PL192360B1 - Kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanieInfo
- Publication number
- PL192360B1 PL192360B1 PL339092A PL33909298A PL192360B1 PL 192360 B1 PL192360 B1 PL 192360B1 PL 339092 A PL339092 A PL 339092A PL 33909298 A PL33909298 A PL 33909298A PL 192360 B1 PL192360 B1 PL 192360B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- atorvastatin
- amlodipine
- pharmaceutically acceptable
- pharmaceutical composition
- salt
- Prior art date
Links
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 title claims abstract description 103
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 103
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 title claims abstract description 103
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 38
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 103
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 claims abstract description 73
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 53
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 116
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 52
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 claims description 44
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 43
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 41
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L atorvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L 0.000 claims description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- XUKUURHRXDUEBC-SVBPBHIXSA-N (3s,5s)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H](O)C[C@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-SVBPBHIXSA-N 0.000 claims 1
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 abstract 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 abstract 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 28
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 16
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 10
- 229960001770 atorvastatin calcium Drugs 0.000 description 10
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 10
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 7
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 7
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 7
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 6
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 6
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 6
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 6
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 6
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 6
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 5
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 5
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 4
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 4
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 4
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000002586 coronary angiography Methods 0.000 description 4
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 4
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 4
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 3
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- -1 hemisuccinate Chemical compound 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940002661 lipitor Drugs 0.000 description 3
- 229940036132 norvasc Drugs 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000014882 Carotid artery disease Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 2
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 2
- 230000008061 calcium-channel-blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 2
- 208000037876 carotid Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 2
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical class N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000003516 hyperlipidaemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 2
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 2
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N (R)-mevalonic acid Chemical compound OCC[C@](O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 101710095342 Apolipoprotein B Proteins 0.000 description 1
- 102100040202 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 description 1
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010071200 Carbohydrate intolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- 229940127328 Cholesterol Synthesis Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 206010009192 Circulatory collapse Diseases 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N CoASH Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N DL-mevalonic acid Natural products OCCC(O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000001068 Prinzmetal angina Diseases 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002959 anti-hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N coenzime A Natural products OC1C(OP(O)(O)=O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 1
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 208000026758 coronary atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N dephosphocoenzyme A Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021045 dietary change Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- SLFUXNFVAANERW-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate;potassium Chemical compound [K].CCCCCC(=O)OCC SLFUXNFVAANERW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000013152 interventional procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 150000002680 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- AXLHVTKGDPVANO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound COC(=O)C(N)CNC(=O)OC(C)(C)C AXLHVTKGDPVANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 150000003109 potassium Chemical class 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000021003 saturated fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 230000015590 smooth muscle cell migration Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 235000021076 total caloric intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000021081 unsaturated fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55577—Saponins; Quil A; QS21; ISCOMS
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Mycology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
1. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, ze zawiera: (a) amlodypin e lub jej farmaceutycznie dopuszczaln a addycyjn a sól z kwasem; (b) atorwastatyn e lub jej farmaceutycznie dopuszczaln a sól; oraz (c) farmaceutycznie dopuszczalny no snik lub rozcie nczalnik. 24. Zastosowanie (a) amlodypiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej addycyjnej soli z kwasem i (b) atorwastatyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia nadci snienia i hiperlipidemii. 30. Zastosowanie (a) amlodypiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej addycyjnej soli z kwasem i (b) atorwastatyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia mia zd zycy t etnic. 33. Zastosowanie (a) amlodypiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej addycyjnej soli z kwasem i (b) atorwastatyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do zmniejszania zagro zenia serca. PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie.
Przemiana 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA) w mewalonian jest wczesnym i ograniczającym szybkość całego szlaku etapem biosyntezy cholesterolu. Ten etap jest katalizowany przez enzym reduktazę HMG-CoA. Statyny hamują katalizowanie tej przemiany przez reduktazę HMG-CoA. Zatem statyny są łącznie silnymi środkami obniżającymi stężenie lipidów.
Sól wapniowa atorwastatyny, ujawniona w US 5273995, którego treść przytacza się tu jako źródło literaturowe, jest obecnie dostępna na rynku pod nazwą Lipitor® i jest związkiem o wzorze:
Sól wapniowa atorwastatyny jest selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem HMG-CoA. Tak więc sól wapniowa atorwastatyny jest związkiem o silnym działaniu obniżającym stężenie lipidów. Atorwastatyna w postaci wolnego kwasu karboksylowego występuje przede wszystkim jako lakton o wzorze:
a ujawniono ją w US 4681893, którego treść przytacza się tu jako źródło literaturowe. Amlodypinę i pokrewne związki dihydropirydynowe ujawniono w US 4572909, którego treść przytacza się tu jako źródło literaturowe, jako silne związki przeciwniedokrwienne i hipotensyjne. W US 4879303, którego treść przytacza się tu jako ź ródł o literaturowe, ujawniono benzenosulfonian amlodypiny (zwaną również besylanem amlodypiny). Amlodypina i besylan amlodypiny są silnymi blokerami kanałów wapniowych o długotrwałym działaniu. Jako takie, amlodypina, besylan amlodypiny i inne farmaceutycznie dopuszczalne addycyjne sole amlodypiny z kwasami mają zastosowanie jako leki obniżające ciśnienie krwi i jako leki przeciw niedokrwieniu. Amlodypinę i jej farmaceutycznie dopuszczalne addycyjne sole z kwasami ujawniono również w US 5155120 jako użyteczne w leczeniu zastoinowej niewydolności krążenia. Besylan amlodypiny jest obecnie dostępny na rynku pod nazwą Norvasc®. Amlodypina ma następujący wzór:
PL 192 360 B1
CHjO ι
CH, JM
ch2och2ch2nh2 co2ch2ch3
Cl
Miażdżyca jest stanem charakteryzującym się obecnością nieregularnie rozmieszczonych depozytów tłuszczowych w błonie wewnętrznej tętnic, w tym tętnic wieńcowych, szyjnych i obwodowych. Choroba wieńcowa o podłożu miażdżycowym (zwana dalej „CHD) stanowi przyczynę 53% wszystkich zgonów z powodów sercowo-naczyniowych. CHD pochłania niemal połowę (około 50-60 miliardów dolarów) łącznych nakładów, przeznaczonych na leczenie pacjentów z chorobami układu krążenia w Stanach Zjednoczonych Ameryki i około 6% całego rocznego budżetu służby zdrowia. Pomimo wysiłków zmierzających do wyeliminowania drugorzędowych czynników ryzyka, takich jak, między innymi, palenie papierosów, otyłość i brak wysiłku fizycznego, i pomimo leczenia dyslipidemii poprzez zmianę diety i leczenie farmakologiczne, CHD pozostaje najczęstszą przyczyną zgonów w Stanach Zjednoczonych Ameryki.
Wysoki poziom cholesterolu we krwi i wysoki poziom lipidów we krwi to stany, z którymi wiąże się początek miażdżycy. Wiadomo, że inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metylogutarylo-koenzymu A (reduktazy HMG-CoA) są skutecznymi środkami obniżającymi poziom cholesterolu w osoczu krwi, a zwłaszcza cholesterolu zawartego w lipoproteinach o małej gęstości (LDL-C) u ludzi (Brown i Goldstein, New England Journal of Medicine, 1981, 305, nr 9, 515-517). Obecnie wiadomo, że obniżanie poziomu LDL-C zapobiega rozwojowi choroby wieńcowej (patrz np. The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group: Randomised Trial of Cholesterol Lowering in 4444 Patients With Coronary Heart Disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), Lancet, 1994, 344, 1383-89; i Shepherd, J. i wsp: Prevention of Coronary Heart Disease With Pravastatin in Men with Hypercholesterolemia, New England Journal of Medicine, 1995, 333, 1301-07).
Dusznica bolesna przebiega pod postacią silnego ściskającego bólu w klatce piersiowej, który często promieniuje z okolicy przedsercowej do lewego barku i wzdłuż lewego ramienia. Dusznica bolesna często jest wynikiem niedokrwienia serca i jest zwykle wywoływana przez chorobę wieńcową.
Obecnie sposoby leczenia objawowej dusznicy bolesnej znacznie różnią się w różnych krajach. W Stanach Zjednoczonych Ameryki pacjenci z objawową , stabilną dusznicą bolesną są czę sto leczeni chirurgicznie lub poddawani zabiegowi PTCA. Pacjenci poddawani zabiegowi PTCA lub innym procedurom chirurgicznym w celu leczenia dusznicy bolesnej często doświadczają powikłań po takich zabiegach, np. restenozy. Restenoza może objawiać się jako krótkotrwała odpowiedź proliferacyjna na wywołany poprzez zabieg angioplastyki uraz lub jako wydłużony w czasie rozwój procesu miażdżycowego, zarówno w przeszczepionych naczyniach, jak i w segmentach poddanych angioplastyce.
Leczenie objawowe dusznicy bolesnej obejmuje stosowanie szeregu leków, często kompozycji dwóch lub większej liczby leków, wybranych spośród takich grup jak β blokery, azotany i blokery kanału wapniowego. Większość, o ile nie wszyscy pacjenci z dusznicą bolesną wymagają leczenia również środkiem obniżającym poziom lipidów. Narodowy Program Edukacji Cholesterolowej (NCEP) traktuje pacjentów z chorobą wieńcową jako specjalną grupę, u której konieczne jest stosowanie intensywnego leczenia podwyższonego poziomu LDL-C.
Amlodypina pomaga zapobiegać niedokrwieniu mięśnia sercowego u pacjentów z dusznicą wysiłkową poprzez obniżenie całkowitego oporu obwodowego (TPR), inaczej obciążenia następczego, co obniża wartość iloczynu tętna i ciśnienia krwi, a zatem zmniejsza zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen przy dowolnym poziomie wysiłku. U pacjentów z naczynioskurczową postacią dusznicy bolesnej wykazano, że amlodypina zapobiega skurczowi naczynia, przywracając tym samym zaopatrzenie mięśnia sercowego w tlen. Wykazano ponadto, że amlodypina zwiększa zaopatrzenie mięśnia sercowego w tlen poprzez rozszerzanie tętnic wieńcowych.
PL 192 360 B1
Nadciśnieniu tętniczemu towarzyszy często hiperlipidemia; oba te stany uważane są za główne czynniki ryzyka rozwoju chorób serca, w końcowym etapie doprowadzając do niekorzystnych objawów sercowych. To grupowanie czynników ryzyka wynika prawdopodobnie ze wspólnego mechanizmu. Ponadto, stosowanie się pacjentów z nadciśnieniem tętniczym do zaleceń lekarskich jest przeważnie lepsze niż w przypadku pacjentów z hiperlipidemią. Korzystne dla pacjentów byłoby zatem dysponowanie pojedynczym lekiem leczącym oba te stany.
Choroba naczyń wieńcowych jest chorobą wieloczynnikową, na której częstość występowania i nasilenie wpływają profil lipidowy, wystę powanie cukrzycy i płeć danej osoby. Na występowanie choroby wieńcowej ma również wpływ palenie papierosów i przerost lewej komory serca, wtórny do nadciśnienia tętniczego. W celu znaczącego ograniczenia ryzyka choroby wieńcowej, należy oddziaływać na całe spektrum czynników ryzyka. Dla przykładu, w próbach z leczeniem nadciśnienia tętniczego nie udało się uzyskać pełnej normalizacji pod względem śmiertelności na tle sercowo-naczyniowym z powodu choroby wień cowej. Leczenie inhibitorami syntezy cholesterolu u pacjentów z chorobą wieńcową lub bez tej choroby zmniejsza ryzyko zapadalności na choroby układu sercowo-naczyniowego i związanej z nimi ś miertelności.
Framingham Heart Study, aktualnie trwające prospektywne badanie z udziałem dorosłych mężczyzn i kobiet wykazało, że pewne czynniki ryzyka mogą być wykorzystywane do przewidywania późniejszego wystąpienia choroby wieńcowej. (Patrz Wilson i wsp., Am. J. Cardiol. 1987, 59 (14) : 91G-94G). Do tych czynników należą wiek, płeć, poziom cholesterolu całkowitego, poziom lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL), skurczowe ciśnienie krwi, palenie papierosów, nietolerancja glukozy i powiększenie serca (przerost lewej komory serca w badaniu elektrokardiograficznym, echokardiograficznym lub powiększenie sylwetki serca w badaniu radiologicznym klatki piersiowej). Przy pomocy wielozmiennej funkcji logistycznej można łatwo zaprogramować kalkulatory i komputery tak, aby obliczyć prawdopodobieństwo wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych. Te ustalenia, oparte na doświadczeniu uzyskanym na podstawie obserwacji 5209 mężczyzn i kobiet, biorących udział w badaniu Framingham, szacują ryzyko choroby wieńcowej w różnych okresach prowadzonej obserwacji. Modelowane częstości występowania znajdują się w zakresie od poniżej 1% do ponad 80% w przeciągu arbitralnie wybranego okresu sześciu lat obserwacji. Częstości te jednak zazwyczaj wynoszą poniżej 10% i rzadko przekraczają 45% w przypadku mężczyzn i 25% w przypadku kobiet.
Kramsch i wsp., Journal of Human Hypertension (1995)(Suppl. 1), 53-59, ujawniają stosowanie blokerów kanałów wapniowych, w tym amlodypiny, w leczeniu miażdżycy. Powyższa praca sugeruje również, że miażdżycę można leczyć przez łączne podawanie amlodypiny i środka obniżającego poziom lipidów. Badania z udziałem ludzi wykazały, że blokery kanałów wapniowych wykazują korzystne działanie w leczeniu wczesnych zmian miażdżycowych (patrz np. Lichtlen, P.R. i wsp., Retardation of angiographic progression of coronary artery disease by nifedipine, Lancet, 1990, 335: 1109-13; i Waters, D. i wsp., A controlled clinical trial to assess the effect of a calcium channel blocker on the progression of coronary atherosclerosis, Circulation, 1990, 82, 1940-53). W US 4681893 ujawniono, że pewne statyny, w tym atorwastatyna, są środkami hipolipemizującymi i że jako takie są użyteczne w leczeniu miażdżycy. Jukema i wsp., Circulation, 1995 (Suppl. 1), 1-197, ujawniają, że istnieją dowody, iż blokery kanałów wapniowych działają synergicznie w połączeniu ze środkami obniżającym poziom lipidów (np. inhibitorami reduktazy HMG-CoA), zwłaszcza prawastatyną. Orekhov i wsp. w Cardiovascular Drugs and Therapy, 1997, 11, 350, ujawniają zastosowanie amlodypiny w połączeniu z lowastatyną w leczeniu miażdżycy.
Celem wynalazku było zatem opracowanie kompozycji farmaceutycznej i jej zastosowania, które będą użyteczne w leczeniu pacjentów cierpiących na dusznicę bolesną, miażdżycę i nadciśnienie tętnicze połączone z hiperlipidemią oraz w leczeniu pacjentów z objawami lub oznakami zagrożenia serca.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera:
(a) amlodypinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną addycyjną sól z kwasem;
(b) atorwastatynę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól; oraz (c) farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna jako składnik (a) zawiera besylan amlodypiny.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna jako składnik (b) zawiera sól hemiwapniową atorwastatyny.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna zawiera jako składnik (a) besylan amlodypiny i jako składnik (b) sól hemiwapniową atorwastatyny.
PL 192 360 B1
Szczególnie korzystnie kompozycja farmaceutyczna jako składnik (a) zawiera besylan amlodypiny w ilości 2,5 - 20 mg.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna jako składnik (b) zawiera atorwastatynę w ilości 2,5 -160 mg lub sól hemiwapniową atorwastatyny albo farmaceutycznie dopuszczalną sól inną niż sól hemiwapniowa atorwastatyny w ilości równoważnej 2,5 - 160 mg atorwastatyny.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna jako składnik (a) zawiera besylan amlodypiny w ilości 2,5 - 20 mg i jako składnik (b) zawiera atorwastatynę w ilości 2,5 - 160 mg lub sól hemiwapniową atorwastatyny albo farmaceutycznie dopuszczalną sól inną niż sól hemiwapniowa atorwastatyny w ilości równoważ nej 2,5 - 160 mg atorwastatyny.
Szczególnie korzystnie kompozycja farmaceutyczna jako składnik (a) zawiera besylan amlodypiny w ilości 5-10 mg.
Szczególnie korzystnie kompozycja farmaceutyczna jako składnik (b) zawiera atorwastatynę w iloś ci 10 - 80 mg lub sól hemiwapniową atorwastatyny albo farmaceutycznie dopuszczalną sól inną niż sól hemiwapniowa atorwastatyny w ilości równoważnej 10 - 80 mg atorwastatyny.
Szczególnie korzystnie kompozycja farmaceutyczna jako składnik (a) zawiera besylan amlodypiny w ilości 5 - 10 mg i jako składnik (b) zawiera atorwastatynę w ilości 10 - 80 mg lub sól hemiwapniową atorwastatyny albo farmaceutycznie dopuszczalną sól inną niż sól hemiwapniowa atorwastatyny w ilości równoważnej 10 - 80 mg atorwastatyny.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna jako składnik (a) zawiera amlodypinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną addycyjną sól z kwasem inną niż besylan amlodypiny w ilości równoważnej 2,5 - 20 mg besylanu amlodypiny.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna jako składnik (a) zawiera amlodypinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną addycyjną sól z kwasem inną niż besylan amlodypiny w ilości równoważnej 2,5 - 20 mg besylanu amlodypiny i jako składnik (b) zawiera atorwastatynę w ilości 2,5 - 160 mg lub sól hemiwapniową atorwastatyny albo farmaceutycznie dopuszczalną sól inną niż sól hemiwapniowa atorwastatyny w iloś ci równoważ nej 2,5 - 160 mg atorwastatyny.
Szczególnie korzystnie kompozycja farmaceutyczna jako składnik (a) zawiera amlodypinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną addycyjną sól z kwasem inną niż besylan amlodypiny w ilości równoważnej 5 - 10 mg besylanu amlodypiny.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna jako składnik (a) zawiera amlodypinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną addycyjną sól z kwasem inną niż besylan amlodypiny w ilości równoważnej 5 - 10 mg besylanu amlodypiny i jako składnik (b) zawiera atorwastatynę w ilości 10 - 80 mg lub sól hemiwapniową atorwastatyny albo farmaceutycznie dopuszczalną sól inną niż sól hemiwapniowa atorwastatyny w iloś ci równoważ nej 10 - 80 mg atorwastatyny.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna jako składnik (b) zawiera farmaceutycznie dopuszczalną sól atorwastatyny w ilości równoważnej 10 - 80 mg atorwastatyny.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna jako składnik (b) zawiera farmaceutycznie dopuszczalną sól atorwastatyny w ilości równoważnej 10 - 80 mg atorwastatyny i jako składnik (a) zawiera besylan amlodypiny w ilości 5-10 mg.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna ma postać dogodną do podawania doustnego, a zwł aszcza tabletki lub kapsu łki.
Ponadto wynalazek dotyczy wyżej określonej kompozycji farmaceutycznej do stosowania jako lek.
Korzystnie kompozycję farmaceutyczną stosuje się w leczeniu nadciśnienia i hiperlipidemii.
Korzystnie kompozycję farmaceutyczną stosuje się w leczeniu dusznicy bolesnej.
Korzystnie kompozycję farmaceutyczną stosuje się w leczeniu miażdżycy tętnic.
Korzystnie kompozycję farmaceutyczną stosuje się do zmniejszania zagrożenia serca.
Wynalazek dotyczy także zastosowania (a) amlodypiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej addycyjnej soli z kwasem i (b) atorwastatyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia nadciśnienia i hiperlipidemii.
Wynalazek dotyczy również zastosowania (a) amlodypiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej addycyjnej soli z kwasem i (b) atorwastatyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia dusznicy bolesnej.
Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania (a) amlodypiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej addycyjnej soli z kwasem i (b) atorwastatyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia miażdżycy tętnic.
PL 192 360 B1
Wynalazek dotyczy też zastosowania (a) amlodypiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej addycyjnej soli z kwasem i (b) atorwastatyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do zmniejszania zagrożenia serca.
W powyż szych zastosowaniach lek korzystnie ma postać dogodną do podawania doustnego, a zwł aszcza tabletki lub kapsu łki.
Amlodypina jest związkiem racemicznym z uwagi na asymetrię występującą w pozycji 4 pierścienia dihydropirydynowego. Enancjomery R i S można wytwarzać zgodnie z opisem podanym przez Arrowsmith i wsp., J. Med. Chem., 1986, 29, 1696. Aktywność blokowania kanału wapniowego amlodypiny ogranicza się w znacznym stopniu do izomeru S(-) i do mieszaniny racemicznej zawierającej postacie R(+) i S(-) (patrz międzynarodowe zgłoszenie patentowe nr PCT/EP94/02697). Izomer R(+) jest prawie pozbawiony aktywności blokującej kanał wapniowy. Jednakże izomer R(+) jest silnym inhibitorem migracji komórek mięśni gładkich. Izomer R(+) jest zatem użyteczny w leczeniu lub zapobieganiu miażdżycy (patrz międzynarodowe zgłoszenie patentowe nr PCT/EP95/00847). W oparciu o powyższe informacje fachowiec może wybrać izomer R(+), izomer S(-) lub racemiczną mieszaninę izomerów R(+) i S(-) do zastosowania w kompozycji według wynalazku.
Stosowane tu określenie „zagrożenie serca oznacza prawdopodobieństwo, że pacjent dozna w przyszł o ś ci niekorzystnego stanu serca, takiego jak np. zawał serca, zatrzymanie czynnoś ci serca, niewydolność krążenia lub niedokrwienie mięśnia sercowego. Ryzyko zagrożenia serca oblicza się z użyciem równania ryzyka Framingham, jak podano powyżej. Okreś lenie „zmniejszenie zagrożenia serca oznacza, że ryzyko wystąpienia w przyszłości niekorzystnego stanu serca jest w znacznym stopniu obniżone.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku zawierają amlodypinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną addycyjną sól z kwasem i/lub atorwastatynę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Amlodypinę można z łatwością wytworzyć w sposób opisany w US 4572909, którego treść przytacza się tu jako źródło literaturowe. Besylan amlodypiny, dostępny obecnie na rynku pod nazwą Norvasc®, można wytworzyć w sposób opisany w US 4879303, którego treść przytacza się tu jako źródło literaturowe. Amlodypina i besylan amlodypiny są silnymi blokerami kanałów wapniowych o długotrwałym działaniu.
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalne addycyjne sole z kwasami obejmuje, lecz nie wyłącznie, takie sole jak chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, wodorosiarczan, fosforan, wodorofosforan, diwodorofosforan, octan, besylan, bursztynian, cytrynian, metanosulfonian (mesylan) i p-toluenosulfonian (tosylan).
Inne addycyjne sole amlodypiny z kwasami można wytworzyć drogą reakcji amlodypiny w postaci wolnej zasady z odpowiednim kwasem. Gdy sól pochodzi od kwasu jednozasadowego (np. chlorowodorek, bromowodorek, p-toluenosulfonian, octan), monopodstawionej reszty kwasu dwuzasadowego (np. wodorosiarczan, bursztynian), lub dwupodstawionej reszty kwasu trójzasadowego (np. diwodorofosforan, cytrynian), stosuje się co najmniej 1 równoważnik molowy, a zwykle nadmiar molowy kwasu. Jednakże, gdy pożądane jest uzyskanie takich soli jak siarczan, hemibursztynian, wodorofosforan lub fosforan, zwykle stosuje się odpowiednie i dokładnie chemicznie równoważne ilości kwasu. Amlodypinę w postaci wolnej zasady i kwas łączy się zazwyczaj we współrozpuszczalniku, w którym pożądana sól wytrąca się, względnie sól można wyodrębnić w inny sposób, przez zatężenie i/lub dodatkiem nierozpuszczalnika.
Atorwastatynę można łatwo wytworzyć w sposób opisany w US 4681892, którego treść przytacza się tu jako źródło literaturowe. Hemiwapniową sól atorwastatyny, dostępną obecnie na rynku pod nazwą Lipitor®, można wytworzyć w sposób opisany w US 5273995, którego treść przytacza się tu jako źródło literaturowe.
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmuje zarówno farmaceutycznie dopuszczalne addycyjne sole z kwasami, jak i farmaceutycznie dopuszczalne sole kationowe. Określenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole kationowe definiuje, lecz nie wyłącznie, takie sole jak sole metali alkalicznych (np. sodu i potasu), sole metali ziem alkalicznych (np. wapnia i magnezu), sole glinu, sole amonowe i sole z aminami organicznymi, takimi jak benzatyna (N,N'-dibenzyloetylenodiamina), cholina, dietanoloamina, etylenodiamina, meglumina (N-metyloglukamina), benetamina (N-benzylofenetyloamina), dietyloamina, piperazyna, trometamina (2-amino-2-hydroksymetylo-1,3-propanodiol) i prokaina. Okreś lenie „farmaceutycznie dopuszczalne addycyjne sole z kwasami oznacza, lecz nie wyłącznie, takie sole jak chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, wodorosiarczan, fosforan, wodoroPL 192 360 B1 fosforan, diwodorofosforan, octan, bursztynian, cytrynian, metanosulfonian (mesylan) i p-toluenosulfonian (tosylan).
Inne farmaceutycznie dopuszczalne kationowe sole atorwastatyny można wytworzyć drogą reakcji atorwastatyny w postaci wolnego kwasu z odpowiednią zasadą, zazwyczaj z 1 jej równoważnikiem, we współrozpuszczalniku. Typowymi zasadami są wodorotlenek sodu, metanolan sodu, etanolan sodu, wodorek sodu, metanolan potasu, wodorotlenek magnezu, wodorotlenek wapnia, benzatyna, cholina, dietanoloamina, piperazyna i trometamina. Sól wyodrębnia się poprzez zatężenie do sucha lub przez dodanie nierozpuszczalnika. W wielu przypadkach sole korzystnie wytwarza się przez zmieszanie roztworu kwasu z roztworem innej soli z danym kationem (np. etyloheksanianem sodu lub potasu, oleinianem magnezu) i zastosowanie rozpuszczalnika (np. octanu etylu), z którego pożądana sól kationowa wytrąca się. Sole można również wyodrębniać przez zatężenie roztworu reakcyjnego i/lub przez dodanie nierozpuszczalnika.
Addycyjne sole atorwastatyny z kwasami można wytworzyć drogą reakcji atorwastatyny w postaci wolnej zasady z odpowiednim kwasem. W przypadku, gdy sól pochodzi od kwasu jednozasadowego (np. chlorowodorek, bromowodorek, p-toluenosulfonian, octan), monopodstawionej reszty kwasu dizasadowego (np. wodorosiarczan, bursztynian) lub dwupodstawionej reszty kwasu trizasadowego (np. diwodorofosforan, cytrynian), stosuje się co najmniej 1 równoważnik molowy, a zwykle nadmiar molowy kwasu. Jednakże gdy pożądane jest uzyskanie takich soli jak siarczan, hemibursztynian, wodorofosforan lub fosforan, zwykle stosuje się odpowiednie, chemicznie równoważne ilości kwasu. Wolną zasadę i kwas łączy się zazwyczaj we współrozpuszczalniku, w którym ulega wytrąceniu pożądana sól, względnie tę sól można wyodrębnić w inny sposób, poprzez zatężenie i/lub przez dodanie nierozpuszczalnika.
Ponadto amlodypina, jej farmaceutycznie dopuszczalne addycyjne sole z kwasami, atorwastatyna i jej farmaceutycznie dopuszczalne sole mogą występować w postaci hydratów lub solwatów.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku są przystosowane do użytku terapeutycznego jako środki stosowane w leczeniu miażdżycy, dusznicy bolesnej i stanu charakteryzującego się jednoczesnym występowaniem nadciśnienia tętniczego i hiperlipidemii u ssaków, zwłaszcza u ludzi. Ponadto, ponieważ te choroby i stany są ściśle powiązane z rozwojem chorób serca i niekorzystnych stanów serca, te kompozycje dzięki swemu działaniu przeciw miażdżycy, dusznicy, nadciśnieniu i hiperlipidemii, są użyteczne w zmniejszaniu zagrożenia serca.
Użyteczność związków według wynalazku jako środków leczniczych w leczeniu miażdżycy u ssaków (np. ludzi) wykazano jako aktywność zwią zków wedł ug wynalazku w znanych testach według opisanego poniżej protokołu klinicznego.
Wpływ amlodypiny i atorwastatyny, osobno i w kompozycji, na leczenie miażdżycy
To badanie jest prospektywną, randomizowaną oceną wpływu kompozycji amlodypiny i atorwastatyny na progresję/regresję choroby tętnic wieńcowych i szyjnych. Badanie wykonano celem wykazania, że połączenie amlodypiny z atorwastatyną jest skuteczne w spowalnianiu lub zatrzymywaniu progresji lub wywoływaniu regresji istniejącej choroby naczyń wieńcowych (CAD), co można zademonstrować z użyciem angiografii naczyń wieńcowych lub badania ultradźwiękowego tętnic szyjnych u osób z rozpoznaną chorobą.
Niniejsze badanie stanowi angiograficzną dokumentację choroby tętnic wieńcowych i prowadzone jest jako kontrolowane przez placebo badanie z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmujące co najmniej 500 osób, a korzystnie od około 780 do 1200 osób. Szczególnie korzystne jest objęcie takim badaniem około 1200 osób. Osoby badane są przyjmowane do badania, o ile spełniają podane poniżej kryteria włączenia.
Kryteria włączenia: Dla włączenia do badania osoby muszą spełniać pewne kryteria. Osoba musi być osobą dorosłą, kobietą lub mężczyzną w wieku od 18 do 80 lat, u której istnieją wskazania kliniczne do wykonania badania angiograficznego tętnic wieńcowych. Osoby badane muszą mieć wykazaną obecność istotnego ogniskowego zwężenia od 30% do 50% podczas kolejnej oceny przy pomocy ilościowej angiografii tętnic wieńcowych (QCA) w co najmniej jednym segmencie (bez PTCA, nie poddane uprzednio zabiegowi pomostowania tętnic wieńcowych, zmiana nie obejmuje tętnicy odpowiedzialnej za powstanie zawału), która według osądów nie będzie prawdopodobnie wymagała interwencji przez następne trzy lata. Wymagane jest, aby analizowane segmenty nie były uprzednio poddawane żadnym zabiegom interwencyjnym. Ponieważ zabieg przezskórnej angioplastyki wieńcowej (PTCA) polega na oddziaływaniu na segmenty poprzez umieszczenie cewnika z balonikiem, do analizy potrzebne są segmenty nie poddane PTCA. Wymagane jest również, aby w analizowanych
PL 192 360 B1 segmentach nie było w przeszłości incydentów zakrzepowych, jak zawał mięśnia sercowego. Stąd wymóg badania segmentów tętnic nie odpowiedzialnych za zawał. Do segmentów, które będą analizowane, należą: lewa tętnica główna, odcinek proksymalny, środkowy i dystalny lewej tętnicy przedniej zstępującej, pierwsza i druga gałąź ukośna, odcinek proksymalny i dystalny lewej tętnicy okalającej, pierwsza lub największa przestrzeń tętnicy brzeżnej lewej, odcinek proksymalny, środkowy i dystalny prawej tętnicy wieńcowej. Osoby poddane badaniu będą miały frakcję wyrzutową powyżej 30%, określoną poprzez cewnikowanie lub wentrykulografię radioizotopową lub echokardiograficznie w czasie wykonywania ilościowego badania angiograficznego lub w okresie poprzedzających trzech miesięcy, o ile w tym czasie nie miał miejsca incydent zakrzepowy lub nie był wykonany zabieg PTCA.
Ogólnie, z uwagi na liczbę pacjentów objętych badaniem i fizyczne ograniczenia poszczególnych ośrodków, badanie prowadzi się w wielu ośrodkach. W momencie przystąpienia do badania pacjenci są poddawani w ośrodkach prowadzących badanie ilościowemu badaniu angiograficznemu tętnic wieńcowych, ultrasonograficznemu badaniu tętnic szyjnych w prezentacji B i ocenie podatności tętnic szyjnych. Po przyjęciu do badania pacjenci są randomizowani i otrzymują besylan amlodypiny (10 mg) i placebo lub sól wapniową atorwastatyny (80 mg) i placebo lub besylan amlodypiny (10 mg) i sól wapniową atorwastatyny (80 mg). Wszystkie dawki przedstawione w tym protokole są dawkami dziennymi. Ilość besylanu amlodypiny można zmieniać w zależności od potrzeb. Na ogół, pacjenci otrzymają na początku dawkę 10 mg, po czym ilość tę można stopniowo zmniejszyć do 5 mg, o czym zadecyduje lekarz prowadzący. Dawkę soli wapniowej atorwastatyny można w podobny sposób zmniejszyć w stosunku do początkowych 80 mg, jeżeli lekarz prowadzący uzna, że jest to w najlepszym interesie pacjenta. Fachowcom wiadomo, że zgodnie z niniejszym wynalazkiem można stosować amlodypinę w postaci wolnej zasady lub w postaci soli innych niż besylan amlodypiny; podobnie stosować można atorwastatynę w postaci wolnej zasady lub soli innych niż sól wapniowa atorwastatyny. Dawki tych innych postaci soli wapniowej atorwastatyny i besylanu amlodypiny można łatwo obliczyć poprzez wykonanie prostego obliczenia stosunku mas molowych danych substancji.
Osoby badane są monitorowane przez okres od roku do trzech lat, przy czym preferowany jest trzyletni okres obserwacji. W okresie badania wykonuje się w regularnych odstępach ultradźwiękową ocenę miażdżycy tętnic szyjnych w prezentacji B i bada się podatność tętnic szyjnych.
Na ogół, dogodny przedział czasu pomiędzy badaniami wynosi sześć miesięcy. Zazwyczaj ocenę prowadzi się przy pomocy aparatu ultradźwiękowego stosując prezentację B. Jednakże fachowiec może zastosować inne sposoby dokonywania tej oceny. Angiograficzne badanie tętnic wieńcowych prowadzi się w momencie zakończenia okresu leczenia trwającego od roku do trzech lat. Obecność nowych zmian miażdżycowych lub progresję istniejących zmian ocenia się w badaniach angiograficznych i ultradźwiękowych badaniach tętnic szyjnych w prezentacji B, oceniając parametry wyjściowe i uzyskane po leczeniu. Zmianę podatnoś ci ocenia się w stosunku do wartoś ci wyjściowych i w okresach sześciomiesięcznych.
Głównym celem niniejszego badania jest wykazanie, że kompozycja amlodypiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej addycyjnej soli z kwasem i atorwastatyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli zmniejsza progresję zmian miażdżycowych, ocenianą przy pomocy ilościowego badania angiograficznego (QCA) u pacjentów z uchwytną klinicznie chorobą wieńcową. Metodą QCA mierzy się światło badanych tętnic.
Głównym punktem końcowym badania jest zmiana średniej średnicy segmentu tętnicy wieńcowej. Średnicę segmentu naczynia mierzy się w różnych pozycjach wzdłuż tego segmentu. Następnie ustala się jego średnią średnicę. Po określeniu średniej średnicy w wielu segmentach ustala się średnią ze wszystkich średnich segmentów, czyli średnią średnicę segmentów. Średnia średnica segmentów u pacjentów przyjmujących kompozycję amlodypiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej addycyjnej soli z kwasem i atorwastatyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli będzie malała wolniej, zupełnie nie będzie malała lub nawet wzrośnie. Wyniki te odzwierciedlają odpowiednio spowolnioną progresję miażdżycy, jej zahamowanie i regresję miażdżycy.
Drugorzędnym celem badania jest wykazanie, że połączenie amlodypiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej addycyjnej soli z kwasem i atorwastatyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli zmniejsza szybkość rozwoju miażdżycy w tętnicach szyjnych, wyrażoną poprzez pomiary nachylenia maksymalnej grubości błony wewnętrznej/środkowej tętnicy, uśrednione dla 12 oddzielnych segmentów ściany (średnia maksymalna), w postaci funkcji w czasie, w większym stopniu, niż amlodypina lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem lub atorwastatyna lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól, zastosowane oddzielnie. Grubość błony wewnętrznej/środkowej pacjentów przyjPL 192 360 B1 mujących atorwastatynę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól i amlodypinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną addycyjną sól z kwasem będzie zwiększać się wolniej, przestanie się zwiększać lub zmniejszy się. Wyniki te odzwierciedlają odpowiednio spowolnioną progresję miażdżycy, jej zahamowanie i regresję miażdżycy.
Użyteczność związków według wynalazku jako leków stosowanych w leczeniu dusznicy bolesnej u ssaków (np. ludzi) została wykazana poprzez ich aktywność w znanych badaniach według niżej opisanego protokołu klinicznego:
Wpływ amlodypiny i atorwastatyny, osobno i w kompozycji, na leczenie dusznicy
Niniejsze badanie jest podwójnie ślepym, randomizowanym testem z zastosowaniem ramienia równoległego, mającym na celu wykazanie skuteczności amlodypiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnych addycyjnych soli z kwasami i atorwastatyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli, stosowanych w kompozycjach, w leczeniu objawowej dusznicy.
Kryteria włączania: Badane osoby są mężczyznami lub kobietami w wieku od 18 do 80 lat, z typowym bólem w klatce piersiowej związanym z poniższymi obiektywnymi dowodami niedokrwienia serca w wywiadzie: (1) uniesienie odcinka o około jeden milimetr lub więcej w wysiłkowym badaniu EKG; (2) dodatni wynik próby wysiłkowej; (3) nowe zaburzenia ruchomości ściany serca w badaniu ultradźwiękowym; lub (4) istotne zwężenię tętnicy wieńcowej widoczne w badaniu angiograficznym. Na ogół, za istotne przyjmuje się zwężenie około 30-50%.
Każda osoba uczestniczy w badaniu przez około dziesięć do trzydziestu dwóch tygodni. Zazwyczaj, wymagane jest uczestnictwo w badaniu przez co najmniej dziesięć tygodni. Badanie musi objąć taką liczbę pacjentów, aby od około 200 do 800, a korzystnie około 400 osób było ocenianych przez cały okres badania. Pacjentów bada się i sprawdza, czy spełniają podane poniżej kryteria włączania, podczas czterotygodniowego okresu wstępnego. Jeżeli pacjenci spełniają kryteria włączania, wypłukiwane zostają stosowane przez nich dotychczas leki przeciwko dusznicy bolesnej i są oni stabilizowani na długodziałających azotanach, jak np. nitrogliceryna, 5-monoazotan izosorbidu lub dwuazotan izosorbidu. Określenie „wypłukiwanie leków, stosowane w kontekście tego badania, oznacza odstawienie dotychczas przyjmowanych leków przeciwko dusznicy bolesnej tak, aby w organizmach badanych osób nie pozostała żadna ilość dotychczas stosowanych leków. Na wypłukanie leków i ustabilizowanie pacjenta na stałej dawce azotanów przeznaczono korzystnie osiem tygodni. Osoby, u których podczas stosowania stał ej dawki d ł ugo działają cych azotanów wystę puje jeden lub dwa ataki dusznicy bolesnej w tygodniu, mogą zazwyczaj pominąć fazę wypłukiwania. Po ustabilizowaniu pacjentów na azotanach, wchodzą oni w fazę randomizacji, o ile występują u nich nadal jeden lub dwa ataki dusznicy bolesnej tygodniowo. W fazie randomizacji osoby badane są przydzielane losowo do jednego z czterech opisanych powyżej ramion badania. Po zakończeniu fazy wypłukiwania osoby spełniające kryteria włączenia poddawane są 24-godzinnemu badaniu EKG w warunkach ambulatoryjnych (badanie holterowskie), próbie wysiłkowej, np. na bieżni, i ocenie perfuzji mięśnia serca przy pomocy PET (fotonowa tomografia emisyjna) celem określenia wartości wyjściowych dla każdego pacjenta. Podczas prowadzania próby wysiłkowej prędkość przesuwu bieżni może być regulowana przez technika. Zazwyczaj w trakcie badania zwiększa się prędkość przesuwu bieżni i kąt jej nachylenia. Czas przerw pomiędzy każdym wzrostem prędkości i nachylenia określa ogólnie zmodyfikowany protokół Bruce'a.
Po wykonaniu wyjściowych badań osoby badane przydzielane są do jednego z następujących czterech ramion badania: (1) placebo; (2) wapniowa sól atorwastatyny (od około 2,5 mg do około 160 mg); (3) besylan amlodypiny (od około 2,5 mg do około 20 mg); lub (4) połączenie powyższych dawek besylanu amlodypiny i soli wapniowej atorwastatyny. Osoby badane są następnie monitorowane przez okres od dwóch do dwudziestu czterech tygodni. Fachowcom wiadomo, że zgodnie z wynalazkiem można stosować wolną zasadę lub inne postacie soli besylanu amlodypiny oraz wolną zasadę lub inne postacie soli wapniowej atorwastatyny. Dawki tych innych postaci soli wapniowej atorwastatyny i besylanu amlodypiny można łatwo obliczyć poprzez wykonanie prostego obliczenia stosunku mas molowych danych substancji.
Po zakończeniu okresu monitorowania osoby badane zostają poddane następującym badaniom: (1) 24-godzinne badanie EKG w warunkach ambulatoryjnych (badanie holterowskie); (2) próba wysiłkowa (np. na bieżni, z zastosowaniem zmodyfikowanego Protokołu Bruce'a) i (3) ocenie perfuzji sercowej przy pomocy PET. Pacjenci prowadzą dziennik, w którym notują bolesne incydenty niedokrwienne i przyjmowaną nitroglicerynę. Pożądane jest, aby posiadać dokładny zapis liczby ataków dusznicy, jakie miały miejsce u danego pacjenta w czasie prowadzenia badania. Ponieważ pacjenci
PL 192 360 B1 zazwyczaj przyjmują nitroglicerynę celem złagodzenia bólu związanego z atakiem dusznicy, liczba razy, jaką pacjent zastosował nitroglicerynę, stanowi wystarczająco dokładny zapis liczby ataków dusznicy.
Celem wykazania skuteczności kompozycji leków według wynalazku, i celem ustalenia dawki kompozycji leków według wynalazku, osoba prowadząca badanie ocenia pacjenta drogą opisanych badań. Skuteczne leczenie spowoduje wystąpienie mniejszej liczby ataków niedokrwiennych, wykazanych metodą EKG, spowoduje, że osoba badana będzie mogła wykonać dłuższy lub bardziej intensywny wysiłek na bieżni, lub wykonać wysiłek na bieżni bez bólu, lub będzie miała lepszą perfuzję lub mniejsze ubytki perfuzji w tomografii fotoemisyjnej (PET).
Użyteczność związków według wynalazku jako leków stosowanych w leczeniu nadciśnienia i hiperlipidemii u ssaków (np. ludzi) z nadciś nieniem tętniczym połączonym z hiperlipidemią wykazano jako aktywność związków według wynalazku w znanych testach według niżej opisanego protokołu klinicznego.
Wpływ amlodypiny i atorwastatyny, osobno i w kompozycjach, na leczenie osób z nadciśnieniem tętniczym połączonym z hiperlipidemią
Niniejsze badanie jest podwójnie ślepym, randomizowanym badaniem z zastosowaniem ramion równoległych, mającym na celu wykazanie skuteczności amlodypiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnych addycyjnych soli z kwasami i atorwastatyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli, stosowanych w kompozycjach, w leczeniu zarówno nadciśnienia, jak i hiperlipidemii u osób z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim nadciśnieniem i hiperlipidemią.
Każda osoba jest poddawana ocenie przez okres od 10 do 20 tygodni, korzystnie przez 14 tygodni. Badanie musi objąć taką liczbę pacjentów, aby od około 400 do 800 osób było ocenianych przez cały okres badania.
Kryteria włączenia: Osoby badane są dorosłymi mężczyznami lub kobietami w wieku od 18 do 80 lat, cierpiącymi na nadciśnienie połączone z hiperlipidemią. Obecność hiperlipidemii określa się poprzez ocenę poziomu lipoprotein o małej gęstości (LDL) w odniesieniu do pewnych dodatnich czynników ryzyka. Jeżeli dana osoba nie ma choroby wieńcowej (CHD) i ma mniej niż dwa dodatnie czynniki ryzyka, uważa się, że ma hiperlipidemię w przypadku, gdy poziom LDL wynosi co najmniej 190. Jeżeli dana osoba nie ma CHD, a ma co najmniej dwa dodatnie czynniki ryzyka, uważa się, że ma hiperlipidemię w przypadku, gdy poziom LDL wynosi co najmniej 160. Jeżeli dana osoba ma CHD, uważa się, że ma hiperlipidemię, jeżeli poziom LDL wynosi co najmniej 130.
Do dodatnich czynników ryzyka należą: (1) płeć męska, wiek powyżej 45 lat; (2) kobiety, wiek powyżej 55 lat, gdy dana kobieta nie otrzymuje hormonalnej terapii zastępczej (HRT); (3) występowanie przedwczesnej choroby wieńcowej u innych członków rodziny; (4) palenie tytoniu; (5) cukrzyca; (6) poziom HDL poniżej 45 i (7) nadciśnienie. Poziom HDL powyżej 60 uważany jest za ujemny czynnik ryzyka i znosi obecność jednego z wymienionych dodatnich czynników ryzyka.
Obecność nadciśnienia określa się poprzez wykazanie wartości ciśnienia rozkurczowego w pozycji siedzącej powyżej 90, lub ciśnienia skurczowego w pozycji siedzącej powyżej 140. Wartość ciśnienia krwi określa się zazwyczaj w postaci średniej z trzech pomiarów, wykonanych w odstępach co pięć minut.
Osoby poddawane badaniu bada się i ustala, czy spełniają wymienione powyżej kryteria włączenia. Po spełnieniu wszystkich kryteriów włączenia, osoby badane poddawane są wypłukaniu obecnie stosowanych leków na nadciśnienie i obniżających poziom lipidów i stosuje się u nich dietę NCEP ATP II, punkt 1. Dieta NCEP ATP II (zespół d. s. leczenia osób dorosłych, wydanie drugie) punkt 1 ustala ilość nasyconych i nienasyconych tłuszczów, jakie mogą być spożywane, w proporcji do całkowitego spożycia kalorii. Stosowane tu określenie „wypłukiwanie oznacza odstawienie obecnie przyjmowanych leków przeciwko nadciśnieniu tętniczemu i obniżających poziom lipidów, tak aby w organizmach badanych osób nie pozostała żadna ilość dotychczas stosowanych leków. Pacjenci nowo zdiagnozowani zazwyczaj nie są leczeni aż do rozpoczęcia badania. U tych osób również stosuje się dietę NCEP punkt 1. Po czterech tygodniach wypłukiwania i stabilizacji diety, osoby badane poddawane są następującym badaniom (badania wyjściowe): (1) pomiar ciśnienia krwi i (2) profil lipidowy na czczo. Profil lipidowy na czczo określa wyjściowe poziomy lipidów u pacjenta na czczo. Na ogół, pacjent powstrzymuje się od jedzenia przez dwanaście godzin, po czym wykonuje się pomiar lipidów.
Po wykonaniu badań wyjściowych, rozpoczyna się leczenie pacjentów w następujący sposób: (1) stałą dawką besylanu amlodypiny, zwykle od około 2,5 mg do 10 mg; (2) stałą dawką soli wapnioPL 192 360 B1 wej atorwastatyny, zwykle od około 10 do 80 mg; lub (3) połączeniem powyższych dawek besylanu amlodypiny i soli wapniowej atorwastatyny. Osoby badane otrzymują wymienione dawki przez co najmniej sześć tygodni, zazwyczaj nie dłużej niż przez osiem tygodni. Fachowcom wiadomo, że zgodnie z wynalazkiem moż e być stosowana wolna zasada lub inne postacie soli besylanu amlodypiny i wolna zasada lub inne postaci soli wapniowej atorwastatyny. Dawki tych innych postaci soli wapniowej atorwastatyny i besylanu amlodypiny można łatwo obliczyć poprzez wykonanie prostego obliczenia stosunku mas molowych danych substancji. Pacjenci powracają do ośrodka prowadzącego badanie po zakończeniu sześciu do ośmiu tygodni leczenia, celem powtórzenia badań wyjściowych. Ciśnienie krwi pacjenta zmierzone po zakończeniu badania porównuje się z ciśnieniem krwi zmierzonym na początku. Profil lipidowy obejmuje poziom cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL, cholesterolu HDL, trójglicerydów, apolipoproteiny B, VLDL (lipoprotein o bardzo małej gęstości) i inne składniki profilu lipidowego pacjenta. Poprawa uzyskanych wartości po stosowanym leczeniu w stosunku do wartości wyjściowych wskazuje na użyteczność danej kompozycji leków.
Użyteczność związków według wynalazku jako leków stosowanych w zwalczaniu zagrożenia serca u ssaków (np. ludzi), u których istnieje ryzyko wystąpienia niekorzystnych stanów serca wykazano jako aktywność związków według wynalazku w znanych testach według niżej opisanego protokołu klinicznego.
Wpływ amlodypiny i atorwastatyny, osobno i w kompozycjach, na osoby zagrożone wystąpieniem w przyszłości choroby układu sercowo-naczyniowego
Niniejsze badanie jest podwójnie ślepym, randomizowanym badaniem z zastosowaniem ramion równoległych, mającym na celu wykazanie skuteczności amlodypiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnych addycyjnych soli z kwasami i atorwastatyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli, stosowanych w kompozycjach, w zmniejszaniu całkowitego obliczonego ryzyka wystąpienia w przyszłości incydentów sercowych u osób nimi zagrożonych. Zagrożenie ocenia się stosując równanie ryzyka Framingham. Uważa się, że dana osoba jest zagrożona wystąpieniem incydentu sercowonaczyniowego, jeżeli znajduje się o więcej niż jedno odchylenie standardowe powyżej średniej, co oblicza się stosując równanie ryzyka Framingham. Badanie prowadzi się dla oceny skuteczności ustalonej kompozycji amlodypiny z atorwastatyną w zmniejszaniu ryzyka wystąpienia chorób układu krążenia poprzez leczenie zarówno nadciśnienia, jak i hiperlipidemii u pacjentów, mających łagodne lub umiarkowane nadciśnienie z hiperlipidemią.
Każda osoba jest poddawana ocenie przez okres od 10 do 20 tygodni, korzystnie przez 14 tygodni. Badanie musi objąć taką liczbę pacjentów, aby od około 400 do 800 osób było ocenianych przez cały okres badania.
Kryteria włączenia: Osoby badane są dorosłymi mężczyznami lub kobietami w wieku od 18 do 80 lat, z wyjściowym pięcioletnim zagrożeniem powyżej mediany dla wieku i płci danej osoby, jak określono we Framingham Heart Study, będącym aktualnie prowadzonym, prospektywnym badaniem z udziałem dorosłych mężczyzn i kobiet, ukazującym, że pewne czynniki ryzyka mogą być wykorzystywane do przewidywania rozwoju choroby wieńcowej. Podczas oceny, czy u pacjenta występuje ryzyko rozwoju choroby serca, uwzględnia się następujące parametry: wiek, płeć, wartość skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi, palenie tytoniu, obecność lub nie występowanie nietolerancji węglowodanów, obecność lub brak przerostu lewej komory serca, poziom cholesterolu w surowicy krwi i wartość lipoprotein o wysokiej gę stości (HDL) powyżej jednego odchylenia standardowego w stosunku do normy populacji Framingham. Wartości czynników ryzyka wprowadza się do równania ryzyka Framingham i oblicza, czy pacjent narażony jest na wystąpienie chorób serca w przyszłości.
Osoby poddawane badaniu bada się na zgodność z wymienionymi powyżej kryteriami włączenia. Po spełnieniu wszystkich kryteriów włączenia, osoby badane poddawane są wypłukaniu obecnie stosowanych leków na nadciśnienie i hiperlipidemię i innych stosowanych leków, które mogłyby mieć wpływ na wyniki badania. Następnie u pacjentów tych stosuje się dietę NCEP ATP II, punkt 1. Pacjenci nowo zdiagnozowani zazwyczaj nie są leczeni aż do rozpoczęcia badania. U tych osób również stosuje się dietę NCEP punkt 1. Po czterech tygodniach wypłukiwania i stabilizacji diety, osoby badane poddawane są następującym badaniom (badania wyjściowe): (1) pomiar ciśnienia krwi, (2) profil lipidowy na czczo; (3) badanie tolerancji glukozy; (4) EKG; i (5) ultradźwiękowe badanie serca. Niniejsze badania wykonuje się w sposób znany fachowcom. EKG i ultradźwiękowe badanie serca są zwykle stosowane w celu wykazania obecności lub braku przerostu lewej komory serca.
Po wykonaniu badań wyjściowych, rozpoczyna się leczenie pacjentów w następujący sposób: (1) stałą dawką amlodypiny (około 2,5 mg do 10 mg); (2) stałą dawką atorwastatyny, (około 10 do 80 mg)
PL 192 360 B1 lub (3) połączeniem powyższych dawek amlodypiny i atorwastatyny. Fachowcom wiadomo, że zgodnie z wynalazkiem można stosować wolną zasadę lub inne postacie soli besylanu amlodypiny i wolną zasadę lub inne postacie soli wapniowej atorwastatyny. Dawki tych innych postaci soli wapniowej atorwastatyny i besylanu amlodypiny można łatwo obliczyć poprzez wykonanie prostego obliczenia stosunku mas molowych danych substancji. Pacjenci stosują te dawki i są proszeni o ponowne zgłoszenie się do ośrodka prowadzącego badanie po zakończeniu sześciu do ośmiu tygodni leczenia, celem powtórzenia badań wyjściowych. Wtedy wprowadza się nowe wartości do równania ryzyka Framingham celem ustalenia, czy u danej osoby ryzyko wystąpienia chorób serca w przyszłości zmniejszyło się, zwiększyło czy pozostało na takim samym poziomie.
Powyższe badania wykazujące skuteczność amlodypiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnych addycyjnych soli z kwasami i atorwastatyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli w leczeniu dusznicy bolesnej, miażdżycy, nadciśnienia połączonego z hiperlipidemią i w obniżaniu zagrożenia wystąpieniem chorób serca, dostarczają również sposobu porównania aktywności związków według wynalazku ze sobą i z aktywnościami innych znanych związków. Wyniki tych porównań są przydatne przy ustalaniu poziomów dawkowania u ssaków, w tym ludzi, podczas leczenia tych chorób.
Podane poniżej dawki i inne dawki wymienione w innych częściach opisu i w załączonych zastrzeżeniach dotyczą przeciętnego człowieka ważącego od około 65 do około 70 kg. Doświadczony praktyk będzie mógł łatwo ustalić dawkę wymaganą w przypadku osoby, której waga znajduje się poza zakresem 65-70 kg w oparciu o wywiad chorobowy pacjenta i występowanie pewnych chorób, np. cukrzycy. Wszystkie wymienione poniżej dawki i dawki wymienione w załączonych zastrzeżeniach są dawkami dziennymi.
Na ogół besylan amlodypiny podaje się w dawce od około 2,5 mg do około 20 mg. Korzystnie besylan amlodypiny stosuje się w dawce od około 5 mg do około 10 mg. Fachowcom wiadomo, że zgodnie z wynalazkiem można stosować wolną zasadę lub inne postacie soli besylanu amlodypiny. Dawki wolnej zasady lub innych postaci besylanu amlodypiny można łatwo obliczyć poprzez wykonanie prostego obliczenia stosunku mas molowych danych substancji.
Atorwastatynę stosuje się zazwyczaj w dawce od około 2,5 mg do około 160 mg. Korzystnie atorwastatynę stosuje się w dawce od około 10 mg do około 80 mg. Fachowcom wiadomo, że zgodnie z wynalazkiem można stosować wolną zasadę lub inne postacie soli wapniowej atorwastatyny. Dawki wolnej zasady lub innych postaci soli wapniowej atorwastatyny można łatwo obliczyć poprzez wykonanie prostego obliczenia stosunku mas molowych danych substancji.
Związki czynne stosuje się zazwyczaj w postaci preparatu farmaceutycznego zawierającego co najmniej jeden ze związków wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem. Związki te mogą być zatem stosowane osobno lub razem w dowolnej znanej postaci dawkowanej do podawania drogą doustną, pozajelitową lub przezskórną.
W przypadku stosowania drogą doustną preparaty farmaceutyczne mogą mieć postać roztworów, zawiesin, tabletek, pigułek, kapsułek, proszków itp. Stosowane są tabletki zawierające różne rozczynniki, jak cytrynian sodu, węglan wapnia i fosforan wapnia, wraz z różnymi substancjami rozsadzającymi, takimi jak skrobia, korzystnie skrobia ziemniaczana lub tapiokowa, i pewne złożone krzemiany, wraz ze środkami wiążącymi, jak poliwinylopirolidon, sacharoza, żelatyna i guma arabska. Ponadto często bardzo użyteczne w produkcji tabletek są środki smarujące, takie jak stearynian magnezu, laurylosiarczan sodu i talk. Stałe kompozycje o podobnym składzie są również stosowane do wypełniania miękkich i twardych kapsułek żelatynowych; korzystnymi materiałami w tym przypadku są między innymi laktoza czyli cukier mlekowy, jak również glikole polietylenowe o wysokiej masie cząsteczkowej. Gdy zachodzi potrzeba sformułowania stosowanych doustnie wodnych zawiesin i/lub eliksirów, związki czynne mogą być łączone z różnymi środkami słodzącymi, substancjami zapachowymi, barwiącymi, emulgatorami i/lub środkami zawieszającymi, jak również rozcieńczalnikami, takimi jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna i różne podobne kompozycje tych substancji.
Kompozycje według wynalazku można również podawać w postaci preparatu o kontrolowanym uwalnianiu, np. powolnym uwalnianiu lub szybkim uwalnianiu. Takie preparaty o kontrolowanym uwalnianiu kompozycji według wynalazku można wytworzyć stosując sposoby dobrze znane fachowcom. Korzystny sposób podawania określi lekarz prowadzący lub inna kompetentna osoba, po zapoznaniu się ze stanem ogólnym i potrzebami pacjenta. Ogólnie, korzystnym preparatem amlodypiny jest Norvasc®. Ogólnie, korzystnym preparatem atorwastatyny jest Lipitor®.
Do podawania pozajelitowego można stosować roztwory w oleju sezamowym lub arachidowym lub w wodnych roztworach glikolu polipropylenowego, jak również sterylne wodne roztwory odpowiedPL 192 360 B1 nich rozpuszczalnych w wodzie soli. Takie roztwory wodne mogą być odpowiednio buforowane, jeżeli jest to konieczne, przy czym najpierw dostosowuje się izotoniczność ciekłego rozcieńczalnika poprzez dodanie odpowiedniej ilości solanki lub glukozy. Te roztwory wodne są szczególnie użyteczne w przypadku iniekcji drogą dożylną, domięśniową, podskórną i dootrzewnową. Odpowiednie wodne nośniki stosowane w tym celu są łatwe do sporządzenia przez fachowców znanymi technikami.
Sposoby wytwarzania różnych preparatów farmaceutycznych zawierających pewną ilość substancji czynnej są znane lub będą oczywiste dla fachowców w świetle niniejszego ujawnienia. Patrz np., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., wydanie 15 (1975).
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku może zawierać 0,1-95% związku(ów) czynnych, korzystnie 1-70%. We wszystkich przypadkach podawany preparat będzie zawierał odpowiednią ilość związku(-ów), skuteczną w leczeniu stanu lub choroby danego pacjenta.
Należy rozumieć, że niniejszy wynalazek nie ogranicza się do wymienionych powyżej konkretnych zastosowań. Wynalazek może podlegać różnym zmianom i modyfikacjom, co nie powoduje odejścia od istoty i zakresu tej nowej koncepcji.
Claims (35)
1. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera:
(a) amlodypinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną addycyjną sól z kwasem;
(b) atorwastatynę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól; oraz (c) farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcień czalnik.
2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jako składnik (a) zawiera besylan amlodypiny.
3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jako składnik (b) zawiera sól hemiwapniową atorwastatyny.
4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz.1, znamienna tym, ż e zawiera jako składnik (a) besylan amlodypiny i jako składnik (b) sól hemiwapniową atorwastatyny.
5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 2, znamienna tym, że jako składnik (a) zawiera besylan amlodypiny w ilości 2,5 - 20 mg.
6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jako składnik (b) zawiera atorwastatynę w ilości 2,5 - 160 mg lub sól hemiwapniową atorwastatyny albo farmaceutycznie dopuszczalną sól inną niż sól hemiwapniowa atorwastatyny w ilości równoważnej 2,5 - 160 mg atorwastatyny.
7. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jako składnik (a) zawiera besylan amlodypiny w ilości 2,5 - 20 mg i jako składnik (b) zawiera atorwastatynę w ilości 2,5 - 160 mg lub sól hemiwapniową atorwastatyny albo farmaceutycznie dopuszczalną sól inną niż sól hemiwapniowa atorwastatyny w ilości równoważnej 2,5 - 160 mg atorwastatyny.
8. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 7, znamienna tym, że jako składnik (a) zawiera besylan amlodypiny w ilości 5 - 10 mg.
9. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 7, znamienna tym, że jako składnik (b) zawiera atorwastatynę w ilości 10 - 80 mg lub sól hemiwapniową atorwastatyny albo farmaceutycznie dopuszczalną sól inną niż sól hemiwapniowa atorwastatyny w ilości równoważnej 10 - 80 mg atorwastatyny.
10. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 7, znamienna tym, że jako składnik (a) zawiera besylan amlodypiny w ilości 5 - 10 mg i jako składnik (b) zawiera atorwastatynę w ilości 10 - 80 mg lub sól hemiwapniową atorwastatyny albo farmaceutycznie dopuszczalną sól inną niż sól hemiwapniowa atorwastatyny w ilości równoważnej 10 - 80 mg atorwastatyny.
11. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jako składnik (a) zawiera amlodypinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną addycyjną sól z kwasem inną niż besylan amlodypiny w ilości równoważnej 2,5 - 20 mg besylanu amlodypiny.
12. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jako składnik (a) zawiera amlodypinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną addycyjną sól z kwasem inną niż besylan amlodypiny w ilości równoważnej 2,5 - 20 mg besylanu amlodypiny i jako składnik (b) zawiera atorwastatynę w ilości 2,5 - 160 mg lub sól hemiwapniową atorwastatyny albo farmaceutycznie dopuszczalną sól inną niż sól hemiwapniowa atorwastatyny w ilości równoważnej 2,5 - 160 mg atorwastatyny.
PL 192 360 B1
13. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 11, znamienna tym, że jako składnik (a) zawiera amlodypinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną addycyjną sól z kwasem inną niż besylan amlodypiny w ilości równoważnej 5 - 10 mg besylanu amlodypiny.
14. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz.1, znamienna tym, że jako składnik (a) zawiera amlodypinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną addycyjną sól z kwasem inną niż besylan amlodypiny w ilości równoważnej 5 - 10 mg besylanu amlodypiny i jako składnik (b) zawiera atorwastatynę w iloś ci 10 - 80 mg lub sól hemiwapniową atorwastatyny albo farmaceutycznie dopuszczalną sól inną niż sól hemiwapniowa atorwastatyny w ilości równoważnej 10 - 80 mg atorwastatyny.
15. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jako składnik (b) zawiera farmaceutycznie dopuszczalną sól atorwastatyny w ilości równoważnej 10 - 80 mg atorwastatyny.
16. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jako składnik (b) zawiera farmaceutycznie dopuszczalną sól atorwastatyny w ilości równoważnej 10 - 80 mg atorwastatyny i jako składnik (a) zawiera besylan amlodypiny w ilości 5 - 10 mg.
17. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że ma postać dogodną do podawania doustnego.
18. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 17, znamienna tym, że ma postać tabletki lub kapsułki.
19. Kompozycja farmaceutyczna zdefiniowana w zastrz. 1 do stosowania jako lek.
20. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 19 do stosowania w leczeniu nadciśnienia i hiperlipidemii.
21. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 19 do stosowania w leczeniu dusznicy bolesnej.
22. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 19 do stosowania w leczeniu miażdżycy tętnic.
23. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 19 do stosowania do zmniejszania zagrożenia serca.
24. Zastosowanie (a) amlodypiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej addycyjnej soli z kwasem i (b) atorwastatyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia nadciśnienia i hiperlipidemii.
25. Zastosowanie według zastrz. 24, gdzie lek ma postać dogodną do podawania doustnego.
26. Zastosowanie według zastrz. 25, gdzie lek ma postać tabletki lub kapsułki.
27. Zastosowanie (a) amlodypiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej addycyjnej soli z kwasem i (b) atorwastatyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia dusznicy bolesnej.
28. Zastosowanie według zastrz. 27, gdzie lek ma postać dogodną do podawania doustnego.
29. Zastosowanie według zastrz. 28, gdzie lek ma postać tabletki lub kapsułki.
30. Zastosowanie (a) amlodypiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej addycyjnej soli z kwasem i (b) atorwastatyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia miażdżycy tętnic.
31. Zastosowanie według zastrz. 30, gdzie lek ma postać dogodną do podawania doustnego.
32. Zastosowanie według zastrz. 31, gdzie lek ma postać tabletki lub kapsułki.
33. Zastosowanie (a) amlodypiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej addycyjnej soli z kwasem i (b) atorwastatyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do zmniejszania zagrożenia serca.
34. Zastosowanie według zastrz. 33, gdzie lek ma postać dogodną do podawania doustnego.
35.Zastosowanie według zastrz. 34, gdzie lek ma postać tabletki lub kapsułki.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5727597P | 1997-08-29 | 1997-08-29 | |
| PCT/IB1998/001225 WO1999011259A1 (en) | 1997-08-29 | 1998-08-11 | Therapeutic combinations comprising amlodipin and atorvastatin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL339092A1 PL339092A1 (en) | 2000-12-04 |
| PL192360B1 true PL192360B1 (pl) | 2006-10-31 |
Family
ID=22009597
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL339092A PL192360B1 (pl) | 1997-08-29 | 1998-08-11 | Kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie |
Country Status (49)
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6642268B2 (en) | 1994-09-13 | 2003-11-04 | G.D. Searle & Co. | Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors |
| US6262277B1 (en) | 1994-09-13 | 2001-07-17 | G.D. Searle And Company | Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| UA53716C2 (uk) | 1997-06-25 | 2003-02-17 | Пфайзер Продактс Інк. | Тартратна сіль заміщеного дипептиду, спосіб її одержання, проміжні сполуки та спосіб їх одержання, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб підвищення рівнів ендогенного гормону росту та спосіб лікування або профілактики захворювань (варіанти) |
| GT199800127A (es) * | 1997-08-29 | 2000-02-01 | Combinaciones terapeuticas. | |
| US7129265B2 (en) | 1999-04-23 | 2006-10-31 | Mason R Preston | Synergistic effects of amlodipine and atorvastatin metabolite as a basis for combination therapy |
| IL146085A0 (en) * | 1999-04-23 | 2002-07-25 | Preston Mason R | Synergistic effects of amlodipine and atorvastatin metabolite as a basis for combination therapy |
| HN2000000050A (es) | 1999-05-27 | 2001-02-02 | Pfizer Prod Inc | Sal mutua de amlodipino y atorvastatina |
| WO2000073298A1 (en) | 1999-05-27 | 2000-12-07 | Pfizer Products Inc. | Mutual prodrugs of amlodipine and atorvastatin |
| CA2314517A1 (en) * | 1999-07-26 | 2001-01-26 | Gust H. Bardy | System and method for determining a reference baseline of individual patient status for use in an automated collection and analysis patient care system |
| SK4562002A3 (en) | 1999-10-11 | 2003-04-01 | Pfizer | 5-(2-substituted-5-heterocyclylsulphonylpyrid-3-yl)- dihydropyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones as phosphodiesterase inhibitors |
| US6336903B1 (en) | 1999-11-16 | 2002-01-08 | Cardiac Intelligence Corp. | Automated collection and analysis patient care system and method for diagnosing and monitoring congestive heart failure and outcomes thereof |
| AU2001283085A1 (en) * | 2000-08-04 | 2002-02-18 | R. Preston Mason | Synergistic effect of amlodipine and atorvastatin |
| US20050119270A1 (en) * | 2000-08-04 | 2005-06-02 | Mason R. P. | Synergistic effect of amlodipine and atorvastatin on aortic endothelial cell nitric oxide release |
| EP1314425A4 (en) * | 2000-08-30 | 2004-06-02 | Sankyo Co | MEDICINAL COMPOSITIONS FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF HEART FAILURE |
| US6737430B2 (en) | 2000-11-09 | 2004-05-18 | Pfizer, Inc. | Mutual prodrug of amlodipine and atorvastatin |
| GB0027410D0 (en) * | 2000-11-09 | 2000-12-27 | Pfizer Ltd | Mutual prodrug of amlodipine and atorvastatin |
| PE20030324A1 (es) * | 2001-07-31 | 2003-04-03 | Warner Lambert Co | Composiciones farmaceuticas de amlodipina y atorvastatina |
| US20030044459A1 (en) * | 2001-09-04 | 2003-03-06 | Pfizer Inc. | Biomodulated multiparticulate formulations |
| US7670612B2 (en) | 2002-04-10 | 2010-03-02 | Innercap Technologies, Inc. | Multi-phase, multi-compartment capsular delivery apparatus and methods for using same |
| US7071210B2 (en) * | 2002-07-02 | 2006-07-04 | Pfizer Inc. | CETP inhibitors in combination with antihypertensive agents and uses thereof |
| US20040053842A1 (en) * | 2002-07-02 | 2004-03-18 | Pfizer Inc. | Methods of treatment with CETP inhibitors and antihypertensive agents |
| US20050182106A1 (en) * | 2002-07-11 | 2005-08-18 | Sankyo Company, Limited | Medicinal composition for mitigating blood lipid or lowering blood homocysteine |
| US20040198789A1 (en) * | 2003-02-28 | 2004-10-07 | Recordati Ireland Limited | Lercanidipine/ARB/diuretic therapeutic combinations |
| JP2007500219A (ja) * | 2003-05-16 | 2007-01-11 | アンビット バイオサイエンシス コーポレーション | 複素環化合物およびその使用法 |
| US20050182125A1 (en) * | 2003-05-16 | 2005-08-18 | Ambit Biosciences Corporation | Pyrrole compounds and uses thereof |
| US20040248972A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-12-09 | Ambit Biosciences Corporation | Compounds and uses thereof |
| US20050271717A1 (en) * | 2003-06-12 | 2005-12-08 | Alfred Berchielli | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US20040253305A1 (en) * | 2003-06-12 | 2004-12-16 | Luner Paul E. | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| WO2005097191A2 (en) * | 2004-04-04 | 2005-10-20 | Sepracor Inc. | COMBINATIONS COMPRISING (S)- AMLODIPINE AND A HMG-CoA REDUCTASE INHIBITOR OR CHOLESTEROL ABSORPOTION INHIBITOR OR BOTH, AND METHODS FOR REDUCING HYPERTENSION |
| EP1813274B1 (en) * | 2004-10-06 | 2009-12-16 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Medicinal composition, process for producing the same, and method of stabilizing dihydropyridine compound in medicinal composition |
| EP1827448A1 (en) | 2004-12-15 | 2007-09-05 | Solvay Pharmaceuticals GmbH | Pharmaceutical compositions comprising nep-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and hmg coa reductase inhibitors |
| KR100582347B1 (ko) * | 2004-12-30 | 2006-05-22 | 한미약품 주식회사 | 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 ａ 환원효소 억제제및 고혈압 치료제의 복합제제 및 그의 제조방법 |
| CN101415425B (zh) | 2006-03-29 | 2014-11-26 | 兴和株式会社 | 甘油三酯降低剂和高胰岛素血症改善剂 |
| JP2008044870A (ja) * | 2006-08-11 | 2008-02-28 | Elmed Eisai Kk | 医薬組成物及びその製造方法 |
| WO2008023869A1 (en) * | 2006-08-24 | 2008-02-28 | Hanall Pharmaceutical Co., Ltd. | Combined pharmeceutical formulation with controlled-release comprising dihydropyridine calcium channel blockers and hmg-coa reductase inhibitors |
| PL2120878T3 (pl) | 2007-02-09 | 2015-01-30 | Alphapharm Pty Ltd | Postać dawkowania zawierająca dwa czynne składniki farmaceutyczne o różnych postaciach fizycznych |
| JP2010526152A (ja) * | 2007-05-03 | 2010-07-29 | アンセラ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 分泌型ホスホリパーゼａ２（ｓｐｌａ２）インヒビターを用いる心血管疾患および脂質異常症の治療およびｓｐｌａ２インヒビター併用療法 |
| US8048880B2 (en) * | 2007-05-03 | 2011-11-01 | Anthera Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of cardiovascular disease and dyslipidemia using secretory phospholipase A2 (SPLA2) inhibitors and SPLA2 inhibitor combination therapies |
| CN101433538B (zh) * | 2007-11-12 | 2012-07-25 | 北京瑞康医药技术有限公司 | 含有氨氯地平和烟酸的治疗组合物 |
| CN101433539A (zh) * | 2007-11-12 | 2009-05-20 | 北京瑞康医药技术有限公司 | 含有烟酸氨氯地平和他汀类药物的治疗组合物 |
| EP2161024A1 (de) | 2008-09-05 | 2010-03-10 | Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf | Kombinationspräparat zur Behandlung von Krebs |
| IT1400309B1 (it) | 2010-05-10 | 2013-05-24 | Menarini Int Operations Lu Sa | Associazione di inibitori della xantina ossidasi e calcio antagonisti e loro uso. |
| CN102755322B (zh) * | 2012-07-24 | 2013-12-11 | 兆科药业（广州）有限公司 | 一种乐卡地平和阿托伐他汀复方制剂 |
| CN105758967B (zh) * | 2016-03-24 | 2017-10-27 | 中国药科大学 | 诊断区分冠状动脉粥样硬化和稳定型心绞痛的标志物群 |
| CN110915354B (zh) * | 2019-12-05 | 2021-11-23 | 重庆市农业科学院 | 一种马铃薯种薯自动切块机 |
| US11452690B1 (en) | 2021-01-27 | 2022-09-27 | ECI Pharmaceuticals, LLC | Oral liquid compositions comprising amlodipine besylate and methods of using the same |
Family Cites Families (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5612114B2 (pl) | 1974-06-07 | 1981-03-18 | ||
| US4231938A (en) | 1979-06-15 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
| US4444784A (en) | 1980-08-05 | 1984-04-24 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| MX7065E (es) | 1980-06-06 | 1987-04-10 | Sankyo Co | Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b |
| US4450171A (en) | 1980-08-05 | 1984-05-22 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| DK161312C (da) * | 1982-03-11 | 1991-12-09 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden |
| US4448784A (en) | 1982-04-12 | 1984-05-15 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 1-(Aminoalkylphenyl and aminoalkylbenzyl)-indoles and indolines and analgesic method of use thereof |
| US4739073A (en) | 1983-11-04 | 1988-04-19 | Sandoz Pharmaceuticals Corp. | Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof |
| US5208225A (en) * | 1986-02-27 | 1993-05-04 | Warner-Lambert Company | Compositions containing fixed combinations |
| GB8608335D0 (en) * | 1986-04-04 | 1986-05-08 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically acceptable salts |
| US4681893A (en) * | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| DE3807895A1 (de) | 1988-03-10 | 1989-09-21 | Knoll Ag | Erzeugnisse, enthaltend einen calciumantagonisten und einen lipidsenker |
| US4804770A (en) | 1988-04-29 | 1989-02-14 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing a keto-phosphonate intermediate useful in preparing HMG-CoA reductase inhibitors |
| US5273985A (en) * | 1988-07-04 | 1993-12-28 | Eisai Co., Ltd. | Glycerin derivative and its pharmacological use |
| EP0363934B1 (en) | 1988-10-13 | 1993-12-29 | Sandoz Ag | Process for the preparation of 7-substituted-hept-6-enoic and -heptanoic acids and derivatives thereof |
| US4920123A (en) | 1988-10-21 | 1990-04-24 | Beyer Jr Karl H | Method for controlling and/or lowering serum triglyceride and/or cholesterol levels in mammals |
| FI94339C (fi) * | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| US5622985A (en) | 1990-06-11 | 1997-04-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for preventing a second heart attack employing an HMG CoA reductase inhibitor |
| US5155120A (en) * | 1991-01-14 | 1992-10-13 | Pfizer Inc | Method for treating congestive heart failure |
| US5208037A (en) * | 1991-04-22 | 1993-05-04 | Alza Corporation | Dosage forms comprising polymers comprising different molecular weights |
| DE4309553A1 (de) | 1993-03-24 | 1994-09-29 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 3R,5S-(+)-Natrium-erythro-(E)-7-(4-(4-flurophenyl)-2,6-diisopropyl-5-methoxymethyl-pyrid-3-yl)-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat |
| IN176897B (pl) | 1993-10-29 | 1996-09-28 | Cadila Lab Ltd | |
| US5385929A (en) | 1994-05-04 | 1995-01-31 | Warner-Lambert Company | [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles |
| US5447922A (en) * | 1994-08-24 | 1995-09-05 | Bristol-Myers Squibb Company | α-phosphonosulfinic squalene synthetase inhibitors |
| EP0738510A3 (fr) | 1995-04-20 | 2005-12-21 | L'oreal | Utilisation d'un inhibiteur d'HMG-coenzyme A-reductase pour lutter contre le vieillissement de la peau et pour traiter l'acné. Composition comprenant au moins un inhibiteur HMG-coenzyme A reductase et au moins un actif possédant des propriétes desquamantes |
| US5798375A (en) * | 1995-07-03 | 1998-08-25 | Sankyo Company, Limited | Treatment of arteriosclerosis and xanthoma |
| DE19539363A1 (de) | 1995-10-23 | 1997-04-24 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformen |
| ATE348607T1 (de) * | 1995-11-02 | 2007-01-15 | Warner Lambert Co | Verfahren und pharmazeutische zusammensetzung zur regelung der lipidkonzentration |
| US6180660B1 (en) * | 1997-08-26 | 2001-01-30 | Merck & Co., Inc. | Cholesterol-lowering therapy |
| GT199800126A (es) * | 1997-08-29 | 2000-01-29 | Terapia de combinacion. | |
| GT199800127A (es) * | 1997-08-29 | 2000-02-01 | Combinaciones terapeuticas. | |
| WO2000073298A1 (en) * | 1999-05-27 | 2000-12-07 | Pfizer Products Inc. | Mutual prodrugs of amlodipine and atorvastatin |
| HN2000000050A (es) * | 1999-05-27 | 2001-02-02 | Pfizer Prod Inc | Sal mutua de amlodipino y atorvastatina |
| US20030092745A1 (en) * | 2000-02-25 | 2003-05-15 | Pfizer Inc. | Combination therapy |
| US7925624B2 (en) * | 2006-03-31 | 2011-04-12 | Amazon Technologies, Inc. | System and method for providing high availability data |
-
1998
- 1998-08-10 GT GT199800127A patent/GT199800127A/es unknown
- 1998-08-11 ES ES04013754T patent/ES2266961T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-11 ME MEP-2008-790A patent/ME00545B/me unknown
- 1998-08-11 IL IL13430398A patent/IL134303A0/xx unknown
- 1998-08-11 AT AT04013754T patent/ATE332689T1/de active
- 1998-08-11 SK SK204-2000A patent/SK284958B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-08-11 DE DE69826683T patent/DE69826683T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-11 WO PCT/IB1998/001225 patent/WO1999011259A1/en active IP Right Grant
- 1998-08-11 PL PL339092A patent/PL192360B1/pl unknown
- 1998-08-11 NZ NZ527158A patent/NZ527158A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-08-11 AU AU85548/98A patent/AU755636B2/en not_active Expired
- 1998-08-11 PA PA19988457101A patent/PA8457101A1/es unknown
- 1998-08-11 CZ CZ20000511A patent/CZ301081B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-11 DK DK98936587T patent/DK1003503T3/da active
- 1998-08-11 TR TR2000/00561T patent/TR200000561T2/xx unknown
- 1998-08-11 KR KR1020007002144A patent/KR20010023498A/ko active Search and Examination
- 1998-08-11 CA CA002301732A patent/CA2301732C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-11 BR BR9812030-1A patent/BR9812030A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-08-11 PT PT98936587T patent/PT1003503E/pt unknown
- 1998-08-11 CN CN98808460A patent/CN1268052A/zh active Pending
- 1998-08-11 ES ES98936587T patent/ES2227865T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-11 EP EP04013717A patent/EP1468682A1/en not_active Ceased
- 1998-08-11 EP EP04013754A patent/EP1491193B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-11 SI SI9830843T patent/SI1491193T1/sl unknown
- 1998-08-11 RS YUP-21/00A patent/RS50485B/sr unknown
- 1998-08-11 ID IDW20000377A patent/ID23670A/id unknown
- 1998-08-11 AT AT98936587T patent/ATE277615T1/de active
- 1998-08-11 CN CNA200710110238XA patent/CN101062035A/zh active Pending
- 1998-08-11 SI SI9830696T patent/SI1003503T1/xx unknown
- 1998-08-11 NZ NZ537880A patent/NZ537880A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-08-11 EP EP98936587A patent/EP1003503B1/en not_active Revoked
- 1998-08-11 EA EA200000164A patent/EA003549B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-08-11 PT PT04013754T patent/PT1491193E/pt unknown
- 1998-08-11 JP JP2000508362A patent/JP2001514222A/ja active Pending
- 1998-08-11 DE DE69835245T patent/DE69835245T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-11 DK DK04013754T patent/DK1491193T3/da active
- 1998-08-11 HU HU0003656A patent/HUP0003656A3/hu not_active Application Discontinuation
- 1998-08-18 HN HN1998000132A patent/HN1998000132A/es unknown
- 1998-08-24 PE PE1998000771A patent/PE107199A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-08-26 DZ DZ980206A patent/DZ2596A1/xx active
- 1998-08-26 MA MA25227A patent/MA26535A1/fr unknown
- 1998-08-26 TW TW087114067A patent/TW592696B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-08-26 UY UY25157A patent/UY25157A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-08-26 TN TNTNSN98156A patent/TNSN98156A1/fr unknown
- 1998-08-27 AP APAP/P/1998/001334A patent/AP1225A/en active
- 1998-08-27 CO CO98049138A patent/CO4970694A1/es unknown
- 1998-08-27 MY MYPI98003935A patent/MY123993A/en unknown
- 1998-08-27 AR ARP980104288A patent/AR012269A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-08-28 ZA ZA9807844A patent/ZA987844B/xx unknown
- 1998-08-28 HR HR980473A patent/HRP980473B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-08 UA UA2000021173A patent/UA71897C2/uk unknown
-
2000
- 2000-01-14 IS IS5343A patent/IS2029B/is unknown
- 2000-01-31 IL IL134303A patent/IL134303A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-02-18 OA OA1200000039A patent/OA11290A/en unknown
- 2000-02-22 BG BG104177A patent/BG64665B1/bg unknown
- 2000-02-25 US US09/512,914 patent/US6455574B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-28 NO NO20000998A patent/NO320267B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-08-07 US US10/214,058 patent/US20030008904A1/en active Pending
-
2003
- 2003-08-08 US US10/637,781 patent/US20040048906A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-03-19 JP JP2004080799A patent/JP2004210797A/ja active Pending
-
2006
- 2006-06-07 US US11/448,100 patent/US20060223865A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-21 LU LU91253C patent/LU91253I2/fr unknown
- 2006-07-21 CY CY20061101012T patent/CY1105108T1/el unknown
- 2006-08-07 US US11/499,753 patent/US20060270717A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-01-25 CY CY200700003C patent/CY2007003I2/el unknown
- 2007-08-10 GE GEAP200710225A patent/GEP20084338B/en unknown
-
2009
- 2009-04-21 US US12/427,420 patent/US20090297598A1/en not_active Abandoned
- 2009-06-01 GE GEAP200911279A patent/GEP20104874B/en unknown
-
2010
- 2010-01-07 JP JP2010002257A patent/JP2010111693A/ja active Pending
- 2010-03-10 US US12/721,065 patent/US20100168187A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-04-21 US US13/091,622 patent/US20110201654A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-04-12 US US13/445,339 patent/US20120208854A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-01-17 US US13/743,897 patent/US20130131125A1/en not_active Abandoned
- 2013-10-09 US US14/049,286 patent/US20140039017A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL192360B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie | |
| NO323987B1 (no) | Farmasoytisk sammensetning og produkt omfattende atorvastatin, anvendelse derav, samt sett | |
| AU744982B2 (en) | Combination therapy comprising amlodipine and a statin compound | |
| ES2287009T3 (es) | Sal mutua de amlodipina y atorvastatina. | |
| HRP20010856A2 (en) | Mutual prodrugs of amlodipine and atorvastatin | |
| KR20010033003A (ko) | 스타틴-카르복시알킬에테르 병용 제제 | |
| US20040248948A1 (en) | Combination therapy | |
| MXPA00002085A (en) | Combination therapy comprising amlodipine and a statin compound | |
| MXPA00002087A (en) | Therapeutic combinations comprising amlodipin and atorvastatin | |
| CZ2000319A3 (cs) | Kombinační terapie zahrnující amlodipin a statinové sloučeniny | |
| SA98190566B1 (ar) | إتحادات علاجية تشمل أملوديبين amlodipine وأتورفاستاتين atorvastatin |