ME00545B - Terapeutske kombinacije koje sadrže amlodipin i atorvastatin - Google Patents

Terapeutske kombinacije koje sadrže amlodipin i atorvastatin

Info

Publication number
ME00545B
ME00545B MEP-2008-790A MEP79008A ME00545B ME 00545 B ME00545 B ME 00545B ME P79008 A MEP79008 A ME P79008A ME 00545 B ME00545 B ME 00545B
Authority
ME
Montenegro
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
composition
pharmaceutical composition
atorvastatin
amlodipine
Prior art date
Application number
MEP-2008-790A
Other languages
English (en)
Inventor
Jan Buch
Robert Andrew Donald Scott
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22009597&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ME00545(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of ME00545B publication Critical patent/ME00545B/me

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55577—Saponins; Quil A; QS21; ISCOMS
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Ovaj se pronalazak odnosi na farmaceutske kombinacije amlodipina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline i atorvastatina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, na komplete koji sadrže takve kombinacije i na primenu tih kombinacija za izradu medikamenata za liječenje angine pektoris, ateroskleroze, kombinovanog visokog pritiska i hiperlipidemije i za liječenje simptoma rizika za dobijanje srčanih oboljenja. Ovaj se pronalazak odnosi i na aditivne sinergističke kombinacije amlodipina i atorvastatina, pri čemu su te sinergističke kombinacije korisne za izradu medikamenata za liječenje angine pektoris, ateroskleroza, kombinovanog visokog pritiska i hiperlipidemije i simptoma rizika za dobijanje srčanih oboljenja.

Description

Ovaj se pronalazak odnosi na farmaceutske kombinacije amlodipina i njegovih farmaceutski prihvatljivih adicionih soli kiselina i atorvastatina i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, na komplete koji sadrže takve kombinacije i na postupke korišćenja takvih kombinacija za lečenje subjekata koji pate od angine pektoris, ateroskleroze, kombinovanog povišenog pritiska i hiperiipide-mije i za lečenje subjekata sa simptomima opasnosti od srčanog oboljenja, uključujući ljude. Ovaj se pronalazak takode odnosi na aditive i na sinergističke kombinacije amlodipina i atorvastatina, pri čemu su ti adiiivi i si nergističke kombinacije korisne kod lečenja subjekata koji pate od angine pektoris, ateroskleroze, kombinovanog povišenog pritiska i hipeilipidemije i onih subjekata kod kojih se javljaju simptomi ili znaci srčanog oboljenja, uključujući ljude.
POZNATO STANJE TEHNIKE
Pretvaranje 3-hidroksi-3-mctilgIutaril-koenzima A (HMG-CoA) u meva-lonat početni je i usporavajući stepen na putu biosinteze holesterola. Taj se ste-pen katalizuje enzimom HMG-CoA reduktaze. Statini sprečavaju HMG-CoA reduktazu da katalizuje pomenuto pretvaranje. Kao takvi, statini su kolektivno moćna sredstva za snižavanje lipida.
Atoivastatin kalcijum, opisan u američkom patentu br. 5. 273. 995, ovde uključenim kao literatura, sada se prodaje kao Lipi tor® i ima formuku
Atoivastatin kalcijum je jedan selektivan, konkurentan inhibitor HMG-CoA. Kao takav, atoivastatin je moćno jedinjenje za snižavanje lipida. Atoivastatin u vidu slobodne karboksilne kiseline javlja se pretežno kao lakton formule
i prikazanje u američkom patentu br. 4, 681, 893, ovde uključenim kao literatura.
Amlodipin i srodna dihidropiiidinska jedinjenja opisani su u američkom patentu br. 4, 572, 909, ovde uključenom kao literatura, kao moćna protivishemi-čka sredstva i sredstva protiv povišenog pritiska. Američki patent br. 4, 879, 303, ovde uključen kao literatura, opisuje benzensulfonatsku so amlođipina (takoele nazvanu i amlodipin besilat). Amlodipin i amlodipin besilat moćni su i dugotrajni blokatori kalcijumovih kanala. Kao takvi, amlodipin, amlodipin besilat i druge farmaceutski prihvatljive adicionc soli kiselina amlođipina imaju primenu kao sredstva protiv povišenog pritiska i kao protivishemička sredstva. Amlodipin i njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiselina takode su opisane u američkom patentu br, 5, 155, 120. gde se kaže da imaju primemu kod lečenja kongestivnog srčanog udara. Amlodipin besilat se sada prodaje kao Norvasc®. Amlodipin ima formulu
Ateroskleroza je stanje karakteristično po nepravilno raspoređenim naslagama lipida u unutrašnjosti arterija, uključujući koronarne, karotidne i periferne arterije. Aterosklerotičko koronarno srčano oboljenje (u daljem tekstu CHD) odgovorno je za 53% svih smrtnih slučajeva koji se pripisuju nekom kardiovaskularnom uzroku. CHD je odgovorno za skoro polovinu (oko 50-60 milijardi dolara) od ukupnih troškova za lečenje kardiovaskularnih oboljenja u SAD i za oko 6% celokupnog nacionalnog troška za zdravstvo svake godine. I pored napora da se modifikuju sekundarni faktori rizika kao što su, između ostalog, pušenje, gojaznost, nedovoljno kretanja i vežbanja, i da se lcči dislipidemija korigovanjem ishrane i primenom lekova, CHD ostaje najčešći uzrok smrti u SAD.
Visoki nivoi kolesterola i lipida u kivd stanja su koja su povezana sa početkom aterosklcrozc. Poznato je da su inhibitori reduktaze 3 hidroksi-3 metilglutni il-koenzima A (HMCJ-CoA reduktaza) efikasni kod snižavanja nivoa kolesterola u krvnoj plazmi, posebno kolesterol lipoproteina male gustinc (1.. DL-
C), kod čovcka (Brown and Goldstein, New England Journal of Medicine, 198 J, 305, No. 9, 515-517). Sad je utvrđeno da snižavanje nivoa LDL-C obezbeduje zaštitu od kornonarnog srčanog oboljenja (videti, na primer, The Scandinavian Simvastatin Sur\'ival Study Group: Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patientswith coronary heart disease: The Scandinavian Simvastatin Survjval Study (4S), Lancet, 199, 344, 1383-89; i Shepherd,. 1. i dr., Trevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hyperchoIesterolemia, Ne\v England Journal of Medicine, 1995, 333, 1301-07).
Angina pectoris je ozbiljan stežući bol, koji se često širi od predsrčanog dela do levog ramena i niz levu ruku. Često je angina pektoris posledica ishemije srca i obično je izazvana koronarnim oboljenjem.
Danas se lečenje simptomatične angine pektoris značajno menjn od zemlje do zemlje. U SAD pacijenti koji imaju simptomatičnu, stabilnu anginu pektoris često se ieče hirurškim putem ili pomoću PTCA (perkutane translumi-nalne koronarna angioplastije). Pacijenti koji su podvrgnuti PTCA ili drugim hirurškim postupcima namenjenim za lečenje angine pektoris često su izloženi komplikacijama kao što je restenoza. Ta se restenoza može manifestovati bilo kao kratkotrajna proliferativna reakcija na traumu izazvanu angioplastijom, bilo kao dugotrajan razvoj aterosklerotičnog procesa i u implantiranim kivnim sudovima i u segmentima podvrgnutim angioplastiji.
Simptomatično lečenje angine pektoris obuhvata davanje izvesnog broja lekova, često u vidu kombinacije dve ili više od sledećih klasa: beta blokatori, nitrati i blokatori kalcijumovih kanala. Većina, ako ne i svi, od tih pacijenata zahteva i terapiju nekim sredstvom za snižavanje lipida. Američki Nacionalni program za upoznavanje holesterola (National Cholesterol EducationProgram -NCEP) posmatra pacijente sa postojećim oboljenjem koronarne arterije kao posebnu klasu koja zahteva agresivno delovanje na povišeni LDL-C.
Amlodipi pomaže na sprečavanju ishemije miokarada kod pacijenata sa iznuđenom anginom pektoris smanjenjem ukupnog perifernog otpora, ili posle-dičnog opterećenja što smanjuje proizveden pritisak a time i potreban kiseonik za miokard na bilo kom datom nivou vežbanja. Kod pacijenata sa vazospa-stičnom anginom pektoris pokazalo se da amlodipin sprečava sužavanje i time uspostavlja snabđevanje miokarda kiseonikom. Dalje se pokazalo da amlodipin povećava snabđevanje miokarda kiseonikom širenjemm koronarnih arterija.
Povećani pritisak se često javlja zajedno sa hiperlipidemijom i oba se oboljenja smatraju za glavni faktor rizika za razvoj srčanog oboljenja koje na kraju dovodi do nepovoljnih stanja srca. Ovo nagomiiavanjc faktora rizika vero-vatno je posledica jednog opšteg mehanizma. Dalje je prilagodavnnje pacijenta lečenju visokog pritiska obično bolje nego njegovo prilagođnvanje lečenju h i peri i piclem i je. Zbog toga bi za pacijente bilo pogodno da imaju jednu jedinu terapiju za lečenje oba ova stanja.
Koronarno je srčano oboljenje jedno oboljenje kod koga se javljaju brojni činioci, a čija je pojava i ozbiljnost zavisna od profila lipida. prisustva dijabetesa i od pola subjekta. Na njegovu pojavu takode utiče pušenje i hipertrofija leve komore koja je posledica povišenog pritiska. Da bi se značajnije smanjio rizik od koronarnog srčanog oboljenja, važno je da se leći ceo spektar rizika. Tako. na primer. pokušaji intervencija kod visokog krvnog pritiska nisu pokazali potpunu normalizaciju smrtnosti od kardiovaskularnih oštećenja usled koronarnog srčanog oboljenja. Lečenje inhibitorima sinteze holesterola kod pacijenata sa i bez oboljenja koronarne arterije smanjuje rizik od kardiovaskularnih oštećenja i smrtnosti.
Fremingemska studija srca (Framingham Heart Stucly), jedna tekuća istraživačka studija odraslih ljudi i žena, pokazala je da se izvesni faktori rizika mogu koristiti za predviđanje raz-voja koronarnog srčanog oboljenja. (Vidcti Wi|son et al., Am. J. Cardiol., 1987, 59( 14): 91G-94G. ) Ti faktori obuhvataju starost, pol, ukupan nivo holesterola, nivo lipoproteina velike gustine (F1DL), sistolni krvni pritisak, pušenje cigareta, netoleranciju na glukozu i uvećanje srca (hipertrofija leve komore na elektro-karđiogramu, ehokardiogramu ili povećano srce na rendgenskom snimku grudi). Računske mašine i računari mogu se lako programirati koristeći jednu multi-varijantnu logističku fukciju koja omogućuje proračun uslovne verovatnoće kardiovaskularnih poremećaja. Ta određivanja, zasnovana na iskustvu sa 5 209 muškaraca i žena koji su učestvovali u Fremin-gemskoj studiji, procenjuje rizik od oboljenja koronarne arterije u toku promen-Ijivih perioda nastavljene kontrole. Modeliranjem dobijene verovatnoće pojave poremećaja kreću se u opsegu od ispod 1% pa do preko 80% tokom jednog proizvoljno izabranog šestogodišnjeg perioda. Međutim, te su verovatnoće obično manje od 10% i retko kad prelaze 45% kod muškaraca i 25% kod žena.
Kramsch i dr., Journal of Human Hypertension (1995) (Suppl. ), 53-59, opisuju primenu blokatora kalcijumovih kanala, uključujući amlodipin, za lečenje ateroskleroze. Taj dokument dalje ukazuje da se ateroskleroza može lečiti jednom kombinacijom amlodipina i nekog sredstva za snižavanje lipida. Ispitivanja na ljudima su pokazala da blokatori kalcijumovih kanala imaju povoljno dejstvo kod lečenja ranih aterosklerotičnih lezija. (Viđeti, na primer, Lichtlen, P. R. i dr., Retardation of angiographic progression of coronary artery disease by nifedipine, Lancet, 1990, 335, 1109-13; i NVaters, D. i dr., A controlled clinical trial to assess the effect of a calcium channel blocker on the progression of ćoro na 17 atheroselerosis, Circulation, 1990, 82, 1940-53. ) Američki patent br. 4, 681, 893 opisuje da su izvesni statini, uključujući atovarastatin, hipolipodemički agensi i da su kao takvi korisni kod lečenja ateroskleroze. Jukema i dr., Circulation, 1995 (Supl. 1), 1-197, objavljuju da ima dokaza da blokatori kalcijumovih kanala deluju sinergistički u kombinaciji sa sredstvima za snižavanje lipida (na primer inhibitorima HMG-CoA reduktaze), posebno sa pravasta-tinom. Orekhov i dr., Cardiovascukar Drugs and Therapy, 1997, 1 1, 350 opisuju primenu amlodipina u kombinaciji sa lovastatinom za lečenje ateroskleroze.
PREGLED PRONALASKA
Ovaj pronalazak usmeren na jednu farmaceutsku kompoziciju, u daljem tekstu označenu kao "Kompozicija A", koja sadrži:
a) izvesnu količinu amlodipina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive ađicione soli kiseline,
h) izvesnu količinu atorvastatina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive
soli. i
c) neki farmaceutski prihvatljiv nosač ili rnzrcđivnč.
Pronalazak je posebno usmeren na jednu farmaceutsku komopoziciju, u daljem tekstu označenu kao "Kompozicija AA", oci Kompozicije A koja sadrži amlodipin besilat. .
Pronalazak je posebno usmeren na jednu farmaceutsku kompoziciju, u daljem tekstu označenu kao "Kompozicija AB", od Kompozicije AA koja sadrži polukalcijumovu so atorvastatina.
Pronalazak je takode usmeren na jednu prvu farmaceutsku kompoziciju, u daljem tekstu nazvanu "Kompozicija B", za primenu sa jednom drugom farmaceutskom kompozicijom za ostvarivanje delovanja protiv povišenog pritiska i liipo-lipidemičnog delovanja u jednom sisaru koji pati od visokog pritiska i hiperli-pidemije, koja su delovanja jača od zbira delovanja protiv visokog pritiska i hipo-lipidemičkog delovnja ostvarenih odvojenim davanjem prve i druge farmaceutske kompozicije, pri čemu druga farmaceutska kompozicija sadrži određenu količinu amlodipina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline i neki farmaceutski prihvatljiv nosač ili razređivač, dok prva farmaceutska kompozicija sadrži određenu količinu atorvastatina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli i neki farmaceutski prihvatljiv nosač ili razređivač.
Ovaj je pronalazak posebno usmeren na prvu farmaceutsku kompoziciju, u daljem tekstu nazvanu "Kompozicija BA", od Kompozicije B pri čemu ova druga farmaceutska kompozicija sadrži amlodipin besilat.
Pronalazak je posebno usmeren na prvu farmaceutsku kompoziciju, u daljem tekstu nazvanu "Koni pozi čija BB", od kompozicije BA koja sadrži polukalcijumovu so atorvastatina.
Pronalazak je takode usmeren na jednu prvu farmaceutsku kompoziciju, u daljem tekstu nazvanu "Kompozicija C", za primenu sa jednom drugom farmaceutskom kompozicijom za ostvarivanje delovanja protiv povišenog pritiska i hipo-lipidemičnog delovanja u jednom sisaru koji pati od visokog pritiska i hipcrli-piđemije, koja su delovanja jača od zbira delovanja protiv visokog pritiska i hipo-lipidemičkog delovnja ostvarenih odvojenim davanjem prve i druge farmaceutske kompozicije, pri čemu druga farmaceutska kompozicija sadrži određenu količinu atorvastatina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli i neki farmaceutski prihvatljiv nosač ili razređivač, dok piva farmaceutska kompozicija sadrži određenu količinu amlodipina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline i neki farmaceutski prihvatljiv nosač ili razređivač.
Ovaj je pronalazak posebno usmeren na prvu farmaceutsku kompoziciju, u daljem tekstu nazvanu "Kompozicija CA", od Kompozicije C koja sadrži amlodipin besilat.
Pronalazak je posebno usmeren na prvu farmaceutsku kompoziciju, u daljem tekstu nazvanu "Kompozicija CB", od kompozicije CA koja druga farmaceutska kompozicija sadrži polukalcijumovu so atorvastatina.
Pronalazak je takode usmeren na jednu pivu farmaceutsku kompoziciju, u daljem tekstu nazvanu "Kompozicija D", za primenu sa jednom drugom farmaceutskom kompozicijom za ostvarivanje delovanja protiv povišenog pritiska i hipo-lipiđemičnog delovanja u jednom sisaru koji pati od visokog pritiska i liiperli-piđemije, koja su delovanja jača od zbira delovanja protiv visokog pritiska i hipo-lipiđcmičkog delovnja ostvarenih odvojenim davanjem prve i druge farmaceutske kompozicije, pri čemu druga farmaceutska kompozicija sadrži određenu količinu atorvastatina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli i neki farmaceutski prihvatljiv nosač ili razređivač, dok prva farmaceutska kompozicija sadrži određenu količinu amloilipina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline i neki farmaceutski prihvatljiv nosač ili razređivač.
Ovaj je pronalazak posebno usmeren na prvu farmaceutsku kompoziciju, u daljem tekstu nazvanu "Kompozicija DA", od Kompozicije D koja sadrži amlodipin besilat.
Pronalazak je posebno usmeren na prvu farmaceutsku kompoziciju, u daljem tekstu nazvanu "Kompozicija DB", od kompozicije I3A pri čemu ta druga farmaceutska kompozicija sadrži polukalcijumovu so atorvastatina.
Pronalazak je takode usmeren na jednu pivu farmaceutsku kompoziciju, u daljem tekstu nazvanu "Kompozicija E", za primenu sa jednom drugom farmaceutskom kompozicijom za ostvarivanje delovanja protiv povišenog pritiska i hipo-lipidemičnog delovanja u jednom sisatu koji pati od visokog pritiska i hiperli-piđemije, koja su delovanja jača od zbira delovanja protiv visokog pritiska i hipo-lipidemičkog delovnja ostvarenih odvojenim davanjem prve i druge farmaceutske kompozicije, pri čemu druga farmaceutska kompozicija sadrži određenu količinu amlodipina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline i neki farmaceutski prihvatljiv nosač ili razređivač, dok piva farmaceutska kompozicija sadrži određenu količinu atorvastatina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli i neki farmaceutski prihvatljiv nosač ili razređivač.
Ovaj je pronalazak posebno usmeren na pivu farmaceutsku kompoziciju, u daljem tekstu nazvanu "Kompozicija EA", od Kompozicije E pri čemu ova druga farmaceutska kompozicija sadrži amlodipin besilat.
Pronalazak je posebno usmeren na pivu farmaceutsku kompoziciju, u daljem tekstu nazvanu "Kompozicija EB", od kompozicije EA koja sadrži polukalcijumovu so atorvastatina.
Pronalazak je takode usmeren na jednu pivu farmaceutsku kompoziciju, u daljem tekstu nazvanu "Kompozicija F“, za primenu sa jednom drugom farmaceutskom kompozicijom za ostvarivanje antianginskog delovanja u jednom sisani koji pati od angine pektoris, koje je delovanje jače od zbira delovanja protiv angine pektoris ostvarenog odvojenim davanjem prve i druge farmaceutske kompozicije, pri čemu druga farmaceutska kompozicija sadrži određenu količinu atorvastatina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli i neki farmaceutski prihvatljiv nosač ili razređivač, dok prva farmaceutska kompozicija sadrži određenu količinu amlodipina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline i neki farmaceutski prihvatljiv nosač ili razređivač.
Ovaj je pronalazak posebno usmeren na pivu farmaceutsku kompoziciju, u daljem tekstu nazvanu "Kompozicija EA", od Kompozicije F koja sadrži amlodipin besilat.
Pronalazak je posebno usmeren na pivu farmaceutsku kompoziciju, u daljem tekstu nazvanu "Kompozicija FB", od kompozicije FA pri čemu ta druga farmaceutska kompozicija sadrži polukalcijumovu so atorvastatina.
Pronalazak je takode usmeren na jednu pivu farmaceutsku kompoziciju, u daljem tekstu nazvanu "Kompozicija (i", za primenu sa jednom drugom farmaceutskom kompozicijom za ostvarivanje antianginskog delovanja u jednom sisalu koji pali od angine pektoris. koje je delovanje. jače od zbira delovanja protiv angine pektoris ostvarenog odvojenim davanjem prve i druge farmaceutske kompozicije, pri čemu druga farmaceutska kompozicija sadrži određenu količinu amlodipina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive ađicione soli kiseline i neki farmaceutski prihvatljiv nosač ili razredivač, dok piva farmaceutska kompozicija sadrži određenu količinu atorvastatina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli i neki farmaceutski prihvatljiv nosač ili razredivač.
Ovaj je pronalazak posebno usmeren na prvu farmaceutsku kompoziciju, u daljem tekstu nazvanu "Kompozicija GA", od Kompozicije G pri čemu ta druga farccutska kompozicija sadrži amlodipin besilat.
Pronalazak je posebno usmeren na prvu farmaceutsku kompoziciju, u daljem tekstu nazvanu "Kompozicija GB", od kompozicije G koja sadrži polukalcijumovu so atorvastatina.
Pronalazak je takode usmeren na jednu prvu farmaceutsku kompoziciju, u daljem tekstu nazvanu "Kompozicija H", za primenu sa jednom drugom farmaceutskom kompozicijom za ostvarivanje antianginskog delovanja u jednom sisani koji pati od angine pektoris, koje je delovanje jače od zbira delovanja protiv angine pektoris ostvarenog odvojenim davanjem prve i druge farmaceutske kompozicije, pri čemu druga farmaceutska kompozicija sadrži određenu količinu atorvastatina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli i neki farmaceutski prihvatljiv nosač ili razredivač, dok prva farmaceutska kompozicija sadrži određenu količinu amlodipina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive ađicione soli kiseline i neki farmaceutski prihvatljiv nosač ili razredivač.
. Ovaj je pronalazak posebno usmeren na prvu farmaceutsku kompoziciju, u daljem tekstu nazvanu "Kompozicija HA"; od Kompozicije H koja sadrži arfjlođipin besilat.
Pronalazak je posebno usmeren na prvu farmaceutsku kompoziciju, u daljem tekstu nazvanu "Kompozicija HB", od kompozicije HA pri čemu ta druga farmaceutska kompozicija sadrži polukalcijumovu so atorvastatina.
Pronalazak je takode usmeren na jednu prvu farmaceutsku kompoziciju, u daljem tekstu nazvanu "Kompozicija J", za primenu sa jednom drugom farmaceutskom kompozicijom za ostvarivanje antianginskog delovanja u jednom sisani koji pati od angine pektoris, koje je delovanje jače od zbira delovanja protiv angine pektoris ostvarenog odvojenim davanjem prve i druge farmaceutske kompozicije, pri čemu druga farmaceutska kompozicija sadrži određenu količinu amlodipina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive ađicione soli kiseline i neki farmaceutski prihvatljiv nosač ili razredivač, dok prva farmaceutska kompozicija sadrži određenu količinu atorvastatina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli i neki farmaceutski prihvatljiv nosač ili razredivač.
. Ovaj je pronalazak posebno usmeren na prvu farmaceutsku kompoziciju, u daljem tekstu nazvanu "Kompozicija JA", od Kompozicije .1 pri čemu ta druga farceutska kompozicija sadrži amlodipin besilat.
Pronalazak je posebno usmeren na prvu farmaceutsku kompoziciju, u daljem tekstu nazvanu "Kompozicija JB", od kompozicije JA koja sadrži polukalcijumovu so atorvastatina.
Pronalazak je takode usmeren na jednu prvu farmaceutsku kompoziciju, u daljem teksm nazvanu "Kompozicija K". za primenu sa jednom drugom farmaceutskom kompozicijom za ostvarivanje protivateroskleroiičnog delovanja u jednom sisaru, koje je delovanje jače od zbira delovanja protiv ateroskleroze ostvarenog odvojenim davanjem prve i druge farmaceutske kompozicije, pri čemu druga farmaceutska kompozicija sadrži određenu količinu amlodipina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline i neki farmaceutski prihvatljiv nosač ili razređivač, dok prva farmaceutska kompozicija sadrži određenu količinu atorvastatina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli i neki farmaceutski prihvatljiv nosač ili razređivač.
Ovaj je pronalazak posebno usmeren na prvu farmaceutsku kompoziciju, u daljem tekstu nazvanu "Kompozicija KA", od Kompozicije K pri čemu ta druga farceutska kompozicija sadrži amlodipin besilat.
Pronalazak je posebno usmeren na prvu farmaceutsku kompoziciju, u daljem tekstu nazvanu "Kompozicija KB", od kompozicije KA koja sadrži polukalcijumovu so atorvastatina.
Pronalazak je posebno usmeren na jednu kompoziciju, u daljem tekstu nazvanu "Kompozicija KC", od Kompozicije KB, pri čemu se pomenuto delovanje protiv ateroskleroze manifestuje usporavanjem razvoja aterosklerotičnih pločica.
Pronalazak je takode usmeren na jednu kompoziciju Konrpozicije KC kojom se pomenuti razvoj aterosklerotičnih pločica usporava u koronarnim arterijama.
Pronalazak je takode usmeren na jednu kompoziciju Kompozicije KC kojom se pomenuti razvoj aterosklerotičnih pločica usporava u karotiđnim arterijama.
Pronalazak je takode usmeren na jednu kompoziciju Kompozicije KC kojom se pomenuti razvoj aterosklerotičnih pločica usporava u perifernom arterijskom sistemu.
Pronalazak je posebno usmeren na jednu kompoziciju, u daljem tekstu nazvanu "Kompozicija KD", od Kompozicije KJB, pri čemu se pomenuto delovanje protiv ateroskleroze manifestuje regresijom aterosklerotičnih pločica.
Pronalazak je takode usmeren na jednu kompoziciju Kompozicije KD kojom se pomenuta regresija aterosklerotičnih pločica odvija u koronarnim arterijama.
Pronalazak je takode usmeren na jednu kompoziciju Kompozicije KD kojom se pomenuta regresija aterosklerotičnih pločica odvija u karotiđnim arterijama.
Pronalazak je takode usmeren na jednu kompoziciju Kompozicije KD kojom se pomenuta regresija aterosklerotičnih pločica odvija u perifernom arterijskom sistemu.
Pronalazak je takode usmeren na jednu prvu farmaceutsku kompoziciju, u daljem tekstu nazvanu 'Kompozicija L", za primenu sa jednom drugom farmaceutskom kompozicijom za ostvarivanje protivaterosklerotičnog delovanja u jednom sisaru, koje je delovanje jače od zbira delovanja protiv ateroskleroze ostvarenog odvojenim davanjem pwe i druge farmaceutske kompozicije, pri čemu druga farmaceutska kompozicija sadrži određenu količinu atorvastatina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli i neki farmaceutski prihvatljiv nosač ili razređivač dok prva farmaceutska kompozicija sadrži određenu količinu amlodipina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive ađicione soli kiseline i neki farmaceutski prihvatljiv nosač ili razredivač.
Ovaj je pronalazak posebno usmeren na prvu farmaceutsku kompoziciju, u daljem tekstu nazvanu "Kompozicija LA", od Kompozicije L koja sadrži amlodipin besilat.
Pronalazak je posebno usmeren na prvu farmaceutsku kompoziciju, u daljem tekstu nazvanu "Kompozicija LB", od kompozicije'LA pri čemu ta druga farmaceutska kompozicija sadrži polukalcijumovu so atorvastatina.
Pronalazak je posebno usmeren na jednu kompoziciju, u daljem tekstu nazvanu "Kompozicija LC", od Kompozicije LB, pri čemu se pomenuto delo-vanje protiv ateroskleroze manifestuje usporavanjem razvoja aterosklerotičnih pločica.
Pronalazak je takode usmeren na jednu kompoziciju Kompozicije LC kojom se pomenuti razvoj aterosklerotičnih pločica usporava u koronarnim arterijama.
Pronalazak je takode usmeren na jednu kompoziciju Kompozicije LC kojom se pomenuti razvoj aterosklerotičnih pločica usporava u karotidnim arterijama.
Pronalazak je takode usmeren na jednu kompoziciju Kompozicije LC kojom se pomenuti razvoj aterosklerotičnih pločica usporava u perifernom arterijskom sistemu.
Pronalazak je posebno usmeren na jednu kompoziciju, u daljem tekstu nazvanu "Kompozicija LD'V'od Kompozicije LB, pri čemu se pomenuto delo-vanje protiv ateroskleroze manifestuje regresijom aterosklerotičnih pločica.
Pronalazak je takode usmeren na jednu kompoziciju Kompozicije LD kojom se pomenuta regresija aterosklerotičnih pločica odvija u koronarnim arterijama.
Pronalazak je takode usmeren na jednu kompoziciju Kompozicije LD kojom se pomenuta regresija aterosklerotičnih pločica odvija u karotidnim arterijama.
Pronalazak je takode usmeren na jednu kompoziciju Komjrozicije LD kojom se pomenuta regresija aterosklerotičnih pločica odvija u perifernom arterijskom sistemu.
Pronalazak je takode usmeren na jednu pivu farmaceutsku kompoziciju, u daljem tekstu nazvanu "Kompozicija M", za primenti sa jednom drugom farmaceutskom kompozicijom za ostvarivanje protivaterosklerotičnog deiovanja u jednom sisani, koje je delovanjc jače od zbira deiovanja protiv ateroskleroze ostvarenog odvojenim davanjem pive i druge farmaceutske kompozicije, pri čemu druga farmaceutska kompozicija sadrži određenu količinu atorvastatina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli i neki farmaceutski prihvatljiv nosač ili razredivač dok prva farmaceutska kompozicija sadrži određenu količinu amlodipina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline i neki farmaceutski prihvatljiv nosač ili razredivač.
Ovaj je pronalazak posebno usmeren na pivu farmaceutsku kompoziciju, u daljem tekstu nazvanu "Kompozicija MA", od Kompozicije M koja sadrži amlodipin besilat.
Pronalazak je posebno usmeren na prvu farmaceutsku kompoziciju, u daljem tekstu nazvanu "Kompozicija MB", od kompozicije MA pri čemu ta druga farmaceutska kompozicija sadrži polukalcijumovu so atorvastatina.
Pronalazak je posebno usmeren na jednu kompoziciju, u daljem tekstu nazvanu "Kompozicija MC", od Kompozicije MB, pri čemu se pomenuto delo-vanje protiv ateroskleroze manifestujc usporavanjem razvoja aterosklerotičnih pločica.
Pronalazak je takode usmeren na jednu kompoziciju Kompozicije MC kojom se pomenuti razvoj aterosklerotičnih pločica usporava u koronarnim arterijama.
Pronalazak je takode usmeren na jednu kompoziciju Kompozicije MC kojom se pomenuti razvoj aterosklerotičnih pločica usporava u karotidnim arterijama. .
Pronalazak je takode usmeren na jednu kompoziciju Kompozicije MC kojom se pomenuti razvoj aterosklerotičnih pločica usporava u perifernom arterijskom sistemu.
Pronalazak je posebno usmeren na jednu kompoziciju, u daljem tekstu nazvanu "Kompozicija MD", od Kompozicije MB, pri čemu se pomenuto delo-vanje protiv ateroskleroze manifestujc regresijom aterosklerotičnih pločica.
Pronalazak je takode usmeren na jednu kompoziciju Kompozicije MD kojom se pomenuta regresija aterosklerotičnih pločica odvija u koronarnim arterijama.
Pronalazak je takode usmeren na jednu kompoziciju Kompozicije MD kojom se pomenuta regresija aterosklerotičnih pločica odvija u karotidnim arterijama.
Pronalazak je takode usmeren na jednu kompoziciju Kompozicije MD kojom se pomenuta regresija aterosklerotičnih pločica odvija u perifernom arterijskom sistemu.
Pronalazak je takode usmeren na jednu pivu farmaceutsku kompoziciju, u daljem tekstu nazvanu "Kompozicija N", za primenu sa jednom drugom farmaceutskom kompozicijom za ostvarivanje protivaterosklerotičnog delovanjn u jednom sisaru, koje je delovanje jače od zbira delovanja protiv ateroskleroze ostvarenog odvojenim davanjem prve i druge farmaceutske kompozicije, pri čemu druga farmaceutska kompozicija sadrži određenu količinu amlodipina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline i neki farmaceutski prihvatljiv nosač ili razredivač dok prva farmaceutska kompozicija sadrži određenu količinu atorvastatina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli i neki farmaceutski prihvatljiv nosač ili razredivač.
Ovaj je pronalazak posebno usmeren na prvu farmaceutsku kompoziciju, u daljem tekstu nazvanu "Kompozicija NA", od Kompozicije N pri čemu pomenuta druga kompozicija sadrži amlodipin Desilat.
Pronalazak je posebno usmeren na pivu farmaceutsku kompoziciju, u daljem tekstu nazvanu "Kompozicija NB", od kompozicije NA koja sadrži polukalcijumovu so atorvastatina.
Pronalazak je posebno usmeren na jednu kompoziciju, u daljem lcksiu nazvanu "Kompozicija NC", od Kompozicije NB. pri čemu se pomenuto delo-vanje protiv ateroskleroze manifestuje usporavanjem razvoja aterosklerotičnih pločica.
Pronalazak je ta kode usmeren na jednu kompoziciju Kompozicije NC kojom se pomenuti razvoj aterosklerotičnih pločica usporava u koronarnim arterijama.
Pronalazak je takode usmeren na jednu kompoziciju Kompozicije NC kojom se pomenuti razvoj aterosklerotičnih pločica usporava u karotidnim arterijama.
Pronalazak je takode usmeren na jednu kompoziciju Kompozicije NC kojom se pomenuti razvoj aterosklerotičnih pločica usporava u perifernom arterijskom sistemu.
Pronalazak je posebno usmeren na jednu kompoziciju, u daljem tekstu nazvanu "Kompozicija ND'j od Kompozicije NB, pri čemu se pomcnuto đclo-vanje protiv ateroskleroze manifestuje regresijom aterosklerotičnih pločica.
‘ Pronalazak je takode usmeren na jednu kompoziciju Kompozicije ND kojom se pomenuta regresija aterosklerotičnih pločica odvija u koronarnim arterijama.
Pronalazak je takode usmeren na jednu kompoziciju Kompozicije ND kojom se pomenuta regresija aterosklerotičnih pločica odvija u karotidnim arterijama.
Pronalazak je takode usmeren na jednu kompoziciju Kompozicije ND kojom se pomenuta regresija aterosklerotičnih pločica odvija u perifernom arterijskom sistemu.
Pronalazak je takode usmeren na jednu prvu farmaceutsku kompoziciju, u daljem tekstu nazvanu "Kompozicija P", za primenu sa jednom drugom farmaceutskom kompozicijom za kontrolisanje rizika od srčanog poremećaja kod jednog sisara koji pati od nepovoljnog stanja srca, koje je delovanje jače od zbira delovanja za kontrolisanje rizika od srčanog poremećaja ostvarenog odvojenim davanjem prve i druge farmaceutske kompozicije, pri čemu druga farmaceutska kompozicija sadrži određenu količinu atorvastatina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli i neki farmaceutski prihvatljiv nosač ili razređivač dok prva farmaceutska kompozicija sadrži određenu količinu amlodipina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline i neki farmaceutski prihvatljiv nosač ili razređivač.
Ovaj je pronalazak posebno usmeren na prvu farmaceutsku kompoziciju, u daljem tekstu nazvanu "Kompozicija PA", od Kompozicije P koja sadrži amlodipin besilat.
Pronalazak je posebno usmeren na prvu farmaceutsku kompoziciju od kompozicije LP pri čemu ta druga farmaceutska kompozicija sadrži polukalci-jumovu so atorvastatina.
Pronalazak je takode usmeren na jednu prvu farmaceutsku kompoziciju, u daljem tekstu nazvanu "Kompozicija Q", za primenu sa jednom drugom farmaceutskom kompozicijom za kontrolisanje rizika od srčanog poremećaja kod jednog sisara koji pati od nepovoljnog stanja srca, koje je delovanje jače od zbira delovanja za kontrolisanje rizika od srčanog poremećaja ostvarenog odvojenim davanjem prve i druge farmaceutske kompozicije, pri čemu druga farmaceutska kompozicija sadrži određenu količinu amlodipina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline i neki farmaceutski prihvatljiv nosač ili razre-clivač dok prva farmaceutska kompozicija sadrži određenu količinu atorvastatina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli i neki farmaceutski prihvatljiv nosač ili razredivač.
Ovaj je pronalazak posebno usmeren na prvu farmaceutsku kompoziciju, u daljem tekstu nazvanu "Kompozicija QA", od Kompozicije Q pri čemu pomenuta druga kompozicija sadrži amlodipin besilat.
Pronalazak je posebno usmeren na prvu farmaceutsku kompoziciju od kompozicije QA koja sadrži polukalcijumovu so atorvastatina.
Pronalazak je takode usmeren na jednu prvu farmaceutsku kompoziciju, u daljem tekstu nazvanu "Kompozicija R", za primenu sa jednom drugom farmaceutskom kompozicijom za kontrolisanje rizika od srčanog poremećaja kod jednog sisara koji pati od nepovoljnog stanja srca, koje je delovanje jače od zbira đelovanja za kontrolisanje rizika od sršanog poremećaja ostvarenog odvojenim davanjem prve i druge farmaceutske kompozicije, pri čemu druga farmaceutska kompozicija sadrži određenu količinu atorvastatina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli i neki farmaceutski prihvatljiv nosač ili razređivač dok piv'a farmaceutska kompozicija sadrži određenu količinu amlodipina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline i neki farmaceutski prihvatljiv nosač ili razređivač.
Ovaj je pronalazak posebno usmeren na prvu farmaceutsku kompoziciju, u daljem tekstu nazvanu "Kompozicija RA", od Kompozicije P koja sadrži amlodipin besilat.
Pronalazak je posebno usmeren na prvu farmaceutsku kompoziciju od kompozicije RA pri čemu ta druga farmaceutska kompozicija sadrži polukalcijumovu so atorvastatina.
Pronalazak je takode usmeren na jednu pivu farmaceutsku kompoziciju, u daljem tekstu nazvanu "Kompozicija S", za primenu sa jednom drugom farmaceutskom kompozicijom za kontrolisanje rizika od srčanog poremećaja kod jednog sisara koji pati od nepovoljnog stanja srca, koje je delovanje jače od zbira đelovanja za kontrolisanje rizika od srčanog poremećaja ostvarenog odvojenim davanjem pive i druge farmaceutske kompozicije, pri čemu druga farmaceutska kompozicija sadrži određenu količinu amlodipina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline i neki farmaceutski prihvatljiv nosač ili razređivač dok piva farmaceutska kompozicija sadrži određenu količinu atorvastatina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli i neki farmaceutski prihvatljiv nosač ili razređivač.
Ovaj je pronalazak posebno usmeren na pivu farmaceutsku kompoziciju, u daljem tekstu nazvanu "Kompozicija SA", od Kompozicije S pri čemu pomenuta druga kompozicija sadrži amlodipin besilat.
Pronalazak je posebno usmeren na pivu farmaceutsku kompoziciju ori kompozicije SA koja sadrži polukalcijumovu so atorvastatina.
Ovaj je pronalazak usmeren na jedan komplet, u daljem tekstu nazvan "Komplet A", za ostvarivanje terapeutskog đelovanja u jednom sisani, a koji sadrži:
a) izvesnti količinu amloclipina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive aclicione soli kiseline i neki farmaceutski prihvatljiv nosač ili razredivač u prvom jediničnom doznom obliku,
b) izvesnu količinu atorvastatina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli i neki farmaceutski prihvatljiv nosač ili razredivač u drugom jediničnom doznom obliku, i
c) kutiju za držanje pomenutog prvog i drugog doznog oblika.
Pronalazak je posebno usmercn na jedan komplet, u daljem tekstu nazvan
"Komplet AA", od Kompleta A koji sadrži amlodipin besilat.
Pronalazak je posebno usmercn na jedan komplet, u daljem tekstu nazvan "Komplet A13", od Kompleta AD koji sadrži polukalcijumovii so atorvastatina.
Pronalazak je posebno usmercn na jedan komplet, u daljem tekstu nazvan "Komplet AC", od Kompleta AJ3 pri čemu je pomenuto terapeutsko delovanje lečenje visokog pritiska i hiperlipidemije.
Pronalazak je posebno usmercn na jedan komplet, u daljem tekstu nazvan "Komplet AD", od Kompleta A13 pri čemu je pomenuto terapeutsko delovanje lečenje angine pektoris.
Pronalazak je posebno usmercn na jedan komplet, u daljem tekstu nazvan "Komplet AC", od Kompleta A13 pri čemu je pomenuto terapeutsko delovanje kontrolisanje srčanog poremećaja.
Pronalazak je posebno usmercn na jedan komplet, u daljem tekstu nazvan "Komplet AF", od Kompleta, A13 pri čemu je pomenuto terapeutsko delovanje lečenje ateroskleroze.
Pronalazak je posebno usmercn na jedan komplet, u daljem tekstu nazvan "Komplet AG", od Kompleta AF pri čemu lečenje ateroskleroze usporava razvoj aterosklerotičnili pločica.
Pronalazak je posebno usmercn na jedan komplet, u daljem tekstu nazvan "Komplet AH", od Kompleta AG pri čemu je pomenuti razvoj aterosklerotičnili pločica usporen u koronarnim arterijama.
Pronalazak je posehno usmercn na jedan komplet, u daljem tekstu nazvan "Komplet AJ", od Kompleta AG pri čemu je pomenuti razvoj aterosklerotičnili pločica usporen u karotidnim arterijama.
Pronalazak je posebno usmercn na jedan komplet, u daljem tekstu nazvan "Komplet AK", od Kompleta AG pri čemu je pomenuti razvoj aterosklerotičnili pločica usporen u perifernom arterijskom sistemu.
Pronalazak je posebno usmcien na jedan komplet, u daljem tekstu nazvan "Komplet AL", od Kompleta AF pri Čemu lečenje ateroskleroze izaziva regresiju aterosklerotičnili pločica.
Pronalazak jc posebno usmercn na jedan komplet od Kompleta AL pri
čemu se pomenuti regresija aterosklerotičnili pločica odvija u koronarnim
arterijama.
Pronalazak je posebno usmercn na jedan komplet od Kompleta AL pri
čemu se pomenuti regresija aterosklerotičnili pločica odvija u karotidnim
arterijama.
Pronalazak jc posebno usmercn na jedan komplet od Kompleta AL pri
čemu se pomenuti regresija aterosklerotičnili pločica odvija u perifernom
arterijskom sistemu.
Ovaj je pronalazak usmeren na jedan postupak, u daljem tekstu nazvan "Postupak A", za lečenje jednog sisata kome je potrebno terapeutsko lečenje, a koji obuhvata davanje tom sisaru
a) izvesne količine prvog jedinjenja, pri čemu je to prvo jedinjenje amlodipin ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva adiciona so kiseline, i
b) izvesne količine drugog jedinjenja, pri čemu je to drugo jedinjenje aton'astatin ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so,
pri čemu se pomenuto prvo jedinjenje i pomenuto drugo jedinjenje daju po želji i nezavisno zajedno sa nekim farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razred ivačem.
Pronalazak je posebno usmeren na jedan postupak, u daljem tekstu nazvan "Postupak B", od postupka A koji sadrži amlodipin besilat.
Pronalazak je posebno usmeren na jedan postupak, u daljem tekstu nazvan "Postupak C", od Postupka 13 koji sadrži polukalcijumovu so atorvastatina.
Pronalazak je posebno usmeren na jedan postupak, u daljem tekstu nazvan "Postupak D", od Postupka A po kome se pomenuto prvo i pomenuto drugo jedinjenje daju istovremeno
Pronalazak je posebno usmeren na jedan postupak, u daljem tekstu nazvan "Postupak E", od Postupka A po kome se pomenuto prvo i pomenuto drugo jedinjenje daju jedan za drugim po bilo kom redosledu.
Pronalazak je posebno usmeren na jedan postupak, u daljem tekstu nazvan "Postupak F", od Postupka C po kome se pomenuto prvo i pomenuto drugo jedinjenje daju istovremeno
Pronalazak je posebno usmeren na jedan postupak, u daljem tekstu nazvan "Postupak G", od Postupka C po kome se pomenuto prvo i pomenuto drugo jedinjenje daju jedan za drugim po bilo kom redosledu.
Pronalazak je dalje usmeren na jedan postupak Postupka A po kome pomenuto terapeutsko lečenje obuhvata lečenje visokog pritiska i lečenje
hipcrlipidemije.
Pronalazak je dalje usmeren na jedan postupak Postupka F po kome pomenuto terapeutsko lečenje obuhvata lečenje visokog pritiska i lečenje
hiperlipidemije.
Pronalazak je dalje usmeren na jedan postupak Postupka G po kome
pomenuto terapeutsko lečenje obuhvata lečenje visokog pritiska i lečenje
hiperlipidemije.
Pronalazak je dalje usmeren na jedan postupak Postupka A po kome pomenuto terapeutsko lečenje obuhvata lečenje angine pektoris.
Pronalazak je dalje usmeren na jedan postupak Postupka F po kome pomenuto terapeutsko lečenje obuhvata lečenje angine pektoris.
Pronalazak je dalje usmeren na jedan postupak Postupka G po kome pomenuto terapeutsko lečenje obuhvata lečenje angine pektoris.
Pronalazak je dalje usmeren na jedan postupak Postupka A po kome pomenuto terapeutsko lečenje obuhvata kontrolu srčanog poremećaja.
Pronalazak je dalje usmeren na jedan postupak Postupka F po kome pomenuto terapeutsko lečenje obuhvata kontrolu srčanog poremećaja.
Pronalazak jc dalje usmcren na jedan postupak Postupka G po kome pomcnuto terapeutsko lečenje obuhvata kontrolu srčanog poremećaja.
Pronalazak je dalje usmcren na jedan postupak Postupka A po kome pomenuto terapeutsko lečenje obuhvata tečenje aterosklerćze.
Pronalazak je dalje usmcren na jedan postupak Postupka F po kome pomenuto terapeutsko lečenje obuhvata lečenje ateroskleroze.
Pronalazak je dalje usmeren na jedan postupak Postupka G po kome pomenuto terapeutsko lečenje obuhvata lečenje ateroskleroze.
Amlodipin je jedno racemsko jedinjenje zbog simetrije na poziciji 4 dihidropiridinskog prstena. R i S enatiomeri mogu se pripremati kako su opisali Arro\vsmith i dr., u .1 Med. Chcm., 1986, 29, 1696. Delovanje amlodipina na blokiranje kalcijumovih kanala u suštini je ograničeno na S(-) izomer i na racemsku mešavinu koja sadrži R( + ) i S(-) oblik (videti međunarodnu patentnu prijavu br. PCTVEP94/026979). R( + ) izomer deluje slabo ili ne debije na blokiranju kalcijumovih kanala. Međutim, R( + ) izomer je moćan inhibitor kretanja ćelija glatkih mišića. Na taj je način R(izomer) koristan kod lečenja ili sprečavanja ateroskleroze (videti međunarodnu patentnu prijavu br. PCT/ EP95/ 00847). Na osnovu napreci rečenog, stručnjak može da izabere R( + ) izomer, R(-) izomer ili racemsku mešavinu R( + ) izomera i R(-) izomera za primenu u kombinacijama iz ovog pronalaska.
Kako se ovde koristi, izraz "opasnost od srčanog poremećaja" podrazumeva verovatnoću da će neki subjekt biti izložen u budućnosti nekom nepovoljnom stanju srca, kao što je, na prime, infarkt miokarda, prekid rada srca, popuštanje rada srca, srčana ishemija. Opasnost od srčanog poremećaja proračunava se koristeći Framningam-ovz jednačinu rizika, kao je napreci prikazano. Izraz "kontrola opasnosti od srčanog rizika" znači da je opasnost od budućih nepovoljnih stanja srca znatno smanjena.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku sadrže amlodipin ili neku njegovu farmaceutski oeihvatljivu ađicionu so kiseline i/ili alorvastatin ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
Amlodipin se može lako pripremiti kao je opisano u armvcričkom patentu br. 4,572,909 koji je ovde uključen kao literatura. Besilat amlodipina, koji se sada prodaje kao Norvasc®, može se pripremati kako je opisano u amerilkom patentu br. 4,879,303, koji je ovde uključen kao literatura. Amlodipin amlodipin besilat jesu moćni i dugotrajni blokatori kalcijumovih kanala.
Izraz "farmaceutski prihvatljive adicione soli kiselina" namenjeni su da definišu, ali nisu na njih ograničene, soli kao što su soli hidrohlorida. hiđro-bromida, sulfata, kiselog sulfata, fosfata, kiselog fosfata, d i li icl roge n fosfata, ace-tata, hcsilata, sukcinata, citrata, metansulfonata (mesilata) i p-toluensulfonata (tosilata).
Druge adicione soli kiselina amlodipina mogu se pripremiti rcagovanjcm slobodne baze amlodipinna sa odgovarajućom kiselinom. Kada je so od jedne mouobazne kiseline (na primer fidrohlorida, hiđrohromida. p-tolueiisullonata. acctain). vodonični oblik jedne dvobazne kiseline (na primer kiseli sulfat, sukcinat) ili diliidro oblik jedne, trobazne kiseline (na primer đihidroge.n fosfat.
citrat), koristi se bar jedan molarni ekvivalent a obično molarni višak te kiseline. Međutim, ako se žele soli kao što su sulfati, polusukcinaii, kiseli fosfata ili fosfat im obično će se koristiti odgovarajući i tačni hemijski ekvivalenti kiseline. Slobodna baza amlodipina i kiselina obično se kombinuju u nekom zajedničkom rastvaraču iz koga se istaloži željena so, ili se može izdvojiti koncentrovanjem i/ili dodavanjem nekog ne rastvara ča.
Atorvastatin se može lako pripremiti kako je opisano u američkom patentu br. 4,681,892 koji je ovde uključen kao literatura. Folukalcijumova so atoivastatina, koja se sada prodaje kao Lipitor®, može se lako pripremiti kako je opisano u američkom patentu br. 5,273,995 koji je ovde uključen kao literatura.
Izraz "farmaceutski prihvatljive soli" obuhvata i farmaceutski prihvatljive aclicione soli kiselina i farmaceutski prihvatljive katjonske soli. Izraz "farmaceutski prihvatljive katjonske soli" namenjen je da đefinišc, ali nije ograničen na takve soli kao što su soli alkalnih metala (na primer nairijuma i ka liju ma), soli alkaino zemnih metala (kalcijuma i magnezijuma), aluminijumove soli, amonijumove soli, i soli sa organskim aminima kao što su benzatin (N,N'-benziletilendiamin), holin, dietanolamin, etilendiamin, meglumin (N-metilglu-kamin), benetamin (N-benzilfenetilamin), dietilamin, piperazin, trometamin (2-amino-2-hiđroksimetil-1,3-propandiol) i prokain. Izraz "farmaceutski prihvatljive adicione soli kiselina" namenjen je da definiše, ali nije ograničen na takve soli kao što su soli hiđrohlorida, hidro-bromiđa, sulfata, kiselog sulfata, fosfata, kiselog fosfata, dihidrogenfosfata, acetata, besilata, sukcinata, citrata, metan-sulfonata (mesilata) i p-toliiensulfonata (tosilata).
Druge farmaceutski prihvatljive katjonske soli atorvastatina mogu se lako pripremiti reagovanjem atorvastatina u vidu slobodne baze sa nekom odgovarajućom bazom, obično jedan ekvivalent, u nekom zajedničkom rastvaraču. Tipične su baze natrijum hiđroksid, natrijum metoksid, natrijum etoksicl, natrijum hidrid, kalijum metoksid, magnezijum hidroksid, kalcijum hidroksid, benzatin, holin, dietanolamin, piperazin i trometamin, So se izdvaja koncentrovanjem do suvog ili dodavanjem nekog nerastvarača. U mnogim se slučajevima soli poželjno pripremaju mešanjem rastvora kiseline sa nekim rastvorom neke druge soli katjona (na primer natrijum ili kalijum etilheksanoata, magnezijum oleata) i korišćenjem nekog rastvarača (na primer etilacetata) iz koga se željena katjonska so istaloži. Soli se takođe mogu izdvajati koncentrovanjem reagujućeg rastvora i/ili dodavanjem nekog nerastvarača.
Adicione soli kiselina atoivastatina mogu se pripremati reagovanjem atoivastatina u obliku slobodne baze sa odgovarajućom solju. Kada je to so jedne monobazne kiseline (ma primer hidrohlorid, hidrobromid, p-toluensulfonat. acetat), vodonični oblik nede dvobazne kiseline (na primer kiseli sulfat, sukcinat) ili dihidro oblik jedne trobazne kiseline (na primer dihidrogen fosfat, citrat), koristi se bar jedan molarni ekvivalent a obično molarni višak te kiseline. Međutim, ako se žele soli kao što su sulfati, polusukcinaii, kiseli fosfata ili fosfatim obično će se koristiti odgovarajući i tačni hemijski ekvivalenti kiseline. Slobodna baza i kiselina obično se kombinuju u nekom zajedničkom rastvaraču iz koga se istaloži željena so, ili se može izdvojiti koncentrovanjem i/ili dodavanjem nekog nerastvarača.
Poreci toga, amlodipin, njegove farmaceutski prihvatljive aclicione soli kiselina, atorvastatin i njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu se pojaviti kao hidra ti ili solvati. I ti su hidra ti i snivati takocle u opsegu pronalaska.
Farmaceutske kombinacije i postupci prema ovom pronalasku prilagođeni su za terapeutsku primenu kao sredstva za lečenje ateroskleroze, angine pektoris i jednog stanja karakterističnog po prisustvu i visokog pritiska i hipei lipiclemije kod sisara, naročito ljudi. Pored toga, posto su ova oboljenja i stanja blisko povezana sa razvojem oboljenja srca i sa nepovoljnim srčanim stanjima, te kombinacije i postupci, zbog njihovog delovanja protiv ateroskleroze, angine pektoris, visokog pritiska i h i pc r I i pici e m i je, korisni su kod kontrolisanja rizika od srčanih poremećaja.
Korišćenje jcdinjenja prema ovom pronalasku kao medicinskih agensa kod tečenja ateroskleroze kod sisara (na primer ljudi) prikazano je preko delovanja jcdinjenja prema ovom pronalasku u konvencionalnim ispitivanjima u sledećcm opisanom kliničkom protokolu.
U TIC At AMLOD1P1NA 1 ATORVASTATIN A, SAMIH I U KOMBINACIJI. NA LEČENJE ATEROSKLEROZE
Ova je studija jedna istraživačka statistička procena delovanja jedne kombinacije amlodipina i atorvastatina na razvoj/regresiju oboljenja koronarnih i karotidnih arterija. Studija se koristi da prikaže da je kombinacija amlodipina i atorvastatina efikasna za usporavanje ili za zaustavljanje ili za izazivanje regresije postojećeg oboljenja koronarnih arterija (CAD) što je izraženo promenama u koronarnoj angiopatiji ili pregledu kariotida ultrazvukom, kod subjekata kod kojih je utvrđeno oboljenje.
Ova je studija jedna angiografska dokumentacija oboljenja koronarnih arterija, izvedena kao dvostruko slepo, kontrolisano pomoću placeba, istraživanje najmanje oko 500 subjekata, a poželjno od oko 7S0 do oko 1200 subjekata. Posebno je poželjno da u ovoj studiji proučava oko 1200 subjekata. Subjekti su uključeni u studiju kada zadovolje sleeleće određene kriterijume za pristupanje.
Kriterijumi za pristupanje: Subjekti prihvaćeni za pristupanje ovom ispitivanju moraju zadovoljiti izvesne kriterijume. Takav subjekt mora biti odrastao, bilo muškarac ili žena, starosti 18-80 godina, kod koga je koronarna angiografija klinični utvrđena. Subjekti će imati angiografsko prisustvo značajnne lokalne lezije, na primer 30% do 50% prema kasnijoj proceni pomoću kvantitativne koronarne angiografije (QCA) u najmanje jednom segmentu (bez PTCA, bez bajpasa ili kivni sud bez Ml) za koji se procenjuje da verovatno neće zahtevati intervenciju u toku sledeće 3 godine. Zahtcva se da na segnetima koji se podvrgavaju analizi nije bilo intervencija. Kako perkutana transluminalna srčana angioplastija (PTCA) utiče na segmente umetanjem balonskog katetera, za analizu se zahtevaju segmenti bez PTCA. Takodc se zahtcva da segnenti koji će se analizirati nisu imali stanje povezano sa trombozom kao što je infarkt iniokarcla (Ml). Otuda zahtev za kremi sud bez Ml. Segmenti koji će biti analizirani uključuju sledeće elelove koronarne arterije: leva glavna, bliža i dalja leva prednja nizlazna. piva i druga dijagonalna grana, bliža i dalja leva savijena, prva ili sa najvećim zatupastim prostorom marginalna, bliža, srednja i dalja desna koronarna arterija. Subjekti ćc. imati izbačenu frakciju veću od 30'#. određenu kate-terizacijom ili radionukliđnom ventrikulografijom ili ECHO karcliogramom u vreme kvalifikacionog angiograma ili tokom tri meseca pre prihvatanja kvalifi-kacionog angiograma, pod uslovom da nije bilo nekog interventnog događaja kao što je tromboza ili postupka kao sto je PTC.A.
Zbog broja pacijenata i fizičkih ograničenja bilo koje pojedinačne ustanove, studija je izvođena na više mesta. Ko pristupanja studiji, subjekti se podvrgavaju kvantitativnoj koronarnoj angiografiji kao i ultrazvučnom pregledu B-tipa karotidne arterije kao i proceni prilagodljivosti karotidne arterije u naznačenim centrima za ispitivanje. Tima se uspostavlja početno stanje svakog od subjekata. Kada su uključeni u ispitivanje subjekti se nasumce biraju da primaju amlodipin besilat (10 mg) i placebo ili atorvastatin kalcijum (80 mg) i placebo ili amlodipin besilat (10 mg) i atorvastatin kalcijum (80 mg). Sve su doze navedene u ovom protokolu dnevne doze. Količina amlodipin besilata može se menjati prema potrebi. Opštc uzev, subjekt će početi sa uzimanjem 10 mg a količina će se smanjivati sve do na 5 mg kako odredi klinički lekar. I količina atorvastatina će se smanjivati od početnih 80 mg ako lekar utvrdi da je to u najboljem insresu subjekta. Stručnjak će znati da se u ovom pronalasku mogu koristiti amlodipin besilat u vidu slobodne baze ili u vidu drugih oblika soli ili atorvastatin kalcijum u vidu slobodne baze ili u vidu drugih soli. Proračun cloznih količina ovih drugih oblika atorvastatin kalcijuma i amlodipin besilata lako se izvodi određivanjem jednostavnog odnosa molekulskih masa vrsta o kojima se radi.
Subjekti su praćeni tokom perioda od tri do pet godina, pri čemu je poželjniji period od tri godine. Provera tipa B karotida ultrazvukom za procenti ateroskleroze karotidnih arterija i njihovog opuštanja vrši se u pravilnim intervalima tokom ćele studije.
Obično su pogodni intervali od po šest meseci. Ova se procena vrši koristeći ultrazvučnu opremu tipa B. Stručnjak, međutim, može koristiti i druge postupke za vršenje te procene. Koronarna se angiografija vrši na završetku jednogodišnjeg do trogodišnjeg perioda lečenja. Početni i angiogrami po završenom lečenju kao i snimci lećene karotidne arterije ultrazvukom tipa B pregledaju se da nema novih lezija ili širenja postojećih aterosklerotičnih lezi ja. Metenja opuštanja arterija procenjuju se radi provere promena od početnog stanja u periodima od po 6 mcseci.
Prvenstveni je cilj ove studije da pokaže da kombinacuja amlođipina ili njegovih farmaceutski prihvatljivih adicionih soli kiselina i atorvastatina ili njegovih farmaceutski prihvatljuivih soli smanjuje razvoj aterosklerotičnih lezija mere-no kvantitativnom koronarnom anagiografijom (QCA) kod subjekata sa kliničkim oboljenjem koronarne arterije. QCA meri otvor u lumenu mercnih arterija.
Prvenstveni je cilj studije promena prosečnog srednjeg prečnika segmenta stabla koronarne arterije. Pri rome se meri prečnik jednog segmenta arterije na raznim delovima po celoj dužini tog segmenta. Nakon što je određen prosečni prečnik segmenta za više segmenata, određuje se prošek svih prošeka segmenata da bi se došlo do prosečnog srednjeg prečnika segmenta. Proscčan srednji prečnik segmenata subjekata koji su uzimali atorvastatin ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i amlodipin ili njegove farmaceutski prihvatljive ađicione soli kiselina opađaćc sporije, potpuno će se zaustaviti, ili će doći do povećanja srednjeg prečnika segmenta. Ovi rezultati predstavljaju usporen razvoj ateroskleroze, zaustavljen razvoj ateroskleroze i regresiju ateroskleroze.
Sekuclarni je cilj ove studije tla pokaže da kombinacija amlodipina ili neke njegove farmaceutski prihcatljive adicione soli kiseline i atorvastatina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli smanjuje brzinu razvoja ateroskleroze u karotidnim arterijama mereno nagibom maksimuma merenja unutrašnjih srednjih debljina uprosečenih na 12 odvojenih segmenata zida (Srednji Maksimum) u funkciji vremena, više no što to čini amlodipin ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva adiciona so kiseline ili atorvastatin ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so sami za sebe. Unutrašnja srednja debljina kod subjekata koji uzimaju atorvastatin ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so i amlodipin ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu adicionu so kiseline povećavaće se sporije, prestaće da se povećava ili će se smanjivati. Ovi rezultati prikazuju usporen razvoj ateroskleroze. zaustavljen razvoj ateroskleroze i regresiju ateroskleroze.
Korišćenje jedinjenja prema prikazanom pronalasku kao medicinskih sredstava kod lečenja angine pektoris kod sisara (na primer ljudi) prikazano je delovanjem jedinjenja prema ovom pronalasku pri uobičajenim ispitivanjima i prema sledećem kliničkom protokoilu:
DELOVAN.TE AMLODIPINA I ATORVASTATINA. SAjMIII I U KOMBINACI.il, NA LEĆENJE ANGINE PEKTORIS Ova je studija jedno dvostruko slepo, sa paralelnim grupama ispitanika, statističko ispitivanje koje treba da pokaže efikasnost amlodipina ili njegovih farmaceutski prihvatljivih aclicionih soli kiselina i atorvastatina ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli datih u vidu kombinacije kod lečenja simpto-matične angine.
Kriterijumi za pristupanje: Subjekti su muškarci ili žene starosti između 18 i SO godina sa istorijom tipičnog bola u grudima povezanog sa jednim od sledećih objektivnih dokaza srčane ishemije: (1) podizanje segmenta za ispitivanje naprezanja za oko 1 mm ili više prema EKG, (2) pozitivan test hodanja za ispitivanje rada srca i disajnih organa, (3) nove nenormalnosti kretanja zida na ultrazvuku, ili (4) koronarni angiogram sa značajnom karakterističnom steno-zom. Obično se stenoza od oko 30-50% smatra za značajnu.
Svaki je od subjekata ocenjivan oko deset do tridesetdve neđenje. Potrebno je obično najmanje deset nedelja da se dovrši studija, Dovoljno se subjekata uzima kod ove selekcije da bi se obezbedilo 200 do 800 subjekata a poželjno je da se oko 400 subjekata oceni da bi se kompletirala studija. Subjekti se provera-vaju na poklapanje sa kriteriju mirna za pristupanje, koji su niže navedeni, tokom četvoroneđeljne faze uhodavanja. Nakon što su zadovolhjeni uslovi selekcije, subjekti su očišćeni od njihovih tejućih lekova protiv angine i siabilizovnnu na dugotrajnim nitratima kao što su, na primer, nitroglicerin, izosorbiđ-5-mono-nitrat ili izosorbit dinitrat. Izraz "očišćen", kada se koristi u vezi sa ovom selekcijom. znači ukidanje tekućeg leka protiv angine tako da se u suštini sav taj lek ukloni iz tela subjekta. Obično se određuje period od osam nedelja i kao period čišćenja t kao period za uvođenje subjekta na stabilne doze pomenuiog nitrata. Subjekti koji imaju jedan ili dva napada angine neđeljno obično se puštaju tla preskoče fazu čišćenja. Nakon štosu subjekti stahilizovani na nitratima, ulaze u fazu biranja, pod uslovom da subjekti nastave da imaju jedan ili dva napada neđcljno. U fazi biranja subjekti se nasumce rasporede u jednu od četiri grupe studije izložene u daljem tekstu. Po završetku faze čišćenja subjekti se u skladu sa kriterijumima pristupanja podvrgavaju dvadesctčetvoročasovnom ambulantnom snimanju elektrogardiograma (EKG) kao što je Holter-ovo praćenje, ispitivanju naprezanja pri vežabanju kao stoje test hodanja za ispitivanje rada srca i disajnih organa, i oceni perfuzijc miokarda koristeći PET (tomografija ioton-skom emisijom) skaniranje da bi se uspostavilo početno stanje svakog subjekta. Kada se vrši ispitivanje naprezanja, brzina pokretne staze i nagib staze može da rcguliše tehničar. Brzina pokretne staze i njen nagib obično se povećavaju tokom ispitivanja. Vremenski intervali između svakog povećanja brzine i nagiba obično se određuju koristeći modifikovan Bruce-ov Protokol.
Po završetku istraživanja početnog stanja, subjekti se rasporešuju u jednu od sledeće četiri grupe studije: (1) placebo, (2) atorvastatin kalcijum (oko 2,5 mg do oko 160 mg), (3) amlođipin besilat (oko 2,5 mg do oko 20 mg), ili (4) kombinacija navedenih doza amlođipin besilata i atorvastatin kalcijum data zajedno. Potom se subjekti prate tokom dve do dvađesetčetiri nedelje. Stručnjak će znati da se u ovom pronalasku mogu koristiti amlođipin besilat u vidu slobodne baze ili u vidu drugih oblika soli ili atorvastatin kalcijum u vidu slobodne baze ili u vidu drugih soli. Proračun doznih količina ovih drugih oblika atorvastatin kalcijuma i amlođipin besilata lako se izvodi određivanjem jednostavnog odnosa molekulskih masa vrsta o kojima se radi.
Da bi se pokazala efikasnost kombinacije lekova prema ovom pronalasku i da bi se odredile količine "doziranja kombinacije lekova prema ovom pronalasku, osoba koja vodi ispitivanje ocenjivaće subjekte koristeći opisana ispitivanja. Uspešno lečenje će dati manje pojava ishemije, što se otkriva na EKG, omo-gućiće subjektu da vežba duže ili sa većim intenzitetom na pokretnoj stazi, ili da vežba na pokretnoj traci bez bolova, ili će prikazati bolju perfuziju ili manje perfuzionih defekata na fotoemisionoj tomografiji (PET).
Korišćenje jedinjenja prema prikazanom pronalasku kao medicinskih sredstava kod lečenja visokog pritiska i hiperlipidemije kod sisata (na primer ljudi) koji pate od kombinacije viškog pritiska i hiperlipidemije prikazano je delovanjem jedinjenja prema ovom pronalasku pri uobičajenim ispitivanjima i prema sledećem kliničkom protokoilu:
DELOVAN.1E AMLOD1PINA 1 ATORVASTATIN A. SAMIH 1 U KOMBINACl.il, NA LEČENJE SUBJEKATA KOJI IMAJU I VISOK PRITISAK I HIPERLlPIDEMLfU
Ova je studija jedno dvostruko slepo, sa paralelnim grupama ispitanika, statističko ispitivanje koje treba da pokaže efikasnost amlodipina ili njegovih farmaceutski prihvatljivih ađicionih soli kiselina i atorvastatina ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli datih u vidu kombinacije kod kontrolisanja i visokog pritiska i hiperlipidemije kod subjekata koji imaju blag, umeren ili ozbiljan visok pritisak i hiperlipidemiju.
Svaki je od subjekata ocenjivan tokom 10 do 20 nedclja, najbolje tokom 14 ncdclja. Dovoljno je subjekata prikupljeno za ovu selekciju da bi se osiguralo da će biti ocenjeno oko 400 do 800 subjekata da bi se dovršila studija.
Kriicrijumi za pristupanje: Subjekti su muškarci ili žene starosti između 18 i 80 godina koji imaju i visok pritisak i hiperlipidemiju. Prisustvo
hiperliptdemije se utvrđuje procenom lipoproteina male gustine (LDL) subjekta u odnosu na neke realne faktore rizika. Ako subjekt nema koronarno srčano oboljenje (CHD) i ima manje od dva realna faktora rizika, tada se smatra da subjekt ima hiperlipidemiju ako je nivo LDL subjekta veći ili jednak 190. Ako subjekt nema CDM a ima dva ili više realnih faktora rizika, tada se smatra da subjekt ima hiperlipidemiju ako je nivo LDL subjekta veći ili jednak 160. Ako subjekt ima CHD, tada se smatra da subjekt ima hiperlipidemiju ako je nivo LDL subjekta veći ili jednak 130.
Realni faktori rizika obuhvataju (1) muškarca starijeg od 45 godina, (2) ženu stariju od 55 godina ako ta žena nije bila podvrgnuta terapiji zamene hormona (HRT), (3) porodičnu istoriju prevremenog kardiovaskularnog oboljenja, (4) subjekta koji je pušač, (5) subjekta koji ima dijabetes, (6) HDL ispod 45, i (7) subjekta koji ima povišen pritisak. HDL veći od 60 smatra se za negativan faktor rizika i kompenzovaće jedan od napred pomenutih realnih faktora rizika.
Prisustvo povišenog pritiska utvrđuje se diastolnim kivnim pritiskom(BP) pri sedenju većim od 90 ili cistolnim kivnim pritskom pri sedenju većim od 140. Svi se krvni pritisci određuju kao prošek triju merenja izvedenih u razmacima od po pet minuta.
Subjekti su probrani na osnovu napred iznetih kriterijuma za pristupanje. Pošto su zadovoljeni svi kriterijumi selekcije, subjekti su očišćeni od njihovih tekućih lekova za sniženje pritiska i za sniženje lipida i stavljeni su na NCEP ATP II Step 1 dijetu. NCEO ATP (adult treatment panel, 2nd revision - uputstvo za lečenje odraslih, 2. revizija) Step 1 dijeta određuje količinu zasićenih i nezasićenih masnoća koje se mogu konzumirati kao udeo ukupno unetih kalorija. Izraz "čišćenje" kako se ovde koristi u vezi sa selekcijom, podrazumeva ukidanje tekućih lekova protiv visokog pritiska i lekova za snižavanje lipida tako da u suštini svi ovi lekovi budu uklonjeni iz tela subjekta. Novo dijagnosticirani subjekti obično ostaju neobradivani do početka ispitivanja. I ovi se subjekti takode stavljaju na NCEP Stepi dijetu. Posle četiri nedelje čišćenja i perioda stabilizacije dijete, subjekti se podvrgavaju sledećim ispitivanjima početnog stanja: (I) kivni pritisak i (2) provera lipida u gladnom stanju. Provera lipida u gladnom stanju određuje početne nivoe lipida u gladnom stanju subjekta. U opštem slučaju, subjekt ne uzima hranu dvanaest časova, posle čega se mere nivoi lipida.
Nakon što se završe ispitivanja početnog stanja, subjekti počinju sa jednim od sledećeg: (1) nepromenjiva doza amlodipin besilata, obično oko 2,5 do 10 mg, (2) nepromenjiva doza atoivastatin kalcijuma, obično oko 10 do 80 mg, ili (3) jedna kombinacija navedenih doza amlodipin besilata i atoivastatin kalcijuma istovremeno. Subjekti ostaju na ovim dozama najmanje šest nedelja, a obično ne više od osam nedelja. Stručnjak će znati da se u ovom pronalasku mogu koristiti amlodipin besilat u vitlu slobodne baze ili u vidu drugih oblika soli ili atoivastatin kalcijum u vidu slobodne baze ili u vidu drugih soli. Proračun đoznih količina ovih drugih oblika atorvastatin kalcijuma i amlodipin besilata lako se izvodi određivanjem jednostavnog odnosa molekulskih masa vrsta o kojima se radi. Subjekti se vraćaju u centre za ispitivanje po isteku šest ili osam nedelja tako tla se. mogu ponoviti ispitivanja polaznog stanja. Kivni pritisak subjekta na kraju studije pored i se sa kivnim pritiskom subjekta kod pistupanja ispitivanju. Koti proverc lipida meri sc ukupan holesterol, LDL-holesterol, HDL-holesterol, triglicericli, apoB, VDL (lipoprotein veoma male gustine) i druge komponente profila lipicla subjekta. Poboljšanja vrednosti dostignutih posle lečenja u odnosu na vrednosti pre lečenja ukazuju na korisnost kombinacije Tekova.
Korišćenje jedinjenja prema prikazanom pronalasku kao medicinskih sredstava za rizika od srčanih poremećaja kod sisara (na primer ljudi) kod kojih postoji rizik od nekog nepovoljnog srčanog stanja prikazano je dclovanjcin jedinjenja prema ovom pronalasku pri uobičajenim ispitivanjima i prema sledećem kliničkom protokoilu:
DELOVANJB AMLODIPINA I ATORVASTATINA, SAMIH 1 U KOMI3INACl.il, NA SUBJEKTE KOD KOJIM POSTOJI RIZIK ODKARDIO V AS K ULARNIH POREMEĆAJA U BUDUĆNOSTI Ova je studija jedno dvostruko slepo, sa paralelnim grupama ispitanika, statističko ispitivanje koje treba da pokaže efikasnost amlodipina ili njegovih farmaceutski prihvatljivih adicionih soli kiselina i atorvastatina ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli datih u vidu kombinacije za smanjenje ukupnog proračunatog rizika od budućih poremećaja kod subjekata kod kojih postoji rizik da će u budućnosti imati neke poremećaje. Ovaj se rizik proračunava Premingemskom jednačinom rizika. Studija se koristi da se proceni efikasnost fiksne kombinacije amlodipina i atorvastatina za kontrolu rizika os kardiovaskularnih poremećaja kontrolisanjem i visokog pritiska i hiperlipidemije kod pacijenata koji imaju blag do umeren visok pritisak i hiperlipidemiju.
Svaki je od subjekata'ocenjivan tokom 10 do 20 nedelja, najbolje tokom 14 nedelja. Dovoljno je subjekata prikupljeno za ovu selekciju da bi se osiguralo da će biti ocenjeno oko 400 do 800 subjekata da bi se dovršila studija.
Kriterijumi za pristupanje: Subjekti su muškarci ili žene starosti između 18 i 80 godina sa osnovnim petogodišnjim rizikom koji je viši od prosečnog za starost i pol pomenutog subjekta, kako je defjnisano Premingemskom studijom srca, koja je jedna tekuća istraživačka studija odraslih ljudi i žena koja ukazuje da se mogu koristiti izvesni faktori rizika da bi se pređvideo razvoj koronarnog srčanog oboljenja. Starost, pol, sistolni i dijastolni krvni pritisak, navika da se puši, prisustvo ili odsustvo tolerancije na ugljovodonike, prisustvo ili odsustvo hipertrofije leve srčane komore, sadržaj holesterola i lipoproteina velike gustine (HDL) u serumu veći od jednog standardnog odstupanja preko norme za Fremingemsku populaciju, procenju se radi određivanja da li kod nekog pacijenta postoji rizik od nepovoljnog srčanog stanja. Vrednosti za faktore rizika unose se u Fremingemsku jednačinu rizika i vrši se proračun da bi se odredilo da li kod subjekta postoji rizik da u budućnosti dođe do nekog srčanog poremećaja.
Subjekti su probrani na osnovu napred iznetih kriterijuma za pristupanje. Pošto su zadovoljeni svi kriterijumi selekcije, subjekti su očišćeni od njihovih tekućih lekova za sniženje pritiska i za sniženje lipida i svih drugih lekova koji bi uticali na rezultate istraživanja. Pacijenti su stavljeni na NCEP ATP Ii Step I dijetu, kako je napred opisano. Novo dijagnosticirani subjekti obično ostaju neohradivani do početka ispitivanja. 1 ovi se subjekti takodc stavljaju na NCEP Stc.pl dijetu. Posle četiri nedelje čišćenja i perioda stabilizacije dijete, subjekti sc. podvrgavaju sledećim ispitivanjima početnog stanja: (1) kivni pritisak. (2) gladovanje. (3) provera lipida, (4) ispitivanje tolerancije na glukozu, (š) I .KC, i (6) pregled srca ultrazvukom. Ava seispitivanja izvode koristeći standardne procedure poznate stručnjacima. I:-KG i pregled srca ukitrazvukom obično se koriste da se utvrdi postojanje ili nepostojanje hipertrofije leve srčane komore.
Nakon što se završe ispitivanja početnog stanja, subjekti počinju sa jednim od sledećeg: (1) nepromenjiva doza amlodipin besilata (oko 2,5 do 10 mg), (2) nepromenjiva doza atorvastatin kalcijuma (oko 10 do 80 mg), ili (3) jedna kombinacija navedenih doza amlodipina i atorvastatina. Stručnjak će znati da se u ovom pronalasku mogu koristiti amlodipin besilat u vidu slobodne baze ili u vidu drugih oblika soli ili atorvastatin kalcijum u vidu slobodne baze ili u vidu drugih soli. Proračun doznih količina ovih drugih oblika atorvastatin kalcijuma i amlodipin besilata lako se izvodi određivanjem jednostavnog odnosa molekulskih masa vrsta o kojima se radi. Pacijenti se drže na ovim dozama i od njih se traži da se vrate po isteku šest ili osam nedelja tako da se mogu ponoviti ispitivanja polaznog stanja. Tada se nove vrednosti unose u Fremingemsku jednačinu rizika da bi se utvrdilo da li subjekt ima manji, veći ili nepromenjen rizik od budućeg kardiovaskularnog poremećaja.
Prethodne analize, koje prikazuju efikasnost amlodipina ili njegovih farmaceutski prihvatljivih adicionih soli kiselina i atorvastatina i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli kod lečenja anginne pektoris, ateroskleroze, visokog pritiska i hiperlipidemije kada se javljaju istovremeno, i kod kontrolisanja rizika za nastanak srčanih oboljenja, takode obezbeđuju sredstva kojima se delovanja jedinjenja prema pronalasku mogu porediti međusobno kao i sa đelovanjem drugih poznatih jedinjenja. Rezultati su tih poredenja korisni za određivanje nivoa doziranja kod sisara, uključujući ljude, za lečenje takvih oboljenja.
Sledeće veličine doza i druge količine doziranja navedene na drugim mes-tima u ovoj specifikaciji i u priloženim zahtevima, predviđene su za čoveka tele-sne mase od oko 65 kg do oko 70 kg. Stručni praktikujući lekar lako će moći da odredi veličinu doze za subjekta čija je masa van opsega od 65 kg cio 70 kg, a na osnovu medicinske istorije subjekta i postojanja oboljenja, na primer dijabetesa, kod subjekta. Sve doze iznete u opisu i u priloženim zahtevima jesu dnevne doze.
U opštem slučaju, a u skladu sa ovim pronalaskom, amlodipin besilat se obično daje u dozama od oko 2,5 mg do oko 20 mg, Poželjno je da se amlodipin besilat daje u dozama od oko 5 mg do oko 10 mg. Stručnjak će znati da se u ovom pronalasku može koristiti amlodipin besilat u vidu slobodne baze ili u vidu drugih oblika soli. Proračun doznih količina ovih drugih oblika ili oblika slobodne baze amlodipin besilata lako se izvodi određivanjem jednostavnog odnosa molekulskih masa vrsta o kojima se radi.
U opštem slučaju, a u skladu sa ovim pronalaskom, atorvastatin se daje u dozama od oko 2,5 mg do oko 160 mg, Poželjno je da atorvastatin daje u dozama od oko 10 mg do oko 80 mg. Stručnjak će znati da se u ovom pronalasku može koristiti atorvastatin kalcijum u vidu slobodne baze ili u vidu drugih soli. Proračun doznih količina ovih drugih oblika ili obliak slobodne baze ili drugih oblika atorvastatin kalcijuma besilata lako se izvodi određivanjem jednostavnog odnosa molekulskih masa vrsta o kojima se radi.
.led i njen ja prema ovom pronalasku obično se daju u vidu farmaceutske kompozicije koja sadrži bar jedno od jedinjenja prema pronalasku zajedno sa nekim farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razređivačem. lako se jedinjenja prema ovom pronalasku mogu davati, pojedinačno ili zajedno, u bilo kom konvencionalnom oralnom, parenteralnom ili transdcrmalnom obliku.
Za oralno davanje, neka farmaceutska kompozicija može biti u obliku rastvora, suspenzija, tableta, pilula, kapsula, praškova i sličnog. Tablete koje sadrže razne punioce kao što je natrijum citrat, kalđjum karbonat i kalcijum fosfat koriste se zajedno sa raznim sredstvima za razlaganje kao što je škrob, posebno krompirov škrob ili škrob od tapioke i sa nekim kompleksnim silikatima, zajedno sa sredstvima sa vezivanje kao što su polivinilpiroliđon, saharo-za, želatin i bagrem. Pored toga, sredstva za podmazivanje kao što je magne-zijum stearat, natrijum lauril sulfat i talk često su vrlo korisna kod izrade tableta. Čvrste kompozicije iste vrste često se koriste za punjenje mekih i tvrdih želatin-skih kapsula. S tim u vezi, preporučljivi materijali obuhvataju laktozu ili mlečni šećer kao i polietilen giikole velike molekulske mase. Kada se žele vodene suspenzije i/ili eliksiri za oralno davanje, jedinjenja prema pronalasku mogu se kombinovati sa raznim zasladivačima, sredstvima za davanje ukusa, sredstvima za bojenje, sredstvima za emulgiranje i/ili sredstvima za suspendovanje, kao i razređivačima kao što su voda, etanol, propilen glikol, glicerin i razne njihove kombinacije.
Kombinacija prema ovom pronalasku može se takode davati u formulaciji sa kontrolisanim ispuštanjem kao što je formulacija sa laganim ili sa brzim ispuštanjem. Takve dozne formulacije sa kontrolisanim ispuštanjem kombinacije prema ovom pronalasku mogu se priprematu koristeći stručnjacima poznate postupke. Postupak za najpogodnije davanje odrediće lekar koji vodi lečenje ili neki drugi stručnjak posle ocene stanja subjekta i potrebe. Opšte preporučljiva formulacija amlodipina je Norvasc®. Opšte preporučljiva formulacija atorvastatina je Lipi tor®.
Za parenteralno davanje mogu se koristiti rastvori u susamovom ulju ili u ulju od kikirikija ili u vodenom propilen glikolu, kao i sterilni vodeni rastvori odgovarajućih vodorastvorljivih soli. Takvi se vodeni rastvori mogu pogodno puferisati, ako je potrebno, a tečan se rastvarač prvo učini izotoničnim sa dovoljno slanog rastvora ili glukoze. Ovi su vodeni rastvori posebno pogodni za intra-venske, intramuskularne, potkožne i intraperitonalne injekcije, S tim u vezi, korišćeni sterilni vodeni medijumi mogu se svi lako dobiti standardnim tehnikama poznatim svakom stručnjaku.
Postupci za pripremanje raznih farmaceutskih kompozicija sa izvesnom količinom aktivnog sastojka poznati su stručnjacima, ili će biti očigledni iz ovog prikaza. Videti, na primer, Reminton's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa, I5th Edition (1975).
Farmaceutska kompozicija prema pronalasku može sadržati 0,1% do 95% jednog ili oba jedinjenja prema ovom pronalasku, najbolje 1% do 70%. U svakom slučaju, kompozicija ili formulacija koja treba da se da sadržaće količinu jednog, ili oba, jedinjenja prema pronalasku efikasnu za lečenje stanja ili oboljenja subjekta koji se leči.
Kako se ovaj pronalazak odnosi na lečenje oboljenja i stanja kombinacijom aktivnih sastojaka koji se mogu davati odvojeno, pronalazak se takode odnosi na komhinovanjc posebnih farmaceutskih kompozicija u vidu kompleta. Komplet obuhvata dve odvojene farmaceutske kompozicije: amlodipin ili neku nJeSovu farmaceutski prihvatlju adicionu so kiseline i atorvastatin ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Komplet obuhvata neki spremnik za držanje odvojenih kompozicija, kao stoje dvodelna boca ili dvodelni paket u foliji, mada se odvojene kompozicije isto tako mogu držati u jedno jedinom, nedeljenom spremniku. Obično komplet sadrži i uputstvo za davanje razdvojenih komponenata. Komplet je posebno pogodan kada treba odvojene komponente davati u različitim doznim oblicima (na primer oralno i parenteralno), kada se daju u različitim vremenskim intervalima ili kada lekar koji prepisuje lek želi titraciju pojedinačnih komponenata kombinacije.
Podrazumeva se da pronalazak nije ograničen na posebna izvođenja koja su ovdc opisana, i da sc mogu vršiti razne izmene i modifikacije bez odstupanja od duha i opsega ove nove koncepcije kako je đefinisana u sledećim zahtevima.

Claims (13)

1.    Farmaceutska kompozicija naznačena time, što sadrži: a) izvesnu količinu amlođipina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline, b)    izvesnu količinu atorvastatina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, i c)    neki farmaceutski prihvatljiv nosač ili razredivač.
2.    Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time, što sadrži amlodipin besiiat.
3.    Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time, što sadrži polukalcijumovu so atorvastatina.
4.    Farmaceutska kompozicije prema zahtevu 1 pripremljena u vidu kompleta za ostvarivanje terapeutskog delovanja, koji sadrži: a)    terpaeutski delotvornu količinu amlođipina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline i neki farmaceutski prihvatljiv nosač ili razredivač u prvom jediničnom doznom obliku, b)    terapeutski delotvornu količinu atorvastatina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli i neki farmaceutski prihvatljiv nosač ili razredivač u drugom jediničnom doznom obliku, i c)    kutiju za držanje pomenutog prvog i drugog doznog oblika.
5.    Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 4, naznačena time, što komplet sadrži amlodipin besilat.
6.    Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 4, naznačena time, što komplet sadrži polukalcijumovu so atorvastatina.
7.    Primena farmaceutske kompozicije prema zahtevu I, za izradu terapeutskog sredstva, pri čemu ta kompozicija obuhvata: a)    izvesnu količinu pivog jedinjenja, pri čemu je to prvo jedinjenje amlodipin ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva adiciona so kiseline, i b)    izvesnu količinu drugog jedinjenja, pri čemu je to drugo jedinjenje atorvastatin ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu se pomenuto prvo jedinjenje i pomenuto drugo jedinjenje daju po želji i nezavisno zajedno sa nekim farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razređivačem.
8.    Primena prema zahtevu 7, naznačena time, što pomenuto pivo jedinjenje sadrži amlodipin besilat.
9.    Primena prema zahtevu 7, naznačena time, što pomenuto drugo jedinjenje sadrži polukalcijumovu so atorvastatina.
10. Primena prema zahtevu 7, naznačena time, što pomenuto terapeutsko sredstvo služi za iečenjc visokog pritiska i lečenje h i peri i pici em ije.
11. Primena prema zahtevu 7, naznačena tune, što pomenuto terapeutsko sredstvo služi za lečenje angine pektoris.
12.    Primena prema zahtevu 7. naznačena time, što pomenuto terapeutsko sredstvo služi za kontrolu srčanog poremećaja.
13. Primena prema zahtevu 7, naznačena time, što pomenuto terapeutsko sredstvo služš za lečenje ateroskleroze.
MEP-2008-790A 1997-08-29 1998-08-11 Terapeutske kombinacije koje sadrže amlodipin i atorvastatin ME00545B (me)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5727597P 1997-08-29 1997-08-29
PCT/IB1998/001225 WO1999011259A1 (en) 1997-08-29 1998-08-11 Therapeutic combinations comprising amlodipin and atorvastatin
YUP-21/00A RS50485B (sr) 1997-08-29 1998-08-11 Terapeutske kombinacije koje sadrže amplodipin i atorvastatin

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ME00545B true ME00545B (me) 2011-10-10

Family

ID=22009597

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2008-790A ME00545B (me) 1997-08-29 1998-08-11 Terapeutske kombinacije koje sadrže amlodipin i atorvastatin

Country Status (49)

Country Link
US (11) US6455574B1 (me)
EP (3) EP1468682A1 (me)
JP (3) JP2001514222A (me)
KR (1) KR20010023498A (me)
CN (2) CN101062035A (me)
AP (1) AP1225A (me)
AR (1) AR012269A1 (me)
AT (2) ATE277615T1 (me)
AU (1) AU755636B2 (me)
BG (1) BG64665B1 (me)
BR (1) BR9812030A (me)
CA (1) CA2301732C (me)
CO (1) CO4970694A1 (me)
CY (2) CY1105108T1 (me)
CZ (1) CZ301081B6 (me)
DE (2) DE69826683T2 (me)
DK (2) DK1003503T3 (me)
DZ (1) DZ2596A1 (me)
EA (1) EA003549B1 (me)
ES (2) ES2266961T3 (me)
GE (2) GEP20084338B (me)
GT (1) GT199800127A (me)
HN (1) HN1998000132A (me)
HR (1) HRP980473B1 (me)
HU (1) HUP0003656A3 (me)
ID (1) ID23670A (me)
IL (2) IL134303A0 (me)
IS (1) IS2029B (me)
LU (1) LU91253I2 (me)
MA (1) MA26535A1 (me)
ME (1) ME00545B (me)
MY (1) MY123993A (me)
NO (1) NO320267B1 (me)
NZ (2) NZ537880A (me)
OA (1) OA11290A (me)
PA (1) PA8457101A1 (me)
PE (1) PE107199A1 (me)
PL (1) PL192360B1 (me)
PT (2) PT1003503E (me)
RS (1) RS50485B (me)
SI (2) SI1491193T1 (me)
SK (1) SK284958B6 (me)
TN (1) TNSN98156A1 (me)
TR (1) TR200000561T2 (me)
TW (1) TW592696B (me)
UA (1) UA71897C2 (me)
UY (1) UY25157A1 (me)
WO (1) WO1999011259A1 (me)
ZA (1) ZA987844B (me)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6262277B1 (en) 1994-09-13 2001-07-17 G.D. Searle And Company Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US6642268B2 (en) 1994-09-13 2003-11-04 G.D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors
UA53716C2 (uk) 1997-06-25 2003-02-17 Пфайзер Продактс Інк. Тартратна сіль заміщеного дипептиду, спосіб її одержання, проміжні сполуки та спосіб їх одержання, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб підвищення рівнів ендогенного гормону росту та спосіб лікування або профілактики захворювань (варіанти)
GT199800127A (es) * 1997-08-29 2000-02-01 Combinaciones terapeuticas.
ATE242007T1 (de) 1998-12-23 2003-06-15 Searle Llc Kombinationen von cholesteryl ester transfer protein inhibitoren und nicotinsäure derivaten für kardiovaskuläre indikationen
ATE314846T1 (de) * 1999-04-23 2006-02-15 R Preston Mason Synergistische wirkungen von amlodipin und dem hydroxylierten metabolit von atorvastatin
US7129265B2 (en) * 1999-04-23 2006-10-31 Mason R Preston Synergistic effects of amlodipine and atorvastatin metabolite as a basis for combination therapy
HN2000000050A (es) 1999-05-27 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Sal mutua de amlodipino y atorvastatina
EA200101130A1 (ru) * 1999-05-27 2002-04-25 Пфайзер Продактс Инк. Общие пролекарства амлодипина и аторвастатина
CA2314517A1 (en) * 1999-07-26 2001-01-26 Gust H. Bardy System and method for determining a reference baseline of individual patient status for use in an automated collection and analysis patient care system
SK4562002A3 (en) 1999-10-11 2003-04-01 Pfizer 5-(2-substituted-5-heterocyclylsulphonylpyrid-3-yl)- dihydropyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones as phosphodiesterase inhibitors
US6336903B1 (en) 1999-11-16 2002-01-08 Cardiac Intelligence Corp. Automated collection and analysis patient care system and method for diagnosing and monitoring congestive heart failure and outcomes thereof
AU2001283085A1 (en) * 2000-08-04 2002-02-18 R. Preston Mason Synergistic effect of amlodipine and atorvastatin
US20050119270A1 (en) * 2000-08-04 2005-06-02 Mason R. P. Synergistic effect of amlodipine and atorvastatin on aortic endothelial cell nitric oxide release
EP1314425A4 (en) * 2000-08-30 2004-06-02 Sankyo Co MEDICINAL COMPOSITIONS FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF HEART FAILURE
GB0027410D0 (en) * 2000-11-09 2000-12-27 Pfizer Ltd Mutual prodrug of amlodipine and atorvastatin
US6737430B2 (en) 2000-11-09 2004-05-18 Pfizer, Inc. Mutual prodrug of amlodipine and atorvastatin
US20030114497A1 (en) * 2001-07-31 2003-06-19 Laman Alani Pharmaceutical compositions of amlodipine and atorvastatin
US20030044459A1 (en) * 2001-09-04 2003-03-06 Pfizer Inc. Biomodulated multiparticulate formulations
WO2003061604A2 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Pharmacia Corporation Novel alkyl/aryl hydroxy or keto thiepines.
US7670612B2 (en) * 2002-04-10 2010-03-02 Innercap Technologies, Inc. Multi-phase, multi-compartment capsular delivery apparatus and methods for using same
US20040053842A1 (en) * 2002-07-02 2004-03-18 Pfizer Inc. Methods of treatment with CETP inhibitors and antihypertensive agents
US7071210B2 (en) * 2002-07-02 2006-07-04 Pfizer Inc. CETP inhibitors in combination with antihypertensive agents and uses thereof
US20050182106A1 (en) * 2002-07-11 2005-08-18 Sankyo Company, Limited Medicinal composition for mitigating blood lipid or lowering blood homocysteine
US20040198789A1 (en) * 2003-02-28 2004-10-07 Recordati Ireland Limited Lercanidipine/ARB/diuretic therapeutic combinations
US20040248972A1 (en) * 2003-05-16 2004-12-09 Ambit Biosciences Corporation Compounds and uses thereof
US20040248957A1 (en) * 2003-05-16 2004-12-09 Ambit Biosciences Corporation Heterocyclic compounds and uses thereof
US20050182125A1 (en) * 2003-05-16 2005-08-18 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
US20040253305A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-16 Luner Paul E. Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20050271717A1 (en) * 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
WO2005097191A2 (en) * 2004-04-04 2005-10-20 Sepracor Inc. COMBINATIONS COMPRISING (S)- AMLODIPINE AND A HMG-CoA REDUCTASE INHIBITOR OR CHOLESTEROL ABSORPOTION INHIBITOR OR BOTH, AND METHODS FOR REDUCING HYPERTENSION
CN101068546A (zh) * 2004-10-06 2007-11-07 卫材R&D管理有限公司 医药组合物及其制造方法以及医药组合物中的二氢吡啶类化合物的稳定化方法
MX2007006279A (es) 2004-12-15 2007-06-14 Solvay Pharm Gmbh Composiciones farmaceuticas que comprenden inhibidores de nep, inhibidores del sistema de produccion de endotelina endogena, e inhibidores de hmg coa-reductasa.
KR100582347B1 (ko) * 2004-12-30 2006-05-22 한미약품 주식회사 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 ａ 환원효소 억제제및 고혈압 치료제의 복합제제 및 그의 제조방법
CA2645281A1 (en) 2006-03-29 2007-10-04 Kowa Co., Ltd. Triglyceride-lowering agent and hyperinsulinism-ameliorating agent
JP2008044870A (ja) * 2006-08-11 2008-02-28 Elmed Eisai Kk 医薬組成物及びその製造方法
WO2008023869A1 (en) * 2006-08-24 2008-02-28 Hanall Pharmaceutical Co., Ltd. Combined pharmeceutical formulation with controlled-release comprising dihydropyridine calcium channel blockers and hmg-coa reductase inhibitors
WO2008095263A1 (en) 2007-02-09 2008-08-14 Alphapharm Pty Ltd A dosage form containing two or more active pharmaceutical ingredients in different physical forms
WO2008137803A1 (en) * 2007-05-03 2008-11-13 Anthera Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cardiovascular disease and dyslipidemia using secretory phospholipase a2 (spla2) inhibitors and spla2 inhibitor combination therapies
US8048880B2 (en) * 2007-05-03 2011-11-01 Anthera Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cardiovascular disease and dyslipidemia using secretory phospholipase A2 (SPLA2) inhibitors and SPLA2 inhibitor combination therapies
CN101433539A (zh) * 2007-11-12 2009-05-20 北京瑞康医药技术有限公司 含有烟酸氨氯地平和他汀类药物的治疗组合物
CN101433538B (zh) * 2007-11-12 2012-07-25 北京瑞康医药技术有限公司 含有氨氯地平和烟酸的治疗组合物
EP2161024A1 (de) 2008-09-05 2010-03-10 Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Kombinationspräparat zur Behandlung von Krebs
IT1400309B1 (it) 2010-05-10 2013-05-24 Menarini Int Operations Lu Sa Associazione di inibitori della xantina ossidasi e calcio antagonisti e loro uso.
CN102755322B (zh) * 2012-07-24 2013-12-11 兆科药业（广州）有限公司 一种乐卡地平和阿托伐他汀复方制剂
CN105758967B (zh) * 2016-03-24 2017-10-27 中国药科大学 诊断区分冠状动脉粥样硬化和稳定型心绞痛的标志物群
CN110915354B (zh) * 2019-12-05 2021-11-23 重庆市农业科学院 一种马铃薯种薯自动切块机
US11452690B1 (en) 2021-01-27 2022-09-27 ECI Pharmaceuticals, LLC Oral liquid compositions comprising amlodipine besylate and methods of using the same

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5612114B2 (me) 1974-06-07 1981-03-18
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
US4444784A (en) 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
MX7065E (es) 1980-06-06 1987-04-10 Sankyo Co Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b
US4450171A (en) 1980-08-05 1984-05-22 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
DK161312C (da) * 1982-03-11 1991-12-09 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
US4448784A (en) 1982-04-12 1984-05-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1-(Aminoalkylphenyl and aminoalkylbenzyl)-indoles and indolines and analgesic method of use thereof
US4739073A (en) 1983-11-04 1988-04-19 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US5208225A (en) * 1986-02-27 1993-05-04 Warner-Lambert Company Compositions containing fixed combinations
GB8608335D0 (en) * 1986-04-04 1986-05-08 Pfizer Ltd Pharmaceutically acceptable salts
US4681893A (en) * 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
DE3807895A1 (de) 1988-03-10 1989-09-21 Knoll Ag Erzeugnisse, enthaltend einen calciumantagonisten und einen lipidsenker
US4804770A (en) 1988-04-29 1989-02-14 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing a keto-phosphonate intermediate useful in preparing HMG-CoA reductase inhibitors
US5273985A (en) * 1988-07-04 1993-12-28 Eisai Co., Ltd. Glycerin derivative and its pharmacological use
SG139553A1 (en) 1988-10-13 2008-02-29 Novartis Ag 7-substituted-hept-6-enoic and -heptanoic acids and derivatives thereof
US4920123A (en) 1988-10-21 1990-04-24 Beyer Jr Karl H Method for controlling and/or lowering serum triglyceride and/or cholesterol levels in mammals
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5622985A (en) 1990-06-11 1997-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing a second heart attack employing an HMG CoA reductase inhibitor
US5155120A (en) * 1991-01-14 1992-10-13 Pfizer Inc Method for treating congestive heart failure
US5208037A (en) * 1991-04-22 1993-05-04 Alza Corporation Dosage forms comprising polymers comprising different molecular weights
DE4309553A1 (de) 1993-03-24 1994-09-29 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 3R,5S-(+)-Natrium-erythro-(E)-7-(4-(4-flurophenyl)-2,6-diisopropyl-5-methoxymethyl-pyrid-3-yl)-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat
IN176897B (me) 1993-10-29 1996-09-28 Cadila Lab Ltd
US5385929A (en) 1994-05-04 1995-01-31 Warner-Lambert Company [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles
US5447922A (en) 1994-08-24 1995-09-05 Bristol-Myers Squibb Company α-phosphonosulfinic squalene synthetase inhibitors
EP0738510A3 (fr) 1995-04-20 2005-12-21 L'oreal Utilisation d'un inhibiteur d'HMG-coenzyme A-reductase pour lutter contre le vieillissement de la peau et pour traiter l'acné. Composition comprenant au moins un inhibiteur HMG-coenzyme A reductase et au moins un actif possédant des propriétes desquamantes
NO318765B1 (no) * 1995-07-03 2005-05-02 Sankyo Co Anvendelse av en HMG-CoA reduktaseinhibitor og en insulinsensibilisator til fremstilling av et medikament for forebyggelse eller behandling av arteriosklerose eller xantom, samt pakket farmasoytisk preparat som omfatter de to midlene i separate porsjoner.
DE19539363A1 (de) 1995-10-23 1997-04-24 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformen
JPH11515025A (ja) * 1995-11-02 1999-12-21 ワーナー−ランバート・コンパニー 脂質濃度を調節するための方法および医薬組成物
US6180660B1 (en) * 1997-08-26 2001-01-30 Merck & Co., Inc. Cholesterol-lowering therapy
GT199800127A (es) * 1997-08-29 2000-02-01 Combinaciones terapeuticas.
GT199800126A (es) * 1997-08-29 2000-01-29 Terapia de combinacion.
HN2000000050A (es) * 1999-05-27 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Sal mutua de amlodipino y atorvastatina
EA200101130A1 (ru) * 1999-05-27 2002-04-25 Пфайзер Продактс Инк. Общие пролекарства амлодипина и аторвастатина
US20030092745A1 (en) * 2000-02-25 2003-05-15 Pfizer Inc. Combination therapy
US7925624B2 (en) * 2006-03-31 2011-04-12 Amazon Technologies, Inc. System and method for providing high availability data

Also Published As

Publication number Publication date
NO20000998L (no) 2000-02-28
PA8457101A1 (es) 2000-05-24
NZ527158A (en) 2005-03-24
US20090297598A1 (en) 2009-12-03
PT1491193E (pt) 2006-10-31
AU8554898A (en) 1999-03-22
SK2042000A3 (en) 2000-12-11
HN1998000132A (es) 1999-02-09
AU755636B2 (en) 2002-12-19
CZ301081B6 (cs) 2009-10-29
JP2004210797A (ja) 2004-07-29
AP9801334A0 (en) 1998-09-30
EP1491193B1 (en) 2006-07-12
RS50485B (sr) 2010-03-02
EA200000164A1 (ru) 2000-10-30
EP1468682A1 (en) 2004-10-20
EP1003503A1 (en) 2000-05-31
DE69826683T2 (de) 2005-10-20
US20060223865A1 (en) 2006-10-05
CY2007003I1 (el) 2009-11-04
KR20010023498A (ko) 2001-03-26
TR200000561T2 (tr) 2000-07-21
EP1003503B1 (en) 2004-09-29
MY123993A (en) 2006-06-30
CA2301732A1 (en) 1999-03-11
NO20000998D0 (no) 2000-02-28
GEP20084338B (me) 2008-03-25
GT199800127A (es) 2000-02-01
CY1105108T1 (el) 2010-03-03
NZ537880A (en) 2007-04-27
EP1491193A1 (en) 2004-12-29
ID23670A (id) 2000-05-11
US20040048906A1 (en) 2004-03-11
WO1999011259A1 (en) 1999-03-11
PT1003503E (pt) 2004-12-31
US20060270717A1 (en) 2006-11-30
HRP980473B1 (en) 2005-10-31
GEP20104874B (en) 2010-01-11
MA26535A1 (fr) 2004-12-20
SI1003503T1 (en) 2004-12-31
PE107199A1 (es) 1999-11-06
US20030008904A1 (en) 2003-01-09
US20100168187A1 (en) 2010-07-01
ES2266961T3 (es) 2007-03-01
US20130131125A1 (en) 2013-05-23
PL192360B1 (pl) 2006-10-31
IS5343A (is) 2000-01-14
US20140039017A1 (en) 2014-02-06
DK1491193T3 (da) 2006-10-16
HRP980473A2 (en) 1999-06-30
YU2100A (sh) 2002-11-15
IS2029B (is) 2005-08-15
ATE277615T1 (de) 2004-10-15
LU91253I2 (fr) 2006-08-21
CZ2000511A3 (cs) 2000-06-14
DE69835245T2 (de) 2007-07-19
BG104177A (en) 2000-12-29
BR9812030A (pt) 2000-09-26
JP2010111693A (ja) 2010-05-20
CN1268052A (zh) 2000-09-27
ATE332689T1 (de) 2006-08-15
JP2001514222A (ja) 2001-09-11
TNSN98156A1 (fr) 2005-03-15
DK1003503T3 (da) 2005-01-10
EA003549B1 (ru) 2003-06-26
AP1225A (en) 2003-11-20
BG64665B1 (bg) 2005-11-30
OA11290A (en) 2003-08-25
CN101062035A (zh) 2007-10-31
US20120208854A1 (en) 2012-08-16
ES2227865T3 (es) 2005-04-01
US20110201654A1 (en) 2011-08-18
HUP0003656A2 (en) 2001-03-28
IL134303A (en) 2006-10-05
ZA987844B (en) 2000-02-28
IL134303A0 (en) 2001-04-30
PL339092A1 (en) 2000-12-04
HUP0003656A3 (en) 2002-10-28
CA2301732C (en) 2005-03-29
TW592696B (en) 2004-06-21
NO320267B1 (no) 2005-11-14
SI1491193T1 (sl) 2006-10-31
DZ2596A1 (fr) 2003-02-22
UY25157A1 (es) 2000-12-29
UA71897C2 (uk) 2005-01-17
CY2007003I2 (el) 2009-11-04
DE69826683D1 (de) 2004-11-04
CO4970694A1 (es) 2000-11-07
DE69835245D1 (de) 2006-08-24
AR012269A1 (es) 2000-09-27
SK284958B6 (sk) 2006-03-02
US6455574B1 (en) 2002-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ME00545B (me) Terapeutske kombinacije koje sadrže amlodipin i atorvastatin
AU744982B2 (en) Combination therapy comprising amlodipine and a statin compound
MXPA01012126A (es) Sal mutua de amlodipino y atorvastatina.
US20070149578A1 (en) Combination Therapy
MXPA00002085A (en) Combination therapy comprising amlodipine and a statin compound
MXPA00002087A (en) Therapeutic combinations comprising amlodipin and atorvastatin