ES2266961T3 - Combinaciones terapeuticas que comprenden amlodipino y atorvastatina. - Google Patents
Combinaciones terapeuticas que comprenden amlodipino y atorvastatina. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2266961T3 ES2266961T3 ES04013754T ES04013754T ES2266961T3 ES 2266961 T3 ES2266961 T3 ES 2266961T3 ES 04013754 T ES04013754 T ES 04013754T ES 04013754 T ES04013754 T ES 04013754T ES 2266961 T3 ES2266961 T3 ES 2266961T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- kit according
- amlodipine
- amount
- atorvastatin
- salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55577—Saponins; Quil A; QS21; ISCOMS
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Mycology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Un kit que comprende (a) una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosificación; (b) una cantidad de atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosificación; y (c) recipientes para contener dichas primera y segunda formas de dosificación.
Description
Combinaciones terapéuticas que comprenden
amlodipino y atorvastatina.
Esta invención se refiere a combinaciones
farmacéuticas de amlodipino y sales de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptables del mismo y atorvastatina y sales
farmacéuticamente aceptables de la misma, a kits que contienen tales
combinaciones y a procedimientos para usar tales combinaciones para
tratar sujetos que sufren angina de pecho, aterosclerosis,
hipertensión e hiperlipidemia combinadas y para tratar sujetos que
presentan síntomas de riesgo cardíaco, incluyendo a los seres
humanos. Esta invención también se refiere a combinaciones aditivas
y sinérgicas de amlodipino y atorvastatina, de forma que esas
combinaciones aditivas y sinérgicas sean útiles en el tratamiento de
sujetos que sufren angina de pecho, aterosclerosis, hipertensión e
hiperlipidemia combinadas y de los sujetos que presentan síntomas o
signos de riesgo cardíaco, incluyendo los seres humanos.
La conversión de la
3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima
A (HMG-CoA) en mevalonato es una etapa temprana y
limitante de la velocidad de la ruta biosintética del colesterol.
Esta etapa se cataliza por la enzima HMG-CoA
reductasa. Las estatinas inhiben la catálisis de esta conversión
realizada por la HMG-CoA reductasa. Como tales, las
estatinas son, colectivamente, potentes agentes reductores de
lípidos.
La atorvastatina cálcica, descrita en la Patente
de Estados Unidos No. 5.273.995, se vende actualmente como Lipitor®
y tiene la fórmula
La atorvastatina cálcica es un inhibidor
selectivo y competitivo de la HMG-CoA. Como tal, la
atorvastatina cálcica es un compuesto reductor de lípidos potente.
La forma de ácido carboxílico libre de la atorvastatina existe
predominantemente como la lactona de la fórmula
y se describe en la Patente de
Estados Unidos
No.4.681.893.
En la Patente de Estados Unidos No. 4.572.909,
se describen el amlodipino y compuestos de dihidropiridina
relacionados como potentes agentes anti-isquémicos y
anti-hipertensores. La Patente de Estados Unidos
No. 4.879.303, que se incorpora aquí por referencia, describe la sal
bencenosulfonato de amlodipino (también denominada besilato de
amlodipino). El amlodipino y el besilato de amlodipino son
bloqueantes de los canales de calcio potentes y de larga duración.
Como tales, el amlodipino, el besilato de amlodipino y otras sales
de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de amlodipino,
tienen utilidad como agentes anti-hipertensores y
como agentes anti-isquémicos. En la Patente de
Estados Unidos No. 5.155.120 también se describe que el amlodipino y
sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables tienen
utilidad en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva.
El besilato de amlodipino se vende actualmente como Norvasc®. El
amlodipino tiene la fórmula
La aterosclerosis es una afección caracterizada
por depósitos de lípidos distribuidos de forma irregular en la
íntima de las arterias, incluyendo las arterias coronaria, carótida
y periféricas. La enfermedad cardíaca aterosclerótica coronaria
(denominada en lo sucesivo "CHD") es la responsable del 53% de
todas las muertes atribuibles a sucesos cardiovasculares. La CHD es
la causa de casi la mitad de los gastos totales (de aproximadamente
50 a 60 mil millones de dólares) de asistencia sanitaria para
problemas cardiovasculares en los Estados Unidos y es la causa de
aproximadamente un 6% de la factura médica nacional total cada año.
A pesar de los intentos de modificar los factores de riesgo
secundarios tales como, entre otros, fumar, la obesidad y la
ausencia de ejercicio, y del tratamiento de la dislipidemia con la
modificación de la dieta y la terapia con fármacos, la CHD sigue
siendo la causa más común de muerte en los Estados Unidos.
Los altos niveles de colesterol y de lípidos en
sangre son afecciones implicadas en el comienzo de la
aterosclerosis. Es bien conocido que los inhibidores de la
3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima
A reductasa (HMG-CoA reductasa) son eficaces en la
reducción del nivel de colesterol en el plasma sanguíneo,
especialmente del colesterol de lipoproteínas de baja densidad
(LDL-C), en el ser humano (Brown y Goldstein, New
England Journal of Medicine, 1981, 305, No. 9,
515-517). Ahora se ha establecido que la reducción
de los niveles de LDL-C produce protección contra la
enfermedad cardíaca coronaria (véase, por ejemplo, The Scandinavian
Simvastatin Survival Study Group; Randomised trial of cholesterol
lowering in 4444 patients with coronary hearth disease: The
Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), Lancet, 1994, 344,
1383-89; y Shepherd, J. et al., Prevention of
coronary heart disease with pravastatin in men with
hypercholesterolemia, New England Journal of Medicine, 1995, 333,
1301-07).
La angina de pecho es un dolor opresivo fuerte
en el pecho, que a menudo se extiende desde el precordio al hombro
izquierdo y por debajo del brazo izquierdo. A menudo, la angina de
pecho es debida a una isquemia del corazón y normalmente está
provocada por una enfermedad coronaria.
Actualmente, el tratamiento de la angina de
pecho sintomática varía significativamente de un país a otro. En los
Estados Unidos, los pacientes que presentan angina de pecho
sintomática y estable se tratan frecuentemente con procedimientos
quirúrgicos o PTCA. Los pacientes que sufren PTCA u otro
procedimiento quirúrgico diseñados para tratar la angina de pecho, a
menudo experimentan complicaciones tales como reestenosis. Esta
reestenosis puede manifestarse como una respuesta proliferativa a
corto plazo a un trauma inducido por angioplastia o como una
progresión a largo plazo del proceso aterosclerótico tanto en vasos
injertados como en los segmentos sometidos a angioplastia.
El tratamiento sintomático de la angina de pecho
implica el uso de varios fármacos, frecuentemente como una
combinación de dos o más de las siguientes clases: bloqueantes beta,
nitratos y bloqueantes de los canales de calcio. La mayoría, si no
todos, de estos pacientes necesitan también una terapia con un
agente reductor de lípidos. El National Cholesterol Education
Program (NCEP) reconoce a los pacientes en los que existen
enfermedades de las arterias coronarias, como una clase especial que
requiere un tratamiento agresivo de la elevación del
LDL-C.
El Amlodipino ayuda a prevenir la isquemia de
miocardio en pacientes con angina de pecho producida por esfuerzo
mediante la reducción de la Resistencia Periférica Total, o después
de la carga, que reduce el producto de ritmo de presión y, por lo
tanto, la demanda de oxígeno del miocardio en cualquier nivel
particular de ejercicio. En pacientes con angina de pecho
vasospástica, se ha demostrado que el amlodipino bloquea la
constricción y, por lo tanto, restaura el suministro de oxígeno al
miocardio. Además, se ha demostrado que el amlodipino aumenta el
suministro de oxígeno al miocardio dilatando las arterias
coronarias.
La hipertensión frecuentemente coexiste con la
hiperlipidemia y ambas se consideran factores de riesgo principales
para la aparición de enfermedades cardíacas que, a la larga, dan
como resultado casos cardíacos adversos. Este cúmulo de factores de
riesgo, potencialmente es debido a un mecanismo común. Además, la
conformidad del paciente con el tratamiento de la hipertensión
generalmente es mejor que la conformidad del paciente con el de la
hiperlipidemia. Por lo tanto, sería ventajoso para los pacientes
tener una sola terapia que tratara estas dos afecciones.
La enfermedad cardíaca coronaria es una
enfermedad multifactorial en la que la incidencia y la gravedad se
ven afectadas por el perfil de lípidos, la presencia de diabetes y
el sexo del sujeto. La incidencia también se ve afectada por fumar y
por hipertrofia ventricular izquierda, que es secundaria a la
hipertensión. Para reducir significativamente el riesgo de
enfermedad cardíaca coronaria, es importante tratar el espectro de
riesgos entero. Por ejemplo, los ensayos de intervención de la
hipertensión no han podido demostrar una normalización total en la
mortalidad cardiovascular debida a la enfermedad cardíaca coronaria.
El tratamiento con inhibidores de la síntesis de colesterol en
pacientes con y sin enfermedad de las arterias coronarias, reduce el
riesgo de morbididad y mortalidad cardiovascular.
El Estudio Cardíaco de Framingham, un estudio
prospectivo en curso de hombres y mujeres adultos, ha demostrado que
pueden usarse ciertos factores de riesgo para predecir el desarrollo
de la enfermedad cardíaca coronaria. (véase Wilson et al.,
Am. J. Cardiol. 1987,
59(14):91G-94G). Estos factores
incluyen la edad, el sexo, el nivel total de colesterol, el nivel de
lipoproteínas de alta densidad (HDL), la presión sanguínea
sistólica, el hábito de fumar cigarrillos, la intolerancia a glucosa
y el aumento cardíaco (hipertrofia ventricular izquierda observada
al realizar un electrocardiograma o un ecocardiograma, o corazón
grande observado en una radiografía de tórax). Las calculadoras y
los ordenadores pueden programarse fácilmente usando una función
logística multivariante que permite calcular la probabilidad
condicional de casos cardiovasculares. Estas determinaciones,
basándose en la experiencia con 5.209 hombres y mujeres que
participaron en el estudio de Framingham, estiman el riesgo de
enfermedad de las arterias coronarias durante períodos variables de
seguimiento. Las proporciones de incidencia modelo varían entre
menos de un 1% y más de un 80%, en un intervalo de seis años
seleccionado arbitrariamente. Sin embargo, estas proporciones
típicamente son menores de un 10% y rara vez exceden de un 45% en
hombres y de un 25% en
mujeres.
mujeres.
Kramsch et al., Journal of Human
Hypertension (1995) (Suppl. 1), 53-59 describen el
uso de bloqueantes de los canales de calcio, incluyendo el
amlodipino, para tratar la aterosclerosis. La referencia sugiere
además que la aterosclerosis puede tratarse con una combinación de
amlodipino y un agente reductor de lípidos. Los ensayos en los
seres humanos han demostrado que los bloqueantes de los canales de
calcio tienen efectos beneficiosos en el tratamiento de lesiones
ateroscleróticas recientes. (véase, por ejemplo, Lichtlen, P.R.
et al., Retardation of angiographic progression of coronary
artery disease by nifedipine, Lancet, 1990, 335,
1109-13; y Waters, D. et al., A controlled
clinical trial to assess the effect of a calcium channel blocker on
the progression of coronary atherosclerosis, Circulation, 1990, 82,
1940-53.) El documento US. 4.681.893 describe que
ciertas estatinas, incluyendo la atorvastatina, son agentes
hipolipidémicos y que, como tales, son útiles en el tratamiento de
la aterosclerosis. Jukema et al., Circulation, 1995 (Suppl.
1) 1-197, describen que hay una evidencia de que los
bloqueantes de los canales de calcio actúan sinérgicamente en
combinación con los agentes reductores de lípidos (por ejemplo, los
inhibidores de la HMG-CoA reductasa),
específicamente la pravastatina. Orekhov et al.,
Cardiovascular Drugs and Therapy, 1997, 11, 350,
describe el uso de amlodipino en combinación con lovastatina para el
tratamiento de la aterosclerosis.
Esta invención se refiere a kits para contener
una composición farmacéutica de acuerdo con la patente europea Nº
1003503, comprendiendo dicha composición
(a) amlodipino o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable del mismo;
(b) atorvastatina o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma; y
(c) un vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
La presente invención por lo tanto se refiere a
un kit que comprende
(a) una cantidad de amlodipino o una sal de
adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y un
vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera
forma de dosificación;
(b) una cantidad de atorvastatina o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosificación;
y
(c) recipientes para contener dichas primera y
segunda formas de dosificación.
De acuerdo con realizaciones preferidas de la
invención, en el kit está el besilato de amlodipino o la
atorvastatina es la sal hemicálcica de atorvastatina. En una
realización particularmente preferida, el amlodipino es besilato de
amlodipino y la atorvastatina es la sal hemicálcica de
atorvastatina.
Cuando el amlodipino es besilato de amlodipino,
está típicamente presente en una cantidad por dosis unitaria de
entre 2,5 mg y 20 mg, preferiblemente en una cantidad por dosis
unitaria de entre 5 mg y 10 mg. Cuando el amlodipino es la base
libre de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables distinta de besilato de amlodipino, está típicamente
presente en una cantidad por equivalente de dosis unitaria de entre
2,5 mg y 20 mg de besilato de amlodipino, preferiblemente una
cantidad por equivalente de dosis unitaria entre 5 mg y 10 mg de
besilato de amlodipino.
Cuando la atorvastatina es la atorvastatina en
forma libre, está típicamente presente en una cantidad por dosis
unitaria de entre 2,5 mg y 160 mg, preferiblemente una cantidad por
dosis unitaria de entre 10 mg y 80 mg. Cuando la atorvastatina es la
sal hemicálcica de atorvastatina es la base libre de amlodipino o
una sal farmacéuticamente aceptables distinta de la sal hemicálcica
de atorvastatina, está típicamente presente en una cantidad por
equivalente de dosis unitaria entre 2,5 mg y 160 mg de la
atorvastatina en forma libre, preferiblemente en una cantidad por
equivalente de dosis unitaria de entre 10 mg y 80 mg de
atorvastatina en forma libre.
En una realización típica de la invención, el
amlodipino es besilato de amlodipino presente en una cantidad por
dosis unitaria de entre 2,5 mg y 20 mg o base libre de amlodipino o
una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo
distinta del besilato en una cantidad por equivalente de dosis
unitaria de entre 2,5 mg y 20 mg de besilato de amlodipino y la
atorvastatina es la forma libre de atorvastatina presente en una
cantidad por dosis unitaria de entre 2,5 mg y 160 mg o la sal
hemicálcica de atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable
distinta de la sal hemicálcica de atorvastatina presente en una
cantidad por equivalente de dosis unitaria de entre 2,5 mg y 160 mg
de la atorvastatina en forma libre. En una realización preferida, el
amlodipino es besilato de amlodipino presente en una cantidad por
dosis unitaria de entre 5 mg y 10 mg o base libre de amlodipino o
una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo
distinta del besilato en una cantidad por equivalente de dosis
unitaria de entre 5 mg y 10 mg de besilato de amlodipino y la
atorvastatina es la forma libre de atorvastatina presente en una
cantidad por dosis unitaria de entre 10 mg y 80 mg o la sal
hemicálcica de atorvastatina o una sal farmacéuticamente distinta de
la sal hemicálcica de atorvastatina presente en una cantidad por
equivalente de dosis unitaria de entre 10 mg y 80 mg de
atorvastatina en forma libre.
Los kits de la invención incluyen recipientes
para contener las composiciones separadas, tales como un frasco
dividido o un envase dividido recubierto con una capa de estaño, sin
embargo, las composiciones separadas también pueden estar incluidas
en un solo recipiente no dividido. Típicamente, el kit incluye las
instrucciones para la administración de los componentes separados.
La forma de kit es particularmente ventajosa cuando los componentes
separados se administran preferiblemente en formas de dosificación
diferentes (por ejemplo, oral y parenteral), se administran en
intervalos de dosificación diferentes, o cuando el médico desea
valorar los componentes individuales de la combinación.
Los kits de la invención son particularmente
adecuados para uso en el tratamiento de hipertensión e
hiperlipidemia, angina de pecho, aterosclerosis y tratamiento del
riesgo cardíaco
El amlodipino es un compuesto racémico debido a
la simetría en la posición 4 del anillo de dihidropiridina. Los
enantiómeros R y S pueden prepararse como se describe por Arrowsmith
et al, J. Med. Chem 1986, 29 1696. La actividad
bloqueante de los canales de calcio del amlodipino se limita
sustancialmente al isómero S(-) y a la mezcla racémica que contiene
las formas R(+) y S(-). (véase la Solicitud de Patente Internacional
Número PCT/EP94/02697). El isómero R(+) tiene una actividad
bloqueante de los canales de calcio pequeña o nula. Sin embargo, el
isómero R(+) es un potente inhibidor de las migración de las células
del músculo liso. Así pues, el isómero R(+) es útil en el
tratamiento o prevención de la aterosclerosis. (véase la Solicitud
de Patente Internacional Número PCT/EP95/00847). Basándose en lo
anterior, una persona especialista podría elegir el isómero R(+), el
isómero S(-) o la mezcla racémica del isómero R(+) y el isómero S(-)
para uso en la combinación de esta invención.
La referencia en esta memoria descriptiva a un
efecto antiaterosclerótico incluye la ralentización de la progresión
de las placas ateroscleróticas, particularmente en las arterias
carótidas, arterias coronarias, o sistema arterial periférico, o la
regresión de los mismos.
Cuando se usa en este documento, el término
"riesgo cardíaco" significa la probabilidad de que un sujeto
sufra un caso cardíaco adverso futuro tal como, por ejemplo, un
infarto de miocardio, un paro cardíaco, insuficiencia cardíaca e
isquemia cardíaca. El riesgo cardíaco se calcula usando la Ecuación
de Riesgo de Framingham como se ha indicado anteriormente. El
término "tratamiento del riesgo cardíaco" significa que el
riesgo de casos cardíacos adversos futuros se reduce
sustancialmente.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención comprenden amlodipino o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable del mismo y/o atorvastatina o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma.
El amlodipino puede prepararse fácilmente como
se describe en la Patente de Estados Unidos No. 4.572.909. El
besilato de amlodipino, que se vende actualmente como Norvasc®,
puede prepararse como se describe en la Patente de Estados Unidos
No. 4.879.303. El amlodipino y el besilato de amlodipino son
bloqueantes de los canales de calcio potentes y de larga
duración.
La expresión "sales de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptables" pretende definir, pero sin
limitación, sales tales como el clorhidrato, el bromhidrato, el
sulfato, el hidrógeno sulfato, el fosfato, el hidrógeno fosfato, el
dihidrógeno fosfato, el acetato, el besilato, el succinato, el
citrato, el metanosulfonato (mesilato) y el
p-toluenosulfonato (tosilato).
\newpage
Pueden prepararse otras sales de adición de
ácidos de amlodipino mediante la reacción de la forma de base libre
del amlodipino con el ácido apropiado. Cuando la sal es de un ácido
monobásico (por ejemplo, el clorhidrato, el bromhidrato, el
p-toluenosulfonato o el acetato), la forma hidrógeno
de un ácido dibásico (por ejemplo, el hidrógeno sulfato o el
succinato) o la forma dihidrógeno de un ácido tribásico (por
ejemplo, el dihidrógeno fosfato o el citrato), se emplea al menos un
equivalente molar y normalmente un exceso molar del ácido. Sin
embargo, cuando se desean sales tales como el sulfato, el
hemisuccinato, el hidrógeno fosfato o el fosfato, generalmente se
usarán los equivalentes químicos exactos y apropiados del ácido. La
base libre de amlodipino y el ácido normalmente se combinan en un
co-disolvente del cual precipita la sal deseada, o
puede aislarse de otra forma mediante concentración y/o adición de
un no disolvente.
La atorvastatina puede prepararse fácilmente
como se describe en la Patente de Estados Unidos No. 4.681.892. La
sal hemicálcica de la atorvastatina, que se vende actualmente como
Lipitor®, puede prepararse fácilmente como se describe en la Patente
de Estados Unidos No. 5.273.995.
La expresión "sales farmacéuticamente
aceptables" incluye tanto las sales de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptables como las sales catiónicas
farmacéuticamente aceptables. La expresión "sales catiónicas
farmacéuticamente aceptables" pretende definir, pero sin
limitación, sales tales como las sales de metales alcalinos (por
ejemplo, de sodio y potasio), sales de metales alcalinotérreos (por
ejemplo, de calcio y magnesio), sales de aluminio, sales de amonio y
sales con aminas orgánicas tales como benzatina
(N,N'-dibenciletilendiamina), colina, dietanolamina,
etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina),
benetamina (N-bencilfenetilamina), dietilamina,
piperazina, trometamina
(2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol)
y procaína. La expresión "sales de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptables" pretende definir, pero sin
limitación, sales tales como el clorhidrato, el bromhidrato, el
sulfato, el hidrógeno sulfato, el fosfato, el hidrógeno fosfato, el
dihidrógeno fosfato, el acetato, el succinato, el citrato, el
metanosulfonato (mesilato) y el p-toluenosulfonato
(tosilato).
Pueden prepararse fácilmente otras sales
catiónicas farmacéuticamente aceptables de atorvastatina mediante la
reacción de la forma del ácido libre de atorvastatina con una base
apropiada, normalmente un equivalente, en un
co-disolvente. Las bases típicas son el hidróxido
sódico, el metóxido sódico, el etóxido sódico, el hidruro sódico, el
metóxido potásico, el hidróxido de magnesio, el hidróxido cálcico,
la benzatina, la colina, la dietanolamina, la piperazina y la
trometamina. La sal se aísla mediante concentración hasta la
sequedad o mediante la adición de un no disolvente. En muchos casos,
las sales se preparan preferiblemente mezclando una solución del
ácido con una solución de una sal diferente del catión (por ejemplo,
etilhexanoato sódico o potásico u oleato de magnesio) y empleando un
disolvente (por ejemplo, acetato de etilo), en el cual precipita la
sal catiónica deseada. Las sales también pueden aislarse
concentrando la solución de reacción y/o añadiendo un no
disolvente.
Las sales de adición de ácidos de atorvastatina
pueden prepararse fácilmente mediante la reacción de la forma de
base libre de atorvastatina con el ácido apropiado. Cuando la sal es
de un ácido monobásico (por ejemplo, el clorhidrato, el bromhidrato,
el p-toluenosulfonato o el acetato), la forma
hidrógeno de un ácido dibásico (por ejemplo, el hidrógeno sulfato o
el succinato) o la forma dihidrógeno de un ácido tribásico (por
ejemplo, el dihidrógeno fosfato o el citrato), se emplea al menos un
equivalente molar y normalmente un exceso molar del ácido. Sin
embargo, cuando se desean sales tales como el sulfato, el
hemisuccinato, el hidrógeno fosfato o el fosfato, generalmente se
usan los equivalentes apropiados y exactos del ácido. La base libre
y el ácido normalmente se combinan en un
co-disolvente a partir del cual precipita la sal
deseada, o puede aislarse de otra forma mediante concentración y/o
adición de un no disolvente.
Además, el amlodipino, las sales de adición de
ácidos farmacéuticamente aceptables del mismo, la atorvastatina y
las sales farmacéuticamente aceptables de la misma, pueden aparecer
en forma de hidratos o solvatos. Dichos hidratos y solvatos también
están dentro del alcance de la invención.
Las combinaciones farmacéuticas y procedimientos
de esta invención están adaptadas al uso terapéutico como agentes en
el tratamiento de la aterosclerosis, la angina de pecho y una
afección caracterizada por la presencia de hipertensión e
hiperlipidemia en los mamíferos, particularmente en los seres
humanos. Además, como estas enfermedades y afecciones están muy
relacionadas con el desarrollo de enfermedades cardíacas y
condiciones cardíacas adversas, estas combinaciones y
procedimientos, en virtud de su acción como antiateroscleróticos,
antianginales, antihipertensores y antihiperlipidémicos, son útiles
en el tratamiento del riesgo cardíaco.
La utilidad de los compuestos de la presente
invención como agentes médicos en el tratamiento de la
aterosclerosis en mamíferos (por ejemplo, en los seres humanos) se
demuestra por la actividad de los compuestos de esta invención en
ensayos convencionales y en el protocolo clínico descrito a
continuación:
Este estudio es una evaluación aleatoria
prospectiva del efecto de una combinación de amlodipino y
atorvastatina sobre la progresión/regresión de la enfermedad de las
arterias coronarias y carótidas. El estudio se usa para demostrar
que una combinación de amlodipino y atorvastatina es eficaz para
reducir o detener la progresión, o de causar la regresión de una
enfermedad de las arterias coronarias (CAD) existente, como se
demuestra por cambios en una angiografía de coronarias o una
ecografía de carótidas, en sujetos en los que se ha establecido la
enfermedad.
Este estudio es una documentación angiográfica
de la enfermedad de las arterias coronarias, realizada como un
ensayo doble ciego, controlado con placebo, de un mínimo de
aproximadamente 500 sujetos y, preferiblemente, de aproximadamente
780 a aproximadamente 1200 sujetos. En este estudio, es
especialmente preferido estudiar aproximadamente 1200 sujetos. Los
sujetos se admiten en el estudio después de satisfacer ciertos
criterios de entrada indicados a continuación.
Criterio de Entrada: Los sujetos
aceptados para entrar en este ensayo tienen que satisfacer ciertos
criterios. Así pues, el sujeto tiene que ser un adulto, hombre o
mujer, con una edad de 18 a 80 años, para el que esté indicada
clínicamente una angiografía coronaria. Los sujetos tendrán
presencia angiográfica de una lesión focal significativa, tal como
de un 30% a un 50%, al realizar una evaluación posterior mediante
angiografía coronaria cuantitativa (QCA) en un mínimo de un segmento
(sin PTCA, sin desviación o sin vasos MI), de la que se considera
que no requerirá intervención en los 3 años siguientes. Se requiere
que los segmentos en los que se van a realizar los análisis no estén
afectados. Como la angioplastia cardíaca transluminal percutánea
(PTCA) interfiere con los segmentos mediante la inserción de un
catéter de balón, para realizar el análisis se requiere que haya
segmentos no sometidos a PTCA. También se requiere que los segmentos
a analizar no hayan sufrido un caso trombótico, tal como un infarto
de miocardio (MI). De aquí el requisito de la ausencia de vasos con
MI. Los segmentos que se analizarán incluyen: arteria coronaria
descendente anterior principal izquierda, proximal, media y distal
izquierda, primera y segunda ramificaciones diagonales, arteria
coronaria circunfleja izquierda proximal y distal, marginal obtusa
del primer espacio o del espacio mayor, arteria coronaria derecha
proximal, media y distal. Los sujetos tendrán una fracción de
expulsión mayor de un 30% determinada mediante cateterización,
ventriculografía con radionúclidos o cardiograma ECHO en el momento
del angiograma de cualificación o dentro del período de tres meses
anterior a la aceptación del angiograma de cualificación, siempre
que no se haya producido ningún caso de intervención tal como un
caso trombótico o un procedimiento tal como PTCA.
Generalmente, debido al número de pacientes y a
las limitaciones físicas de cualquier instalación, el estudio se
realiza en múltiples sitios. Al entrar en el estudio, los sujetos se
someten a una angiografía coronaria cuantitativa, así como a
ultrasonografía de modo B de la arteria carótida y a una evaluación
del cumplimiento de los requisitos de las arterias carótidas en los
centros de ensayo designados. Con esto se establecen valores
iniciales para cada sujeto. Una vez admitidos en el ensayo, los
sujetos se distribuyen aleatoriamente para recibir besilato de
amlodipino (10 mg) y placebo, atorvastatina cálcica (80 mg) y
placebo o besilato de amlodipino (10 mg) y atorvastatina cálcica (80
mg). Todas las dosis indicadas en este protocolo son dosis diarias.
La cantidad de besilato de amlodipino puede variarse cuando sea
necesario. Generalmente, un sujeto empezará tomando 10 mg y la
cantidad se reducirá a 5 mg cuando lo determine el médico. La
cantidad de atorvastatina cálcica se reducirá análogamente desde 80
mg, si el médico determina que es lo más beneficioso para el sujeto.
La persona especialista reconocerá que en esta invención puede
usarse la forma de base libre u otras formas de sales de besilato de
amlodipino o la forma de base libre u otras formas de sales de
atorvastatina cálcica. El cálculo de la cantidad de dosificación de
estas otras formas de atorvastatina cálcica y besilato de amlodipino
se realiza fácilmente mediante una relación simple con respecto a
los pesos moleculares de las especies implicadas.
Los sujetos se controlan durante un período de
uno a tres años, siendo preferido generalmente un período de tres
años. La evaluación por ultrasonidos de modo B de la aterosclerosis
de la arteria carótida y del cumplimiento se realiza a intervalos
regulares a lo largo de todo el estudio.
Generalmente, son adecuados intervalos de seis
meses. Típicamente, esta evaluación se realiza usando equipos de
ultrasonidos de modo B. Sin embargo, una persona especialista en la
técnica puede usar otros procedimientos para realizar esta
evaluación. La angiografía coronaria se realiza al final del período
de tratamiento de uno a tres años. Los angiogramas iniciales y de
después del tratamiento y los ultrasonogramas intermedios de modo B
de las arterias carótidas se evalúan para determinar la existencia
de nuevas lesiones o la progresión de las lesiones ateroscleróticas
existentes. Las medidas del cumplimiento arterial se evalúan para
determinar cambios desde los valores iniciales y durante los
períodos de evaluación de 6 meses.
El objetivo primario de este estudio es
demostrar que la combinación de amlodipino o sales de adición de
ácidos farmacéuticamente aceptables del mismo y atorvastatina o
sales farmacéuticamente aceptables de la misma, reduce la progresión
de las lesiones ateroscleróticas según se mide por angiografía
coronaria cuantitativa (QCA) en sujetos con enfermedades clínicas de
las arterias coronarias. La QCA mide la apertura del lumen de las
arterias medidas.
El criterio de valoración primario del estudio
es el cambio en el promedio de los diámetros medios de los segmentos
del árbol arterial coronario. Así pues, se mide el diámetro de un
segmento arterial en diversas porciones a lo largo de la longitud de
ese segmento. Después se determina el promedio de los diámetros de
ese segmento. Después de haber determinado el promedio de los
diámetros de muchos segmentos, se determina el promedio de todos los
segmentos para conseguir el promedio de los diámetros medios de los
segmentos. El diámetro medio de los segmentos de los sujetos que
toman atorvastatina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma
y amlodipino o sales de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables del mismo se reducirá más lentamente, se detendrá
completamente o habrá un aumento en el diámetro medio de los
segmentos. Estos resultados representan una progresión ralentizada
de la aterosclerosis, una progresión interrumpida de la
aterosclerosis y la regresión de la aterosclerosis,
respectivamente.
El objetivo secundario de este estudio es
demostrar que la combinación de amlodipino o una sal de adición de
ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y atorvastatina o una
sal farmacéuticamente aceptable de la misma, reduce la velocidad de
progresión de la aterosclerosis en las arterias carótidas, según se
mide por el promedio de la pendiente de las medidas máximas de
espesor de la íntima-media en 12 segmentos de pared
distintos (Mean Max) en función del tiempo, más que el amlodipino o
una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo o
atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma
solos. El espesor de la íntima-media de sujetos que
toman atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la
misma y amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptable del mismo aumentará más lentamente, dejará de aumentar o
disminuirá. Estos resultados representan una progresión ralentizada
de la aterosclerosis, una progresión interrumpida de la
aterosclerosis y una regresión de la aterosclerosis,
respectivamente.
La utilidad de los compuestos de la presente
invención como agentes médicos en el tratamiento de la angina de
pecho en los mamíferos (por ejemplo, en los seres humanos), se
demuestra por la actividad de los compuestos de esta invención en
ensayos convencionales y en el protocolo clínico descrito más
adelante:
Este estudio es un estudio doble ciego, de
brazos paralelos, aleatorio, para demostrar la eficacia del
amlodipino o las sales de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables del mismo y la atorvastatina o las sales
farmacéuticamente aceptables de la misma, administrados en
combinación, en el tratamiento de la angina sintomática.
Criterio de Entrada: Los sujetos son
hombres o mujeres con una edad comprendida entre 18 y 80 años, con
una historia de dolor típico de pecho asociado con una de las
siguientes evidencias objetivas de isquemia cardíaca: (1) elevación
del segmento en ensayo de esfuerzo de aproximadamente un milímetro o
más, observada en el ECG; (2) ensayo de esfuerzo en tapiz rodante
positivo; (3) nueva anormalidad de movimiento de la pared observada
con ultrasonidos; o (4) angiograma coronario con una estenosis
cualificante significativa. Generalmente, se considera significativa
una estenosis de aproximadamente un 30 a un 50%.
Cada sujeto se evalúa durante aproximadamente
diez a treinta y dos semanas. Generalmente se requieren al menos
diez semanas para completar el estudio. En esta selección se usan
suficientes sujetos como para asegurar que se evalúan
aproximadamente 200-800 sujetos y, preferiblemente,
aproximadamente 400 sujetos, para completar el estudio. Se
seleccionan sujetos que cumplan el criterio de entrada, indicado más
adelante, durante un ensayo de cuatro semanas en fase. Después de
cumplir el criterio de selección, los sujetos se someten a una
eliminación de la medicación anti-anginal actual y
se estabilizan con nitrato de actuación prolongada, tal como, por
ejemplo, nitroglicerina, 5-mononitrato de
isosorbida o dinitrato de isosorbida. El término "eliminación",
cuando se usa en relación con esta selección, significa la
interrupción de la medicación anti-anginal actual,
de forma que sustancialmente toda dicha medicación se elimine del
cuerpo del sujeto. Preferiblemente se deja un período de seis
semanas tanto para el período de eliminación como para el
establecimiento del sujeto en dosis estables de dicho nitrato. A los
sujetos que tienen uno o dos ataques de angina por semana mientras
que reciben dosis estables de nitrato de actuación prolongada,
generalmente se les permite omitir la fase de eliminación. Después
de que los sujetos se han estabilizado con los nitratos, los sujetos
entran en la fase de aleatorización siempre que los sujetos
continúen teniendo uno o dos ataques de angina por semana. En la
fase de aleatorización, los sujetos se colocan aleatoriamente en uno
de los cuatro brazos del estudio indicado más adelante. Después de
completar la fase de eliminación, los sujetos que cumplen el
criterio de entrada se someten a un electrocardiograma (ECG) de
ambulatorio de 24 horas, tal como un control de Holter, a ensayos de
esfuerzo de ejercicio, tal como en un tapiz rodante, y a la
evaluación de la perfusión miocardíaca usando una exploración PET
(tomografía de emisión de fotones), para establecer un valor inicial
para cada sujeto. Cuando se realiza un ensayo de esfuerzo, la
velocidad del tapiz rodante y el gradiente del tapiz rodante pueden
controlarse por un técnico. Generalmente, durante el ensayo se
aumentan la velocidad del tapiz rodante y el ángulo del gradiente.
Los intervalos de tiempo entre cada aumento de velocidad y de
gradiente, generalmente se determina, usando un Protocolo Bruce
modificado.
Después de haber completado las investigaciones
iniciales, los sujetos inician uno de los siguientes cuatro brazos
del estudio: (1) placebo; (2) atorvastatina cálcica (de
aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 160 mg); (3) besilato de
amlodipino (de aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 20 mg); o
(4) una combinación de las dosis anteriores de besilato de
amlodipino y atorvastatina cálcica juntos. Los sujetos después se
controlan durante dos a veinticuatro semanas. La persona
especialista reconocerá que en esta invención pueden usarse la forma
de base libre u otras formas de sales de besilato de amlodipino o la
forma de base libre u otras formas de sales de atorvastatina
cálcica. El cálculo de la cantidad de dosificación para estas otras
formas de atorvastatina cálcica y besilato de amlodipino se realiza
fácilmente mediante una relación simple con respecto a los pesos
moleculares de las especies implicadas.
Después de finalizar el período de control, los
sujetos se someterán a las siguientes investigaciones: (1) ECG de
ambulatorio de veinticuatro horas, tal como control de Holter; (2)
ensayo de esfuerzo de ejercicio (por ejemplo, tapiz rodante, usando
el Protocolo de Bruce modificado mencionado); y (3) evaluación de
perfusión de miocardio usando exploración PET. Los pacientes
mantienen un diario de los casos isquémicos dolorosos y del consumo
de nitroglicerina. Generalmente es deseable tener un registro
preciso del número de ataques de angina sufridos por el paciente
durante el ensayo. Como un paciente generalmente toma nitroglicerina
para aliviar el dolor de un ataque de angina, el número de veces que
el paciente se administra nitroglicerina proporciona un registro
razonablemente preciso del número de ataques de angina.
Para demostrar la eficacia de la combinación de
fármacos de esta invención y para determinar las cantidades de
dosificación de la combinación de fármacos de esta invención, la
persona que realiza el ensayo evaluará al sujeto usando los ensayos
descritos. El tratamiento satisfactorio producirá menos apariciones
de casos isquémicos según se detecta por ECG, permitirá al sujeto
realizar ejercicios durante más tiempo o de mayor intensidad en el
tapiz rodante, le permitirá realizar ejercicios sin experimentar
dolor en el tapiz rodante, o producirá una mejor perfusión o menos
defectos de perfusión en la tomografía de fotoemisión (PET).
La utilidad de los compuestos de la presente
invención como agentes médicos en el tratamiento de la hipertensión
e hiperlipidemia en los mamíferos (por ejemplo, los seres humanos)
que sufren una combinación de hipertensión e hiperlipidemia, se
demuestra por la actividad de los compuestos de esta invención en
ensayos convencionales y en el protocolo clínico descrito más
adelante:
Este estudio es un estudio doble ciego, de
brazos paralelos, aleatorio, para demostrar la eficacia del
amlodipino o las sales de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables del mismo y la atorvastatina o las sales
farmacéuticamente aceptables de la misma, administrados en
combinación, para controlar tanto la hipertensión como la
hiperlipidemia en sujetos que tienen hipertensión e hiperlipidemia
leve, moderada o grave.
Cada sujeto se evalúa durante 10 a 20 semanas y
preferiblemente durante 14 semanas. En esta investigación se usaron
suficientes sujetos como para asegurar que se evalúan
aproximadamente 400-800 sujetos para completar el
estudio.
Criterio de Entrada: Los sujetos son
hombres o mujeres adultos con una edad comprendida entre 18 y 80
años y que tienen tanto hiperlipidemia como hipertensión. La
presencia de hiperlipidemia se demuestra mediante la evaluación del
nivel de lipoproteínas de baja densidad (LDL) del sujeto con
respecto a ciertos factores de riesgo positivos. Si el sujeto no
tiene enfermedad cardíaca coronaria (CHD) y tiene menos de dos
factores de riesgo positivos, entonces se considera que el sujeto
tiene hiperlipidemia si el nivel de LDL del sujeto es mayor o igual
a 190. Si el sujeto no tiene CHD y tiene dos o más factores de
riesgo positivos, entonces se considera que el sujeto tiene
hiperlipidemia si el nivel de LDL del sujeto es mayor o igual a 160.
Si el sujeto tiene CHD, entonces se considera que el sujeto tiene
hiperlipidemia si el nivel de LDL del sujeto es mayor o igual a
130.
Los factores de riesgo positivos incluyen (1)
hombres mayores de 45 años, (2) mujeres mayores de 55 años que no se
están sometiendo a una terapia de reposición de hormonas (HRT), (3)
historia familiar de enfermedad cardiovascular prematura, (4) el
sujeto es fumador habitual, (5) el sujeto tiene diabetes, (6) un
nivel de HDL menor de 45 y (7) el sujeto tiene hipertensión. Un
valor de HDL mayor de 60 se considera un factor de riesgo negativo y
compensará a uno de los factores de riesgo positivo mencionados
anteriormente.
La presencia de hipertensión se demuestra
mediante una presión sanguínea diastólica (BP) en reposo mayor de 90
o una BP sistólica en reposo mayor de 140. Todas las presiones
sanguíneas se determinan generalmente como el promedio de tres
medidas tomadas en intervalos de cinco minutos.
Los sujetos se seleccionan con respecto al
cumplimiento del criterio de entrada indicado anteriormente. Después
de cumplir todos los criterios de selección, los sujetos se someten
a una eliminación de su medicación antihipertensora y de reducción
de lípidos actual y se someten a la dieta NCEP ATP II Etapa 1. La
dieta NCEP ATP II (panel de tratamiento de adultos, 2ª revisión)
Etapa 1, indica la cantidad de grasas saturadas e insaturadas que
puede consumirse, como una proporción de la ingestión calórica
total. El término "eliminación" cuando se usa en relación con
esta investigación, significa la interrupción de la medicación
antihipertensora y de reducción de lípidos actual, de forma que
sustancialmente toda dicha medicación se elimine del cuerpo del
sujeto. Los sujetos diagnosticados recientemente generalmente
permanecen sin tratar hasta que comienza el ensayo. Estos sujetos
también se someten a la dieta NCEP Etapa 1. Después del período de
eliminación de cuatro semanas y del período de estabilización de la
dieta, los sujetos se someten a las siguientes investigaciones
iniciales: (1) presión sanguínea y (2) investigación de lípidos en
ayunas. La investigación de lípidos en ayunas determina los niveles
de lípidos iniciales en ayunas de un sujeto. Generalmente, el sujeto
no ingiere ningún alimento durante doce horas, momento en el que se
miden los niveles de lípidos.
Después de realizar las investigaciones
iniciales, los sujetos inician uno de los siguientes tratamientos:
(1) una dosis fija de besilato de amlodipino, generalmente de
aproximadamente 2,5 a 10 mg; (2) una dosis fija de atorvastatina
cálcica, generalmente de aproximadamente 10 a 80 mg; o (3) una
combinación de las dosis anteriores de besilato de amlodipino y
atorvastatina cálcica juntos. Los sujetos se mantienen en estas
dosis durante un mínimo de seis semanas y generalmente durante no
más de ocho semanas. La persona especialista reconocerá que en esta
invención pueden usarse la forma de base libre u otras formas de
sales de besilato de amlodipino o la forma de base libre u otras
formas de sales de atorvastatina cálcica. El cálculo de la cantidad
de dosificación de estas otras formas de atorvastatina cálcica y
besilato de amlodipino se realiza fácilmente mediante una relación
simple con respecto a los pesos moleculares de las especies
implicadas. Los sujetos vuelven al centro de ensayo después de las
seis a ocho semanas, de forma que puedan repetirse las evaluaciones
iniciales. La presión sanguínea del sujeto al terminar el estudio se
compara con la presión sanguínea del sujeto tras la entrada. La
investigación de lípidos mide el colesterol total, el colesterol
LDL, el colesterol HDL, los triglicéridos, apoB, VLDL (lipoproteína
de muy baja densidad) y otros componentes del perfil de lípidos del
sujeto. Las mejoras de los valores obtenidos después del tratamiento
con respecto a los valores anteriores al tratamiento indican la
utilidad de la combinación de fármacos.
La utilidad de los compuestos de la presente
invención como agentes médicos en el tratamiento del riesgo cardíaco
en los mamíferos (por ejemplo, en los seres humanos) en riesgo de un
caso cardíaco adverso, se demuestra por la actividad de los
compuestos de esta invención en ensayos convencionales y en el
protocolo clínico descrito más adelante:
Este estudio es un estudio doble ciego, de
brazos paralelos, aleatorio, para demostrar la eficacia del
amlodipino o las sales de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables del mismo y la atorvastatina o las sales
farmacéuticamente aceptables de la misma, administrados en
combinación, en la reducción del riesgo total calculado de casos
futuros en sujetos que tienen riesgo de sufrir problemas
cardiovasculares futuros. Este riesgo se calcula usando la Ecuación
de Riesgo de Framingham. Se considera que un sujeto tiene riesgo de
sufrir un caso cardiovascular futuro si ese sujeto presenta más de
una desviación típica por encima de la media, según se calcula según
la Ecuación de Riesgo de Framingham. El estudio se usa para evaluar
la eficacia de una combinación fija de amlodipino y atorvastatina
para controlar el riesgo cardiovascular controlando tanto la
hipertensión como la hiperlipidemia en pacientes que tienen tanto
hipertensión como hiperlipidemia de leve a moderada.
Cada sujeto se evalúa durante 10 a 20 semanas y
preferiblemente durante 14 semanas. Se incluyen suficientes sujetos
como para asegurar que se evalúan de aproximadamente 400 a 800
sujetos para completar el estudio.
Criterio de Entrada: Los sujetos
incluidos en el estudio son hombres o mujeres adultos, con una edad
comprendida entre 18 y 80 años y con un riesgo inicial de cinco
años, riesgo que es superior a la media para los sujetos de la misma
edad y sexo, como se define por el Estudio Cardíaco de Framingham,
que es un estudio prospectivo en curso de hombres y mujeres adultas,
que demuestra que pueden usarse ciertos factores de riesgo para
predecir el desarrollo de enfermedades cardíacas coronarias. Se
evalúan la edad, el sexo, la presión sanguínea sistólica y
diastólica, el hábito de fumar, la presencia o ausencia de
intolerancia a carbohidratos, la presencia o ausencia de hipertrofia
ventricular izquierda, el colesterol en suero y las lipoproteínas de
alta densidad (HDL) de más de una desviación típica por encima de
lo normal para la Población de Framingham, para determinar si un
paciente tiene riesgo de casos cardíacos adversos. Los valores para
los factores de riesgo se introducen en la ecuación de Riesgo de
Framingham y se realizan los cálculos para determinar si un sujeto
tiene riesgo de un caso cardiovascular futuro.
Se seleccionan los sujetos con respecto al
cumplimiento de los criterios de entrada indicado anteriormente.
Después de cumplir todos los criterios de selección, los pacientes
se someten a la eliminación de su medicación antihipertensora y de
reducción de lípidos actual y de cualquier otra medicación que
pudiera alterar los resultados de la investigación. Después, los
pacientes se someten a la dieta NCEP ATP II Etapa I, como se ha
descrito anteriormente. Los sujetos diagnosticados recientemente,
generalmente permanecen sin tratamiento hasta que comienza el
ensayo. Estos sujetos también se someten a la dieta NCEP ATP II
Etapa 1. Después del período de eliminación de cuatro semanas y del
período de estabilización de la dieta, los sujetos se someten a las
siguientes investigaciones iniciales: (1) presión sanguínea; (2)
ayunas; (3) investigación de lípidos; (4) ensayo de tolerancia a
glucosa; (5) ECG; y (6) ultrasonidos cardíacos. Estos ensayos se
realizan usando procedimientos convencionales bien conocidos por las
personas especialistas en la técnica. Generalmente, el ECG y los
ultrasonidos cardíacos se usan para medir la presencia o ausencia de
hipertrofia ventricular izquierda.
Después de realizar las investigaciones
iniciales, los pacientes inician uno de los siguientes tratamientos:
(1) una dosis fija de amlodipino (de aproximadamente 2,5 a 10 mg);
(2) una dosis fija de atorvastatina (de aproximadamente 10 a 80 mg);
o (3) la combinación de las dosis anteriores de amlodipino y
atorvastatina. La persona especialista reconocerá que en esta
invención pueden usarse la forma de base libre u otras formas de
sales de besilato de amlodipino o la forma de base libre u otras
formas de sales de atorvastatina cálcica. El cálculo de la cantidad
de dosificación de estas otras formas de atorvastatina cálcica y
besilato de amlodipino se realiza fácilmente mediante una relación
simple con respecto a los pesos moleculares de las especies
implicadas. Los pacientes mantienen estas dosis y se les pide que
vuelvan en seis a ocho semanas de forma que puedan repetirse las
evaluaciones iniciales. En este momento, se introducen los nuevos
valores en la ecuación de Riesgo de Framingham para determinar si el
sujeto tiene un cambio menor, mayor o nulo en el riesgo de casos
cardiovasculares futuros.
Los ensayos anteriores que demuestran la
eficacia del amlodipino o las sales de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptables de los mismos y la atorvastatina o las
sales farmacéuticamente aceptables de la misma en el tratamiento de
la angina de pecho, aterosclerosis, hipertensión e hiperlipidemia
conjuntamente, y en el tratamiento del riesgo cardíaco, también
proporcionan un medio por el cual las actividades de los compuestos
de esta invención pueden compararse entre sí y con las actividades
de otros compuestos conocidos. Los resultados de estas comparaciones
son útiles para determinar los niveles de dosificación en los
mamíferos, incluyendo los seres humanos, para el tratamiento de
tales enfermedades.
Las siguientes cantidades de dosificación y
otras cantidades de dosificación indicadas en otras partes de la
memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas son para un
ser humano medio que tiene un peso de aproximadamente 65 kg a
aproximadamente 70 kg. La persona especialista podrá determinar
fácilmente la cantidad de dosificación necesaria para un sujeto cuyo
peso está fuera del intervalo de 65 a 70 kg, basándose en la
historia médica del sujeto y en la presencia de enfermedades, por
ejemplo, de diabetes, en el sujeto. Todas las dosis indicadas aquí y
en las reivindicaciones adjuntas son dosis diarias.
En general, de acuerdo con esta invención, el
besilato de amlodipino generalmente se administra en una dosis de
aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 20 mg. Preferiblemente, el
besilato de amlodipino se administra en una dosis de aproximadamente
5 mg a aproximadamente 10 mg. Una persona especialista reconocerá
que en esta invención puede usarse la forma de base libre u otras
formas salinas de besilato de amlodipino. El cálculo de la cantidad
de dosificación para estas otras formas, para la forma de base libre
o para otras formas salinas del besilato de amlodipino se realiza
fácilmente mediante una relación simple con respecto a los pesos
moleculares de las especies implicadas.
En general, de acuerdo con esta invención, la
atorvastatina se administra en una dosis de aproximadamente 2,5 a
aproximadamente 160 mg. Preferiblemente, la atorvastatina se
administra en una dosis de aproximadamente 10 mg a aproximadamente
80 mg. La persona especialista reconocerá que en esta invención
pueden usarse la forma de base libre u otras formas de sales de
atorvastatina cálcica. El cálculo de la cantidad de dosificación de
estas otras formas, de la forma de base libre o de otras formas
salinas de atorvastatina cálcica se realiza fácilmente mediante una
relación simple con respecto a los pesos moleculares de las especies
implicadas.
Los compuestos de la presente invención se
administran generalmente en forma de una composición farmacéutica
que comprende al menos uno de los compuestos de esta invención junto
con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Así pues,
los compuestos de esta invención pueden administrarse
individualmente o juntos en cualquier forma de dosificación oral,
parenteral o transdérmica.
Para la administración oral, una composición
farmacéutica puede tomar la forma de soluciones, suspensiones,
comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos y similares. Los comprimidos
que contienen diversos excipientes tales como citrato sódico,
carbonato cálcico y fosfato cálcico se emplean junto con diversos
disgregantes tales como almidón y preferiblemente almidón de patata
o tapioca, y ciertos silicatos complejos, junto con agentes
aglutinantes tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y
goma arábiga. Además, a menudo son muy útiles para formar
comprimidos agentes lubricantes tales como el estearato de magnesio,
el lauril sulfato sódico y el talco. También se emplean
composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de
gelatina blandas y duras; los materiales preferidos a este respecto
también incluyen lactosa o azúcar de la leche, así como
polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean
suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, los
compuestos de esta invención pueden combinarse con diversos agentes
edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, agentes
emulsionantes y/o agentes de suspensión, así como diluyentes tales
como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas
combinaciones de los mismos.
La combinación de esta invención también puede
administrarse en una formulación de liberación controlada, tal como
una formulación de liberación lenta o de liberación rápida. Tales
formulaciones de dosificación de liberación controlada de la
combinación de esta invención pueden prepararse usando
procedimientos bien conocidos para los especialistas en la técnica.
El procedimiento de administración preferido se determinará por el
médico correspondiente o por otra persona especialista en la
técnica, después de una evaluación del estado y requisitos del
sujeto. La formulación generalmente preferida de amlodipino es
Norvasc®. La formulación generalmente preferida de atorvastatina es
Lipitor®.
Para los fines de administración parenteral,
pueden emplearse soluciones en aceite de sésamo o de cacahuete o en
propilenglicol acuoso, así como soluciones acuosas estériles de las
correspondientes sales solubles en agua. Tales soluciones acuosas
pueden tamponarse convenientemente, si es necesario, y el diluyente
líquido hacerse primero isotónico con suficiente solución salina o
glucosa. Estas soluciones acuosas son especialmente adecuadas para
fines de inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea e
intraperitoneal. A este respecto, todos los medios acuosos estériles
empleados se pueden obtener fácilmente por técnicas convencionales
bien conocidas por los especialistas en la técnica.
Los procedimientos para preparar diversas
composiciones farmacéuticas con una cierta cantidad de ingrediente
activo son conocidos o serán evidentes a la luz de esta descripción,
para los especialistas en esta técnica. Por ejemplo, véase
Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company,
Easter, Pa., 15ª Edición (1975).
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con
la invención pueden contener de un 0,1% a un 95% del (de los)
compuesto(s) de esta invención, preferiblemente de un 1% a un
70%. En cualquier caso, la composición o formulación a administrar
contendrá una cantidad eficaz de compuesto(s) de acuerdo con
la invención como para tratar la afección o enfermedad del sujeto
que se está tratando.
El kit de la invención incluye recipientes para
contener las composiciones separadas, tales como un frasco dividido
o un envase dividido recubierto con una capa de estaño, sin embargo,
las composiciones separadas también pueden estar incluidas en un
solo recipiente no dividido. Típicamente, el kit incluye las
instrucciones para la administración de los componentes separados.
La forma de kit es particularmente ventajosa cuando los componentes
separados se administran preferiblemente en formas de dosificación
diferentes (por ejemplo, oral y parenteral), se administran en
intervalos de dosificación diferentes, o cuando el médico desea
valorar los componentes individuales de la combinación.
Claims (45)
1. Un kit que comprende
(a) una cantidad de amlodipino o una sal de
adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y un
vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera
forma de dosificación;
(b) una cantidad de atorvastatina o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosificación;
y
(c) recipientes para contener dichas primera y
segunda formas de dosificación.
2. Un kit de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la cantidad de amlodipino por dosis
unitaria está entre 2,5 mg y 20 mg.
3. Un kit de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que la cantidad de amlodipino por dosis
unitaria está entre 5 mg y 10 mg.
4. Un kit de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la cantidad de atorvastatina por dosis
unitaria está entre 2,5 mg y 160 mg.
5. Un kit de acuerdo con la
reivindicación 4, en el que la cantidad de atorvastatina por dosis
unitaria está entre 10 mg y 80 mg.
6. Un kit de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la cantidad de amlodipino por dosis
unitaria está entre 2,5 mg y 20 mg y la cantidad de atorvastatina
por dosis unitaria está entre 2,5 mg y 160 mg.
7. Un kit de acuerdo con la
reivindicación 6, en el que la cantidad de amlodipino por dosis
unitaria está entre 5 mg y 10 mg y la cantidad de atorvastatina por
dosis unitaria está entre 10 mg y 80 mg.
8. Un kit de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que (a) es una cantidad de besilato de
amlodipino.
9. Un kit de acuerdo con la
reivindicación 8, en el que la cantidad de besilato de amlodipino
por dosis unitaria es 5 mg.
10. Un kit de acuerdo con la
reivindicación 8, en el que la cantidad de besilato de amlodipino
por dosis unitaria es 10 mg.
11. Un kit de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que (b) es una cantidad de la sal
hemicálcica de atorvastatina.
12. Un kit de acuerdo con la
reivindicación 11, en el que la cantidad de la sal hemicálcica de
atorvastatina por dosis unitaria es 10 mg.
13. Un kit de acuerdo con la
reivindicación 11, en el que la cantidad de atorvastatina por dosis
unitaria es 80 mg.
14. Un kit de acuerdo con las
reivindicaciones 9 y 12, en el que la cantidad de besilato de
amlodipino por dosis unitaria es 5 mg y la cantidad de sal
hemicálcica de atorvastatina por dosis unitaria es 10 mg.
15. Un kit de acuerdo con las
reivindicaciones 9 y 13, en el que la cantidad de besilato de
amlodipino por dosis unitaria es 5 mg y la cantidad de sal
hemicálcica de atorvastatina por dosis unitaria es 80 mg.
16. Un kit de acuerdo con las
reivindicaciones 10 y 12, en el que la cantidad de besilato de
amlodipino por dosis unitaria es 10 mg y la cantidad de sal
hemicálcica de atorvastatina por dosis unitaria es 10 mg.
17. Un kit de acuerdo con las
reivindicaciones 10 y 13, en el que la cantidad de besilato de
amlodipino por dosis unitaria es 10 mg y la cantidad de sal
hemicálcica de atorvastatina por dosis unitaria es 80 mg.
18. Un kit de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que (a) es una cantidad de mesilato de
amlodipino.
19. Un kit de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que (a) es una cantidad de tosilato de
amlodipino.
20. Un kit de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 19, en el que dicho recipiente comprende un
frasco dividido o un envase dividido con una capa.
21. Un kit de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 19, en el que dicho recipiente comprende un
recipiente único no dividido.
22. Un kit de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 21, en el que (a) y (b) están en formas de
dosificación adecuadas para la administración oral.
23. Un kit de acuerdo con la
reivindicación 22, en el que dichas formas de dosificación se
seleccionan entre una solución, suspensión, comprimido, píldora,
cápsula, o polvo.
24. Un kit de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 21, en el que (a) y (b) están en formas de
dosificación diferentes.
25. Un kit de acuerdo con la
reivindicación 24, en el que la forma de dosificación es adecuada
para la administración oral y la otra es adecuada para la
administración parenteral.
26. Un kit de acuerdo con la
reivindicación 25, en el que la forma de dosificación se selecciona
entre una solución, suspensión, comprimido, píldora, cápsula, o
polvo.
27. Un kit de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 21, en el que (a) y (b) son para administrarse
a intervalos de dosificación diferentes.
28. Un kit de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 21, en el que (a) y (b) se han de valorar.
29. Un kit de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 28, dicho kit incluye las instrucciones para la
administración de (a) y (b).
30. Un kit que comprende
- (a)
- un primer agente terapéutico que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo;
- (b)
- un segundo agente terapéutico que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y
- (c)
- instrucciones para la administración de dichos agentes primero y segundo para lograr el efecto terapéutico, envasados en asociación.
31. Un kit de acuerdo con la
reivindicación 29 que comprende besilato de amlodipino.
32. Un kit de acuerdo con la
reivindicación 31 que comprende la sal hemicálcica de
atorvastatina.
33. Un kit de acuerdo con la
reivindicación 29 en el que los agentes terapéuticos están en formas
de dosificación separadas y el kit comprende instrucciones para la
administración separada de dichas formas de dosificación.
34. Un kit de acuerdo con la
reivindicación 29 en el que el kit comprende instrucciones para
administrar los agentes terapéuticos a diferentes intervalos de
dosificación.
35. Un kit de acuerdo con la
reivindicación 29 en el que los agentes activos están en una primera
y segunda formas de dosificación respectivamente junto con un
vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en cada forma de
dosificación.
36. Un kit de acuerdo con la
reivindicación 35, en el que la forma de dosificación es adecuada
para la administración oral y comprende una solución, suspensión,
comprimido, píldora, cápsula, o polvo.
37. Un kit de acuerdo con la
reivindicación 29 que comprende mesilato de amlodipino.
38. Un kit de acuerdo con la
reivindicación 28 que comprende tosilato de amlodipino.
39. Un kit de acuerdo con la
reivindicación 28 en el que la cantidad de amlodipino está entre
aproximadamente 2,5 mg y aproximadamente 20 mg la cantidad de
terapéuticamente eficaz de atorvastatina está entre aproximadamente
2,5 y aproximadamente 160 mg.
40. Un kit de acuerdo con la
reivindicación 28 en el que la cantidad terapéuticamente eficaz de
amlodipino está entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 10 mg y
la cantidad de terapéuticamente eficaz de atorvastatina está entre
aproximadamente 10 y aproximadamente 80 mg.
41. Un kit de acuerdo con la
reivindicación 28 que comprende entre aproximadamente 5 mg y
aproximadamente 10 mg de besilato de amlodipino y entre
aproximadamente 10 mg y aproximadamente 80 mg de la sal hemicálcica
de atorvastatina.
42. Un kit de acuerdo con la
reivindicación 28 que comprende 5 mg de besilato de amlodipino y 10
mg de la sal hemicálcica de atorvastatina.
43. Un kit de acuerdo con la
reivindicación 28 que comprende 5 mg de besilato de amlodipino y 80
mg de la sal hemicálcica de atorvastatina.
44. Un kit de acuerdo con la
reivindicación 28 que comprende 10 mg de besilato de amlodipino y 10
mg de la sal hemicálcica de atorvastatina.
45. Un kit de acuerdo con la
reivindicación 28 que comprende 10 mg de besilato de amlodipino y 80
mg de la sal hemicálcica de atorvastatina.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US5727597P | 1997-08-29 | 1997-08-29 | |
US57275P | 1997-08-29 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2266961T3 true ES2266961T3 (es) | 2007-03-01 |
Family
ID=22009597
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES04013754T Expired - Lifetime ES2266961T3 (es) | 1997-08-29 | 1998-08-11 | Combinaciones terapeuticas que comprenden amlodipino y atorvastatina. |
ES98936587T Expired - Lifetime ES2227865T3 (es) | 1997-08-29 | 1998-08-11 | Combinaciones terapeuticas que comprende amlodipina y atorvastatina. |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES98936587T Expired - Lifetime ES2227865T3 (es) | 1997-08-29 | 1998-08-11 | Combinaciones terapeuticas que comprende amlodipina y atorvastatina. |
Country Status (49)
Families Citing this family (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6642268B2 (en) | 1994-09-13 | 2003-11-04 | G.D. Searle & Co. | Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors |
US6262277B1 (en) | 1994-09-13 | 2001-07-17 | G.D. Searle And Company | Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
UA53716C2 (uk) | 1997-06-25 | 2003-02-17 | Пфайзер Продактс Інк. | Тартратна сіль заміщеного дипептиду, спосіб її одержання, проміжні сполуки та спосіб їх одержання, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб підвищення рівнів ендогенного гормону росту та спосіб лікування або профілактики захворювань (варіанти) |
GT199800127A (es) * | 1997-08-29 | 2000-02-01 | Combinaciones terapeuticas. | |
CZ20013793A3 (cs) * | 1999-04-23 | 2002-05-15 | R. Preston Mason | Farmaceutický prostředek obsahující amlodipin, způsob léčby a způsob sniľování krevního tlaku |
US7129265B2 (en) * | 1999-04-23 | 2006-10-31 | Mason R Preston | Synergistic effects of amlodipine and atorvastatin metabolite as a basis for combination therapy |
HN2000000050A (es) | 1999-05-27 | 2001-02-02 | Pfizer Prod Inc | Sal mutua de amlodipino y atorvastatina |
EE200100631A (et) * | 1999-05-27 | 2003-02-17 | Pfizer Products Inc. | Amlodipiini ja atorvastatiini ühised eelravimid |
CA2314517A1 (en) | 1999-07-26 | 2001-01-26 | Gust H. Bardy | System and method for determining a reference baseline of individual patient status for use in an automated collection and analysis patient care system |
DZ3218A1 (fr) | 1999-10-11 | 2001-04-19 | Pfizer | Pyrimidine-7-ones 5-(2-substitutees-5-heterocyclylsulphonylpyride-3-yl)-dihydropyrazolo[4,3-d] servant d'inhibiteurs de la phosphodiesterase |
US6336903B1 (en) | 1999-11-16 | 2002-01-08 | Cardiac Intelligence Corp. | Automated collection and analysis patient care system and method for diagnosing and monitoring congestive heart failure and outcomes thereof |
US6835742B2 (en) * | 2000-08-04 | 2004-12-28 | R. Preston Mason | Synergistic effect of amlodipine and atorvastatin on cholesterol crystal formation inhibition and aortic endothelial cell nitric oxide release |
US20050119270A1 (en) * | 2000-08-04 | 2005-06-02 | Mason R. P. | Synergistic effect of amlodipine and atorvastatin on aortic endothelial cell nitric oxide release |
WO2002017913A1 (fr) * | 2000-08-30 | 2002-03-07 | Sankyo Company, Limited | Compositions medicinales utilisees dans la prevention ou le traitement de l'insuffisance cardiaque |
GB0027410D0 (en) * | 2000-11-09 | 2000-12-27 | Pfizer Ltd | Mutual prodrug of amlodipine and atorvastatin |
US6737430B2 (en) | 2000-11-09 | 2004-05-18 | Pfizer, Inc. | Mutual prodrug of amlodipine and atorvastatin |
PE20030324A1 (es) * | 2001-07-31 | 2003-04-03 | Warner Lambert Co | Composiciones farmaceuticas de amlodipina y atorvastatina |
US20030044459A1 (en) * | 2001-09-04 | 2003-03-06 | Pfizer Inc. | Biomodulated multiparticulate formulations |
US7670612B2 (en) * | 2002-04-10 | 2010-03-02 | Innercap Technologies, Inc. | Multi-phase, multi-compartment capsular delivery apparatus and methods for using same |
US20040053842A1 (en) * | 2002-07-02 | 2004-03-18 | Pfizer Inc. | Methods of treatment with CETP inhibitors and antihypertensive agents |
US7071210B2 (en) * | 2002-07-02 | 2006-07-04 | Pfizer Inc. | CETP inhibitors in combination with antihypertensive agents and uses thereof |
US20050182106A1 (en) * | 2002-07-11 | 2005-08-18 | Sankyo Company, Limited | Medicinal composition for mitigating blood lipid or lowering blood homocysteine |
US20040198789A1 (en) * | 2003-02-28 | 2004-10-07 | Recordati Ireland Limited | Lercanidipine/ARB/diuretic therapeutic combinations |
CA2523808A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-12-23 | Ambit Biosciences Corporation | Pyrrole compounds and uses thereof |
US20050182125A1 (en) * | 2003-05-16 | 2005-08-18 | Ambit Biosciences Corporation | Pyrrole compounds and uses thereof |
US20040248972A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-12-09 | Ambit Biosciences Corporation | Compounds and uses thereof |
US20040253305A1 (en) * | 2003-06-12 | 2004-12-16 | Luner Paul E. | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
US20050271717A1 (en) * | 2003-06-12 | 2005-12-08 | Alfred Berchielli | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
WO2005097191A2 (en) * | 2004-04-04 | 2005-10-20 | Sepracor Inc. | COMBINATIONS COMPRISING (S)- AMLODIPINE AND A HMG-CoA REDUCTASE INHIBITOR OR CHOLESTEROL ABSORPOTION INHIBITOR OR BOTH, AND METHODS FOR REDUCING HYPERTENSION |
JP4509118B2 (ja) * | 2004-10-06 | 2010-07-21 | エルメッド エーザイ株式会社 | 医薬組成物及びその製造方法、並びに医薬組成物におけるジヒドロピリジン系化合物の安定化方法 |
EP1827448A1 (en) | 2004-12-15 | 2007-09-05 | Solvay Pharmaceuticals GmbH | Pharmaceutical compositions comprising nep-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and hmg coa reductase inhibitors |
KR100582347B1 (ko) * | 2004-12-30 | 2006-05-22 | 한미약품 주식회사 | 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 a 환원효소 억제제및 고혈압 치료제의 복합제제 및 그의 제조방법 |
ES2558799T3 (es) * | 2006-03-29 | 2016-02-08 | Kowa Company, Ltd. | Agente reductor de triglicéridos y agente de mejora del hiperinsulinismo |
JP2008044870A (ja) * | 2006-08-11 | 2008-02-28 | Elmed Eisai Kk | 医薬組成物及びその製造方法 |
WO2008023869A1 (en) * | 2006-08-24 | 2008-02-28 | Hanall Pharmaceutical Co., Ltd. | Combined pharmeceutical formulation with controlled-release comprising dihydropyridine calcium channel blockers and hmg-coa reductase inhibitors |
PL2120878T3 (pl) | 2007-02-09 | 2015-01-30 | Alphapharm Pty Ltd | Postać dawkowania zawierająca dwa czynne składniki farmaceutyczne o różnych postaciach fizycznych |
US8048880B2 (en) * | 2007-05-03 | 2011-11-01 | Anthera Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of cardiovascular disease and dyslipidemia using secretory phospholipase A2 (SPLA2) inhibitors and SPLA2 inhibitor combination therapies |
CA2686157A1 (en) * | 2007-05-03 | 2008-11-13 | Joaquim Trias | Treatment of cardiovascular disease and dyslipidemia using secretory phospholipase a2 (spla2) inhibitors and spla2 inhibitor combination therapies |
CN101433538B (zh) * | 2007-11-12 | 2012-07-25 | 北京瑞康医药技术有限公司 | 含有氨氯地平和烟酸的治疗组合物 |
CN101433539A (zh) * | 2007-11-12 | 2009-05-20 | 北京瑞康医药技术有限公司 | 含有烟酸氨氯地平和他汀类药物的治疗组合物 |
EP2161024A1 (de) | 2008-09-05 | 2010-03-10 | Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf | Kombinationspräparat zur Behandlung von Krebs |
IT1400309B1 (it) | 2010-05-10 | 2013-05-24 | Menarini Int Operations Lu Sa | Associazione di inibitori della xantina ossidasi e calcio antagonisti e loro uso. |
CN102755322B (zh) * | 2012-07-24 | 2013-12-11 | 兆科药业(广州)有限公司 | 一种乐卡地平和阿托伐他汀复方制剂 |
CN105758967B (zh) * | 2016-03-24 | 2017-10-27 | 中国药科大学 | 诊断区分冠状动脉粥样硬化和稳定型心绞痛的标志物群 |
CN110915354B (zh) * | 2019-12-05 | 2021-11-23 | 重庆市农业科学院 | 一种马铃薯种薯自动切块机 |
US11452690B1 (en) | 2021-01-27 | 2022-09-27 | ECI Pharmaceuticals, LLC | Oral liquid compositions comprising amlodipine besylate and methods of using the same |
Family Cites Families (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5612114B2 (es) | 1974-06-07 | 1981-03-18 | ||
US4231938A (en) | 1979-06-15 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
US4444784A (en) | 1980-08-05 | 1984-04-24 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
DK149080C (da) | 1980-06-06 | 1986-07-28 | Sankyo Co | Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre |
US4450171A (en) | 1980-08-05 | 1984-05-22 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
DK161312C (da) * | 1982-03-11 | 1991-12-09 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden |
US4448784A (en) | 1982-04-12 | 1984-05-15 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 1-(Aminoalkylphenyl and aminoalkylbenzyl)-indoles and indolines and analgesic method of use thereof |
US4739073A (en) | 1983-11-04 | 1988-04-19 | Sandoz Pharmaceuticals Corp. | Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof |
US5208225A (en) * | 1986-02-27 | 1993-05-04 | Warner-Lambert Company | Compositions containing fixed combinations |
GB8608335D0 (en) * | 1986-04-04 | 1986-05-08 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically acceptable salts |
US4681893A (en) * | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
DE3807895A1 (de) | 1988-03-10 | 1989-09-21 | Knoll Ag | Erzeugnisse, enthaltend einen calciumantagonisten und einen lipidsenker |
US4804770A (en) | 1988-04-29 | 1989-02-14 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing a keto-phosphonate intermediate useful in preparing HMG-CoA reductase inhibitors |
US5273985A (en) * | 1988-07-04 | 1993-12-28 | Eisai Co., Ltd. | Glycerin derivative and its pharmacological use |
IE940109L (en) | 1988-10-13 | 1990-04-13 | Sandoz Ag | 7-substituted-hept-6-enoic and -heptanoic acids and¹derivatives thereof |
US4920123A (en) | 1988-10-21 | 1990-04-24 | Beyer Jr Karl H | Method for controlling and/or lowering serum triglyceride and/or cholesterol levels in mammals |
FI94339C (fi) * | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
US5622985A (en) | 1990-06-11 | 1997-04-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for preventing a second heart attack employing an HMG CoA reductase inhibitor |
US5155120A (en) * | 1991-01-14 | 1992-10-13 | Pfizer Inc | Method for treating congestive heart failure |
US5208037A (en) * | 1991-04-22 | 1993-05-04 | Alza Corporation | Dosage forms comprising polymers comprising different molecular weights |
DE4309553A1 (de) | 1993-03-24 | 1994-09-29 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 3R,5S-(+)-Natrium-erythro-(E)-7-(4-(4-flurophenyl)-2,6-diisopropyl-5-methoxymethyl-pyrid-3-yl)-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat |
IN176897B (es) | 1993-10-29 | 1996-09-28 | Cadila Lab Ltd | |
US5385929A (en) | 1994-05-04 | 1995-01-31 | Warner-Lambert Company | [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles |
US5447922A (en) * | 1994-08-24 | 1995-09-05 | Bristol-Myers Squibb Company | α-phosphonosulfinic squalene synthetase inhibitors |
EP0738510A3 (fr) | 1995-04-20 | 2005-12-21 | L'oreal | Utilisation d'un inhibiteur d'HMG-coenzyme A-reductase pour lutter contre le vieillissement de la peau et pour traiter l'acné. Composition comprenant au moins un inhibiteur HMG-coenzyme A reductase et au moins un actif possédant des propriétes desquamantes |
NO318765B1 (no) * | 1995-07-03 | 2005-05-02 | Sankyo Co | Anvendelse av en HMG-CoA reduktaseinhibitor og en insulinsensibilisator til fremstilling av et medikament for forebyggelse eller behandling av arteriosklerose eller xantom, samt pakket farmasoytisk preparat som omfatter de to midlene i separate porsjoner. |
DE19539363A1 (de) | 1995-10-23 | 1997-04-24 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformen |
WO1997016184A1 (en) * | 1995-11-02 | 1997-05-09 | Warner-Lambert Company | Method and pharmaceutical composition for regulating lipid concentration |
US6180660B1 (en) * | 1997-08-26 | 2001-01-30 | Merck & Co., Inc. | Cholesterol-lowering therapy |
GT199800126A (es) * | 1997-08-29 | 2000-01-29 | Terapia de combinacion. | |
GT199800127A (es) * | 1997-08-29 | 2000-02-01 | Combinaciones terapeuticas. | |
EE200100631A (et) * | 1999-05-27 | 2003-02-17 | Pfizer Products Inc. | Amlodipiini ja atorvastatiini ühised eelravimid |
HN2000000050A (es) * | 1999-05-27 | 2001-02-02 | Pfizer Prod Inc | Sal mutua de amlodipino y atorvastatina |
US20030092745A1 (en) * | 2000-02-25 | 2003-05-15 | Pfizer Inc. | Combination therapy |
US7925624B2 (en) * | 2006-03-31 | 2011-04-12 | Amazon Technologies, Inc. | System and method for providing high availability data |
-
1998
- 1998-08-10 GT GT199800127A patent/GT199800127A/es unknown
- 1998-08-11 DK DK04013754T patent/DK1491193T3/da active
- 1998-08-11 AT AT98936587T patent/ATE277615T1/de active
- 1998-08-11 EP EP04013754A patent/EP1491193B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-11 DE DE69835245T patent/DE69835245T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-11 CZ CZ20000511A patent/CZ301081B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-11 KR KR1020007002144A patent/KR20010023498A/ko active Search and Examination
- 1998-08-11 DK DK98936587T patent/DK1003503T3/da active
- 1998-08-11 DE DE69826683T patent/DE69826683T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-11 AU AU85548/98A patent/AU755636B2/en not_active Expired
- 1998-08-11 ES ES04013754T patent/ES2266961T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-11 BR BR9812030-1A patent/BR9812030A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-08-11 CN CN98808460A patent/CN1268052A/zh active Pending
- 1998-08-11 EP EP04013717A patent/EP1468682A1/en not_active Ceased
- 1998-08-11 SK SK204-2000A patent/SK284958B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-08-11 IL IL13430398A patent/IL134303A0/xx unknown
- 1998-08-11 SI SI9830843T patent/SI1491193T1/sl unknown
- 1998-08-11 PL PL339092A patent/PL192360B1/pl unknown
- 1998-08-11 TR TR2000/00561T patent/TR200000561T2/xx unknown
- 1998-08-11 EP EP98936587A patent/EP1003503B1/en not_active Revoked
- 1998-08-11 HU HU0003656A patent/HUP0003656A3/hu not_active Application Discontinuation
- 1998-08-11 PA PA19988457101A patent/PA8457101A1/es unknown
- 1998-08-11 ID IDW20000377A patent/ID23670A/id unknown
- 1998-08-11 CN CNA200710110238XA patent/CN101062035A/zh active Pending
- 1998-08-11 CA CA002301732A patent/CA2301732C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-11 NZ NZ537880A patent/NZ537880A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-08-11 RS YUP-21/00A patent/RS50485B/sr unknown
- 1998-08-11 WO PCT/IB1998/001225 patent/WO1999011259A1/en active IP Right Grant
- 1998-08-11 AT AT04013754T patent/ATE332689T1/de active
- 1998-08-11 JP JP2000508362A patent/JP2001514222A/ja active Pending
- 1998-08-11 ME MEP-2008-790A patent/ME00545B/me unknown
- 1998-08-11 SI SI9830696T patent/SI1003503T1/xx unknown
- 1998-08-11 NZ NZ527158A patent/NZ527158A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-08-11 EA EA200000164A patent/EA003549B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-08-11 ES ES98936587T patent/ES2227865T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-11 PT PT04013754T patent/PT1491193E/pt unknown
- 1998-08-11 PT PT98936587T patent/PT1003503E/pt unknown
- 1998-08-18 HN HN1998000132A patent/HN1998000132A/es unknown
- 1998-08-24 PE PE1998000771A patent/PE107199A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-08-26 TW TW087114067A patent/TW592696B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-08-26 UY UY25157A patent/UY25157A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-08-26 DZ DZ980206A patent/DZ2596A1/xx active
- 1998-08-26 TN TNTNSN98156A patent/TNSN98156A1/fr unknown
- 1998-08-26 MA MA25227A patent/MA26535A1/fr unknown
- 1998-08-27 AR ARP980104288A patent/AR012269A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-08-27 MY MYPI98003935A patent/MY123993A/en unknown
- 1998-08-27 AP APAP/P/1998/001334A patent/AP1225A/en active
- 1998-08-27 CO CO98049138A patent/CO4970694A1/es unknown
- 1998-08-28 HR HR980473A patent/HRP980473B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-28 ZA ZA9807844A patent/ZA987844B/xx unknown
- 1998-11-08 UA UA2000021173A patent/UA71897C2/uk unknown
-
2000
- 2000-01-14 IS IS5343A patent/IS2029B/is unknown
- 2000-01-31 IL IL134303A patent/IL134303A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-02-18 OA OA1200000039A patent/OA11290A/en unknown
- 2000-02-22 BG BG104177A patent/BG64665B1/bg unknown
- 2000-02-25 US US09/512,914 patent/US6455574B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-28 NO NO20000998A patent/NO320267B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-08-07 US US10/214,058 patent/US20030008904A1/en active Pending
-
2003
- 2003-08-08 US US10/637,781 patent/US20040048906A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-03-19 JP JP2004080799A patent/JP2004210797A/ja active Pending
-
2006
- 2006-06-07 US US11/448,100 patent/US20060223865A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-21 LU LU91253C patent/LU91253I2/fr unknown
- 2006-07-21 CY CY20061101012T patent/CY1105108T1/el unknown
- 2006-08-07 US US11/499,753 patent/US20060270717A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-01-25 CY CY200700003C patent/CY2007003I1/el unknown
- 2007-08-10 GE GEAP200710225A patent/GEP20084338B/en unknown
-
2009
- 2009-04-21 US US12/427,420 patent/US20090297598A1/en not_active Abandoned
- 2009-06-01 GE GEAP200911279A patent/GEP20104874B/en unknown
-
2010
- 2010-01-07 JP JP2010002257A patent/JP2010111693A/ja active Pending
- 2010-03-10 US US12/721,065 patent/US20100168187A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-04-21 US US13/091,622 patent/US20110201654A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-04-12 US US13/445,339 patent/US20120208854A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-01-17 US US13/743,897 patent/US20130131125A1/en not_active Abandoned
- 2013-10-09 US US14/049,286 patent/US20140039017A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2266961T3 (es) | Combinaciones terapeuticas que comprenden amlodipino y atorvastatina. | |
ES2234134T3 (es) | Terapia de combinacion que comprende atorvastatina y un agente antihipertensor. | |
ES2287009T3 (es) | Sal mutua de amlodipina y atorvastatina. | |
AP1207A (en) | Combination therapy. | |
US20070149578A1 (en) | Combination Therapy | |
ES2220426T3 (es) | Profarmacos mutuos de amlodipino y atorvastatina. | |
ES2230733T3 (es) | Combinaciones estatina-carboxialquileter. | |
MXPA00002087A (es) | Combinaciones terapeuticas que contienen amlodipino y atorvastatina | |
MXPA00002085A (es) | Terapia de combinacion |