborníkům v oboru je známo, že ve způsobu podle předkládaného vynálezu může být amlodipin použit ve formě volné báze nebo jiné a že atorvastatin může být použit ve formě volné báze nebo jiné soli. Výpočet dávek pro tyto jiné formy amlodipinu a atorvastatinu může být snadno proveden pomocí poměru molekulových hmotností použitých sloučenin.
Po dokončení sledovacího období jsou u jedinců provedena následující vyšetření: (1) 24-hodínové ambulantní elektrokardiografické vyšetření (EKG), jako je například Holterovo monitorování; (2) námahový test (například na pohyblivém chodníku za použití uvedeného modifikovaného Bruče protokolu); a (3) hodnocení perfuse myokardu pomocí PET. Pacienti mají diář bolestivých Íschemických atak a spotřeby nitroglycerínu, Je důležité, aby existovaly přesné záznamy počtu anginosních atak u pacienta během trvání testu. Protože si pacient pri anginosních bolestech obvykle vezme nitroglycerin, je počet užití nitroglycerínu dostatečně přesným odrazem počtu anginosních atak.
Pro demonstrování účinnosti kombinace léčiv podle předkládaného vynálezu a pro určení dávek kombinace léčiv podle předkládaného vynálezu hodnotí osoba provádějící test jedince podle popsaných testů. Úspěšná léčba povede k menšímu počtu Íschemických atak, jak jsou detekovány EKG, umožní delší dobu cvičení nebo cvičení vyšší intenzity na pohyblivém chodníku, nebo k lepší perťusi nebo k menšímu počtu defektů perfuse na fotoemisní tomografii (PET).
Použitelnost sloučenin podle předkládaného vynálezu jako léků pro terapii hypertenze a hyperlipidémie je demonstrována aktivitou sloučenin podle předkládaného vynálezu v běžné studii a klinickém protokolu popsaném dáte.
Příklad 3: Efekt amlodipinu a atorvastatinu, samostatně a v kombinaci, při léčbě jedinců trpících jak hypertenzí, tak hyperlipidémií
Tato studie je dvojitě zaslepená studie s paralelními rameny, která je randomizovaná a které ukazuje účinnost amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou a atorvastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, když jsou podány v kombinaci, v léčbě jak hypertenze, tak hyperlipidémie u jedinců trpících mírnou, střední nebo těžkou hypertenzí a hyperlipidémií.
Každý jedinec je sledován po dobu 10 až 20 týdnů, výhodně po dobu 14 týdnů. V této studii je použito dostatečného množství jedinců, aby bylo zajištěno, že přibližně 400 až 800 jedinců dokončí studii.
Vstupní kritéria: Jedinci jsou muži a ženy věku 18 až 80 let, u kterých je prokázána jak hypertenze, tak hyperlipidémie. Přítomnost hyperlipidémie je prokázána hodnocením hladiny lipoproteinu o nízké denzitě (LDL) ve vztahu k některým pozitivním rizikovým faktorům. Pokud nemá jedinec onemocnění koronárních cév (CHD) a má méně než dva pozitivní rizikové faktory, pak se považuje za jedince s hyperlipidémií tehdy, pokud je hladina LDL u jedince vyšší nebo rovna
190. Pokud nemá jedince CHD a má dva nebo více pozitivních rizikových faktorů, pak se považuje za jedince s hyperlipidémií tehdy, pokud je hladina LDL u jedince vyšší nebo rovna 160.
Pokud má jedinec CHD, pak se považuje za jedince s hyperlipidémií tehdy, pokud je hladina
LDL u jedince vyšší nebo rovna 130.
Pozitivními rizikovými faktory jsou: (1) muž nad 45 let věku, (2) žena nad 55 let věku, u které neprobíhá hormonální substituční terapie (HRT), (3) rodinná anamnéza kardiovaskulárního onemocnění v časném věku, (4) jedinec je kuřák, (5) jedinec je diabetik, (6) HDL menší než 45, a (7) jedinec má hypertenzi. HDL vyšší než 60 je považován za negativní rizikový faktor a ruší jeden z výše uvedených pozitivních rizikových faktorů.
Hypertenze je prokázána diastolickým krevním tlakem v sedě vyšším než 90 a systolickým tlakem v sedě vyšším než 140. Všechny hodnoty krevního tlaku jsou stanoveny jako průměr tří měření provedených s odstupem 5 minut.
Jedinci jsou vyšetřováni na to, zda odpovídají vstupním kritériím, jak jsou uvedena výše. Pokud jsou splněna vstupní kritéria, tak jsou uvedena výše. Pokud jsou splněna vstupní kritéria, tak jsou jedinci zbaveni své dosavadní antihypertenzní a hypolipidemické medtkace a je jim naordinována NCEP ATP II Step 1 dieta. NCEP ATP II (léčba dospělých, 2. revize) Step 1 dieta určuje množství nasycených a nenasycených tuků, které může být konzumováno jako podíl celkového kalorického příjmu. Termín „zbaveni“ v této souvislosti znamená odebrání dosavadní antihypertenzí a hypolipidemické medikace tak, že v podstatě všechna medikace je eliminován z těla jedince. Nově diagnostikovaní jedinci zůstávají bez léčby do začátku testu. Těmto jedinců je také naordinována NCEP Step 1 dieta. Po čtyřtýdenní vylučovací periodě, při které se jedinci stabilizují na dietě, se provedenou následující výchozí vyšetření: (1) krevní tlak, a (2) lipidový profil na laěno. Lipidový profil na laěno určuje výchozí koncentrace lipidů u jedince na lačno. Obyčejně jedinci lační 12 hodin a potom se provede měření lipidů.
Po provedení výchozích měření se zahájí jedna z následujících terapií: (1) fixní dávka amlodipinbesylátu, obyčejně 2,5 až 10 mg; (2) fixní dávka vápenaté soli atorvastatinu, obyčejně 10 až 80 mg; nebo (3) kombinace výše uvedených dávek amlodipinbesylátu a vápenaté soli atorvastatinu. Tyto dávky se podávají jedincům po dobu minimálně 6 týdnů, obyčejně ne déle než 8 týdnů. Odborníkům v oboru je známo, že ve způsobu podle předkládaného vynálezu může být amlodipin použit ve formě volné báze nebo jiné soli a že atorvastatin může být použit ve formě volné báze nebo jiné soli. Výpočet dávek pro tyto jiné formy amlodipinu a atorvastatinu může být snadno proveden pomocí poměru molekulových hmotností použitých sloučenin. Na konci šestého až osmého týdne se jedinci vrátí do testovacího centra a opakují se výchozí měření, Krevní tlak jedince na konci studie se srovnává s krevním tlakem jedince při vstupu do studie. Při lipidovém vyšetření se stanoví celkový cholesterol, LDL-cholesterol, HDL-cholesterol, tri glyceridy, apoB, VLDL (lipoprotein o velmi nízké denzitě) a další složky lipidového profilu jedince. Zlepšení hodnot získaných po léčbě vzhledem k výchozím hodnotám ukazuje na užitečnost kombinace léčiv.
Použitelnost sloučenin podle předkládaného vynálezu jako léků pro prevenci vzniku srdeční příhody u savců (například lidí), u kterých je vysoké riziko vzniku srdeční příhody, je demonstrována aktivitou sloučenin podle předkládaného vynálezu v běžné studii a klinickém protokolu popsaném dále.
Příklad 4: Efekt amlodipinu a atorvastatinu, samostatně a v kombinaci, u jedinců s rizikem vzniku srdeční příhody
Tato studie je dvojitě zaslepená studie s paralelními rameny, která je randomizovaná a která ukazuje účinnost amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou a atorvastaCZ 301081 B6 tínu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, když jsou podány v kombinaci, v redukci celkového vypočítaného rizika vzniku srdeční příhody u pacientů, u kterých je vysoké riziko vzniku srdeční příhody. Toto riziko je vypočítáno pomocí Framingham Risk Equation. Jedinec je považován za rizikového z hlediska srdeční příhody, pokud se liší o více než jednu standardní odchylku od průměru vypočítaného Framingham Risk Equation. Studie je použita pro hodnocení účinnosti fixní kombinace amlodipinu a atorvastatinu v kontrole rizika vzniku srdeční příhody tím, že při této terapii je kontrolována jak hypertenze, tak hyperlipídémie u jedinců trpících mírnou, nebo středně těžkou hypertenzí a hyperlipidémií.
Každý jedinec je sledován po dobu 10 až 20 týdnů, výhodně po dobu 14 týdnů. V této studii je použito dostatečného množství jedinců, aby bylo zajištěno, že přibližně 400 až 800 jedinců dokončí studii.
Vstupní kritéria: Jedinci jsou muži a ženy věku 18 az 80 let, u kterých existuje při vstupu do studie riziko, které je vyšší než medián pro daný věk a pohlaví, jak je definováno Framingham Heart Study, což je prospektivní probíhající studie na dospělých mužích a ženách, která ukazuje, že některé rizikové faktory mohou být použity pro stanovení pravděpodobnosti vzniku ischemické choroby srdeční. Při stanovení toho, je-li u pacienta vyšší riziko vzniku srdeční příhody se hodnotí věk, pohlaví, systolický a diastolický krevní tlak, kuřáctví, přítomnost nebo nepřítomnost intolerance uhlovodanů, přítomnost nebo nepřítomnost hypertrofie levé komory, sérový cholesterol a lipoprotein o vysoké hustotě (HDL), které se liší o více než jednu standardní odchylku od normy pro Framingham populaci. Hodnoty pro tyto rizikové faktory jsou dosazeny do Framingham risk rovnice, která stanoví riziko vzniku srdeční příhody pro jedince.
Jedinci jsou vyšetřováni na to, zda odpovídají vstupním kritériím, jak jsou uvedena výše. Pokud jsou splněna vstupní kritéria, tak jsou jedinci zbaveni své dosavadní antihypertenzí a hypolipidemické medikace a jakékoliv jiné medikace, která by mohla ovlivňovat výsledky testu. Je jim naordinována NCEP ATP II Step 1 dieta, jak byla popsána výše. Nově diagnostikovaní jedinci zůstávají bez léčby do začátku testu. Těmto jedincům je také naordinována NCEP Step 1 dieta. Po čtyřtýdenní vylučovací periodě, při které se jedinci stabilizují na dietě, se provedenou následující výchozí vyšetření: (1) krevní tlak; (2) lačnění; (3) lipidový profil; (4) glukózový toleranční test; (5) EKG; a (6) ultrazvuk srdce. Tyto testy jsou provedeny standardními způsoby, které jsou v oboru známé. EKG a ultrazvuk srdce jsou obvykle použity pro měření přítomnosti nebo nepřítomnosti hypertrofie levé komory.
Po provedení výchozích měření se zahájí jedna z následujících terapií: (1) fixní dávka amlodipinbesylátu, obyčejně 2,5 až 10 mg; (2) fixní dávka vápenaté soli atorvastatinu, obyčejně 10 až 80 mg; nebo (3) kombinace výše uvedených dávek amlodípinbesylátu a vápenaté soli atorvastatinu. Odborníkům v oboru je známo, že ve způsobu podle předkládaného vynálezu může být amlodipin použit ve formě volné báze nebo jiné soli a že atorvastatin může být použit ve formě volné báze nebo jiné soli. Výpočet dávek pro tyto jiné formy amlodipinu a atorvastatinu může být snadno proveden pomocí poměru molekulových hmotností použitých sloučenin. Tyto dávky užívají pacienti po dobu 6 až 8 týdnů a potom se vrátí do testovacího centra a opakují se výchozí vyšetření. Tehdy se do Framingham risk rovnice vloží nové hodnoty a určí se, zda má jedinec nižší, vyšší nebo stejné riziko srdeční příhody.
Výše uvedené testy prokazují účinnost amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou a atorvastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli v léčbě angíny pectoris, aterosklerózy, kombinované hypertenze a hyperlipídémie a v prevenci vzniku srdečních příhod a také jsou prostředek, pomocí kterého mohou být aktivity sloučenin podle předkládaného vynálezu srovnávány navzájem a s aktivitami jiných známých sloučenin. Výsledky takových srovnání jsou důležité pro stanovení dávek u savců, včetně lidí, vhodných pro léčbu takových onemocnění.
Následující dávky ajiné dávky uvedené kdekoliv v této přihlášce a v připojených patentových nárocích jsou dávkami pro průměrného člověka o hmotnosti 65 až 70 kg. Odborníci v oboru snadno určí dávky pro jedince, kteří nespadají do uvedeného rozmezí 65 až 70 kg, na základě anamnézy a přítomnosti jiných onemocnění, jako je například diabetes, u jedince. Všechny dávky uvedené v přihlášce a připojených nárocích jsou denní dávky.
Obyčejně je ve způsobech podle předkládaného vynálezu podán amlodipinbesylát v dávce přibližně 2,5 až přibližně 20 mg. Výhodně je amlodipinbesylát podán v dávce přibližně 5 až přibližně 10 mg. Odborníkům v oboru je známo, že ve způsobu podle předkládaného vynálezu může být amlodipin použit ve formě volné báze nebo jiné soli. Výpočet dávek pro tyto jiné formy amlodipinu může být snadno proveden pomocí poměru molekulových hmotností použitých sloučenin.
Obyčejně je ve způsobech podle předkládaného vynálezu podán atorvastatin v dávce přibližně 2,5 až přibližně 160 mg. Výhodně je atorvastatin podán v dávce přibližně 10 až přibližně 80 mg. Odborníkům v oboru je známo, že ve způsobu podle předkládaného vynálezu může být atorvastatin použit ve formě volné báze nebo jiné soli. Výpočet dávek pro tyto jiné formy atorvastatinu může být snadno proveden pomocí poměru molekulových hmotností použitých sloučenin.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou obyčejně podány ve formě farmaceutického prostředku obsahujícího alespoň jednu sloučeninu podle předkládaného vynálezu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem. Tak mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu podány buď individuálně, nebo společně, v jakékoliv běžné orální, parenterální nebo transdermální dávkové formě.
Pro orální podání mohou být farmaceutické prostředky ve formě roztoků, suspenzí, pilulek, tablet, kapslí, prášků a podobně. Tablety obsahující různé přísady, jako je citrát sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý jsou použity s různými činidly podporujícími rozpadavost, jako je škrob, výhodně bramborový nebo tapiokový škrob, a některými komplexními křemičitany, společně s pojivý jako je například polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a kacia. Dále, pro tabletování jsou obvykle užitečná lubrikační činidla jako je stearan hořečnatý, lauryl síran sodný a talek. Pevné prostředky podobného typu mohou být také použity jako náplně do kapslí z tuhé a měkké želatiny; výhodnými materiály pro tento účel jsou laktóza nebo mléčný cukr, stejně jako polyethylenglykoly o vysoké molekulové hmotnosti. Pokud jsou orálními prostředky suspenze nebo elixíry, tak mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu kombinovány s různými sladidly, chuťovými korigens, barvivý, emulgačními Činidly a/nebo suspendačními činidly, stejně jako s různými ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerin ajejich různé kombinace.
Kombinace podle předkládaného vynálezu mohou být také podány v prostředku s kontrolovaným uvolňováním, jako jsou prostředky se zpomaleným nebo se zrychleným uvolňováním. Takové dávkové formy s kontrolovaným uvolňováním obsahující kombinaci podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny za použití způsobů dobře v oboru známých. Výhodný způsob podání bude určen ošetřujícím lékařem nebo jiným odborníkem po vyhodnocení stavu a požadavků jedince. Výhodným prostředkem obsahujícím amlodipin je Norvasc*. Výhodným prostředkem obsahujícím atorvastatin je Lipítor\
Pro parenterální podání mohou být použity roztoky připravené v sezamovém nebo podzemnicovém oleji, stejně jako sterilní vodné roztoky příslušných solí rozpustných ve vodě. Takové vodné roztoky mohou být vhodně pufrovány, pokud je to nutné, a izotonicita kapaliny může být upravena dostatečným množství soli nebo glukózy. Tyto vodné roztoky jsou zejména vhodné pro intravenózní, intramuskulámí, subkutání nebo intraperítoneální podání. Pro tento účel použitá sterilní vodná média je možno snadno získat standardními technikami, kteréjsou v oboru dobře známé.
Způsoby přípravy různých farmaceutických prostředků s určitým množstvím aktivních činidel jsou známé, nebo jsou jasné z této přihlášky. Pro příklady způsobů viz Remingtonů Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15. vydání (1975).
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat 0,1 až 95 % sloučenin podle předkládaného vynálezu, výhodně 1 až 70 %. V jakémkoliv případě obsahuje podaný prostředek podle předkládaného vynálezu takové množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které je účinné pro léčbu onemocnění léčeného jedince.
Protože se předkládaný vynález týká léčby onemocnění a stavů pomocí kombinace aktivních složek, které mohou být podány separované, týká se vynález také kombinování jednotlivých farmaceutických prostředků v kitu. Kit obsahuje dva jednotlivé farmaceutické prostředky: amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou a atorvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl. Kit obsahuje kontejner pro jednotlivé prostředky, jako je například rozdělená lékovka nebo rozdělení balení; tyto jednotlivé prostředky mohou být, nicméně, obsaženy vjediném, nerozděleném kontejneru. Obvykle obsahuje kit návod pro podání jednotlivých složek. Kit je zejména výhodný tehdy, pokud je výhodné podání jednotlivých složek v různých dávkových formách (například orální a parenterální), pokud je výhodné jejich podání v různých dávkovačích intervalech, nebo pokud je žádoucí titrace dávky jednotlivých složek ošetřujícím lékařem.
Je třeba si uvědomit, že vynález není omezen popsanými provedeními, ale že do rozsahu připojených nároků spadají různé změny a modifikace těchto provedení.

Claims (31)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje (a) amlodípin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou;
    (b) atorvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou; a (c) farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
  2. 2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že složkou (a) je amlodipinbesylát.
  3. 3. Farmaceutická kompozice podle nároku l, vyznačující se tím, že složkou (b) je hemivápenatá sůl atorvastatinu.
  4. 4. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že složkou (a) je amlodipinbesylát a složkou (b) je hemivápenatá sůl atorvastatinu.
  5. 5. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků laž4, vyznačující se tím, že složkou (a) je amlodipinbesylát, který je přítomný v množství 2,5 až 20 mg.
  6. 6. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že složkou (b) je atorvastatin přítomný v množství 2,5 až 160 mg nebo hemivápenatá sůl atorvastatinu nebo farmaceuticky přijatelná sůl odlišná od hemivápenaté soli atorvastatinu přítomná v množství ekvivalentním 2,5 až 160 mg atorvastatinu.
  7. 7. Farmaceutická kompozice podle nároku 5 nebo 6, vyznačující se tím, že složkou (a) je amlodipinbesylát, kteiý je přítomný v množství 2,5 až 20 mg a složkou (b) je atorvastatin přítomný v množství 2,5 až 160 mg nebo hemivápenatá sůl atorvastatinu nebo farmaceuticky přijatelná sůl odlišná od hemivápenaté soli atorvastatinu přítomná v množství ekvivalentním 2,5 až 160 mg atorvastatinu.
  8. 8. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že složkou (a) je am lodi pin běsy lát, který je přítomný v množství 5 až 10 mg.
  9. 9. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků laž4, vyznačující se tím, že složkou (b) je atorvastatin přítomný v množství 10 až 80 mg nebo hemivápenatá sůl atorvastatinu nebo farmaceuticky přijatelná sůl odlišná od hemivápenaté soli atorvastatinu přítomná v množství ekvivalentním 10 až 80 mg atorvastatinu.
  10. 10. Farmaceutická kompozice podle nároku 8 nebo 9, v y z n a č u j í c í se tím, že složkou (a) je amlodipinbesylát, který je přítomný v množství 5 až 10 mg a složkou (b)je atorvastatin přítomný v množství 10 až 80 mg nebo hemivápenatá sůl atorvastatinu nebo farmaceuticky přijatelná sůl odlišná od hemivápenaté soli atorvastatinu přítomná v množství ekvivalentním 10 až 80 mg atorvastatinu.
  11. 11. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že složkou (a) je amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl odlišná od amlodipinbesylátu, přítomná v množství ekvivalentním 2,5 až 20 mg amlodipinbesylátu.
  12. 12. Farmaceutická kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že složkou (a) je amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl odlišná od amlodipinbesylátu, přítomná v množství ekvivalentním 2,5 až 20 mg amlodipinbesylátu.
  13. 13. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že složkou (a) je amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl odlišná od amlodipinbesylátu, přítomná v množství ekvivalentním 5 až 10 mg amlodipinbesylátu.
  14. 14. Farmaceutická kompozice podle nároku 9, vyznačující se tím, že složkou (a) je amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl odlišná od amlodipinbesylátu, přítomná v množství ekvivalentním 5 až 10 mg amlodipinbesylátu.
  15. 15. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků laž4, vyznačující se tím, že složka (b) je přítomná v množství ekvivalentním 10 až 80 mg atorvastatinu.
  16. 16. Farmaceutická kompozice podle nároku 8, vyznačující se tím, že složka (b) je přítomná v množství ekvivalentním 10 až 80 mg atorvastatinu.
  17. 17. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 16 pro použití jako léčivo.
  18. 18. Farmaceutická kompozice podle nároku 17 na použití pro léčení hypertenze a hyperlipidémie.
  19. 19. Farmaceutická kompozice podle nároku 17 na použití pro léčení anginy pectoris.
  20. 20. Farmaceutická kompozice podle nároku 17 na použití pro léčení aterosklerózy.
  21. 21. Farmaceutická kompozice podle nároku 17 na použití na zvládnutí kardiálního rizika.
  22. 22. Použití farmaceutické kompozice podle nároku 18 pro přípravu léčiva pro léčení hypertenze nebo hyperlipidémie.
  23. 23. Použití farmaceutické kompozice podle nároku 19 pro přípravu léčiva pro léčení anginy pectoris.
  24. 24. Použití farmaceutické kompozice podle nároku 20 pro přípravu léčiva pro léčení aterosklerózy·
  25. 25. Použití farmaceutické kompozice podle nároku 21 pro přípravu léčiva na zvládnutí kardiálního rizika.
  26. 26. Farmaceutické kompozice podle některého z nároků 1 až 21 nebo použití farmaceutické kompozice podle některého z nároků 22 až 25, kde farmaceutická kompozice je ve formě vhodné pro perorální podávání.
  27. 27. Farmaceutická kompozice podle nároku 26, vyznačující se tím, že je ve formě tablety nebo tobolky.
  28. 28. Použití (a) amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a (b) atorvastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva pro léčení hypertenze nebo hyperlipidémie.
  29. 29. Použití (a) amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a (b) atorvastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva pro léčení angíny pectoris.
  30. 30. Použití (a) amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a (b) atorvastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva pro léčení aterosklerózy.
  31. 31. Použití (a) amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a (b) atorvastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva na zvládnutí kardiálního rizika.
CZ20000511A 1997-08-29 1998-08-11 Farmaceutická kompozice a lécivo pro lécení hypertenze nebo hyperlipidémie, anginy pectoris nebo zvládnutí kardiálního rizika CZ301081B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5727597P 1997-08-29 1997-08-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2000511A3 CZ2000511A3 (cs) 2000-06-14
CZ301081B6 true CZ301081B6 (cs) 2009-10-29

Family

ID=22009597

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20000511A CZ301081B6 (cs) 1997-08-29 1998-08-11 Farmaceutická kompozice a lécivo pro lécení hypertenze nebo hyperlipidémie, anginy pectoris nebo zvládnutí kardiálního rizika

Country Status (49)

Country Link
US (11) US6455574B1 (cs)
EP (3) EP1468682A1 (cs)
JP (3) JP2001514222A (cs)
KR (1) KR20010023498A (cs)
CN (2) CN1268052A (cs)
AP (1) AP1225A (cs)
AR (1) AR012269A1 (cs)
AT (2) ATE277615T1 (cs)
AU (1) AU755636B2 (cs)
BG (1) BG64665B1 (cs)
BR (1) BR9812030A (cs)
CA (1) CA2301732C (cs)
CO (1) CO4970694A1 (cs)
CY (2) CY1105108T1 (cs)
CZ (1) CZ301081B6 (cs)
DE (2) DE69835245T2 (cs)
DK (2) DK1003503T3 (cs)
DZ (1) DZ2596A1 (cs)
EA (1) EA003549B1 (cs)
ES (2) ES2227865T3 (cs)
GE (2) GEP20084338B (cs)
GT (1) GT199800127A (cs)
HN (1) HN1998000132A (cs)
HR (1) HRP980473B1 (cs)
HU (1) HUP0003656A3 (cs)
ID (1) ID23670A (cs)
IL (2) IL134303A0 (cs)
IS (1) IS2029B (cs)
LU (1) LU91253I2 (cs)
MA (1) MA26535A1 (cs)
ME (1) ME00545B (cs)
MY (1) MY123993A (cs)
NO (1) NO320267B1 (cs)
NZ (2) NZ527158A (cs)
OA (1) OA11290A (cs)
PA (1) PA8457101A1 (cs)
PE (1) PE107199A1 (cs)
PL (1) PL192360B1 (cs)
PT (2) PT1491193E (cs)
RS (1) RS50485B (cs)
SI (2) SI1491193T1 (cs)
SK (1) SK284958B6 (cs)
TN (1) TNSN98156A1 (cs)
TR (1) TR200000561T2 (cs)
TW (1) TW592696B (cs)
UA (1) UA71897C2 (cs)
UY (1) UY25157A1 (cs)
WO (1) WO1999011259A1 (cs)
ZA (1) ZA987844B (cs)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6262277B1 (en) 1994-09-13 2001-07-17 G.D. Searle And Company Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US6642268B2 (en) * 1994-09-13 2003-11-04 G.D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors
UA53716C2 (uk) 1997-06-25 2003-02-17 Пфайзер Продактс Інк. Тартратна сіль заміщеного дипептиду, спосіб її одержання, проміжні сполуки та спосіб їх одержання, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб підвищення рівнів ендогенного гормону росту та спосіб лікування або профілактики захворювань (варіанти)
GT199800127A (es) * 1997-08-29 2000-02-01 Combinaciones terapeuticas.
AU3103800A (en) 1998-12-23 2000-07-31 G.D. Searle Llc Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and nicotinic acidderivatives for cardiovascular indications
US7129265B2 (en) 1999-04-23 2006-10-31 Mason R Preston Synergistic effects of amlodipine and atorvastatin metabolite as a basis for combination therapy
HUP0201016A3 (en) * 1999-04-23 2003-03-28 Mason R Preston Sewickley Pharmaceutical composition having synergistic effect containing amlodipine and atorvastatin metabolite
HN2000000050A (es) * 1999-05-27 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Sal mutua de amlodipino y atorvastatina
ES2220426T3 (es) 1999-05-27 2004-12-16 Pfizer Products Inc. Profarmacos mutuos de amlodipino y atorvastatina.
CA2314517A1 (en) * 1999-07-26 2001-01-26 Gust H. Bardy System and method for determining a reference baseline of individual patient status for use in an automated collection and analysis patient care system
KR20020038941A (ko) 1999-10-11 2002-05-24 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 포스포디에스테라아제 억제제로서의5-(2-치환된-5-헤테로사이클릴설포닐피리드-3-일)-디하이드로피라졸로[4,3-ｄ]피리미딘-7-온
US6336903B1 (en) 1999-11-16 2002-01-08 Cardiac Intelligence Corp. Automated collection and analysis patient care system and method for diagnosing and monitoring congestive heart failure and outcomes thereof
US20050119270A1 (en) * 2000-08-04 2005-06-02 Mason R. P. Synergistic effect of amlodipine and atorvastatin on aortic endothelial cell nitric oxide release
US6835742B2 (en) 2000-08-04 2004-12-28 R. Preston Mason Synergistic effect of amlodipine and atorvastatin on cholesterol crystal formation inhibition and aortic endothelial cell nitric oxide release
AU2001284413A1 (en) * 2000-08-30 2002-03-13 Sankyo Company Limited Medicinal compositions for preventing or treating heart failure
GB0027410D0 (en) * 2000-11-09 2000-12-27 Pfizer Ltd Mutual prodrug of amlodipine and atorvastatin
US6737430B2 (en) 2000-11-09 2004-05-18 Pfizer, Inc. Mutual prodrug of amlodipine and atorvastatin
US20030114497A1 (en) * 2001-07-31 2003-06-19 Laman Alani Pharmaceutical compositions of amlodipine and atorvastatin
US20030044459A1 (en) * 2001-09-04 2003-03-06 Pfizer Inc. Biomodulated multiparticulate formulations
EP1465885A4 (en) 2002-01-17 2005-04-27 Pharmacia Corp NOVEL ALKYL / ARYL HYDROXY OR CETOTHIEPINE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF BILIARY ACID TRANSPORT OF THE ILEAL TYPE AND ABSORPTION OF TAUROCHOLATE
US7670612B2 (en) * 2002-04-10 2010-03-02 Innercap Technologies, Inc. Multi-phase, multi-compartment capsular delivery apparatus and methods for using same
US7071210B2 (en) * 2002-07-02 2006-07-04 Pfizer Inc. CETP inhibitors in combination with antihypertensive agents and uses thereof
US20040053842A1 (en) * 2002-07-02 2004-03-18 Pfizer Inc. Methods of treatment with CETP inhibitors and antihypertensive agents
US20050182106A1 (en) * 2002-07-11 2005-08-18 Sankyo Company, Limited Medicinal composition for mitigating blood lipid or lowering blood homocysteine
US20040198789A1 (en) * 2003-02-28 2004-10-07 Recordati Ireland Limited Lercanidipine/ARB/diuretic therapeutic combinations
CA2523808A1 (en) * 2003-05-16 2004-12-23 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
US20040248972A1 (en) * 2003-05-16 2004-12-09 Ambit Biosciences Corporation Compounds and uses thereof
US20050182125A1 (en) * 2003-05-16 2005-08-18 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
US20040253305A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-16 Luner Paul E. Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20050271717A1 (en) * 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
WO2005097191A2 (en) * 2004-04-04 2005-10-20 Sepracor Inc. COMBINATIONS COMPRISING (S)- AMLODIPINE AND A HMG-CoA REDUCTASE INHIBITOR OR CHOLESTEROL ABSORPOTION INHIBITOR OR BOTH, AND METHODS FOR REDUCING HYPERTENSION
ATE451925T1 (de) * 2004-10-06 2010-01-15 Eisai R&D Man Co Ltd Medizinische zusammensetzung, verfahren zu ihrer herstellung und verfahren zur stabilisierung einer dihydropyridin-verbindung in einer medizinischen zusammensetzung
CN101080232A (zh) 2004-12-15 2007-11-28 索尔瓦药物有限公司 包含NEP－抑制剂、内源性内皮素产生系统的抑制剂和HMG CoA还原酶抑制剂的药物组合物
KR100582347B1 (ko) * 2004-12-30 2006-05-22 한미약품 주식회사 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 ａ 환원효소 억제제및 고혈압 치료제의 복합제제 및 그의 제조방법
CA2645281A1 (en) 2006-03-29 2007-10-04 Kowa Co., Ltd. Triglyceride-lowering agent and hyperinsulinism-ameliorating agent
JP2008044870A (ja) * 2006-08-11 2008-02-28 Elmed Eisai Kk 医薬組成物及びその製造方法
WO2008023869A1 (en) * 2006-08-24 2008-02-28 Hanall Pharmaceutical Co., Ltd. Combined pharmeceutical formulation with controlled-release comprising dihydropyridine calcium channel blockers and hmg-coa reductase inhibitors
SI2120878T1 (sl) 2007-02-09 2014-12-31 Alphapharm Pty Ltd Dozirna oblika, ki vsebuje dve aktivni farmacevtski sestavini v različnih fizičnih oblikah
EA200971020A1 (ru) * 2007-05-03 2010-10-29 Антера Фармасьютикалз, Инк. Лечение сердечно-сосудистого заболевания и дислипидемии с использованием ингибиторов секреторной фосфолипазы а(spla) и способы комбинированного лечения с ингибитором spla
US8048880B2 (en) * 2007-05-03 2011-11-01 Anthera Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cardiovascular disease and dyslipidemia using secretory phospholipase A2 (SPLA2) inhibitors and SPLA2 inhibitor combination therapies
CN101433539A (zh) * 2007-11-12 2009-05-20 北京瑞康医药技术有限公司 含有烟酸氨氯地平和他汀类药物的治疗组合物
CN101433538B (zh) * 2007-11-12 2012-07-25 北京瑞康医药技术有限公司 含有氨氯地平和烟酸的治疗组合物
EP2161024A1 (de) 2008-09-05 2010-03-10 Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Kombinationspräparat zur Behandlung von Krebs
IT1400309B1 (it) 2010-05-10 2013-05-24 Menarini Int Operations Lu Sa Associazione di inibitori della xantina ossidasi e calcio antagonisti e loro uso.
CN102755322B (zh) * 2012-07-24 2013-12-11 兆科药业（广州）有限公司 一种乐卡地平和阿托伐他汀复方制剂
CN105758967B (zh) * 2016-03-24 2017-10-27 中国药科大学 诊断区分冠状动脉粥样硬化和稳定型心绞痛的标志物群
CN110915354B (zh) * 2019-12-05 2021-11-23 重庆市农业科学院 一种马铃薯种薯自动切块机
US11452690B1 (en) 2021-01-27 2022-09-27 ECI Pharmaceuticals, LLC Oral liquid compositions comprising amlodipine besylate and methods of using the same

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1003503B1 (en) * 1997-08-29 2004-09-29 Pfizer Products Inc. Therapeutic combinations comprising amlodipin and atorvastatin

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5612114B2 (cs) 1974-06-07 1981-03-18
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
US4444784A (en) 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
MX7065E (es) 1980-06-06 1987-04-10 Sankyo Co Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b
US4450171A (en) 1980-08-05 1984-05-22 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
DK161312C (da) * 1982-03-11 1991-12-09 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
US4448784A (en) 1982-04-12 1984-05-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1-(Aminoalkylphenyl and aminoalkylbenzyl)-indoles and indolines and analgesic method of use thereof
US4739073A (en) 1983-11-04 1988-04-19 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US5208225A (en) * 1986-02-27 1993-05-04 Warner-Lambert Company Compositions containing fixed combinations
GB8608335D0 (en) * 1986-04-04 1986-05-08 Pfizer Ltd Pharmaceutically acceptable salts
US4681893A (en) * 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
DE3807895A1 (de) 1988-03-10 1989-09-21 Knoll Ag Erzeugnisse, enthaltend einen calciumantagonisten und einen lipidsenker
US4804770A (en) 1988-04-29 1989-02-14 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing a keto-phosphonate intermediate useful in preparing HMG-CoA reductase inhibitors
US5273985A (en) * 1988-07-04 1993-12-28 Eisai Co., Ltd. Glycerin derivative and its pharmacological use
NZ230973A (en) 1988-10-13 1993-03-26 Sandoz Ltd Process for the preparation of 7-substituted, hept-6-enoic and heptanoic acids and selected derivatives and optical isomers
US4920123A (en) 1988-10-21 1990-04-24 Beyer Jr Karl H Method for controlling and/or lowering serum triglyceride and/or cholesterol levels in mammals
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5622985A (en) 1990-06-11 1997-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing a second heart attack employing an HMG CoA reductase inhibitor
US5155120A (en) * 1991-01-14 1992-10-13 Pfizer Inc Method for treating congestive heart failure
US5208037A (en) * 1991-04-22 1993-05-04 Alza Corporation Dosage forms comprising polymers comprising different molecular weights
DE4309553A1 (de) 1993-03-24 1994-09-29 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 3R,5S-(+)-Natrium-erythro-(E)-7-(4-(4-flurophenyl)-2,6-diisopropyl-5-methoxymethyl-pyrid-3-yl)-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat
IN176897B (cs) 1993-10-29 1996-09-28 Cadila Lab Ltd
US5385929A (en) 1994-05-04 1995-01-31 Warner-Lambert Company [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles
US5447922A (en) 1994-08-24 1995-09-05 Bristol-Myers Squibb Company α-phosphonosulfinic squalene synthetase inhibitors
EP0738510A3 (fr) 1995-04-20 2005-12-21 L'oreal Utilisation d'un inhibiteur d'HMG-coenzyme A-reductase pour lutter contre le vieillissement de la peau et pour traiter l'acné. Composition comprenant au moins un inhibiteur HMG-coenzyme A reductase et au moins un actif possédant des propriétes desquamantes
NO318765B1 (no) * 1995-07-03 2005-05-02 Sankyo Co Anvendelse av en HMG-CoA reduktaseinhibitor og en insulinsensibilisator til fremstilling av et medikament for forebyggelse eller behandling av arteriosklerose eller xantom, samt pakket farmasoytisk preparat som omfatter de to midlene i separate porsjoner.
DE19539363A1 (de) 1995-10-23 1997-04-24 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformen
DE69636783T2 (de) * 1995-11-02 2007-10-18 Warner-Lambert Co. Llc Verfahren und pharmazeutische zusammensetzung zur regelung der lipidkonzentration
US6180660B1 (en) * 1997-08-26 2001-01-30 Merck & Co., Inc. Cholesterol-lowering therapy
GT199800126A (es) * 1997-08-29 2000-01-29 Terapia de combinacion.
ES2220426T3 (es) * 1999-05-27 2004-12-16 Pfizer Products Inc. Profarmacos mutuos de amlodipino y atorvastatina.
HN2000000050A (es) * 1999-05-27 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Sal mutua de amlodipino y atorvastatina
US20030092745A1 (en) * 2000-02-25 2003-05-15 Pfizer Inc. Combination therapy
US7925624B2 (en) * 2006-03-31 2011-04-12 Amazon Technologies, Inc. System and method for providing high availability data

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1003503B1 (en) * 1997-08-29 2004-09-29 Pfizer Products Inc. Therapeutic combinations comprising amlodipin and atorvastatin

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JUKEMA J.W., ET AL.: "Evidence for a synergistic effect of calcium channel blockers with lipid-lowering therapy in retarding progression of coronary atherosclerosis in symptomatic patients with normal to moderately raised cholesterol levels." ARTERIOSCLEROSIS, THROMBOSIS, AND VASCULAR BIOLOGY, vol. 16, no. 3, March 1996, pages 425-430 *
OREKHOV A. N., TERTOV V. V., SOBENIN I. A., PIVOVAROVA E. M., Cardivascular Drugs and Therapy, vol. 11, no. 2, june 1997, ANTI- ATHEROGENIC EFFECT OF CALCIUM PLUS STATIN COMBINATION, page 350 *

Also Published As

Publication number Publication date
CY2007003I1 (el) 2009-11-04
IS5343A (is) 2000-01-14
CO4970694A1 (es) 2000-11-07
PT1491193E (pt) 2006-10-31
SK284958B6 (sk) 2006-03-02
DE69835245D1 (de) 2006-08-24
DZ2596A1 (fr) 2003-02-22
YU2100A (sh) 2002-11-15
BR9812030A (pt) 2000-09-26
GEP20084338B (cs) 2008-03-25
US6455574B1 (en) 2002-09-24
SK2042000A3 (en) 2000-12-11
NZ537880A (en) 2007-04-27
DE69835245T2 (de) 2007-07-19
EP1491193B1 (en) 2006-07-12
UY25157A1 (es) 2000-12-29
AP1225A (en) 2003-11-20
HUP0003656A3 (en) 2002-10-28
US20140039017A1 (en) 2014-02-06
EP1468682A1 (en) 2004-10-20
ES2227865T3 (es) 2005-04-01
DE69826683D1 (de) 2004-11-04
GEP20104874B (en) 2010-01-11
JP2004210797A (ja) 2004-07-29
ME00545B (me) 2011-10-10
ES2266961T3 (es) 2007-03-01
DK1003503T3 (da) 2005-01-10
CA2301732C (en) 2005-03-29
CZ2000511A3 (cs) 2000-06-14
EP1491193A1 (en) 2004-12-29
OA11290A (en) 2003-08-25
AU8554898A (en) 1999-03-22
KR20010023498A (ko) 2001-03-26
US20030008904A1 (en) 2003-01-09
ID23670A (id) 2000-05-11
MA26535A1 (fr) 2004-12-20
AU755636B2 (en) 2002-12-19
TNSN98156A1 (fr) 2005-03-15
NO20000998D0 (no) 2000-02-28
ZA987844B (en) 2000-02-28
US20090297598A1 (en) 2009-12-03
US20120208854A1 (en) 2012-08-16
EA003549B1 (ru) 2003-06-26
RS50485B (sr) 2010-03-02
DK1491193T3 (da) 2006-10-16
MY123993A (en) 2006-06-30
US20060223865A1 (en) 2006-10-05
CY2007003I2 (el) 2009-11-04
US20130131125A1 (en) 2013-05-23
NO320267B1 (no) 2005-11-14
AR012269A1 (es) 2000-09-27
BG104177A (en) 2000-12-29
ATE277615T1 (de) 2004-10-15
SI1003503T1 (en) 2004-12-31
PL339092A1 (en) 2000-12-04
IS2029B (is) 2005-08-15
EP1003503B1 (en) 2004-09-29
PT1003503E (pt) 2004-12-31
CA2301732A1 (en) 1999-03-11
NO20000998L (no) 2000-02-28
PA8457101A1 (es) 2000-05-24
PE107199A1 (es) 1999-11-06
GT199800127A (es) 2000-02-01
US20110201654A1 (en) 2011-08-18
EP1003503A1 (en) 2000-05-31
US20060270717A1 (en) 2006-11-30
NZ527158A (en) 2005-03-24
TR200000561T2 (tr) 2000-07-21
TW592696B (en) 2004-06-21
CN1268052A (zh) 2000-09-27
PL192360B1 (pl) 2006-10-31
ATE332689T1 (de) 2006-08-15
JP2010111693A (ja) 2010-05-20
AP9801334A0 (en) 1998-09-30
HRP980473A2 (en) 1999-06-30
UA71897C2 (uk) 2005-01-17
EA200000164A1 (ru) 2000-10-30
BG64665B1 (bg) 2005-11-30
HRP980473B1 (en) 2005-10-31
SI1491193T1 (sl) 2006-10-31
CN101062035A (zh) 2007-10-31
IL134303A (en) 2006-10-05
IL134303A0 (en) 2001-04-30
DE69826683T2 (de) 2005-10-20
US20040048906A1 (en) 2004-03-11
HN1998000132A (es) 1999-02-09
CY1105108T1 (el) 2010-03-03
WO1999011259A1 (en) 1999-03-11
JP2001514222A (ja) 2001-09-11
HUP0003656A2 (en) 2001-03-28
US20100168187A1 (en) 2010-07-01
LU91253I2 (fr) 2006-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ301081B6 (cs) Farmaceutická kompozice a lécivo pro lécení hypertenze nebo hyperlipidémie, anginy pectoris nebo zvládnutí kardiálního rizika
AU744982B2 (en) Combination therapy comprising amlodipine and a statin compound
NO323987B1 (no) Farmasoytisk sammensetning og produkt omfattende atorvastatin, anvendelse derav, samt sett
US20070149578A1 (en) Combination Therapy
CZ20023459A3 (cs) Antihypertensní činidla a jejich použití
CZ2000319A3 (cs) Kombinační terapie zahrnující amlodipin a statinové sloučeniny
MXPA00002085A (en) Combination therapy comprising amlodipine and a statin compound

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20180811

MK4A Patent expired

Effective date: 20200707