SA98190566B1 - إتحادات علاجية تشمل أملوديبين amlodipine وأتورفاستاتين atorvastatin - Google Patents

Abstract

الملخص: يتعلق هذا الإختراع بإتحادات دوائية pharmaceutical combinations من amlodipine وأملاح إضافة حمض منه atorvastatinو وأملاح مقبولة دوائيا منه، وبطرق إستخدام هذه الإتحادات لعلاج اللذين يعانون من الذبحة الصدرية، وتصلب الشرايين، وإرتفاع ضغط الدم وإرتفاع نسبة الدهون في الدم المتحدين ولعلاج اللذين يعانون من أعراض خطيرة على القلب بما فيهم الإنسان.

Description

Y atorvastatin ‏وأتورفاستاتين‎ amlodipine ‏إتحادات علاجية تشمل أملوديبين‎ ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية الإختراع‎ amlodipine ‏من‎ pharmaceutical combinations ‏يتعلق هذا الإختراع بإتحادات دوائية‎ ‏وأملاح مقبولة دوائيا منه؛ وبطرق إستخدام هذه‎ atorvastatin ‏وأملاح إضافة حمض منه و‎ ‏الإتحادات لعلاج اللذين يعانون من الذبحة الصدرية؛ وتصلب الشرايين؛ وإرتفاع ضغط الدم‎ ‏وإرتفاع نسبة الدهون في الدم المتحدين ولعلاج اللذين يعانون من أعراض خطبرة على القلب بما‎ 0 amlodipine ‏فيهم الإنسان. يتعلق هذا الإختراع أيضا بإتحادات إضافية ومتآزرة من‎ ‏بحيث تكون هذه الإتحادات الإضافية والمتآزرة نافعة في علاج كائنات تعاني من‎ atorvastatin ‏الذبحة الصدرية؛ وتصلب الشرايين؛ وإرتفاع ضغط الدم وإرتفاع نسبة الدهون في الدم المتحدين‎ ‏ولعلاج اللذين يعانون من أعراض خطيرة على القلب؛ بما في ذلك الإنسان.‎ ‏الوصف العام للإختراع‎ ‏إلى‎ (HMG-CoA) 3-hydroxy-3-methylglutaryl ‏إن تحويل الإنزيم أ المساعد‎ ‏هو خطوة مبكرة ومحدودة النسبة في مجال التصنيع الحيوي للكوليسترول. هذه‎ mevalonate ‏إنزيم‎ stating ‏5ه117106-00. وتثبط الستاتينات‎ reductase ‏الخطوة تحفز بواسطة إنزيم ردكتاز‎ ‏خفض للدهون فعاله‎ Jal ge ‏تكون‎ statins ‏ردكتاز من تحفيز هذا التحويل. بذلك؛ فإن‎ HMG-CoA

Alea vo ‏المكتشف في براءة الإختراع الأمريكية رقم 07774495 التي‎ (Atorvastatin calcium ‏وله الصيغة‎ Lipitor® ‏إندمجت هنا كمرجع؛ يباع في الوقت الحاضر بإسم‎ 0 9_7 > oH ‏لج‎ F 2 ‏بذلك»؛ فإن‎ HMG-CoA ‏هو مثبط مختار ومنافس من‎ atorvastatin calcium ‏الحر من‎ carboxylic acid ‏يكون مركبا خافضا للدهون فعال. يوجد‎ atorvastatin calcium +٠ ‏من الصيغة:‎ lactone ‏في الغالب في‎ atorvastatin

AVY v 0 -

Me , o "OH

J N

=

OI

OTT

. 452481847 ‏وهي مكتشفة في براءة الإختراع الأمريكية رقم‎ ‏ذات العلاقة به في براءة الإختراع‎ dihydropyridine ‏ومركبات‎ amlodipine ‏أكتشف‎ ‏وعوامل‎ anti-ischemic ‏الأمريكية رقم 5077964 كعوامل فعالة مضادة لفقر الدم الموضعي‎ ‏فعالة مضادة لإرتفاع ضغط الدم. تكشف براءة الإختراع الأمريكية رقم 879707؛ عن‎ ٠ amlodipine ‏إن‎ .(amlodipine besylate ‏(ويسمى أيضا‎ amlodipine benzenesulfonate salt ‏فعالة وطويلة الأمد.‎ channel blockers calcium ‏هي معوقات لقناة‎ amlodipine besylate 5 ‏وأملاح إضافة الحمض مقبولة دوائيا أخرى‎ amlodipine besylate «amlodipine | ‏بذلك» فإن‎ ‏وعوامل مضادة لفقر الدم‎ pall ‏لها إستخدام كعوامل مضادة لإرتفاع ضغط‎ amlodipine ‏من‎ ‏وأملاحه مضافة الحمض المقبولة دوائيا هي في براءة‎ amlodipine ‏الموضعي . يكشف أيضا عن‎ ٠ ‏بأن لها إستخدام في علاج فشل القلب الإحتقاني. يباع‎ ٠5517١ ‏الإختراع الأمريكية رقم‎ ‏له الصيغة:‎ amlodipine ‏إن‎ Norvasc® ‏في الوقت الحاضر بأسم‎ amlodipine

H

CH, N CH,OCH,CH,NH,

CHO | CO,CH,CH, 0 0 ‏إن تصلب الشرايين هو حالة تتصف بترسبات دهنية غير منتظمة التوزيع في جدار الشرايينء‎ ‏شاملة التاجي؛ السباتي والشرايين الطرفية. إن مرض تصلب الشريان التاجي في القلب (ويرمز له‎ yo ‏فيما بعد) يمتل 757 من كل الوفيات التي ترجع لحدث في القلب والأوعية‎ "CHD" ‏هنا برمز‎ ‏بليون دولار) النفقات الكلية للعناية‎ Te ‏إلى‎ 5٠ ‏تمثل تقريبا نصف (حوالي‎ CHD ‏الدموية. إن‎ ‏الصحية بالقلب والأوعية الدموية في الولايات المتحدة وحوالي 77 من الفاتورة الطبية القومية‎ ‏الكلية كل سنة. بالرغم من المحاولات لتعديل عوامل الخطورة الثانوية مثل؛ زواج الأقارب؛‎ ‏التدخين؛ السمنة ونقص التمرينات؛ وعلاج اضطرابات نسبة الدهون في الدم بالتعديلات الغذائية‎ © ‏الأسباب شيوعا للموت في الولايات المتحدة.‎ AST CHD ‏والعلاج بالأدوية؛ ألا أنه يظل‎

AVY

¢ : إن المستويات العالية من الكوليسترول والدهون في الدم هي حالات متورطة في بداية تصلب الشرايين. من المعروف أن مثبطات الإنزيم المساعد الخافض | ‎3-hydroxy-3-methylglutaryl‏ ‎HMG-CoA)‏ الخافض) هي مؤثرة في تقليل نسبة أو مستوى الكوليسترول في بلازما الدم؛ وخاصة الكوليسترول الليبوبروتيني ذو الكثافة المنخفضة؛ ‎«(LDL.C)‏ في الإنسان ‎(Brown and Goldstein, New England Journal of Medicine, 1981, 305, No. 515-517) °‏ أصبح الأن من الثابت أن تقليل مستويات ‎LDL-C‏ تقدم حماية من مرض الشريان التاجي في القلب. أنظر مثلا: ‎(The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group: Randomised trial of‏ ‎cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian‏ ‎Simvastatin Survival Study (4S), Lancet, 1994, 344, 1383-89; and Shepherd, J.et ١‏ ‎al., Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with‏ ‎hypercholesterolemia, New England Journal of Medicine, 1995, 333, 1301-07).‏ الذبحة الصدرية هي ألم شديد عاصر في الصدرء غالبا ينتقل من الغشاء المحيط بالقلب إلى الكتف الأيسر وإلى أسفل الذراع الأيسر. غالبا ما تكون الذبحة الصدرية نتيجة فقر الدم في القلب ‎١‏ وعادة ما يكون السبب مرض الشريان التاجي. إن علاج الذبحة الصدرية ذات الأعراض ‎Ulla‏ يختلف بدرجة كبيرة من بلد لبلد. ففي الولايات المتحدة؛ المرضى الذين يعانون من ذبحة صدرية ذات أعراض» ومستقرة فإنهم يعالجون تكرارا بوسائل جراحية أو ‎PTCA‏ المرضى الخاضعون للعلاج بواسطة ‎PTCA‏ أو وسائل جراحية أخرى صممت لعلاج الذبحة الصدرية يخبرون بكثرة مضاعفات مثل عودة الضيق. عودة الضيق ‎Yo‏ هذه من الممكن أن تشخص أو تظهر كعرض أما في صورة رد ‎Jab‏ قصير الأجل متنامي للصدمة الحادثة عند إجراء عملية ترقيع الوعاء أو تطور وتقدم طويل الأجل لعملية التصلب في كل من أوعية الرقعة والأجزاء التي سوف ترقع. تشمل طريقة علاج الأعراض للذبحة الصدرية إستخدام العديد من الأدوية؛ بكثرة كمجموعاث من إثنين أو أكثر من الأصناف التالية: معوقات بيتاء ‎nitrate‏ ومعوقات قناه ‎calcium‏ كثير» مالم ‎ve‏ يكن ‎(JS‏ هؤلاء المرضى يحتاجون علاج بعوامل خافضة للدهون أيضا. يتعرف برنامج تعليم الكوليسترول القومي ‎(NCEP)‏ مرضى مرض الشريان ‎All‏ كطبقة خاصة تحتاج علاج قاسي وشديد لإرتفاع ‎LDL-C‏ ‎AVY‏

يساعد ‎amlodipine‏ في منع فقر الدم الموضعي في عضلات القلب (منع الإسكيمية في عضلة القلب) في المرضى بالذبحة الصدرية عند بذل الجهد وذلك بواسطة إنقاص المقاومة الطرفية الكلية؛ أو ما بعد الحمل؛ الذي يقلل ناتج نسبة الضغط وبالتالي متطلبات عضلة القلب من الأوكسجين عند أي حد معين من التمرين. في مرضى الذبحة الصدرية نتيجة إنقباض وضيق ‎٠‏ الأوعية الدموية؛ فإن 8001000106 تبين أنه يعوق ويمنع الضيق ولهذا يعيد إمداد عضلة القلب بالأوكسجين. الأكثر من هذا فإن ‎amlodipine‏ قد وضح أنه يزيد إمداد عضلة القلب بالأوكسجين عن طريق توسيع الشرايين التاجية. ضغط ‎pall‏ المرتفع عادة مايوجد مصاحبا بإرتفاع نسبة الدهون في الدم وكلا منهما يعتبر من" العوامل الكبيرة العظيمة ذات الضرر والتي تؤدي إلى مرض القلب الذي يؤدي في النهاية بالقدرة ‎٠‏ إلى إحداث قلبية ضارة غير مرغوب فيها. هذه المجموعة من عوامل الخطر من الممكن أن تكون نتيجة لطريقة شائعة. الأكثر من هذاء فإن إذعان المريض بطريقة علاج إرتفاع ضغط الدم تكون أفضل عموما من إذعان المريض بإرتفاع نسبة الدهون في الدم.لهذا سوف يكون من المميزات للمرضى أن يتناولوا علاج واحد والذي يعالج كلا من هاتين الحالتين. إن مرض الشريان التاجي في القلب هو مرض متعدد العوامل والذي يكون فيه الحدوث ‎ve‏ والشدية متأثرة بصورة الدهون الجانبية؛ وجود مرض السكر وجنس الشخص. يتأثر حدوث المرض أيضا بالتدخين وتضخم البطين الأيسر للقلب والذي يكون نتيجة ثانوية لإرتفاع ضغط الدم. لكي تقلل خطورة مرض الشريان التاجي في القلب بمعنى الكلمة؛ فإنه من المهم أن نتدبر طيف الخطر الكلي. على سبيل المثال؛ فإن محاولات التدخل في إرتفاع ضغط الدم قد فشلت لتوضيح أن الوفيات في أمراض القلب والأوعية الدموية نتيجة مرض الشريان التاجي قد أصبحت في حالة © سوية أو طبيعية تامة. العلاج بواسطة مثبطات صناعة الكوليسترول في مرضى يعانون من أو لا يعانون من مرض الشريان التاجي في القلب تقلل الخطورة المرضية ونسبة الوفيات نتيجة أمراض القلب والأوعية الدموية. إن دراسة ‎Framingham Heart‏ وهي دراسة مستقبلية متطورة للرجال والنساء البالغين»؛ قد وضحت أن عوامل خطورة معينة من الممكن أن تستخدم لكي نتنبأ بالتطور في مرض الشريان ‎Yo‏ التاجي للقلب. أنظر ‎(Wilson et al., Am.J.Cardiol. 1987, 59(14):91G-94G)‏ هذه العوامل تشمل السن؛ الجنس؛ مستوى الكوليسترول الكلي؛ مستوى الليبوبروتين ذو الكثافة العالية ‎¢(HDL)‏ ‏ضغط الدم أثناء إنقباض عضلة ‎(lil)‏ تدخين السجائر؛ عدم تحمل الجلوكوزء وتضخم القلب لم

(تضخم البطين الأيسر على رسام القلب الكهربائي؛ رسام القلب بالترددات الصوتية أو تضخم القلب على أشعة ‎X‏ للصدر). الحاسبات الآلية والكمبيوترات من الممكن أن تبرمج بسهولة بإستخدام وظيفة ذات علاقة بالمنطق الرمزي ذو التغييرات المتعددة والذي يمكن من حساب إحتمالات حالة الأحداث القلبية والأوعية. هذه الحسابات؛ مبنية على خبرة بواسطة ‎day oY ed‏ وأمراة مشتركين في دراسة ‎(Framingham‏ تقيم خطورة مرض الشريان التاجي على مستويات مختلفة من المتابعة. نماذج من نسب الحدوث تتراوح من أقل من ‎7١‏ إلى أكثر من ‎ZA‏ لمدة 7سنوات أختيرت دون قصد. بالرغم من هذا فإن هذه النسب تكون مطابقة لأقل من ‎7٠١‏ ونادرا ما تزيد عن *؛7 في الرجال و5 77 في النساء. يكشف 53-59 ‎Kramsh et al., Journal of Human Hypertension (1995) (Suppl.1),‏ ‎٠‏ عن إستخدام معوقات قناه ‎calcium‏ شاملة ‎camlodipine‏ لعلاج تصلب الشرايين. هذا المرجع يقترح أيضا أن تصلب الشرايين من الممكن أن يعالج بواسطة إتحاد ‎amlodipine‏ وعامل خافض للدهون. محاولات الإنسان قد وضحت أن معوقات قناه ‎calcium‏ تأثيرات نافعة في علاج أضرار تصلب الشرايين المبكرة؛ أنظرء؛ مثلاء ‎(Lichtlen, P.R. et al., Retardation of angiographic progression o coronary artery‏ ‎disease by nifedipine, Lancet, 1990, 335, 1109-13; and Waters, D. et al., Vo‏ ‎Acontrolled clinical trial to assess the effect of a calcium channel blocker on the‏ ‎progression of coronary atherosclerosis, Circulation, 1990, 82, 1940-53).‏ تكشف براءة الإختراع الأمريكية 57181897 عن أن ‎statins‏ معينة شاملة ‎«atorvastatin‏ ‏تكون عوامل خافضة للدهون في الدم وعليه تكون نافعة في علاج تصلب الشرايين. يكشف ‎Circulation, 1995 (Suppl 1), 1-197 x.‏ ...له ‎Jukema et‏ عن أن هناك دليل أن معوقات قناة ‎calcium‏ تعمل بتعاون بالإتحاد مع عوامل خافضة للدهون (مثال.؛ مثبطات الإتزيم الخافض ‎(HMG-CoA‏ و خصوصا ‎pravastatin‏ يكشف ‎«Orekhov et al, Cardivascular Drugs and Therapy, 1997, 11, 350‏ عن إستخدام ‎amlodipine‏ بالإتحاد مع ‎lovastatin‏ لعلاج تصلب الشرايين. © الوصف التفصيلي للإختراع يتعلق الإختراع الحالي بتركيبة دوائية تشمل: (أ) ‎amlodipine‏ أو ملح إضافة حمض مقبول دوائيا منه؛ ‎AVY‏

و" (ب) ‎atorvastatin‏ أو ملح مقبول دوائيا منه؛ و (ج) مادة حاملة أو مخففة مقبولة دوائيا. طبقا لتجبسيدات من الإختراع؛ () هو ‎amlodipine besylate‏ أو (ب) هو ‎.atorvastatin hemicalcium‏ في تجسيد مفضل بوجه خاص؛ (أ) يكون ‎amlodipine besylate‏ © و(ب) 5%( ‎-atorvastatin hemicalcium‏ ‎Lexie‏ يكون )1( هو ‎amlodipine besylate‏ فإنه يوجد نموذجيا في كمية من 0,¥ مجم إلى ‎٠‏ مجم؛ يفضل في كمية من © مجم إلى ‎٠١‏ مجم. عندما يكون (أ) هو ملح إضافة حمض مقبول دوائيا بخلاف ‎camlodipine besylate‏ فإنه يوجد نموذجيا في كمية تساوي من 0,¥ مجم إلى ‎Yo‏ ‏مجم ‎amlodipine besylate‏ يفضل في كمية تساوي من # مجم إلى ‎٠١‏ مجم ‎.amlodipine besylate ٠‏ ‎Lexie‏ يكون (ب) هو ‎catorvastatin‏ فإنه يوجد نموذجيا في كمية من 0,¥ مجم إلى ‎٠٠١‏ ‏مجم؛ تفضل كمية من ‎٠١‏ مجم إلى 860 مجم. عندما يكون (ب) هئ ‎atorvastatin hemicalcium‏ أو ملح مقبول دوائيا بخلاف ‎catorvastatin hemicalcium‏ فإنه يوجد نموذجيا في كمية مكافئة من 8 مجم إلى ‎٠٠١‏ مجم ‎catorvastatin‏ تفضل كمية مكافئفة من ‎٠١‏ مجم إلى ‎Av‏ مجم ‎.atorvastatin ٠‏ في تجسيد نموذجي ‎cp) iad‏ (أ) يكون ‎amlodipine besylate‏ موجودا في كمية من 1,0 مجم إلى ‎Yo‏ مجم أو ‎amlodipine‏ أو ملح إضافة حمض مقبول دوائيا منه بخلاف 6 في كمية مكافئة من 0,¥ مجم إلى ‎٠١‏ مجم ‎amlodipine besylate‏ و(ب) يكون ‎atorvastatin‏ موجودا في كمية من 0,¥ مجم إلى ‎٠5١8‏ مجم أى ‎atorvastatin hemicalcium‏ أو ‎vo‏ ملح مقبول دوائيا بخلاف ‎atorvastatin hemicalcium‏ موجودا في كمية مكافئة من 0,¥ مجم إلى ‎٠٠‏ مجم ‎catorvastatin‏ في تجسيد ‎«Junie‏ (أ) يكون ‎amlodipine besylate‏ موجودا في كمية من © مجم إلى ‎٠١‏ مجم أو ‎amlodipine‏ أو ملح إضافة حمض مقبول دوائيا منه بخلاف 6 مكافئة من © مجم إلى ‎٠١‏ مجم ‎amlodipine besylate‏ و(ب) يكون ‎atorvastatin‏ ‏موجودا في كمية من ‎٠١‏ مجم إلى ‎Av‏ مجم أى ‎atorvastatin hemicalcium‏ أو ملح مقبول دوائيا ‎Yo‏ بخلاف ‎atorvastatin‏ موجودا في كمية ‎ABS‏ من ‎٠١‏ مجم إلى ‎Av‏ مجم ‎atorvastatin‏ نبحث أيضا عن الحماية للتركيبات طبقا للإختراع للإستخدام كأدوية؛» خصوصا في ‎AVY‏

A

‏علاج ضغط الدم المرتفع وإرتفاع الليبيد في الدم؛ الذبحة الصدرية؛ التصلب العصيدي والتعامل مع‎ ‏الخطر القلبي؛ وفي إستخدام هذه التركيبات في تحضير أدوية لعلاج هذه الحالات.‎ ‏تفضل بصفة خاصة تركيبات من الإخترع في شكل مناسب للإعطاء المعوي؛ مثل قرص أو‎ ‏كبسولة.‎ ‏أو ملح إضافة حمض مقبول دوائيا منه‎ amlodipine ‏يدخل أيضا في نطاق الإختراع إستخدام‎ 5 ‏أو ملح مقبول دوائيا منه في تحضير أدوية لعلاج ضغط الدم المرتفع وإرتفاع‎ atorvastatin ‏الليبيد في الدم؛ الذبحة الصدرية؛ التصلب العصيدي والتعامل مع الخطر القلبي.‎ ‏هو مركب غير نشط ضوئيا نثيجة للتناظر عند موضع ؛ لحلقة‎ amlodipine ‏الجزيئات المتشابهة و5 من الممكن أن تحضر كما وصف بواسطة‎ dihydropyridine calcium ‏العائق لقناة‎ amlodipine ‏نشاط‎ . Arrowsmith et ‏لة‎ J Med.Chem., 1986.29.1696 ٠ ‏و()5.‎ RH) ‏والخليط غير النشط ضوئيا المحتوي على صيغ‎ S(-) ‏يقتصر جوهريا على الأيزومر‎ ‏له نشاط عائق‎ R(+H) ‏الأيزومر‎ (PCT/EP94/02697 ‏(أنظر تطبيقات براءة الإختراع العالمي رقم‎ ‏يكون مثبط فعال للتنقل الخلوي‎ R(H) ‏طفيف أو ليس له نشاط. مع ذلك؛ الأيزومر‎ calcium ‏لقناة‎ ‏يكون فعال في علاج أو منع تصلب الشرايين. (أنظر‎ RH) ‏للعضلة الناعمة. لهذاء فإن الأيزومر‎ ‏تطبيقات براءة الإختراع العالمية رقم 0017/2795/00847). بناءا على ما سبق؛ فإن شخص ماهر‎ vo ‏هو الأيزومر‎ amlodipine aud Cus ‏بإمكانه إختيار تحضير أيزومر من مركبات هذا الإختراع‎ .5)( ‏الأيزومر ()5 أو الخليط غير النشط ضوئيا من الأيزومر (+)5 والأيزومر‎ R(H) ‏إن الإشارة هنا إلى تأثير مضاد للتصلب العصيدي يتضمن إبطاء تطور الصفائح المسببة‎ ‏للتصلب العصيدي؛ خصوصا في الشرايين السباتية؛ الشرايين التاجية؛ أو النظام الشرياني الطرفي‎ ‏أو العمل على تراجعه.‎ © ‏يعني ترجيح أن الشخص سوف‎ (cardiac risk ‏إن المصطلح (خطر قلبي‎ cla ‏إستخدم‎ Cus ‏موت في عضلة القلب نتيجة إنسداد في‎ (JO ‏يعاني أحداث قلبية ضارة مستقبلية مثلء على سبيل‎ ‏الشريان؛ توقف عضلة القلب؛ فشل في القلب و/أو قصور دموي في عضلة القلب (الأسكيمية في‎ ‏كما وضح سابقا.‎ Framingham Risk Equation ‏عضلة القلب). يحسب الخطر القلبي بإستخدام‎ ‏المصطلح "التعامل مع خطورة القلب" تعني أن الخطورة من الأحداث القلبية الضارة المستقبلية قد‎ ve ‏إنخفضت جوهريا.‎

AVY q ‏دوائيا منه‎ J sie ‏أو ملح إضافة حمض‎ amlodipine ‏تشمل التركيبات الدوائية من الإختراع‎ ‏و/ أو ملح مقبول دوائيا منه.‎ ‏من الممكن أن يكون سهل التحضير كما وصف في براءة الإختراع الأمريكية‎ amlodipine ‏والذي يباع في الوقت‎ amlodipine besylate ‏إندمجت هنا كمرجع.‎ Allg 4077964 ‏رقم‎ ‏الحالي بإسم "مم10 من الممكن أن يعد كما وصف في براءة الإختراع الأمريكي رقم‎ ٠ ‏هي عوائق لقناة‎ amlodipine besylate y amlodipine ‏والتي إندمجت هنا كمرجع.‎ +7 ‏فعالة وطويلة المفعول.‎ calcium ‏دوائيا" يقصد أن تحدد؛ لكن لاتقتصر على؛ أملاح‎ A gia ‏إن المصطلح "أملاح إضافة حمض‎ «phosphate «hydrogen sulfate sulfate chydrobromide <hydrochloride ‏مثل أملاح‎ «citrate «succinate «besylate «acetate «dihydrogen phosphate <hydrogen phosphate ٠ .p-toluenesulfonate(tosylate) ‏و‎ methanesulfonate(mesylate) ‏يمكن تحضيرها بسهولة بواسطة تفاعل شكل‎ amlodipine ‏أملاح إضافة حمض أخرى من‎

Wis) ‏القاعدة الحرة منها مع الحمض الملائم. عندما يكون الملح من حمض أحادي قاعدي‎ ‏من‎ hydrogen ‏شكل‎ «(acetate «p-toluenesulfonate <hydrobromide <hydrochloride ‏حمض‎ (dihydrogen ‏أو شكل‎ (succinate <hydrogen sulfate ‏قاعدي (مثلا‎ Jl ‏حمض‎ Ve ‏يستعمل على الأقل مكافئ جزيئي واحد‎ (citrate «dihydrogen phosphate ‏ثلاثي قاعدي (مثلاء‎ chemisuccinate «sulfate ‏وعادة فائق جزيئي من الحمض. مع ذلك؛ عند الرغبة في أملاح مثل‎ ‏تستخدم عموما المكافئات الكيميائية المناسبة والمحددة.‎ phosphate ‏أو‎ hydrogen phosphate ‏القاعدة الحرة والحمض يتحدان عادة في مذيب مشترك منه يترسب الملح المرغوب؛ أو يمكن‎ ‏بخلاف ذلك عزله بالتركيز و/أو بإضافة غير مذيب.‎ © ‏من الممكن أن يحضر بسهولة كما وصف في براءة الإختراع الأمريكية رقم‎ atorvastatin ‏والذي يباع في‎ «atorvastatin ‏من‎ hemicalcium salt ‏والتي إندمجت هنا كمرجع.‎ 67 ‏من الممكن أن يحضر بسهولة كما وصف في براءة الإختراع‎ Lipitor® ‏الوقت الحالي بإسم‎ ‏الأمريكية رقم 79774406©؛ والتي إندمجت هنا كمرجع.‎ ‏يتضمن المصطلح "أملاح مقبولة دوائيا" كلا أملاح إضافة حمض مقبولة دوائيا‎ Yo ‏وأملاح كاتيونية مقبولة دوائيا. يقصد المصطلح "أملاح كاتيونية مقبولة دوائيا" تعريف‎ ‏أملاح‎ (potassium 5 sodium Jie) ‏ولكن ليس الحد من؛ هذه الأملاح مثل أملاح الفلز القلوي؛‎

AVY

Yo

«ammonium ‏أملاح‎ «aluminum ‏أملاح‎ (magnesium y calcium Jie) ‏الفلز الأرضي القلوي‎ «choline «benzathine (N,N'-dibenzylethylenediamine) Jia ‏وأملاح مع أمينات عضوية‎ «meglumine(N-methylglucamine) «ethylenediamine «diethanolamine «piperazine «diethylamine «benethamine(N-benzylphenethylamine) ‏يقصد‎ .( rocaines tromethamine(2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol) ه٠‎ ‏من المصطلح "أملاح إضافة حمض مقبول دوائيا" تعريف وليس تحديد هذه الأملاح مثل‎ «phosphate <hydrogen sulfate «sulfate <hydrobromide <hydrochloride I «citrate «succinate «acetate «dihydrogen phosphate «hydrogen phosphate

.p-toluenesulfonate(tosylate) ‏و‎ methanesulfonate(mesylate)

‎١‏ يجوز بسهولة تحضير أملاح كاتيونية مقبولة دوائيا أخرى من ‎atorvastatin‏ بواسطة تفاعل شكل الحمض الحر من ‎atorvastatin‏ مع قاعدة ملائمة؛ عادة مكافئ واحدء في مذيب مشترك. إن فواعد نموذجية هي ‎«sodium ethoxide «sodium methoxide «sodium hydroxide‏ ‎«calcium hydroxide «magnesium hydroxide «potassium methoxide «sodium hydride‏ ‎piperazine «diethanolamine «choline <benzathine‏ و ‎.tromethamine‏ يعزل الملح

‎ve‏ بواسطة التركيز حتى الجفاف أو بإضافة غير مذيب. في حالات عديدة؛ يفضل تحضير الأملاح بخلط محلول من الحمض مع محلول من ملح مختلف للكاتيون (مثلا ‎sodium‏ أو ‎(magnesium oleate «potassium ethylhexanoate‏ وبإستعمال مذيب (مثلا ‎(ethyl acetate‏ منه يترسب الملح الكاتيوني المرغوب. يجوز أيضا عزل الأملاح بواسطة تركيز محلول التفاعل و/ أو بإضافة غير مذيب.

‏7 يجوز بسهولة تحضير أملاح إضافة حمض من ‎atorvastatin‏ مع الحمض الملائم. عندما يكون الملح من حمض أحادي قاعدي ‎<hydrobromide «hydrochloride Mis)‏ ‎«(acetate «p-toluenesulfonate‏ شكل ‎hydrogen‏ من حمض ‎SLB‏ قاعدي (مثلاء ‎(succinate <hydrogen sulfate‏ أو شكل ‎dihydrogen‏ من حمض ثلاثي قاعدي ‎Oa)‏ ‎(citrate «dihydrogen phosphate‏ يستعمل على الأقل مكافئ جزيثي واحد وعادة فائق

‎chemisuccinate «sulfate ‏جزيئي من الحمض. مع ذلك؛ عند الرغبة في أملاح مقل‎ Yo ‏تستخدم عموما المكافئات الكيميائية المناسبة والمحددة.‎ «phosphate ‏أو‎ hydrogen phosphate

‎AVY

‎١١ :‏ القاعدة الحرة والحمض يتحدان عادة في مذيب مشترك منه يترسب الملح المرغوب؛ أو يمكن بخلاف ذلك عزله بالتركيز و/أو بإضافة غير مذيب. بالإضافة إلى هذاء ‎«atorvastatin‏ أملاح ‎ddl)‏ حمض مقبولة دوائيا منه ‎atorvastatin‏ ‏وأملاح مقبولة دوائيا منه قد توجد في شكل ‎hydrate‏ أو مواد منحلة. تدخل أيضا هذه ‎hydrate‏ ‎٠‏ والمواد المنحلة في نطاق الإختراع. جرت تهيأة الإتحادات الدوائية وطرق من هذا الإختراع كلها للإستخدام العلاجي كعوامل في علاج تصلب الشرايين؛ الذبحة الصدرية؛ وحالة تتميز بوجود كل من إرتفاع ضغط الدم وزيادة نسبة الدهون في الدم في الثدييات؛ وبخاصة الإنسان. الأكثر من ‎dia‏ ولما كانت هذه الأمراض والحالات ذات صلات متقاربة لحدوث مرض في القلب وحالات قلبية ضارة؛ فإن هذه الإتحادات ‎٠‏ والطرق؛ بفضل عملهم كمضادات لتصلب الشرايين» ومضادات للذبحات؛ ومضادات لإرتفاع ‎carl)‏ ومضادات لزيادات نسبة الدهون في الدم؛ تكون نافعة في السيطرة على خطورة القلب. إن النفع من مركبات الإختراع ‎Jal‏ كعوامل طبية في علاج تصلب الشرايين في الثدييات (مثل؛ الإنسان) قد تم توضيحها بواسطة نشاط المركبات لهذا الإختراع في التجارب التقليدية والبروتوكول الأكلينيكي الموصوف أدناه. ‎ve‏ تأثير ‎catorvastatins amlodipine‏ كلا بمفرده أو متحدين ‎cles‏ على علاج تصلب الشرايين هذه الدراسة هي تقييم مستقبلي عشوائي لتأثير إتحاد من ‎atorvastatin 5 amlodipine‏ على تقدم/ إنحسار مرض الشريان التاجي والشريان السباتي. تستخدم الدراسة لتوضح أن إتحاد من ‎atorvastatin y amlodipine‏ يكون مؤثرا في إبطاء أو إيقاف التقدم أو التسبب في إنحسار مرض موجود في الشريان التاجي ‎(CAD)‏ كماهو مدللا عليه بواسطة تغييرات في التصوير الوعائي © للشريان التاجي أو الأشعة الصوتية على الشريان السباتي؛ في أشخاص مصابين بالمرض. هذه الدراسة هي توثيق تصويري للوعاء الدموي من مرض الشريان التاجي تحدث كمحاولة مزوجة لأشخاص غير محددين؛ مهدئة تحت المراقبة لما لايقل عن حوالي ‎©5٠٠0‏ شخص ويفضل دراسة حوالي 7860 إلى ‎١7٠١‏ شخص. من المفضل خصوصا أن ندرس حوالي ‎17٠١‏ شخص في هذه الدراسة. يخضع الأشخاص في هذه الدراسة بعد إستيفاء معايير إدخال معينة ألحقت أدناه. ‎Yo‏ معايير الإدخال: الأشخاص المقبولين للدخول في هذه المحاولة يجب أن يستوفوا معايير معينة. بذلك» يجب أن يكون الشخص بالغاء ذكر أو أنثى؛ عمره بين ‎ALAA‏ فيمن تكون التصوير الوعائي للشريان التاجي معنيا إكلينيكيا. الأشخاص سيكون لديهم في التصوير الوعائي ضرر ‎AVY‏

YY

بؤري ذو معنى مثل 7270 إلى ‎720٠‏ على تقييم متتابع بواسطة تصوير وعائي للشريان التاجي كمي ‎(QCA)‏ بحد أدنى قطعة واحدة ‎(PTCA- ji)‏ غير- متخطاه أو وعاء لم يحدث له تنكرز سدي) حيث يكون الحكم عدم الحاجة إلى التدخل للثلاث سنوات القادمة. نحتاج إلى عدم التدخل مع القطع الخاضعة للتحليل. لما كان ترقيع الأوعية القلبية عبر التجاويف ومن تحت الجلد ‎(PTCA)‏ يتدخل © مع القطع عن طريق زرع قسطرة بالونية؛ فإن القطعة التي لم يجرى عليها ‎PTCA‏ تكون هي المطلوبة للتجربة. من المتطلب أيضا ألا تكون القطع الخاضعة للتجربة قد تعرضت لجلطة أو تخثر؛ ‎Jie‏ التنكرز السدي ‎(MI)‏ بذلك كان الإحتياج لأوعية غير متنكرزة بالسد. الفقرات التي سوف تخضع للتجربة تشمل: الشمال الرئيسي؛ القريب؛ وسط؛ والبعيد الشمالي من الهابط الأمامي؛ الفرع القطري الأول والثاني؛ الشمالي اللاف البعيد والقريب؛ الأول أو أكبر فضاء الحافي ‎٠‏ المنفرج: القريب؛ وسط والبعيد من الشريان التاجي اليمين. الأشخاص سوف يكون عندهم جزء منقبض أكثر من ‎AT‏ يمكن تحديده بواسطة قسطرة أو تصوير عن طريق إشعاع نويدي للبطين أو تصوير القلب عن طريق الموجات الصوتية عن وقت التكييف التصويري أو في خلال الشهور الثلاثة السابقة لتوقع التكييف التصوبري بشرط عدم وجود تدخل ‎dala Jia‏ أو تقنية ‎PTCA Jie‏ عموماء نظرا لعدد المرضى والحدود الجسمانية لقدرة أي واحد؛ تجرى الدراسة في مواقع ‎vo‏ عدة. عند الدخول في التجربة؛ يخضع الأشخاص لتصوير وعائي للشريان التاجي كمي وأيضا تصوير عن طريق الموجات الصوتية حالة-ب للشريان السباتي وتحديد مدى إذعان وقابلية الشريان السباتي عند مراكز إختبار معينة. هذا يثبت قاعدة لكل شخص. بمجرد الدخول في التجربة؛ يختار الأشخاص عشوائيا لتتاول ‎amlodipine besylate‏ (١٠مجم)‏ ودواء خادع أو ‎A+) atorvastatin calcium‏ مجم) ودواء خادع أو ‎٠١( besylate‏ مجم) من ‎amlodipine‏ ‎Av) atorvastatin calcium ٠‏ مجم) كل الجرعات اللاحقة في هذا البروتوكول هي جرعات يومية. الكميات من ‎amlodipine besylate‏ من الممكن أن تختلف حسب الطلب. عموما سوف يبدأ الشخص بأخذ ١٠مجم‏ وسوف تعاير الجرعة حتى تصبح قليلة لدرجة © مجم كما تحدد ‎Ad pray‏ الطبيب. بالمثل سوف تعاير كمية ‎atoravastatin calcium‏ من ‎Av‏ مجم إلى أقل من هذا حسب ما يرى الطبيب لفائدة المريض. سوف يدرك الشخص الماهر أن شكل القاعدة الحرة أو أشكال ملح ‎vo‏ أخرى من 106871816 ‎amlodipine‏ أو شكل القاعدة الحرة من أشكال أملاح أخرى من ‎atoravastatin calcium‏ يجوز إستخدامها في الإختراع. إن حساب كمية الجرعة لهذه الأشسكال

AVY

VY

‏تتحقق بسهولة بإجراء نسبة‎ amlodipine besylate 5 atoravastatin calcium ‏الأخرى من‎ ‏بسيطة للأوزان الجزيئية للأنواع المستخدمة.‎ ‏تتم متابعة الأشخاص لمدة من سنة إلى ثلاث سنوات؛ وعموما يفضل ثلاث سنوات. تقييم‎ ‏تصلب الشرايين في الشريان السباتي بواسطة حالة-ب من الأشعة الصوتية للشريان السباتي‎ ‏والإستجابة يتم عملها على فترات منتظمة طوال الدراسة.‎ ٠ ‏عموما فواصل من ستة شهور تعتبر مناسبة. يتم هذا التقييم نموذجيا بإستخدام جهاز موجات‎ ‏فوق الصوتية حالة- ب؛ مع هذاء فإن شخص ماهر في الفن من الممكن أن يستخدم طرق أخرى‎ ‏لعمل هذا التقييم. يتم عمل التصوير الوعائي في ختام فترة السنة إلى الثلات سنوات للعلاج. الخط‎ ‏الرئيسي والتصوير الوعائي فيما بعد العلاج والتداخل بالتصوير بالأشعة الصوتية حالة-ب يتم‎ ‏تقييمها للأضرار الجديدة أو التقدم في تصلب للشرايين متواجد بالفعل. تقيم قياسات الإستجابة‎ ٠ ‏الشريانية للتغيرات من الخط الرئيسي ولمدة التقيم في الست شهور.‎ ‏أو أملاح إضافة حمض‎ amlodipine ‏الغرض الأولي لهذه الدراسة هو لتوضيح أن إتحادا من‎ ‏أو ملح مقبول دوائيا منه يقلل التقدم للإصابة بتصلب الشرايين‎ atorvastatin s ‏مقبولة دوائيا منه‎ ‏في أشخاص مصابين‎ (QCA) ‏قيست بواسطة التصوير الوعائي للشريان التاجي الكمي‎ LS ‏تقيس الفتحة في تجويف الشرايين المقاسة.‎ QCA ‏أكلينيكيا بمرض تصلب الشريان التاجي.‎ ١ ‏إن الهدف الرئيسي لهذه الدراسة هو التغير في متوسط معدل قطر القطعة لفروع الشريان‎ ‏التاجي. لهذاء فإن قطر قطعة شريانية يقاس عند أجزاء عدة على طول تلك القطعة. ثم يحدد‎ ‏متوسط قطر تلك القطعة. بعدما يتحدد متوسط قطر القطعة لعديد من القطع؛ المتوسط من كل‎ ‏متوسطات القطع يحدد للوصول إلى معدل متوسط قطر القطعة. متوسط قطر القطعة لأشخاص‎ ‏سوف يهبط ببطء أكشرء أو‎ amlodipine s atorvastatin ‏يتناولوا العقار الأولي المشترك من‎ ٠ ‏يتوقف تماماء أو سوف يكون هناك زيادة في المتوسط لقطر القطعة. هذه النتائج توضح التقدم‎ ‏البطئ من التصلب؛ وتوقف التصلب عن التقدم؛ وتراجع التصلب؛ بالترتيب.‎ ‏أو ملح إضافة‎ amlodipine ‏إن الغرض الثانوي من هذه الدراسة هو أن يوضح أن الإتحاد من‎ ‏أو ملح مقبول دوائيا منه يقلل نسبة التراجع للتصلب في‎ atorvastatin s ‏حمض مقبول دوائيا منه‎ ‏الشرايين السباتية كما قيست بواسطة متحنى القياسات القصوى للسمك الوسطي لبطانة الوعاء‎ vo ‏قطعة مفصولة الجانب (المتوسط القصوى) كدالة للزمن؛ أكثر من‎ ١7 ‏بمعدل أكثر من‎ ‏أو ملح مقبول دوائيا منه‎ atorvastatin ‏أو ملح إضافة حمض مقبول دوائيا منه أو‎ amlodipine

AVY

وحده. السمك الوسطي للبطانة لأشخاص يتناولون ‎atorvastatin‏ أو ملح إضافة حمض مقبول دوائيا منه و20010010106 أو ملح مقبول دوائيا منه سوف يزيد ببطء ‎o ASH‏ سوف يتوقف عن الزيادة أو سوف يقل. تمثل هذه النتائج تقدم بطئ للتصلب العصيدي؛ وتوقف التقدم ‎lea ll‏ العصيدي وتراجع التصلب العصيدي؛ بالترتيب. الفائدة من مركبات الإختراع الحالي كعوامل طبية في علاج الذبحة الصدريه في الثدييات (مثل؛ الإنسان) قد وضحت بواسطة نشاط المركبات لهذا الإختراع في تجارب عادية والبروتوكول الأكلينيكي الموصوف فيما يلي. ‎catorvastatin s amlodipine ls‏ كلا بمفرده ومتحدين ‎clas‏ على علاج الذبحة هذه الدراسة هي دراسة عشوائية؛ متوازية الذراع؛ غير محددة مزدوجة؛ لتوضح تأثير عقار ‎Ve‏ أولي مشترك من ‎amlodipine‏ و ‎atorvastatin‏ في علاج الذبحة ذات الأعراض. معايير الإدخال: الأشخاص يكونوا رجال أو نساء بين ‎١8‏ و80 سنة من العمر ذو تاريخ مرضي مطابق لألم في الصدر مصاحب بأحد الدلائل المستهدفة من نقص أو فقر دم موضعي في ‎de‏ القلب (الإسكيمية): ‎)١(‏ إرتفاع قطعة في الإختبار الضغطي بمقدار ميلليمتر أو > من رسم القلب الكهربائي؛ ‎)١(‏ إيجابية إختبار الجهد بطاحونة الدوس: جهاز لإحداث الحركة الدائرية ‎ve‏ بالدوس على مواطئ للأقدام في دولاب أو نحوه؛ ‎(V)‏ حركة جدارية جديدة غير طبيعية تظهر في التصوير بالأشعة الصوتية؛ أو )£( ضيق ‎(AS‏ واضح في الرسم الوعائي للشريان التاجي. عموما ضيق حوالي ‎١-"١‏ 75 يعتبر ذو أهمية. يتم تقييم كل شخص لحوالي من عشرة إلى إثنين وثلاثين أسبوع. على الأقل عشرة أسابيع متطلبة عموما لإتمام الدراسة. عدد كافي من الأشخاص يستخدم في هذا العرض لتأكيد أن حوالي ‎Yee‏ إلى 8060 شخص ومفضلا حوالي ‎fe‏ شخص قد تم تقييمهم لإتمام الدراسة. يعرض الأشخاص للإستجابة بمعايير الإدخال؛ المذكورة بأعلى؛ أثناء ؛ أسابيع في مرحلة حجز. بعد الإنتهاء من معايير العرض؛ ينظف الأشخاص من الدواء المضاد للذبحة ‎Jad‏ لهم ويتم تثبيتهم على ‎nitrate‏ طويلة المفعول ‎(Jia‏ على سيبل المثال ‎nitroglycerin‏ ‎isosorbide-5-mononitrate‏ أو ‎dinitrate‏ 18080:5108. إن المصطلح "ينظف من" عندما يستخدم ‎Yo‏ في علاقة بهذا العرض؛ يعني التخلص من علاج مضاد الذبحة الحالي لكي نزيل جوهريا الدواء المذكور من جسم الشخص. فترة من ‎A‏ أسابيع من المفضل أن تعطى لكل من فترة التخلص وتثبيت الشخص على جرعات ثابتة من هذه ‎nitrate‏ الأشخاص الذين يعانون من واحد أو ‎cnt‏ ‏ام

١ ‏طويلة المفعول يسمح له بالتخلص‎ nitrate ‏من نوبات الذبحة في الأسبوع أثناء تناوله جرعات من‎ ‏يدخل الأشخاص مرحلة‎ nitrate ‏التخلص عموما. بعدما يتم تثبيت الأشخاص على‎ Ala je ‏عن‎ ‏العشوائية على شرط أن الأشخاص مازالو يعانون من نوبة واحدة أو نوبتين ذبحة في الأسبوع. في‎ ‏المرحلة العشوائية؛ يوضع الأشخاص عشوائيا في واحد من الأربع أذرع من بيان التجربة التالي؛‎ ‏بعد إتمام مرحلة التنظيف؛ يخضع الأشخاص اللذين إستجابوا لمعايير الإختبار لرسم قلب كهربائي‎ ٠ «Holter ‏طوال 4 ؟ ساعة مقل جهاز متابعة‎ ambulatory electrocardigram (ECG) ‏متنقل‎ ‏إختبار الجهد في التمرين مثل إختبار المجهود بطاحونة الدوس وتقييم مدى تشبع عضلة القلب‎ ‏لإنطلاق فوتون) لتثبيت‎ X ‏(الرسم السطحي أو الطبقي بواسطة أشعة‎ PET ‏بالسائل بإستخدام رسام‎ ‏طاحونة الدوس ودرجة ميل الطاحونة‎ do ju ‏خط رئيسي لكل شخص؛ عند توصيل إختبار مجهود؛‎

SL ‏الممكن أن يتحكم فيها بواسطة الفني. سرعة طاحونة الدوس وزاوية الميل تزداد عموما‎ 0a ٠

Bruce ‏الإختبار. تحدد عموما الفترة الزمنية بين كل سرعة وزيادة درجة ميل بإستخدام بروتوكول‎ ‏معدل.‎ بعد إتمام الفحوصات الأساسية. يبدأ الأشخاص على واحد من الأربع أذرع للدراسة الأتية ‎)١(‏ ‏علاج وهمي؛ )¥( ‎atorvastatin calcium‏ (حوالي ,مجم إلى حوالي ١٠٠٠مجم)؛‏ )¥( ‎amlodipine besylate eo‏ (حوالي #,7مجم إلى حوالي ١٠مجم)؛‏ أو )£( إتحاد من الجرعات أعلاه من ‎atorvastatin s amlodipine‏ تتم متابعة الأشخاص بعد ذلك لمدة أسبوعين إلى أربع وعشرين أسبوع. سوف يدرك الشخص الماهر أن شكل القاعدة الحرة أو ‎Jif‏ ملح أخرى من ‎amlodipine besylate‏ أو شكل القاعدة الحرة من أشكال أملاح أخرى من ‎atoravastatin calcium‏ يجوز إستخدامها في الإختراع. إن حساب كمية الجرعة لهذه الأشكال ‎vy.‏ الأخرى من ‎amlodipine besylate 5 atoravastatin calcium‏ تتحقق بسهولة بإجراء نسبة بسيطة للأوزان الجزيثية للأنواع المستخدمة. بعد إنتهاء فترة ‎chal‏ سوف يخضع الأشخاص للفحوصات الآتية: ‎)١(‏ رسم قلب كهرباني ‎Jit‏ طوال ءٌ "ساعة؛ ‎Jie‏ جهاز ‎Holter‏ للمتابعة؛(؟) إختبار مجهود بالتمرين(مثل؛ طاحونة الدوس بإستخدام بروتوكول ‎Bruce‏ المعدل هذا)؛ و(©) تقييم تشبع عضلة القلب بالسائل بإستخدام ‎Yo‏ رسام ‎PET‏ يحتفظ المرضى بأحداث إسكيمية مؤلمة يومية وإستهلاك ‎nitroglycerin‏ إنه من المفضل عموما أن نحصل على سجل دقيق من العدد من نوبات الذبحة التي يعاني منها المرضى أثناء فترة الإختبار. لما كان المريض يأخذ عموما ‎nitroglycerin‏ لتهوين الألم لنوبة ‎Aad‏ فإن ام

عدد المرات التي يتناول فيها المريض ‎nitroglycerin‏ تقدم سجل دقيق معقول من عدد مرات نوبات الذبحة. لتوضيح التأثير من المركبات والتركيبات من هذا الإختراع؛ ولتحديد كمية الجرعة من المركبات والتركيبات من هذا الإختراع؛ الشخص الذي يقوم بعمل الإختبار سوف يقيم الشخص ‎oo‏ الخاضع للإختبار بإستخدام الإختبارات الموصوفة. إن علاج ناجح سوف يحدث لحظات قليلة من أحداث إسكيمية كما يتم تعيينها بواسطة رسام القلب الكهربائي» سوف يسمح للشخص أن يتمرن وقت أطول أو لحد ذو شدة أعلى على طاحونة الدوس؛ أو أن يتمرن دون ألم على طاحونة الدوسء أو سوف يحدث تشبع بالسائل أفضل أو عيوب بسيطة في التشبع بالسائل كما تتضح على الرسم السطحي أو الطبقي بواسطة أشعة ‎X‏ لإنطلاق الفوتون ‎(PET)‏ ‎Ve‏ الفائدة من مركبات مركبات من الإختراع الحالي كعوامل طبية في علاج إرتفاع الضغط وإرتفاع نسبة الدهون في الدم في ثدييات (مثل؛ الإنسان) تعاني من مزيج من إرتفاع ضغط الدم وزيادة نسبة الدهون في الدم قد تم توضيحها بواسطة نشاط المركبات من هذا الإختراع في التجارب العادية والبروتوكول الأكلينيكي الموصوف فيما يلي. تأثير ‎amlodipine‏ و0تا210772518؛ كلا بمفرده ومتحدين معاء على علاج أشخاص يعانون من كل ‎Vo‏ من إرتفاع ضغط الدم وزيادة نسبة الدهون في الدم إن هذه الدراسة هي دراسة عشوائية؛ متوازية ‎cp lA‏ مزدوجة غير محددة لتوضيح تأثير من ‎amlodipine‏ أو أملاح إضافة حمض مقبولة دوائيا منه ‎atorvastatin sy‏ وأملاح مقبولة دوائيا منه في السيطرة على كل من إرتفاع ضغط الدم وزيادة نسبة الدهون في الدم في الأشخاص اللذين يعانون من إرتفاع ضغط دم ‎chaps‏ متوسط؛ أو شديد وزيادة نسبة الدهون في الدم. 7 يتم تقييم كل شخص لمدة ‎٠١‏ إلى ‎Yo‏ أسبوع ويفضل لمدة ‎VE‏ أسبوع. أشخاص كافية تستخدم في هذا العرض لتأكد أن حوالي 40860 إلى 8060 شخص قد قيموا لإتمام الدراسة. معايير الإدخال: يكون الأشخاص ذكورا أو ‎BU‏ بالغين من ‎١8‏ إلى 0“سنة من العمر ويعانون من كل من إرتفاع الضغط وزيادة نسبة الدهون في الدم. وجود زيادة في نسبة الدهون في الدم يستدل عليها بواسطة إرتفاع حد الليبوبروتين ذو الكثافة المنخفضة ‎(LDL)‏ للشخص القريب من ‎Yo‏ عوامل خطورة إيجابية معينة. لو أن الشخص لايعاني من مرض في الشريان التاجي ‎(CHD)‏ ‏ولديه أقل من عنصرين من عناصر الخطورة الإيجابية؛ فإن الشخص يعتبر يعاني من زيادة نسبة الدهون في الدم لو أن الليبوبروتين منخفض الكثافة للشخص أكثر من أو يساوي ‎Ve‏ لو أن ا

Vv ‏الشخص ليس لديه مرض الشريان التاجي ولديه إثنين أو أكثر من عوامل الخطورة الإيجابية» فإن‎ ‏الشخص يعتبر يعاني من زيادة نسبة الدهون في الدم لو أن الليبوبروتين منخفض الكثافة لهذا‎ ‏لو أن الشخص يعاني من مرض الشريان التاجي؛ فإنه يعتبر‎ .٠60 ‏الشخص أكثر من أو يساوي‎ ‏يعاني من زيادة نسبة الدهون في الدم لو كان الليبوبروتين منخفض الكثافة لهذا الشخص أكثر من‎

AY ‏أو يساوي‎ ٠ ‏فوق سن 00 سنة حيث‎ AT (Y) 80 ‏ذكر فوق سن‎ )١( ‏تشمل عوامل الخطورة الإيجابية‎ ‏تاريخ مرضي في الأسرة‎ )©( (HRT) ‏لاتكون هذه الأنثى خاضعة لعلاج إستبدال هرمونات‎ ‏لمرض مبكر في القلب والأوعية الدموية؛ (؛) الشخص مدخن حالياء )0( الشخص يعاني من‎ ‏يعاني الشخص من ضغط الدم‎ (V) 5 ‏من 56؛‎ Ji HDL ‏الكثافة‎ Je ‏ليبوبروتين‎ )6( «Sw ‏يعتبر عامل خطورة سلبي وسوف يلغي واحد من عوامل الخطورة‎ ٠١ ‏العالي. 1101 أكثر من‎ ٠ ‏الإيجابية المذكورة سابقا.‎ ‏عند إنبساط عضلة‎ (BP) ‏وجود إرتفاع في ضغط الدم يستدل عليه بواسطة وجود ضغط دم‎ ‏تقاس كل‎ Ee ‏عند إنقباض عضلة القلب أكثر من‎ (BP) ‏ثابت أو ضغط دم‎ ٠0 ‏القلب أكثر من‎ ‏ضغوط الدم عموما بالمتوسط من ثلاث قياسات أخذت كل واحدة بعد الأخرى بخمس دقائق.‎ ‏يعرض الأشخاص للإستجابة بمعايير الإدخال المذكورة سابقا. عند تحقيق كل معايير العرض؛‎ vo ‏ينظف الأشخاص من الأدوية التي أعطيت لهم لعلاج إرتفاع الضغط وتقليل الدهون ويوضعوا على‎ ‏(جدول علاج البالغين؛ المرجع الثاني)‎ NCEP ATP IT .NCEP ATP II ‏للنظام الغذائي‎ ١ ‏خطوة‎ ‏نظام غذائي يقنن الكمية من الدهون المشبعة وغير المشبعة والتي من الممكن إستهلاكها‎ ١ ‏خطوة‎ ‏بالنسبة والتناسب من مجمل السعرات الحرارية المأخوذة. المصطلح "ينظف من" قد إستخدم في‎ ‏العلاقة بهذا البروتوكول؛ يعني التخلص من العلاج الحادث المضاد لإرتفاع ضغط الدم والمقلل‎ ov. ‏للدهون ولهذا فإن كل هذه الأدوية يتم القضاء عليها فعليا من جسم الشخص الخاضع للتجربة. يبقي‎ ‏الأشخاص حديثي التشخيص بدون علاج عموما حتى يبدأ الإختبار. يوضع هؤلاء الأشخاص أيضا‎ ‏بعد مدة € أسابيع من التخلص من العلاج وثبات فترة على‎ NCEP ‏للنظام الغذائي‎ ١ ‏على خطوة‎ ‏ضغط الدم و(؟) صورة‎ )١( ‏النظام الغذائي؛ يخضع الأشخاص لفحوصات الخط الرئيسي الآتية:‎ ‏لنسبة الدهون أثناء الصيام. تحدد صورة الدهون أثناء الصيام حدود الخط الرئيسي للدهون في حالة‎ vo ‏عند هذا‎ ؛ةعاس١7‎ sad ‏الصيام للأشخاص الخاضعين للتجربة. عموما؛ يمنع الشخص من الطعام‎ ‏الوقت تقاس نسبة الدهون.‎ ‏ام‎

YA

‏بعد عمل الفحوصات الأساسية يبدأ الأشخاص العلاج على واحد من الآتي: )1( جرعة ثابتة‎ ‏جرعة ثابتة من‎ (V) ؛مجم٠١ ‏عموما حوالي 8 إلى‎ amlodipine besylate ‏من‎ ‏أو (؟) إتحاد من الجرعات أعلاه‎ toners ‏إلى حوالي‎ ٠١ ‏عموما حوالي‎ catorvastatin calcium + ‏معا. يبقى الأشخاص على هذه الجرعات لحد أدنى‎ atorvastatin calcium y amlodipine ‏من‎ ‏أسابيع. يعود الأشخاص إلى مركز الفحوص عند نهاية الست‎ A ‏أسابيع؛ وعموما ليس لأكثر من‎ ‏إلى ثمان أسابيع لكي تعاد الفحوصات الأساسية. سوف يدرك الشخص الماهر أن شكل القاعدة‎ ‏شكل القاعدة الحرة من أشكال أملاح‎ amlodipine besylate ‏الحرة أو أشكال ملح أخرى من‎ ‏يجوز إستخدامها في الإختراع. إن حساب كمية الجرعة لهذه‎ 20 calcium ‏أخرى من‎ ‏تتحقق بسهولة بإجراء‎ amlodipine besylate 5 atoravastatin calcium ‏الأشكال الأخرى من‎ ‏نسبة بسيطة للأوزان الجزيئية للأنواع المستخدمة. يقارن ضغط الدم للشخص عند نهاية الدراسة‎ ٠ (oI ‏مع ضغط الدم للشخص عند الدخول. صورة الدهون تقيس الكوليسترول‎ ‏(ليببوبروتين شديد‎ VLDL apoB «triglycerides ‏كوليسترول»‎ -HDL ‏كوليسترول؛‎ -LDL ‏إنخفاض الكثافة) ومكونات أخرى للصورة الجانبية للدهون للشخص. التحسن في القيم المتحصل‎ ‏عليها بعد العلاج نسبيا إلى القيم ما قبل العلاج تعني فائدة إتحاد العقار.‎ ‏الفائدة من العقار الأولي المشترك وتركيبات من الإختراع الحالي كعوامل طبية في علاج‎ vo ‏أخطار القلب في ثدييات (مثل؛ الإنسان) معرضين لخطورة على القلب قد وضحت بواسطة النشاط‎ ‏من المركبات من هذا الإختراع في تجارب عادية والبروتوكول الأكلينيكي الموصوف فيما يلي.‎ ‏كلا بمفرده ومتحدين معاء على أشخاص معرضين لخطر‎ catorvastatin y amlodipine ‏تأثيرات‎ ‏أحداث مستقبلية فى القلب والأوعية الدموية‎ ‏مزدوجة غير محددة لتوضيح تأثير العقار‎ op OA ‏هذه الدراسة هي دراسة عشوائية؛ متوازية‎ Y. ‏في تقليل الخطر الكلي المحسوب من الأحداث‎ atorvastatin y amlodipine ‏الأولي المشترك من‎ ‏المستقبلة في أشخاص معرضين في المستقبل من أن يعانوا من أحداث في القلب والأوعية الدموية.‎ ‏للخطر. يعتبر الشخص معرضا لخطر أن‎ Framingham ‏تحسب هذه الخطورة بإستخدام معادلة‎ ‏يعاني من أحداث في القلب والأوعية الدموية لو أن هذا الشخص يكون أكثر من واحد فوق‎ ‏تستخدم‎ Framingham Risk Equation aul 5 ‏المتوسط من معيار الإنحراف كالمحسوب‎ vo ‏خطورة في القلب‎ bua ‏في‎ atorvastatin s amlodipine ‏الدراسة لتقييم مقدرة ملح مشترك من‎

AVY

والأوعية الدموية بواسطة ضبط كلا من إرتفاع ضغط الدم وزيادة نسبة الدهون في الدم في مرضى يعانون من كل من ضغط دم بسيط إلى متوسط وإرتفاع نسبة الدهون في الدم. كل شخص يقيم لمدة ‎٠١‏ إلى ‎Yo‏ أسبوع ومفضلا لمدة ‎VE‏ أسبوع. أشخاص كافية تشترك لتأكيد أن حوالي 5080 إلى ‎Avs‏ شخص قد قيموا لإستكمال الدراسة.

معايير الإدخال: الأشخاص الداخلين في الدراسة هم ذكور أو إناث بالغين بين ‎VA‏ و80 سنة من العمر مع خمس أعوام خطورة أساسية وهذه الخطورة تكون فوق المتوسط لأعمار هؤلاء الأشخاص وأجناسهم؛ كما عرفت بواسطة دراسة ‎Framingham Heart‏ والتي هي دراسة مستقبلية مستمرة لرجال ونساء بالغين توضح أن عوامل خطورة معينة من الممكن أن تستخدم للتنبأ بحدوث مرض الشريان التاجي بالقلب. السن؛ الجنس؛ ضغط الدم عند الإنبساط والإنقباض للقلب؛

‎٠‏ عادة التدخين؛ وجود أو غياب عدم تحمل الكربوهيدرات؛ وجودة أو غياب تضخم البطين الأيسر في القلب؛ كوليسترول مصل الدم وليبوبروتين عالي الكثافة ‎(HDL)‏ أو إنحراف أكثر من واحد فوق الإنحراف المعياري الطبيعي لعد السكان من ‎Framingham‏ كلهم قد قيموا في تحديد ما إذا كان المريض معرض لخطر أحداث قلبية ضارة. تدخل القيمة لعوامل الخطورة إلى ‎Framingham Risk Equation‏ وتحسب لتحديد ما إذا كان الشخص معرض لأحداث في القلب

‎١‏ والأوعية الدموية مستقبلية.

‏يعرض الأشخاص للإستجابة مع معايير الإدخال المعروضة سابقا. بعد تحقيق كل معايير العرض؛ يتخلص المرضى من علاجهم الجاري المضاد لإرتفاع ضغط ‎pall‏ والمقلل للدهون وأي علاج آخر سوف يعوق النتائج من العرض. ثم يوضع المرضى على النظام الغذائي خطوة ‎١‏ من ‎(NCEP ATP II‏ كما وصف في عرض إرتفاع ضغط الدم وإرتفاع نسبة الدهون في الدم سابقا. ‎ov.‏ يبقى الأشخاص حديثي التشخيص عموما بدون علاج حتى يبدأ الإختبار. يتم وضع هؤلاء الأشخاص أيضا على نظام غذائي خطوة ‎١‏ من ]1 ‎NCEP ATP‏ بعد ؛ أسابيع من التخلص وفترة نظام غذائي ثابتة؛ يخضع الأشخاص لفحوصات الخط رئيسي الآتية:( ‎)١‏ ضغط الدم؛(؟) صيام؛ (؟) صورة دهون؛ )£2( إختبار تحمل الجلوكوز؛(*) .2.0.6؛(1) أشعة تليفزيونية على القلب. هذه الإختبارات تحدث بإستخدام طرق معايرة معروفة جيدا للأشخاص المهرة في الفن. ‎BCG‏ والأشعة

‎ve‏ التليفزيونية على القلب تستخدم عموما لقياس وجود أو غياب تضخم في البطين الأيسر للقلب. بعد عمل الفحوصات الأساسية يبدأ المرضى في تناول أحد الآتي: ‎)١(‏ جرعة ثابتة من ‎amlodipine‏ (حوالي 8,؟ إلى ١٠مجم)؛‏ )¥( جرعة ثابتة من ‎atorvastatin‏ (حوالي ‎١‏

‏ام

Ye ‏سوف يدرك‎ .atorvastatin g amlodipine ‏أو )7( إتحاد من الجرعات أعلاه من‎ (pers J ‏أو شكل‎ amlodipine besylate ‏الشخص الماهر أن شكل القاعدة الحرة أو أشكال ملح أخرى من‎ ‏يجوز إستخدامها في‎ atoravastatin calcium ‏القاعدة الحرة من أشكال أملاح أخرى من‎ atoravastatin calcium ‏الإختراع. إن حساب كمية الجرعة لهذه الأشسكال الأخرى من‎ ‏تتحقق بسهولة بإجراء نسبة بسيطة للأوزان الجزيئية للأنواع المستخدمة.‎ amlodipine besylates © ‏يستمر المرضى على هذه الجرعات ويطلب منهم العودة في ست إلى ثماني أسابيع لكي تعاد‎

Framingham Risk Equation ‏فحوصات الخط الرئيسي . عند هذا الوقت تدخل القيم الجديدة إلى‎ ill ‏أكثر أو يعاني من تغير في الخطورة من أحداث في‎ JE ‏لتحديد ما إذا كان الشخص له‎ ‏والأوعية الدموية مستقبلية.‎ التجارب السابقة توضح تأثير عقار أولي مشترك من ‎atorvastatin s amlodipine‏ في علاج الذبحة الصدرية؛ تصلب الشرايين؛ إرتفاع الضغط في الدم وزيادة نسبة الدهون في الدم معاء وعلاج خطورة القلب؛ وأيضا تقدم متوسطات والتي بها من الممكن أن ثقارن النشاطات من المركبات من الإختراع بين أنفسهم وبين النشاطات لمركبات أخرى معروفة. النتائج من هذه المقارنات مفيدة لتحديد مستوى الجرعة في الثدييات؛ ‎Ley‏ فيها الإنسان؛ لعلاج ‎Jie‏ هذه الأمراض. ‎vo‏ كميات الجرعة الآتية وكميات جرعة أخرى ذكرت في مكان آخر في التخصيص وفي عناصر الحماية اللاحقة هي لإنسان في المتوسط وزنه من حوالي ‎paste‏ إلى حوالي ‎٠‏ اكجم. الممارسون المهرة سوف يكونون قادرين بسهولة على تحديد كمية الجرعة المطلوبة لشخص يقع وزئة خارج حد ‎paste‏ إلى ٠لاكجم؛‏ مبني على التاريخ الطبي للشخص ووجود أمراض؛ مثل؛ السكرء في الشخص. كل الجرعات المذكورة هناء وفي عناصر الحاية اللاحقة؛ هي جرعات يومية. ‎Y.‏ عموماء طبقا لهذا الإختراع؛ يعطى ‎atorvastatin‏ في جرعة من حوالي ‎٠,5‏ مجم إلى حوالي ‎٠٠‏ مجم. يفضل إعطاء ‎atorvastatin‏ في جرعة من حوالي ‎٠‏ مجم إلى حوالي ‎Av‏ مجم. سوف يدرك الشخص الماهر إمكانية إستخدام شكل القاعدة الحرة أو أشسكال ملح أخرى من ‎atorvastatin calcium‏ في هذا الإختراع. يمكن بسهولة القيام بحساب كمية الجرعة من أجل هذه الأشكال الأخرى أو شكل القاعدة الحرة أو أشكال الملح الأخرى من ‎atorvastatin calcium‏ ‎Ye‏ بإجراء نسبة بسيطة للأوزان الجزيئية للأنواع المستعملة. ‏عموماء طيقا لهذا الإختراع؛ يعطى ‎amlodipine besylate‏ في جرعة من حوالي © مجم إلى حوالي ‎٠١‏ مجم. سوف يدرك الشخص الماهر إمكانية إستخدام شكل القاعدة الحرة أو أشكال ملح ‎AVY‏

نه أخرى من ‎atorvastatin calcium‏ في هذا الإختراع. ‎(Say‏ بسهولة القيام بحساب كمية الجرعة ا من أجل هذه الأشسكال الأخرى أو شكل القاعدة الحرة أو أشسكال الملح الأخرى من ‎amlodipine besylate‏ بإجراء نسبة بسيطة للأوز ان الجزيئية للأنواع المستعملة. تعطى مركبات الإختراع الحالي في شكل تركيبة دوائية تشمل مركبات هذا الإختراع معا مع © مادة حاملة أو مادة مخففة مقبولة دوائيا. بذلك؛ يمكن إعطاء مركبات هذا الإختراع في أي شكل تقليدي معوي؛ غير معوي؛ أو عبر الجلد. للتناول عن طريق الفم تركيبة دوائية من الممكن أن تأخذ صورة المحاليل؛ المعلقات؛ أقراص؛ حبوب؛ كبسولات؛ بدرة؛ إلخ. الأقراص التي تحتوي على محفزات عديدة مقل ‎sodium citrate‏ ‎phosphate 5 calcium carbonate‏ 20 تستخدم مع مواد غير متممة مختلفة مثل النشا ‎٠‏ وبالأفضل البطاطس أو نشا تبيوكة (مستحضر نشوي لصنع الحلوى) 5 ‎silicate‏ معقدة معينة. كل مع عوامل رابطة مثل ‎gelatin «sucrose «polyvinylpyrrolidine‏ وأكاشيا. بالإضافة إلىء عوامل مزلقة ‎sale talc g sodium lauryl sulfate «magnesium stearate Jia‏ ما تكون نافعة جدا لأغراض عمل الأقراص. تركيبات صلبة من نوعية مشابهة تستخدم أيضا كمواد معبنة في كبسولات جيلاتينية رخوة وجامدة مملؤة بهذه المواد؛ مواد مفضلة في هذا الفن تشمل أيضا ‎lactose ٠‏ أو سكر لبن ‎polyethylene glycols Jie‏ ذات الوزن الجزيئي العالي. عندما يرغب في المعلقات المائية و/أو إلكسيرات للتناول عن طريق الفم؛ المركبات من هذا الإختراع بإمكانها أن تتحد مع عناصر محلية عديدة؛ عوامل مكسبة للطعم؛ مكسبات للون؛ عوامل إستحلاب و/أو عوامل معلقة؛ مثلها في ذلك مثل تلك المخففات كالماء « ‎glycerine «propylen glycol «ethanol‏ ومركبات مشابهة عديدة منه. ‎dE‏ من هذا الإختراع من الممكن أيضا تناوله في مركب متحكم في تحرره مثل صيغة بطيئة التحرر أو سريعة التحرر. مثل هذه الصيغ المتحكم في جرعة تحررها من العقاقير الأولية المشتركة من هذا الإختراع من الممكن تحضيرها بإستخدام طرق معروفة جيدا لهؤلاء المهرة في هذا الفن. سوف تحدد الطريقة لتناول المحضر بواسطة الطبيب الموجود أو شخص آخر ماهر في الفن بعد تقييم حالة الشخص والإحتياجات. إن أفضل مستحضر عموما من ‎amlodipine‏ هو ‎.Norvasc™ vo‏ إن أفضل مستحضر عموما من ‎atorvastatin‏ هو ‎.Lipitor™‏ ‏لأغراض التناول عن طريق الحقن محاليل في زيت السمسم أو زيت الفول السوداني أو في بروبيلين جليكول مائي من الممكن أن تستخدم؛ وكذلك محاليل مائية معقمة من أملاح قابلة للذوبان ام

YY

‏في الماء المقابلة. من الممكن ضبط الأس الهيدروجيني لمثل هذه المحاليل المائية بصورة مناسبة؛‎ ‏عند الضرورة؛ ويصبح المخفف المائي أولا متساوي التوتر الحلولي بواسطة جلوكوز أو محلول‎ ‏ملح كافي. هذه المحاليل المائية تكون مناسبة خاصة لأغراض الحقن في الوريدء والعضل؛ وتحت‎ ‏الجلد وداخل البريتون في هذا الفن؛ الأوساط المائية المعقمة المستخدمة كلها من السهل الحصول‎ ‏عليها بتقنيات معايرة معروفة جيدا لهؤلاء المهرة في هذا الفن.‎ ٠ ‏طرق تحضير تركيبات دوائية عديدة بواسطة كمية معينة من مقوم نشط معروفة؛ أو سوف‎ . ‏تكون ظاهرة في ضوء من هذا المحتوى؛ لهؤلاء المهرة في هذا الفن. على سبيل الأمثلة؛ أنظر‎

Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th

Edition (1975). ‏من المركب (أو‎ 4 ov, ‏تركيبات دوائية تبعا للإختراع من الممكن أن تحتوي على‎ Ve ‏التركيبة التي سوف تتناول سوف‎ ls ‏على أي‎ ٠ IV =I ‏المركبات) من هذا الإختراع» يفضل‎ ‏تحتوي على كمية من مركب (أو مركبات) تبعا للإختراع بكمية مؤثرة لعلاج الحالة أو المرض‎ ‏للشخص المعالج.‎

AVY

Claims (1)

1. YY ‏عناصر الحماية‎ ‏تشمل:‎ pharmaceutical composition ‏صيدلانبة‎ ةبيكرت-١‎ ١ ‏أو ملح إضافة حمض مقبول صيدلانيا منه؛‎ amlodipine ‏(أ) أملوديبين‎ 0 ‏أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ و‎ atorvastatin ‏(ب) أتورفاستاتين‎ 1 ‏(ج) مادة حاملة أو مخففة مقبولة صيدلانيا.‎ ‏طبقا لعنصر الحماية )¢ حيث (أ) هو‎ pharmaceutical composition ‏7؟-تركيبة صيدلانية‎ ١ .amlodipine besylate ‏أملوديبين بسيلات‎ Y ‏حيث (ب) هو‎ ١ ‏طبقا لعنصر الحماية‎ pharmaceutical composition ‏7-تركيبة صيدلانية‎ ١ .atorvastatin hemicalcium ‏كالسيوم نتصفي من أتورفاستاتين‎ Y 0 Sua oF ‏إلى‎ ١ laa ‏لأي عنصر‎ lish pharmaceutical composition ‏4-تركيبة صيدلانية‎ ١ ‏و(ب) هو كالسيوم نصفي من أتورفاستاتين‎ amlodipine besylate ‏هو أملوديبين بسيلات‎ .atorvastatin hemicalcium v (1) ‏إلى 4؛ حيث‎ ١ ‏طبقا لأي عنصر حماية‎ pharmaceutical composition ‏*-تركيبة صيدلانية‎ 0١ ‏مجم.‎ ٠١ ‏ويوجد في كمية من 0,¥ مجم إلى‎ amlodipine besylate ‏هو أملوديبين بسيلات‎ Y ‏إلى 4؛ حيث‎ ١ ‏طبقا لأي عنصر حماية‎ pharmaceutical composition ‏صيدلانية‎ ةبيكرت-١‎ ١ ‏مجم أو كالسيوم‎ ٠6١ ‏(ب) هو أتورفاستاتين 0 موجود في كمية من 0,¥ مجم إلى‎ ‏أو ملح مقبول صيدلانيا‎ atorvastatin hemicalcium ‏نصفي من أتورفاستاتين‎ 1 ‏موجود في كمية مكافئة‎ 2 hemicalcium ‏بخلاف كالسيوم نصفي من أتورفاستاتين‎ ¢ .atorvastatin ‏مجم من أتورفاستاتين‎ ٠6١ ‏مجم إلى‎ Y,0 ‏من‎ ‏لعنصري الحماية © و6؛ حيث (أ) هو‎ lish pharmaceutical composition ‏7-تركيبة صيدلانية‎ 0١ ‏مجم و(ب)‎ ٠١ ‏موجود في كمية من *,7 مجم إلى‎ 06 besylate ‏أملوديبين بسيلات‎ Y ‏مجم أو كالسيوم‎ ٠١6١0 ‏موجود في كمية من 7,5 مجم إلى‎ atorvastatin ‏هو أتورفاستاتين‎ 3 ‏أو ملح مقبول صيدلانيا بخلاف كالسيوم‎ atorvastatin hemicalcium ‏نصفي من أتورفاستاتين‎ 1 ‏موجود في كمية مكافئة من 0,¥ مجم‎ atorvastatin hemicalcium ‏نصفي من أتورفاستاتين‎ ° .atorvastatin ‏مجم من أتورفاستاتين‎ ٠٠١ ‏إلى‎ 1 (1) ‏إلى 4؛ حيث‎ ١ ‏طبقا لأي عنصر حماية‎ pharmaceutical composition ‏+8-تركيبة صيدلانية‎ ١ ‏مجم.‎ ٠١ ‏ويوجد في كمية من © مجم إلى‎ amlodipine besylate ‏هو أملوديبين بسيلات‎ Y AVY v¢ ‎4S 5-1 ١‏ صيدلانية ‎pharmaceutical composition‏ طبقا لأي عنصر حماية ‎١‏ إلى ‎of‏ حيث ‎X‏ (ب) هو أتورفاستاتين 0 موجود في كمية من ‎٠١‏ مجم إلى ‎Av‏ مجم أو كالسيوم 1 نصفي من أتورفاستاتين ‎atorvastatin hemicalcium‏ أو ملح مقبول صيدلانيا بخلاف كالسيوم 1 نصفي من أتورفاستاتين ‎atorvastatin hemicalcium‏ موجود في كمية ‎Ale‏ ‏° من ‎٠١‏ مجم إلى ‎Av‏ مجم من أتورفاستاتين ‎.atorvastatin‏ ‎(1) ‏و5؛ حيث‎ A ‏طبقا لعنصري الحماية‎ pharmaceutical composition ‏تركيبة صيدلانية‎ -٠١ ١ ‏مجم و(ب)‎ ٠١ ‏موجود في كمية من © مجم إلى‎ amlodipine besylate ‏هو أملوديبين بسيلات‎ Y ‏مجم أو كالسيوم نصفي‎ Av ‏مجم إلى‎ ٠١ ‏موجود في كمية من‎ atorvastatin ‏هو أتورفاستاتين‎ v ‏أو ملح مقبول دوائيا بخلاف كالسيوم نصفي‎ atorvastatin hemicalcium ‏من أتورفاستاتين‎ ¢ Av ‏مجم إلى‎ ٠١ ‏موجود في كمية مكافئة من‎ 0 hemicalcium ‏من أتورفاستاتين‎ ° .atorvastatin ‏مجم من أتورفاستاتين‎ 1 ‎-١١ ١‏ تركيبة صيدلانية ‎pharmaceutical composition‏ طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ حيث (أ) هو ‎Y‏ أملوديبين ‎amlodipine‏ أو ملح إضافة حمض مقبول دوائيا منه بخلاف أملوديبين بسيلات ‎amlodipine besylate 1‏ ويوجد في كمية مكافئة من 7,5 مجم إلى ‎٠١‏ مجم من أملوديبين ¢ بسيلات ‎.amlodipine besylate‏ ‎-١١ ١‏ تركيبة صيدلانية ‎pharmaceutical composition‏ طبقا لعنصر الحماية 7؛ حيث 0 هو ‎Y‏ أملوديبين ‎amlodipine‏ أو ملح إضافة حمض مقبول دوائيا منه بخلاف أملوديبين بسيلات ‎amlodipine besylate 1‏ ويوجد في كمية مكافئة من 7,5 مجم إلى ‎To‏ مجم من أملوديبين ¢ بسيلات ‎.amlodipine besylate‏ ‎= () ‏طبقا لعنصر الحماية ١ء حيث‎ pharmaceutical composition ‏تركيبة صيدلانية‎ -١١7 ١ ‏أو ملح إضافة حمض مقبول دوائيا منه بخلاف أملوديبين بسيلات‎ amlodipine ‏أملوديبين‎ ‏مجم من أملوديبين بسيلات‎ ٠١ ‏ويوجد في كمية مكافئة من © مجم إلى‎ amlodipine besylate v .amlodipine besylate £ ‎-١4 ١‏ تركيبة صيدلانية ‎pharmaceutical composition‏ طبقا لعنصر الحماية 4< حيث ‎(I)‏ هو ‎Y‏ أملوديبين ‎amlodipine‏ أو ملح إضافة مقبول دوائيا منه بخلاف أملوديبين بسيلات ‎besylate 1‏ 6 ويوجد في كمية مكافئة من © مجم إلى ‎٠١‏ مجم من أملوديبين بسيلات

   ‎.amlodipine besylate ¢‏ ‎AVY‏

   Yo

   ‎HS 5-10 ١‏ صيدلانية ‎pharmaceutical composition‏ طبقا لأي عنصر حماية ‎١‏ إلى ‎of‏ حيث ‎Y‏ يوجد (ب) في كمية مكافئة من ‎٠١‏ مجم إلى ‎Av‏ مجم من أتورفاستاتين ‎atorvastatin‏

   ‎(<) ‏حيث يوجد‎ A ‏طبقا لعنصر الحماية‎ pharmaceutical composition ‏تركيبة صيدلانية‎ -١١ ١ : atorvastatin ‏مجم من أتورفاستاتين‎ Av ‏مجم إلى‎ ٠١ ‏في كمية مكافئة من‎ Y AT ‏إلى‎ ١ ‏طبقا لأي عنصر حماية‎ pharmaceutical composition 45 ‏تركيبة‎ -١١7 ١ .(medicament) ‏للإستخدام كدواء‎ Y

   ‎-١8 ١‏ تركيبة صيدلانية ‎pharmaceutical composition‏ طبقا لعنصر الحماية ‎١١7‏ للإستخدام في ‎ "‏ علاج ضغط الدم المرتفع وارتفاع الليبيد في الدم.

   ‎-١9 ١‏ تركيبة صيدلانية ‎pharmaceutical composition‏ طبقا لعنصر الحماية ‎VY‏ للإستخدام في ‎Y‏ علاج الذبحة الصدرية.

   ‎-7١ ١‏ تركيبة صيدلانية ‎pharmaceutical composition‏ طبقا لعنصر الحماية ‎١١7‏ للإستخدام في ‎Y‏ علاج التصلب العصيدي.

   ‎-”7١ ١‏ تركيبة صيدلانية ‎pharmaceutical composition‏ طبقا لعنصر الحماية ‎١١‏ للإستخدام في ‎Y‏ التعامل مع خطر قلبي.

   ‎=YY ١‏ إستخدام تركيبة صيدلانية ‎pharmaceutical composition‏ طبقا لعنصر الحماية ‎٠8‏ في ‎Y‏ تحضير دواء لعلاج إرتفاع ضغط الدم وإرتفاع الليبيد في الدم.

   ‎١‏ ؟؟- إستخدام تركيبة صيدلانية ‎pharmaceutical composition‏ طبقا لعنصر الحمايبة ‎١9‏ في ‎Y‏ تحضير دواء لعلاج الذبحة الصدرية.

   ‎١‏ 740- إستخدام تركيبة صيدلانية ‎li pharmaceutical composition‏ لعنصر الحماية ‎٠١‏ في ‎Y‏ تحضير دواء لعلاج التصلب العصيدي.

   ‎١‏ ©#؟- إستخدام تركيبة صيدلانية ‎pharmaceutical composition‏ طبقا لعنصر الحماية ‎7١‏ في ‎Y‏ تحضير دواء للتعامل مع خطر قلبي.

   ‎١‏ ١؟-‏ تركيبة صيدلانية ‎pharmaceutical composition‏ طبقا لأي عنصر حماية ‎١‏ إلى ١؟‏ أو

   ‎0-٠‏ > إستتخدام تركيبة دوائية طبقا لأي عنصر حماية "؟ إلى ‎TO‏ حيث تكون التركيبة الدوائية في » - شكل مناسب للإعطاء المعوي. ‎-7١7 ١‏ تركيبة صيدلانية ‎pharmaceutical composition‏ وإستخدامها طبقا ‎joa al‏ الحماية ‎(TY‏ ‏" - حيث تكون التركيبة الدوائية هي شكل قرص أو كبسولة. ‎ANY‏

   ¥1

   ض ‎١‏ 78- إستخدام (أ) أملوديبين ‎amlodipine‏ أو ملح إضافة حمض مقبول دوائيا منه و(ب) " أتورفاستاتين ‎atorvastatin‏ أو ملح مقبول دوائيا منه في تحضير دواء لعلاج إرتفاع ضغط الدم ‎ov‏ وإرتفاعل الليبيد في الدم. ‎—Y3 ١‏ إستخدام )1( أملوديبين ‎amlodipine‏ أو ملح إضافة حمض مقبول دوائيا منه و(ب) ‎Y‏ أتورفاستاتين ‎atorvastatin‏ أو ملح مقبول دوائيا منه في تحضير دواء لعلاج الذبحة الصدرية. ‎=¥e ١‏ إستخدام (أ) أملوديبين ‎amlodipine‏ أو ملح إضافة حمض مقبول دوائيا منه و(ب) ‎Y‏ أتورفاستاتين ‎atorvastatin‏ أو ملح مقبول دوائيا منه في تحضير دواء لعلاج ‎la ll‏ ¥ العصيدي. ‎-©١ ١‏ إستخدام (آ) أملوديبين ‎amlodipine‏ أو ملح إضافة حمض مقبول دوائيا منه و(ب) ‎Y‏ أتورفاستاتين ‎atorvastatin‏ أو ملح مقبول دوائيا منه في تحضير دواء للتعامل مع خطر قلبي.

   AVY