TW592696B - Combination pharmaceutical compositions comprising amlodipine and atorvastatin for use in treating or preventing cardiac diseases - Google Patents

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Description

592696 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印袈 A7 _ B7_五、發明説明（1 ) 本發明係關於amlodipine和其於藥用上可被接受的酸 加成鹽及atorvastarin和其於藥用上可被接受的鹽之藥用. 組成物，含有此組成物的套組及使用此組成物涑治療罹患 心絞痛、動脈硬化症、高血壓和高血脂合倂症的患者及治 療顯現心臟病徵的患者（包括人類）的方法。本發明亦係 關於amlodipine和atorvastatin之加成和增效組成物，這樣 的加成和增效組成物可用以治療罹患心絞痛、動脈硬化症 、高血壓和高血脂合倂症的患者及治療顯現心臟病徵的患 者（包括人類）。 發明背景 在膽固醇生物合成途徑丰，3 —羥基- 3_-〜甲基戊二 醯基一輔酶A (HMG - C οΑ)轉化成火落酸是一個早 期、速率受限的步驟。此¥驟由酵素HMG — C ο Α還原 酶催化。Statin抑制HMG — C οΑ還原酶使其無法催化 此轉化。因此，Statin是具降低脂質潛能的物劑。 Atorvastatin 耗揭示於U·S·PatentNo· 5，273，995 (茲將其中所揭示者倂入本文中以資 參考），目前以Lipitor®名稱銷售，其式爲 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事
讀I 寫 本 頁 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 XC 69 52 5 A7 B7 五、發明説明（2
請 先 閲· 讀 背 面 之 注 意
Atorvastatin錦是HMG - C ο A的一種選擇性、競 爭性抑制劑。因此，atorvastatinfS是一種能夠降低脂質 的有效化合物。Atorvastatin的自由竣酸形式主要以下面 所示的內酯形式存在： 0
0H 並揭示於 U.S.Patent No . 4，6 8 1，8 9 3 ’ 兹將其 中所揭示者倂入本文中以資參考。
Amlodipine和相關二氫吡啶化合物揭示於U.S. Patent No . 4 , 5 7 2，9 0 9 (茲將其中所揭示者併入本文 中以資參考），其爲有效的抗局部貧血和抗高血壓劑。 頁 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 592696 A7 B7 五、發明説明（3 ) U.S.Patent No · 4，8 7 9，3 0 3 (兹將其中所揭示 者倂入本文中以資參考）揭示amlodipine苯磺酸鹽（亦稱 爲 amlodipine besylate ) 〇 Amlodipine 和 amlodipine besy late是有效的長效型鈣通道阻斷劑。因此， amlodipine、amlodipine besylate 及 amlodipine 之他種於 藥用上可被接受的酸加成鹽可以作爲抗高血壓劑和抗局部 貧血劑。Amlodipine及其於藥用上可被接受的酸加成鹽亦 揭示於 U.S.Parent No · 5，1 5 5，1 2 0，其具有治 療心臟充血的功能。Amlodipine besylate目前以 Norvasc ®名稱銷售。Amlodipine的式子爲： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
HI.N
ch2och2ch2nh2
co2ch2ch3 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印袈 動脈硬化症的特徵在於不規則分佈的脂質沉積在動脈 (包括冠狀、頸和末梢動脈）內膜中。動脈硬化冠狀動脈 心臟疾病（下文中稱爲>CHD〃）的死亡率佔所有心臟 血管事故死因的5 3%。CHD約佔美國心臟血管事故健 保支出的一半（約5 0 — 6 0百萬美元），每年佔國家醫 療金額約6%。在美國，儘管修飾次要的風險因子（如： 尤其是，抽煙、肥胖和缺乏運動）及以飮食控制和藥物治 療脂肪代謝障礙，CHD仍然是死亡的最大主因。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -6 - 592696 A7 ___B7__ 五、發明説明（4 ) 血膽固醇和血脂肪高是血管硬化的初期徵兆 '。已經知 道3 —羥基一 3 —甲基戊二醯基一輔酶A還原酶（HMG. - C ο A還原酶）可以有效地降低男性的血漿膽固醇（特 別是低密度脂蛋白膽固醇（L D L — C ))含量（
Brown and Goldstein, New England Journal of Medicine ，1 9 8 1，3 0 5 (9) ，515 — 517)'。現在已 經知道降低L D L - C含量來避免罹患冠狀動脈心臟疾病 ，請參考 Scandinavian SimvaStatin Survival Study Group :Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease : the Scandinavian SimvaStatin Survival Study(4S)〔對 4 4 4 4 位罹患冠狀 動脈心臟病進行之降低膽固醇的隨機試驗：S^afHiinavian ,〜 - · *
Simvastatin 存活硏究〕，Lancet，1 9 9 4，3 4 4, 1 3 8 3 - 8 9 );及 Shepherd，J·等人，Prevnetion of coronary heart disease with pravaStatinin men with hypercholesterolemia 〔以 pracaStatin 避免有高膽固醇症 的男性罹患冠狀動脈心臟病之硏究〕，New England Journal of Medicine，1995，333，1301 — 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事寫本頁) 0 7° 心絞痛是胸部嚴重壓縮疼痛，範圔通常由心前部至左 肩及下達左臂。通常心絞痛是源自於心臟局部貧血且通常 是由冠狀動脈疾病引起。 目前各國治療心絞痛的方法不同。在美國，顯現穩定 心絞痛徵狀的病患通常以手術或P 丁 C A治療。施以 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 592696 A7 B7 五、發明説明（5 ) P T C A或其他手術以治療心絞痛的病患常會有倂發症（ 如：再狹窄）。此再狹窄可能在短時間內擴散成須進行血 管修復術的腫瘤或者可能在長時間內使分枝血管和經血管 修復處理的部分持續動脈硬化。 心絞痛的徵狀處理包含使用多種藥品（通常是倂用二 或多種下列者：ys —阻斷劑、硝酸鹽和鈣通道阻·斷劑）。 最常見的情況（即使不是全部）中，這些患者也須要以脂 肪降低劑治療。National Cholesterol Education Program ( NCEP )將患有冠狀動脈疾病的病患歸至須提高L D L -C處理的特定類別中。
Amlodipine有助於藉由降低血管末梢總抗力（Totol ， ,
Peripheral Resistance)避免心絞痛患者心肌辱部貧血， 降低速率壓力積（rate pressure product)並因此而降低· 任何特別運動程度的需氧量。已經知道amlodipine用於患 有血管抽筋心絞痛的病患時，可以阻斷壓迫性，因此可以 恢復心肌氧氣供應。此外，amlodipine已顯現出可以藉由 擴張冠狀動脈而提高心肌氧供應。 經濟部中央橾準局員工消費合作社印11 _(請先虬讀背面之注意事項声填寫本I) 高血壓通常與高血脂倂存，且被視爲因爲對冠狀動脈 有不利影響而最終發展成冠狀動脈疾病的主要原因。此連 串的風險値因素基於一般的機構。此外，高血壓的治療效 果通常優於高血脂的治療效果。因此，對病患而言’進行 可以同時治療這些狀況的單一治療方式比較有利。 冠狀動脈心臟病是一種多因素的疾病，其中，發生率 和嚴重程度受到脂肪分佈、糖尿病存在和患者性別影響。 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -8 _ 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印袈 592696 A7 _B7_ 五、發明説明@ ) 發生率也受到抽煙和左心室肥大的影響。欲有效降低罹患
I 冠狀動脈心臟病的風險値，重要的是要掌控整個風險範鼠 。例如，高血壓致病試驗未能證實所有的心臟血管疾病身 故者皆源自於冠狀動脈疾病。以膽固醇合成抑制劑治療患 有或未患有冠狀動脈疾病的病患，會降低罹患心臟血管不 健全疾病和因此病症而死亡的風險。 -
Framingham Heart Study，一個_於成年男子和女子之 硏究顯示某些風險因素可用以預測冠狀動脈心臟病的發展 (請參考 Wilson 等人，Am.J.Cardiol.l 9 8 7，5 9 ( 14) :9 1G — 94G)。這些因素包括年齡、性別、 膽固醇總量、高密度脂蛋白（HDL)含量、心臟收縮壓 、吸煙、葡萄糖不吸收性和心臟肥大（由心電_圖-、超音波 心臟動態圖看出左心室肥大或由胸腔X光圖看出心臟肥大 )。可以使用多變數邏輯功~能簡單作出計算機和電腦程式 ，以計算心臟血管事故的發生機率。這些以有5 2 0 9位 男性和女性參與的Framingham硏究爲基礎，這些結果可 以估計各個階段的冠狀動脈疾病風險値。在任意選定的六 年期間內，模式化的發生率由低於1%至超過8 0%。但 是，這些機率基本上低於1 0 %且就男性而言，鮮少超過 45%，就女性而言，鮮少超過25%。
Kramsch 等人，Journal of Human Hypertension ( 1 9 9 5 ) ( supp.l ) 5 3-5 9揭.示使用鈣通道阻斷劑 (包括amlodipine )來治療動脈硬化症。此參考文獻進一 步建議使用amolodipine和脂質降低劑之組成物來處理動 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） ^ -
(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 592696 A7 ___ B7_ 五、發明説明（7 ) 脈硬化症。人體試驗顯示鈣通道阻斷劑在治療早期動脈硬 化損害方面有其優點，請參考Lichtlen，P.R.等人， Retardation of angiographic progression on coronary artery disease by nifedipine. Lancet ， 1 9 9 0 ， 3 3 5 ，1109 — 13 ;和 Waters，D.等人，A controlled clinical trial to assess theeffect of a calcium channel blocker on the progression of coronary atherosclerosis 〔以經控制的診療試驗評估鈣通道阻斷劑於治療冠狀動脈 硬化症方面之效果〕，Circulation，1 9 9 0，8 2， 1940—53。U.S.4，681，893揭示某些 Statin (包括atorvastatin)是高血脂療劑，可用以治療動 脈硬化症，Jukema 等人，Circulation，1 9 ( ：·一 ^ * suppl.l ) ，1 一 1 9 7描述鈣通道阻斷劑與脂質降低劑 (如：HMG — CoA還原~酶抑制劑，特別是prava statin)倂用有合作效果 ^ Orekhov 等人，Cardiovascular Drugs and Therapy，1 9 7 7，1 1，3 5 0 揭不 amlodipine與lovaStatin倂用以治療動脈硬化症。 發明槪述 本發明係關於一種藥用組成物，下文中稱爲|組成物 A，，包含： a · amlodipine或其於藥用上可被接受的酸加成鹽； b · atorvastatin或其於藥用上可被接受的鹽；及 c ·藥用上可接受的載體或稀釋劑。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） (請先閲讀背面之注意事¥ -絮— 寫本頁) 經濟部中央樣隼局貝工消費合作社印裝 592696 A7 B7 五、發明説明自) 本發明特別係關於組成物A的一種藥用組成物，下文 中稱爲'組成物八六〃，其中包含&1!11〇(1丨0丨116 56571&16。. 本發明更特別係關於組成物A A的一種藥用組成物， 請 先 閱- 讀 背 面 之 注 意 事 下文中稱爲'組成物AB"，包含atorvastatin的半鈣鹽 〇 本發明亦關於第一種藥用組成物，下文中稱爲’組成 物B"，其用以與第二種藥用組成.物在罹患高血壓和高血 脂症的哺乳動物上達成抗高血壓效果和抗高血脂效果，其 效果比分別施用該第一和第二種藥用組成物所達到抗高血 壓和抗高血脂效果和來得大，且其中，第二種藥用組成物 包含amlodipine或其於藥用上可被接受的酸加成鹽和藥用 上可接受的載體或稀釋劑，該第一種藥用組成jr包含， atorvastatin或其於藥用上可被接受的鹽和藥用上可接受的 載體或稀釋劑。 ~ 本發明特別係關於組成物B的第一種藥用組成物，下 文中稱爲>組成物BA〃 ，其中，該第二種藥用組成物包 含 amlodipine besylate 0 經濟部中央標隼局S工消費合作社印裝 本發明更特別係關於組成物B A的第一種藥用組成物 ，下文中稱爲％組成物B ，其中，包含atorvastatin 的半鈣鹽。 本發明亦關於第一種藥用組成物，下文中稱爲 >組成 物C'，其用以與第二種藥用組成物在罹患高血壓和高血 脂症的哺乳動物上達成抗高血壓效果和抗高血脂效果，其 效果比分別施用該第一和第二種藥用組成物所達到抗高血 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 592696 A7 __ B7___ 五、發明説明（9 ) 壓和抗高血脂效果和來得大，且其中，第二種藥用組成物 包含atorvastatin或其於藥用上可被接受的鹽和藥用上可， 接受的載體或稀釋劑，該第一種藥用組成物包含 amlodipine或其於藥用上可被接受的酸加成鹽和藥用上可 接受的載體或稀釋劑。 本發明特別係關於組成物C的第一種藥用組-成物，下 文中稱爲|組成物C A 〃，其中，包含amlodipine besyla.te 〇 本發明更特別係關於組成物C A的第一種藥用組成物 ，下文中稱爲a組成物CB"，其中，該第二種藥用組成 物包含atorvastatin的半耗鹽。 本發明亦關於第一種藥用組成物，下文中_稱-爲"組成 物D "，其用以與第二種藥用組成物在罹患^血壓和高血 脂症的哺乳動物上達成抗^血壓效果和抗高血脂效果，其 效果比分別施用該第一和第二種藥用組成物所達到抗高血 壓和抗高血脂效果和來得大，且其中，第二種藥用組成物 包含atorvastatin或其於藥用上可被接受的鹽和藥用上可 接受的載體或稀釋劑，該第一種藥用組成物包含 amlodipine或其於藥用上可被接受的酸加成鹽和藥用上可 接受的載體或稀釋劑。 本發明特別係關於組成物D的第一種藥用組成物’下 文中稱爲、組成物DA〃 ，其中，包含amlodipine besylate 〇 本發明更特別係關於組成物D A的第一種藥用組成物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 請 先 η 讀 背 面 之 注 意 寫 旁 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印裝 592696 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印装 A7 ______B7_五、發明説明（1〇 ) ，下文中稱爲a組成物DB"，其中，該第二種藥用組成 物包含atorvastatin的半錦鹽。 本發明亦關於第一種藥用組成物，下文中稱爲$組成 物E # ，其用以與第二種藥用組成物在罹患高血壓和高血 脂症的哺乳動物上達成抗高血壓效果和抗高血脂效果，其 效果比分別施用該第一和第二種藥用組成物所達-到抗高血 壓和抗高血脂效果和來得大，且其中，第二種藥用組成物 包含amlodipine或其於藥用上可被接受的酸加成鹽和藥用 上可接受的載體或稀釋劑，該第一種藥用組成物包含 atorvastatin或其於藥用上可被接受的鹽和藥用·上可接受的 載體或稀釋劑。 本發明特別係關於組成物E的第一種藥甩J且〜成物，下 ，一 ' - 文中稱爲'組成物E A"，其中，包含amlodipine besylate ° 本發明更特別係關於組成物E A的第一種藥用組成物 ，下文中稱爲$組成物EB〃 ，其中，該第二種藥用組成 物包含atorvastatin的半銘鹽。 本發明亦關於第一種藥用組成物，下文中稱爲a組成 物F '，其用以與第二種藥用組成物在罹患心絞痛的哺乳 動物上達成抗心絞痛效果，其效果比分別施用該第一和第 二種藥用組成物所達到的抗心絞痛效果和來得大，且其中 ，第二種藥用組成物包含atorvastatin或其於藥用上可被 接受的鹽和藥用上可接受的載體或稀釋劑，該第一種藥用 組成物包含amlodipine或其於藥用上可被接受的酸加成鹽 請先閲讀背面之注意事 寫本頁)
JT 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -13- 592696 A7 ___B7 五、發明説明（11 ) 和藥用上可接受的載體或稀釋劑。 本發明特別係關於組成物F的第一種藥用組成物，下 文中稱爲'組成物FA 〃，其中，包含amlodifine besylate 〇 本發明更特別係關於組成物F A的第一種藥用組成物 ，下文中稱爲 '組成物FB"，其中，該第二種、藥用組成 物包含atorvastatin的半錦鹽。 本發明亦關於第一種藥用組成物，下文中稱爲〜組成 物G "，其用以與第二種藥用組成物在罹患心絞痛的哺乳 動物上達成抗心絞痛效果，其效果比分別施用該第一和第 二種藥用組成物所達到的抗心絞痛效果和來得大，且其中 ，第二種藥用組成物包含amiodipine或其於藥』9止可被接 受的酸加成鹽和藥用上可接受的載體或稀釋劑，該第一種 藥用組成物包含atorvastatin或其於藥用上可被接受的鹽 和藥用上可接受的載體或稀釋劑。 本發明特別係關於組成物G的第一種藥用組成物，下 文中稱爲a組成物GA"，其中，該第二種藥用組成物包 含 amlodipine besylate 〇 經濟部中央樣準局員工消费合作社印製 本發明更特別係關於組成物G的第一種藥用組成物， 下文中稱爲’組成物G B f ，其中，包含atorvastatin的 半鈣鹽。 本發明亦關於第一種藥用組成物，下文中稱爲t組成 物Η #，其用以與第二種藥甩組成物在罹患心絞痛的哺乳 動物上達成抗心絞痛效果，其效果比分別施用該第一和第 -14^ (請先閲讀背面之注意事寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 592696 A7 __B7 五、發明説明（12 ) 二種藥用組成物所達到的抗心絞痛效果和來得大，且其中 ，第二種藥用組成物包含at〇rvastatin或其於藥用上可被， 接受的鹽和藥用上可接受的載體或稀釋劑，該第一種藥用 組成物包含ami odi pine或其於藥用上可被接受的酸加成鹽 和藥用上可接受的載體或稀釋劑。 本發明特別係關於組成物Η的第一種藥用組..成物，下 文中稱爲'袓成物ΗΑ 〃，其中，包含amlodipine besylate 〇 本發明特別係關於組成物Η A的第一種藥用組成物， 下文中稱爲A組成物HB"，其中，該第二種藥用組成物 包含atorvastatin的半錦鹽。 本發明亦關於第一種藥角組成物，下文中_稱-爲A組成 物，其用以與第二種藥用組成物在罹患心絞痛的哺乳 動物上達成抗心絞痛效果，其效果比分別施用該第一和第 二種藥用組成物所達到的抗心絞痛效果和來得大，且其中 ，第二種藥用組成物包含amlodipine或其於藥用上可被接 受的酸加成鹽和藥用上可接受的載體或稀釋劑，該第一種 藥用組成物包含atorvastatin或其於藥用上可被接受的鹽 和藥用上可接受的載體或稀釋劑。 本發明特別係關於組成物J的第一種藥用組成物，下 文中稱爲>組成物，其中，該第二種藥用組成物包 含 amlodipine besylate 0 本發明更特別係關於組成物J A的第一種藥用組成物 ，下文中稱爲~組成物J B# ，其中，包含atorvastatin 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閱- 讀 背 面 之 注 意 事 養 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印裝 -15- 592696 A7 B7 五、發明説明（13 ) 的半鈣鹽。 本發明亦關於第一種藥用組成物，下文中稱爲a組成 物κ'，其用以與第二種藥用組成物在罹患動脈硬化症的 哺乳動物上達成抗動脈硬化效果，其效果比分別施用該第 一和第二種藥用組成物所達到的抗動脈硬化效果和來得大 ，且其中，第二種藥用組成物包含amlodipine或其於藥用 上可被接受的酸加成鹽和藥用上可接受的載體或稀釋劑， 該第一種藥用組成物包含at orv a statin或其於藥用上可被 接受的鹽和藥用上可接受的載體或稀釋劑。 本發明特別係關於組成物K的第一種藥用組成物，下 文中稱爲' 袓成物KA〃 ，其中，該第二種藥用組成物包 - 一 , 含 amlodipine besylate。 、 本發明更特別係關於組成物K的第一種藥用組成物， 下文中稱爲'袓成物K B 〃 ，其中，包含atorvastatin的 半鈣鹽。 本發明亦係關於組成物KB的組成物，下文中稱爲> 組成物KC< ，其中，藉由減緩動脈硬化血小板發展來顯 現該抗動脈硬化效果。 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印裝 ，(請先M-讀背面之注意事項声填寫本貢) 本發明亦特別係關於組成物KC的組成物，其中，該 動脈硬化血小板發展顯現於冠狀動脈。 本發明亦特別係關於組成物KB的組成物，其中，該 動脈硬化血小板發展顯現於頸動脈。 本發明亦特別係關於組成物K B的組成物，其中，該 動脈硬化血小板發展顯現於末梢動脈系統。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -16 - 592696 A7 _B7_ 五、發明説明（14 ) 本發明更特別係關於組成物κ B的組成物，下文中稱 爲 > 組成物K D "，，其中，藉由減緩動脈硬化血小板發展. 來顯現該抗動脈硬化效果。 - 本發明亦特別係關於組成物K D的組成物，其中，該 動脈硬化血小板發展顯現於冠狀動脈。 本發明亦特別係關於組成物K D的組成物，.其中，該 動脈硬化血小板發展顯現於頸動脈。 本發明亦特別係關於組成物K D的組成物，其中，該 動脈硬化血小板發展顯現於末梢動脈系統。 本發明亦關於第一種藥用組成物，下文中稱爲a組成 物L # ，其用以與第二種藥用組成物在罹患動脈硬化症的 哺乳動物上達成抗動脈硬化效果，其效果比分施用該第 一和第二種藥用組成物所達到的抗動脈硬化效果和來得大 ，且其中，第二種藥用組成物包含atorvastatin或其於藥 用上可被接受的鹽和藥用上可接受的載體或稀釋劑，該第 一種藥用組成物包含amlodipine或其於藥用上可被接受的 酸加成鹽和藥用上可接受的載體或稀釋劑。 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印装 (請先閲讀背面之注意事β填寫本頁) 本發明特別係關於組成物L的第一種藥用組成物，下 文中稱爲％組成物L A 〃，其中，包含amlodipine besylate ° 本發明更特別係關於組成物L A的第一種藥用組成物 ，下文中稱爲|組成物LB"，其中，該第二種藥用組成 物包含atorvastatin的半銘鹽。 本發明更特別係關於組成物L B的組成物，下文中稱 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 592696 A7 B7 五、發明説明（15 ) 爲％組成物LC"，其中，藉由減緩動脈硬化血小板發展 來顯現該抗動脈硬化效果。 本發明亦特別係關於組成物L C的組成物，其中，該 動脈硬化血小板發展顯現於冠狀動脈。 本發明亦特別係關於組成物L C的組成物，其中，該 動脈硬化血小板發展顯現於頸動脈。 本發明亦特別係關於組成物L C的組成物，其中，該 動脈硬化血小板發展顯現於末梢動脈系統。 本發明更特別係關於組成物L B的組成物，下文中稱 爲a組成物LD〃 ，其中，藉由減緩動脈硬化血小板發展 來顯現該抗動脈硬化效果。 本發明亦特別係關於組歲物L D的組成物\其中，該 動脈硬化血小板發展顯現於冠狀動脈^ 本發明亦特別係關於組~成物L D的組成物，其中，該 動脈硬化血小板發展顯現於頸動脈。 本發明亦特別係關於組成物L D的組成物，其中，該 動脈硬化血小板發展顯現於末梢動脈系統。 本發明更係關於第一種藥用組成物，下文中稱爲$組 成物，其用以與第二種藥用組成物在罹患動脈硬化症 的哺乳動物上達成抗動脈硬化效果，其效果比分別施用該 第一和第二種藥用組成物所達到的抗動脈硬化效果和來得 大，且其中，第二種藥用組成物包含atorvastatin或其於 藥用上可被接受的鹽和藥用上可接受的載體或稀釋劑，該 第一種藥用組成物包含amlodipine或其於藥用上可被接受 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事？ I寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消费合作社印裝 -18 - 592696 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印裝 A7 B7五、發明説明（16 ) 的酸加成鹽和藥用上可接受的載體或稀釋劑。 本發明特別係關於組成物Μ的第一種藥用組成物，下. 文中稱爲、組成物ΜΑ 〃，其中，包含amlodip'ine besylate 〇 本發明更特別係關於組成物Μ A的第一種藥用組成物 ，下文中稱爲 '組成物MB"，其中，該第二種藥用組成 物包含atorvastatin的半耗鹽。 本發明更特別係關於組成物MB的組成物，下文中稱 爲a組成物MC〃 ，其中，藉由減緩動脈硬化血小板發展 來顯現該抗動脈硬化效果。 本發明亦特別係關於組成物M C的組成物，其中，該 動脈硬化血小板發展顯現於冠狀動脈。 : - " 本發明亦特別係關於組成物M C的組成物，其中，該 動脈硬化血小板發展顯現^頸動脈。 本發明亦特別係關於組成物M C的組成物，其中，該 動脈硬化血小板發展顯現於末梢動脈系統。 本發明更特別係關於組成物MB的組成物，下文中稱 爲a組成物MD"，其中，藉由減緩動脈硬化血小板發展 來顯現該抗動脈硬化效果。 本發明亦特別係關於組成物M D的組成物，其中，該 動脈硬化血小板發展顯現於冠狀動脈。 本發明亦特別係關於組成物MD的組成物，其中，該 動脈硬化血小板發展顯現於頸動脈。 本發明亦特別係關於組成物M D的組成物，其中，該 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -19- (請先閲讀背面之注意事 :寫本頁) 泰· 餚- 592696 A7 __B7_ 五、發明説明（17 ) 動脈硬化血小板發展顯現於末梢動脈系統。 本發明更係關於第一種藥用組成物，下文中稱爲〜組 成物N"，其用以與第二種藥用組成物在罹患動脈硬化症 的哺乳動物上達成抗動脈硬化效果，其效果比分別施用該 第一和第二種藥用組成物所達到的抗動脈硬化效果和來得 大，且其中，第二種藥用組成物包含amlodipine或其於藥 用上可被接受的酸加成鹽和藥用上可接受的載體或稀釋劑 ，該第一種藥用組成物包含atorvastatin或其於藥用上可 被接受的鹽和藥用上可接受的載體或稀釋劑。 本發明特別係關於組成物N的第一種藥用組成物，下 文中稱爲'組成物NA"，其中，該第二種藥用組成物包 含 amlodipine besylate。 ‘一·‘ 本發明更特別係關於組成物N A的第一種藥用組成物 ，下文中稱爲’組成物N B # ，其中，包含atorvastatin 的半鈣鹽。 本發明更特別係關於組成物N B的組成物，下文中稱 爲a組成物NC〃 ，其中，藉由減緩動脈硬化血小板發展 來顯現該抗動脈硬化效果。 本發明亦特別係關於組成物N C的組成物，其中，該 動脈硬化血小板發展顯現於冠狀動脈。 本發明亦特別係關於組成物N C的組成物，其中，該 動脈硬化血小板發展顯現於頸動脈。 本發明亦特別係關於組成物N C的組成物，其中，該 動脈硬化血小板發展顯現於末梢動脈系統。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事 寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印裝 592696 A7 __B7_ 五、發明説明（18 ) 本發明更特別係關於組成物N B的組成物，下文中稱 爲'組成物N D 〃 ，其中，藉由減緩動脈硬化血小板發展. 來顯現該抗動脈硬化效果。 ' 本發明亦特別係關於組成物N D的組成物，其中，該 動脈硬化血小板發展顯現於冠狀動脈。 本發明亦特別係關於組成物N D的組成物，其中，該 動脈硬化血小板發展顯現於頸動脈。 本發明亦特別係關於組成物ND的組成物，其中，該 動脈硬化血小板發展顯現於末梢動脈系統。 本發明更係關於第一種藥用組成物，下文中稱爲a組 成物P# ，其用以與第二種藥用組成物在爲不利心臟事故 所苦的哺乳動物上達成控制心臟風險的效果〜效果比分 別施用該第一和第二種藥用組成物所達到的控制心臟風險 效果和來得大，且其中，第~二種藥用組成物包含 atorvastatin或其於藥用上可被接受的鹽和藥用上可接受的 載體或稀釋劑，該第一種藥用組成物包含amiodipine或其 於藥用上可被接受的酸加成鹽和藥用上可接受的載體或稀 釋劑。 本發明特別係關於組成物P的第一種藥用組成物，下 文中稱爲、組成物PA"，其中，包含amlodipine besylate 〇 本發明更特別係關於組成物P A的第一種藥用組成物 ，其中，該第二種藥用組成物包含atorvastatin的半鈣鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2ST7公釐） (請先閲讀背面之注意事項 :寫本頁) 經濟部中央揉準局員工消费合作社印裝 -21 - 592696 A7 B7 五、發明説明（19 ) 本發明更係關於第一種藥用組成物，下文中稱爲〜組 成物Q 〃 ，其用以與第二種藥用組成物在爲不利心臟事故 所苦的哺乳動物上達成控制心臟風險的效果，其效果比分 別施用該第一和第二種藥用組成物所達到的控制心臟風險 效果和來得大，且其中，第二種藥用組成物包含 amlodipine或其於藥用上可被接受的酸加成鹽和藥用上可 接受的載體或稀釋劑，該第一種藥用組成物包含 atorvastatin或其於藥用上可被接受的鹽和藥用上可接受的 載體或稀釋劑。 本發明特別係關於組成物Q的第一種藥用組成物，下 文中稱爲a組成物QA"，其中，該第二種藥用組成物包 含 amlodipine besylate。 ‘ ·· 本發明更特別係關於組成物Q A的第一種藥用組成物 ，其中，包含atorv a statin的半錦鹽。 本發明更係關於第一種藥用組成物，下文中稱爲A組 成物R # ，其用以與第二種藥用組成物在爲不利心臟事故 所苦的哺乳動物上達成控制心臟風險的效果，其效果比分 別施用該第一和第二種藥用組成物所達到的控制心臟風險 效果和來得大，且其中，第二種藥用組成物包含 atoirvastatin或其於藥用上可被接受的鹽和藥用上可接受的 載體或稀釋劑，該第一種藥用組成物包含amlodipine或其 於藥用上可被接受的酸加成鹽和藥用上可接受的載體或稀 釋劑。 本發明特別係關於組成物R的第一種藥用組成物，下 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 寫 本 頁 -| 經濟部中央樣隼局貝工消费合作社印袈 592696 A7 B7 五、發明説明（2〇 ) 文中稱爲'組成物RA"，其中，包含amlodipine besylate ° 本發明更特別係關於組成物Q A的第一種藥用組成物 ，其中，該第二種藥用組成物包含atorvastatin的半鈣鹽 〇 本發明更係關於第一種藥用組成物，下文中.稱爲 '組 成物S"，其用以與第二種藥用組成物在爲不利心臟事故 所苦的哺乳動物上達成控制心臟風險的效果，其效果比分 別施用該第一和第二種藥用組成物所達到的控制心臟風險 效果和來得大，且其中，第二種藥用組成物包含 amlodipine或其於藥用上可被接受的酸加成鹽和藥用上可 接受的載體或稀釋劑，該第一種藥用組成物包_含〜 * atorvastatin或其於藥用上可被接受的鹽和藥用上可接受的 載體或稀釋劑。 ~ 本發明特別係關於組成物S的第一種藥用組成物，下 文中稱爲>組成物SA"，其中，該第二種藥用組成物包 含 amlodipine besylate 〇 經濟部中央櫟隼局員工消费合作社印tt (請先閲讀背面之注意事填寫本頁) 本發明更特別係關於組成物S的第一種藥用組成物， 其中，包含atorvastatin的半錦鹽。 本發明亦係關於用以在哺乳動物上達到療效的套組， 下文中稱爲|套組A _ ，包含： a ·第一個單元製劑形式中，amlodipine或其於藥用 上可被接受的酸加成鹽及藥用上可接受的載體或稀釋劑； b ·第一個單元製劑形式中，atorvastatin或其於藥 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 592696 A7 ___B7_ 五、發明説明（21 ) 用上可被接受的鹽類及藥用上可接受的載體或稀釋劑；和 C ·用以含有該第一和第二個製劑形式的容器。 本發明特別係關於套組A的套組，下文中稱爲$套組 A A 〃 ，包含 amlodipine besylate。 本發明特別係關於套組A A的套組，下文中稱爲~套 組A B 〃 ，其中，包含atorvastatin的半耗鹽。' 本發明亦特別係關於套組A B的套組，下文中稱爲A 套組AC〃 ，其中，該療效是治療高血壓和高血脂。 本發明亦特別係關於套組A B的套組，下文中稱爲a 套組A ，其中，該療效是治療心絞痛。 本發明亦特別係關於套組A B的套組，下文中稱爲> 套組A E 〃 ，其中，該療效是控制心臟病風險' 本發明亦特別係關於套組A B的套組，下文中稱爲$ 套組AF〃 ，其中，該療效~是治療動脈血管硬化症。 本發明亦特別係關於套組A F的套組，下文中稱爲> 套組A G'，其中，該療效是減緩動脈硬化血小板發展。 本發明亦特別係關於套組A G的套組，下文中稱爲> 套組AH'，其中，該動脈硬化血小板發展顯現於冠狀動 脈。 本發明亦特別係關於套組A G的套組，下文中稱爲、 套組AJ"，其中，該動脈硬化血小板發展顯現於頸動脈 〇 本發明亦特別係關於套組A G的套組，下文中稱爲， 套組AK〃 ，其中，該動脈硬化血小板發展顯現於末梢動 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） "24 " ' " " (請先閱讀背面之注意事< -燊-- 讲寫本頁) 經濟部中夬橾隼局負工消费合作社印製 592696 經濟部中央橾隼局員工消费合作社印裝 A7 _B7__五、發明説明（22 ) 脈系統。 本發明亦特別係關於套組A F的套組，下文中稱爲$ 套組A L "，其中，該動脈硬化症治療使動脈硬化血小板 復原。 本發明亦特別係關於套組A L的套組，其中，該動脈 硬化血小板復原發生於冠狀動脈。 本發明亦特別係關於套組A L的套組，其中，該動脈 硬化血小板復原發生於頸動脈。 本發明亦特別係關於套組A L的套組，其中，該動脈 硬化血小板復原發生於末梢動脈系統。 本發明亦係關於一種治療須加以治療的哺乳動物的方 法，下文中稱爲A方法A ’ I，包含將下列物镡_施-用於該哺 乳動物 (a )第一種化合物/該第一種化合物是amlodipine 或其於藥用上可被接受的酸加成鹽；和 (b )第二種化合物，該第二種化合物是atorvastatin 或其於藥用上可被接受的鹽類；其中，視情況選用該第一 種化合物和該第二種化合物並且彼此不相干地與藥用上可 接受的載體或稀釋劑一起施用。 本發明特別係關於方法A的一種方法，下文中稱爲、 方法 B ▼，包含 amlodipine besylate。 本發明特別係關於方法B的一種方法，下文中稱爲、 方法C 〃 ，包含atovastain的半錦鹽。本發明特別係關於方法A的一種方法，下文中稱爲、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐） -- (請先閲讀背面之注意事 寫本頁) •絮· 絲 592696 A7 __B7 五、發明説明（23 ) 方法D "，其中，該第一種化合物和該第二種化合物同時 施用。 本發明亦特別係關於方法A的一種方法，下文中稱爲 ~方法，其中，該第一種化合物和該第二種化合物不 分先後地連續施用。 本發明特別係關於方法C的一種方法，下文.·中稱爲、 方法F"，其中，該第一種化合物和該第二種化合物同時 施用。 本發明特別係關於方法C的一種方法，下文中稱爲、 方法G"，其中，該第一種化合物和該第二種化合物不分 先後地連續施用。 本發明特別係關於方法人B的一種方法文中稱爲 、方法A F ▼，其中，該第一種化合物和該第二種化合物 同時施用。 ~ 本發明亦特別係關於方法A的方法，其中，該治療包 含抗高血壓和抗高血脂治療。 本發明亦特別係關於方法F的方法，其中，該治療包 含抗高血壓和抗高血脂治療。 本發明亦特別係關於方法G的方法，其中，該治療包 含抗高血壓和抗高血脂治療。 本發明亦特別係關於方法A的方法，其中，該治療包 含抗心絞痛治療。 本發明亦特別係關於方法F的方法，其中，該治療包 含抗心絞痛治療。 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 讀 背 面 之 注 意 ξί i 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印裝 592696 其中，該治療包 A7 __B7 五、發明説明（24 ) 本發明亦特別係關於方法G的方法 含抗心絞痛治療。 本發明亦特別係關於方法A的方法，其中、該治療包 含心臟病風險控制。 本發明亦特別係關於方法F的方法，其中，該治療包 含心臟病風險控制。 、 本發明亦特別係關於方法G的方法，其中，該治療包 含心臟病風險控制。 本發明亦特別係關於方法A的方法，其中，該治療包 含動脈血管硬化症治療。 本發明亦特別係關於方法F的方法，其中，該治療包 含動脈血管硬化症治療。 i ^ 本發明亦特別係關於方法G的方法，其中，該治療包 含動脈血管硬化症治療。~
Amlodipine因爲二氫吡啶環的4 一位置對稱，所以是 一種外消旋化合物。R和S鏡相異構物藉由如Arrowsmith 等人，J.Med.Chem·，1 9 8 6，2 9，1696 所述者而 製得。amlodipine的鈣通道阻斷活性實質上限定爲S (-)異構物及含有R ( + )和S (-）形式的消旋混合物（ 請參考 International Patent Application No.P C T / ΕΡ94/02697) °R(+)異構物的鈣通道阻斷 活性非常小或不具此活性。但是R ( + )異構物是平滑肌 細胞移動的有效抑制劑。因此R ( + )異構物可用以治療 和避免動脈硬化症。（請參考International Patent · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 寫 本 頁 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 592696 A7 B7 五、發明説明（25 ) (請先閲讀背面之注意事<
Application No. PCT/EP95/00847)。基於 前述者，嫻於此技藝之人士可以選擇R ( + )異構物、S， (一）異構物或R ( + )異構物和S (-）異構物的消旋 混合物倂用於本發明。 此處所謂的％心臟病風險"是指對象未來處於不利心 臟病事故（如：心肌梗塞、心動停止、心臟衰弱、、心臟局 部貧血）的情況。使用Framingham Risk Equation來計 算心臟風險値。所謂的a心臟風險値控制"是指實質上降 低未來不利的心臟事故的風險値。 發明詳述 本發明的藥用組成物包含amlodipine或其#藥用上可 被接受的酸加成鹽和/或atorvastatin或其於藥用上可被· 接受的鹽類。 ~
Amlodipine 可藉由 U.S.Patent No · 4，572，909 (茲將其中所揭示者倂入本文中以資 參考）中所述者輕易製得。Amlodipine besylate目前以 Norvasc ® 名稱銷售，可藉由 U.S.Patent No . 經濟都中央橾準局貝工消费合作杜印袈 4，879，303 (茲將其中所揭示者倂入本文中以資 參考）中所述者輕易製得。Amlodipine和amlodipine besylate是有效的長效型鈣通道阻斷劑。 所謂的t藥用上可接受的酸加成鹽'意欲含括（但未 限定於）下列鹽類：氯化氫鹽、溴化氫鹽、硫酸鹽、硫酸 氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、二氫磷酸鹽、醋酸鹽、丁二酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 592696 A7 B7 五、發明説明（26 ) 鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸和對-甲苯磺酸鹽。 ami odipine之其他的酸加成鹽可藉由使自由鹼形式的 amlodipine與適當的酸反應而製得。此鹽是一元酸鹽（如 :氯化氫鹽、溴化氫鹽、對-甲苯磺酸鹽、醋酸鹽）時， 二元酸的氫形式（如：硫酸氫鹽和丁二酸鹽）或三元酸的 二氫形式（如：磷酸二氫鹽、檸檬酸鹽）用量是·至少一莫 耳當量，通常使用過量的酸。但是，當希望此鹽是硫酸鹽 、半丁二酸鹽、磷酸氫鹽或磷酸鹽時，通常使用酸之適當 或真正的化學當量。.自由鹼和酸通常在輔助溶劑中合倂， 所欲鹽自其中沉澱出來，或者可藉由濃縮和/或添加非溶 劑而分離。 可藉 U.S.Patent No · 4 ·，6 8 1 ，8 9 茲將其 中所揭示者倂入本文中以資參考）中所述者輕易製得 atorvastatin ^ 目前，atorvastatin 的半銘鹽以 Lipitor ® 名 稱銷售，其可藉 U.S.Patent No .5，273，995( 茲將其中所揭示者倂入本文中以資參考）中所述者輕易製 得。 所謂a藥用上可被接受的鹽類"包括藥用上可接受的 酸加成鹽和藥用上可接受的陽離子鹽。所謂的a藥用上可 接受的陽離子鹽"意欲含括（但未限定於）鹼金屬鹽（如 ••鈉和鉀）、鹼土金屬鹽（如：鈣和鎂）、鋁鹽、銨鹽及 與有機胺（如：benzathine (N，Ν’ 一二苄基乙二胺） 、膽素、二乙醇胺、乙二胺、meglumine ( N —甲基還原 葡糖胺）、benethamine ( N —苄基苯乙胺）、二乙胺、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請先閲讀背面之主爹笋 寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 592696 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印装 A7 __ B7 _五、發明説明（27 ) _ 嗪、tromethamine (2 — 胺基一 2 —經甲基一 1，3 — 丙二醇）和普魯卡因鹼（procaine ))的鹽類。所謂的' 藥用上可接受的酸加成鹽'意欲含括（但未限定於）下列 鹽類：氯化氫鹽、溴化氫鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、碟酸鹽 、磷酸氫鹽、二氫磷酸鹽、醋酸鹽、丁二酸鹽、檸檬酸鹽 、甲磺酸和對一甲苯磺酸鹽。 atorvastatin之他種於藥用上可接受的陽離子鹽可藉 由使自由酸形式的atorvastatin與適當的鹼（通常是一當 量）在輔助溶劑中反應而簡便製得。典型的鹼是氫氧化鈉 、甲氧化鈉、乙氧化鈉、氫化鈉、甲氧化鉀、氫氧化鎂、 氫氧化鈣、benzathine、膽素、二乙醇胺、哌嗪和# tromethamine。此鹽藉濃縮至乾或藉由添加非#濟!I而分離 。許多例子中，鹽類的較佳製得方式是使酸溶液與陽離子 的不同鹽（乙基己酸鈉或鉀~、油酸鎂）溶液混合，使用會 使所欲的陽離子鹽沉澱的溶劑（如：乙酸乙酯）。也可以 藉由濃縮反應溶液和/或添加非溶劑而分離。 atorvastatin的酸加成鹽可藉由使自由鹼形式的 atorvastatin與適當的酸反應而輕易製得。此鹽是一元酸鹽 (如：氯化氫鹽、溴化氫鹽、對-甲苯磺酸鹽、醋酸鹽） 時，二元酸的氫形式（如：硫酸氫鹽和丁二酸鹽）或三元 酸的二氫形式（如：磷酸二氫鹽、檸檬酸鹽）用量是至少 一莫耳當量，通常使用過量的酸。但是，當希望此鹽是硫 酸鹽、半丁二酸鹽、磷酸氫鹽或磷酸鹽時，通常使用酸之 適當或真正的化學當量。自由鹼和酸通常在輔助溶劑中合 (請先閲讀背面之注意事 -裝-- :寫本頁) 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 592696 A7 B7 五、發明説明（28 ) 倂，所欲鹽自其中沉澱出來，或者可藉由濃縮和/或添加 非溶劑而分離。 此外，amlodipine、其於藥用上可被接受的酸加成鹽 、atorvastatin及其於藥用上可被接受的鹽類可以是水合 物或溶劑化物形式。該水合物或溶劑化物形式亦屬本發明 之範圍內。 本發明之藥用組成物和方法適合作爲治療哺乳動物（ 特別是人類）之動脈硬化症、心絞痛及有高血壓和高血脂 病徵的物劑β此外，因爲這些疾病和狀況與心臟疾病和不 利新心臟狀況的發展關係密切，所以這些組成物和方法憑 藉其抗動脈硬化、抗心絞痛、抗高血壓和抗高血脂作用， 可用以控制心臟病風險。 ‘一、 使.用本發明的化合物作爲治療哺乳動物（如：人類） 之動脈硬化症的藥劑因本發~明之化合物的活性而使其在下 面所述的傳統分析和臨床調查方面有顯著的效果。
Amlodipine和Atorvastatin單獨使用及倂用於治療動 脈硬化症的效果 此硏究隨機評估amlodipine和atrovastatin之組成物對 於冠狀動脈和頸動脈疾病發展/‘復原之影響。此硏究用以 顯示amlodipine和atrovastatin之組成物可以有效減緩或停 頓所存在的冠狀動脈疾病（CAD )或使其復原，此可由 實驗對象之冠狀動脈血管造影圖或頸動脈超音波的改變得 到證實。 此硏究是冠狀動脈疾病的血管造影驗證，此爲雙盲（ 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事ί π寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印裝 592696 A7 B7 五、發明説明（29 ) double-blind )、安慰劑對照的試驗，實驗對象至少約 5 0 0組，以約7 8 0至約1 2 0 0組爲佳。此硏究中，. 特別佳者是硏究約1 2 0 0組。以滿足下列標準者作爲實 驗對象。 實驗對象標準：實驗對象必須滿足某些標準。因此， 實驗對象必須是成人，男性或女性，1 8 — 8 0.歲，臨床 作過冠狀動脈血管造影術者。實驗對象的血管造影顯示有 明顯集中損害（如··約3 0%至5 0%)，由至少一個片 段（segment )(非一 P T C A、非副行路或非Μ I血管 )之定量的冠狀動脈血管造影術（Q C A )的後續評估判 定所須治療時間不超過3年。進行分析的片段必須處於不 受干擾的情況下。經皮的徹齒心臟血管修復USP CT A )會因爲插入球形導管而會干擾到片段，所以須以非 P C TA片段進行分析。分~析的片段必須未曾遭受栓塞事 故，如心肌梗塞（Μ I )。因此須使用非Μ I血管。可供 分析的片段包括：左邊主要、近側和末梢左前下方，第一 和第二斜對角、近側和末梢左圍旋的、第一或最大腔鈍緣 、近側、中央和末梢右冠狀動脈。實驗對象的排除比例超 過4 0% (此可以在沒有像栓塞事件發生或未曾進行 P C A Τ程序的情況下，在判讀血管照片時或在判讀血管 照片接受度的前三個月的期間內，由插入導管或物理放射 性核種心室造影術或ECHO心電圖決定）。 通常，因爲病患人數和任何一種設備的物理限制，此 硏究於多處進行。進入此硏究時，對實驗對象施以定量冠 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事 寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消費合作杜印製 592696 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 A7 ___B7_ 五、發明説明（3〇 ) 狀動脈血管造影術及B -模式頸動脈超音波術並評估頸動 脈在設定試驗中心處的適應性。一旦進行此試驗，實驗對 象隨機地接受抗高血壓劑或其於藥用上可被接受的鹽類（ 劑量視所選用之特定抗高血壓劑或其鹽類而定）和安慰劑 或atorvastatin calcium ( 8 0毫克）和安慰劑或抗高血壓 劑或其於藥用上可被接受的鹽類（劑量視所選甩之特定抗 高血壓劑或其鹽類而定）和atorvastatin calcium ( 8 0毫 克爛於此技藝之人士知道amlodipine besylate的自由 驗形式或其他鹽形式或atorvastatin calcium的自由驗形式 或其他鹽形式可用於本發明。由所含括物種的分子量之比 例可以簡單地計算出這些其他形式的atorvastatin calcium 和 amlodipine besylate 的劑羞。 •一、 在一至三年期間內（通常以三年爲佳）檢驗實驗對象 。硏究期間內於規則時間雇隔，進行頸動脈硬化症的B -模式頸部超音波評估和適應性評估。 通常，六個月期間較合適。基本上，這些評估以B — 模式超音波設備進行。但是，嫻於此技藝之人士可以使用 其他方法進行此評估。冠狀動脈血管造影術於治療一至三 年後實施。以基線和治療後的血管造影圖及干涉式頸動脈 B -模式超音波圖評估存在的動脈硬化損害的新的損害狀 況和復原情況。由基線和超過6個月評估期間的變化評估 動脈適應性。 此硏究的主要目的是要由定量用冠狀動脈血管造影術 (Q C A )顯示amlodipine和其於藥用上可被接受的酸加 -33 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事< 装-- π寫本頁) -線· 592696 A7 B7 五、發明説明（31 ) 成鹽及atovastatin和其於藥用上可被接受的鹽之組成物能 夠降低患有冠狀動脈疾病之實驗對象的動脈硬化症損害發 展。Q C A測定所測定的動脈腔開口。 ' 硏究的主要終點是冠狀動脈叢的平均片段直徑發生變 化時。因此，測量沿著片段長度的各個位置的動脈片段直 徑。測量片段的平均直徑。在測定許多片段的平均片段直 徑之後，定出所有片段平均的平均値以得到平均片段直徑 的平均値。施用atorvastatin或其於藥用上可被接受的鹽 類和amlodipine或其於藥用上可被接受的鹽類之實驗對象 的平均片段直徑縮減變緩，完全中止，或者平均片段直徑 增加。這些結果非別顯示動脈硬化症發展減緩，動脈硬化 症發展中止及動脈硬化症復廪。 〜 經濟部中央樣準局貝工消費合作杜印製 (請先閲讀背面之注意事寫本頁) 此硏究的第二個目的在於amlodipine其於藥用上可被 接受的酸加成鹽和at or vast atin或其於藥用上可被接受的 鹽類之組成物降低在頸動脈的動脈硬化症發展速度，此可 由1 2個獨立血管壁片段之血管內膜平均厚度的平均値（ 平均最大値）與時間關係的斜率比僅使用amlodipine或其 於藥用上可被接受的酸加成鹽或僅使用atovastatin或其於 藥用上可被接受的鹽來得大得知。使用atorvastatin或其 於藥用上可被接受的鹽類和使用amlodipine或其於藥用上 可被接受的酸加成鹽類時，實驗對象的ifil管內膜平均厚度 增加速率較緩，停止增加或者會降低。這些結果分別代表 動脈硬化症的發展緩慢、動脈硬化症的發展中止及動脈硬 化症復原。此外，這些結果有助於決定劑量。 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 592696 Α7 Β7 五、發明説明（32 ) 以下面所描述之慣用的分析和臨床報告說明本發明之 化合物因其活性而可作爲治療哺乳動物（如：人類）心絞 痛的藥劑。 ^
Amlodipine和Atorvastatin單獨使用及倂用於治療心 絞痛的效果 此硏究是一個雙盲、多組同步的隨機選取硏-究，用以 顯示amlodipine或其於藥用上可被接受的酸加成鹽和 atorvastatin或其於藥用上可被接受的鹽類倂用於治療心絞 痛方面的效果。 實驗對象標準:實驗對象是1 8至8 0歲的男性或女 性，實驗對象有下列心臟局部貧血客觀證據相關之典型胸 痛病史：（1)由ECG得知壓力試驗片段約1毫米 或以上；（2 )踏車壓力試驗明確；3 )在超音波試驗 中觀察到有新的血管壁活勤不正常情況；或（4)冠狀動 脈血管照片顯示明顯狹窄。通常，將狹窄約3 0 - 5 0% 視爲明顯情況。 每個實驗對象評估約1 0至3 2週。完成此硏究通常 須至少1 0週。由足夠的實驗對象來篩選，以確保有約 2 0 0至8 0 0個實驗對象（以約4 0 0個爲佳）參與評 估以完成此硏究。實驗對象經篩選以符合受試標準後，在 4週內同步試驗。符合篩選標準之後，實驗對象洗去目前 的抗心絞痛藥物並以長效型硝酸鹽（如：硝基甘油、異山 梨糖酐一 5 —一硝酸鹽或異山梨糖酐二硝酸鹽）維持穩定 。與篩選有關的交字中，所謂的 '洗去'是指排出目前的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事ΐ R.填寫本頁) 、-贫 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印裝 592696 經濟部中央標準局貝工消费合作社印袈 A7 B7 五、發明説明（33 ) 抗心絞痛藥物，使得實驗對象體內幾乎所有的該藥物都被 排出。洗去期間及使實驗對象建立穩定的該硝酸鹽劑量期 間皆以8週爲佳。未施用長效性穩定劑量硝酸鹽時，實驗 對象每週會有一或兩次心絞痛症狀發生。如果實驗對象每 週持續會有一或兩次心絞痛症狀發生，實驗對象以硝酸鹽 穩定之後，實驗對象進入隨機選擇相中。在隨撒選擇相中 ，實驗對象隨機地被分入下列硏究的四組中的一組中。完 成洗出相之後，符合受試標準的實驗對象作2 4小時移動 式心電圖（E C G )(如：Holter偵測）、運動壓力試驗 (如：踏車）並使用PET (光放射局部X光檢測）掃瞄 評估心肌衰弱情況，以建立每個實驗對象的基線。進行壓 力試驗時，可由技師調整踏章速率和踏車傾度^。此試驗 中，逐漸提高踏車速率和傾斜角度。通常使用經修飾的 Bruce Protocol來各個提高速率和傾斜度的時間間隔。 完成基線之後，實驗對象進行下列四組硏究之一：（ 1 )安慰劑；（2 ) atorvastatin calcium (約 2 · 5 毫克 至約 1 6 0 毫克）；（3 ) amlodipine besylate (約 2 .5毫克至約20毫克）；或（4)前述劑量 amlodipine besylate 和 atorvastatin calcium倂用。實驗對 象被偵測2至2 4週。嫻於此技藝之人士知道amlodipine besylate的自由驗形式或其他鹽形式或atorvastatin calcium的自由鹸形式或其他鹽形式可用於本發明。由所 含括物種的分子量之比例可以簡單地計算出這些其他形式 的 aiorvastatin calcium 和 amlodipine besylate 的劑量。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事寫本頁) -装· 錄 592696 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印装 A7 •_B7_五、發明説明（34 ) 一 試驗期間終了之後，實驗對象進行下列調査：（1 ) 2 4小時移動式E C G，如：Holter偵測；（2 )運動壓 力試驗（如：使用該經修飾的Bruce Protocol的踏車運動 ):和（3 )使用P E T掃瞄評估心肌衰弱情況。每曰記 錄患者有痛感的局部貧血事件及硝基甘油消耗量。通常希 望有準確記錄患者在試驗期間內的心絞痛次數。·.因爲患者 通常採用硝基甘油來減輕心絞痛的痛楚，所以，患者施用 硝基甘油的次數提供了心絞痛病發之合理準確的記錄。 欲證實本發明之藥用組成物的有效性和劑量。進行試 驗者將以所述實驗評估實驗對象。治療成功將會使得由 E C G偵測的心絞痛事件例較少，會使得實驗對象的踏車 運動時間較長或強度較強，或者可以在踏車^軌時無痛楚 感，或者由超音波觀察到較佳的情況或較少的缺陷。 以下面所描述之慣用^分析和臨床報告說明此發明的 化合物因其活性而使得本發明之化合物可以作爲治療罹患 高血壓和高血脂症的哺乳動物（如：人類）之高血壓和高 血脂病症的藥劑。 Amlodipine和atorvastatin單獨或倂用於治療患有高血壓和 (請先閲讀背面之注意事^填寫本頁) •絮. 11 絲 高血脂症的實驗對象方面的效果 此硏究是一個雙盲、多組同步的隨機選取硏究，用以 顯示amlodipine或其於藥用上可被接受的酸加成鹽和 atorvastatin或其於藥用上可被接受的鹽類倂用於治療有輕 度、中度或嚴重高血壓和高血脂疾病的高血壓和高血脂患 者方面的效果。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 592696 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印裝 A7 B7五、發明説明（35 ) 每個實驗對象評估1 0至2 0週，以1 4週爲佳。由 足夠的實驗對象來篩選，以確保有約4 0 0至8 0 0個實 驗對象參與評估以完成此硏究。 實驗對象標準:實驗對象是1 8至8 0歲兼患有高血 壓和高血脂疾病的男性或女性。高血脂疾病存在的證據是 由評估實驗對象的低密度脂肪（L D L )與某些正危險因 子得知。若實驗對象無冠狀動脈心臟疾病（CHD)且確 定的危險因子低於兩個，若實驗對象的L D L超過或等於 1 9 0，那麼將認定此實驗對象的高血脂疾病須要藥物治 療。若實驗對象無CHD且確定的危險因子有兩個或以上 ，實驗對象的L D L超過或等於1 6 0時，將實驗對象認 定爲須接受藥物治療的高血I旨患者。若實驗對象有C H D _ ，若實驗對象的LDL超過或等於1 30，則將實驗對象 認定爲具高血脂疾病者。~ 正危險因子包括（1)超過45歲的男性，（2)超 過5 5歲且未接受荷爾蒙替換治療（HRT)的女性，（ 3)有過早發生心臟血管疾病的家族病史者，（4)實驗 對象目前吸煙者，（5)實驗對象有糖尿病者，（6) HDL低於45，和（7)實驗對象有高血壓疾病者。 HD L超過6 0視爲負危險因子，可用以彌補前述正危險 因子。 高血壓存在的證據是舒張壓（BP)超過9 0或收縮 壓超過1 4 0。所有的血壓一般是取間隔五分鐘的三次測 定之平均値。 --- (請先閲讀背面之注意事f填寫本頁) -絮.
、TI 絲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 592696 經濟部中央橾準局員工消费合作社印装 Α7 Β7 五、發明説明（36 ) 實驗對象經篩選以符合前述受試標準，符合篩選標準 之後，實驗對象洗去目前的抗高血壓和脂肪降低藥物’然 後進行NCEP ATP II步驟1節食程序。前述的NCEP ATP II (成人治療組，2次修定）步驟1節食程序中’ 消耗的飽和及不飽和脂肪量是總攝取卡路里的一部分。此 處所謂的 >洗去"與此篩選有關，意謂排出目前的抗高血 壓和脂肪降低藥物，使得實驗對象體內幾乎所有的該藥物d 都被排出。此新接受診斷的實驗對象在試驗開始之前通常 維持未經治療的狀態。這些實驗對象也接受N C E P步驟 1節食程序。經過四週的洗去和節食穩定期間之後’實驗 對象作下列基線調查：（1 )血壓和（2 )牢固脂肪篩檢 .. . ^ 。牢固脂肪篩檢定出實驗對秦之處於牢固狀態的-基礎脂肪- 麵一< 遽 量。通常，實驗對象禁食1 2小時，於此時測定脂肪量。 作了基線調査之後，貪驗對象分入下列的一組中：（ 1 )固定劑量的amlodipine besylate，通常是約2 · 5至 4 約10毫克；（2)固定劑量的atorvastatin calcium，通 常約 10 至 80 毫克；或（3)前述 amlodipine besylate 和atorvastatin calcium之組合物。實驗對象採用這些劑量 一至六週，通常不超過8週。嫻於此技藝之人士知道 amlodipine besylate的自由驗形式或其他鹽形式或 atorvastatin calcium的自由驗形式或其他鹽形式可用於本 發明。由所含括物種的分子量之比例可以簡單地計算出這 些其他形式的 atorvastatin calcium 和 amlodipine besylate 的劑量。在六至八週結束硏究時，實驗對象回到試驗中心 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事填寫本頁)
4U 592696 A7 B7 L D L ( 預先測定 品組成物 合物在下 本發明之 心臟事件 時實驗對 較。脂肪 、H D L 非常低密 値比較， 的用途。 面所述的 化合物可 中的心臟 五、發明説明（37 以重覆基線評 象開始接受試 的總膽固醇、 油酯、a ρ 〇 其他組份的分 獲得改善，此 藉由本發 査得知之活性 (如：人類） 用。
Amlodipine 和 估。以結束硏究 驗時的血壓作比 L D L —膽固醇 B 、V 佈。與 顯示藥 明之化 ，說明 於不利 象的血壓與實驗對 篩檢測定實驗對象 -膽固醇、三酸甘 度脂蛋白）和脂肪 治療之後，所得値 慣用分析和臨床調 以在控制哺乳動物 風險中作爲藥劑之
Atorvastatin單獨或倂用對於未來有心臟血 請 先 閲 讀 背 之 注 意 礞 管事故風險値的實驗對象之-響 :: 此硏究是雙盲、多組同步的隨機選取硏究，用以顯示 amlodipine或其於藥用上可~被接受的酸加成鹽和 atorvastatin或其於藥用上可被接受的鹽類倂用於降低未來 有心臟血管事故風險的實驗對象之未來罹患心臟血管事故 風險値之效能。此風險値由Framingham Risk Equation計 算。實驗對象的標準偏差値比由Framingham RiskEquation 計算得到的平均値大於1，則認爲實驗對象未來有遭受心 臟血管事故的風險。此硏究用以估計固定組合的 amlodipine和atorvastatin藉由控制患有輕微或中度高血壓 和高血脂的患者的高血壓和高血脂而控制心臟血管疾病風 險的效能。 每個實驗對象評估1 0至2 〇週，以1 4週爲佳。由 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 訂 線 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 592696 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 A7 B7五、發明説明（38 ) 足夠的實驗對象來篩選，以確保有約4 0 0至8 0 0個實 驗對象參與評估以完成此硏究。 實驗對象標準:實驗對象是1 8至8 0歲的男性或女 性，其五年風險値比該實驗對象年齡和性別的平均値（由 Framingham Heart Study定義者，由成年男性和女性進 行硏究，顯示某些因子可用以預測冠狀心臟疾病.的發展） 來得高。年齡、性別、心臟收縮和舒張壓、抽煙習慣、有 或無醣類無法接受性存在、有或無左心室肥大情況、血淸 膽固醇和高密度脂蛋白（H D L )比由前述Framingham Population基準的標準偏差値高出1以上，都是用以評估 患者是否處於心臟事故風險的因子。此風險因子値導入 Framingham Risk Equation中，並計算決定實#對象是否 處於未來遭受心臟血管事故的風險中常維持未經治療的 狀態。這些實驗對象也接姜NCEP ATP II步驟1節食程 序。經過四週的洗去和節食穩定期間之後，實驗對象作下 列基線調査·· （1)血壓；（2)牢固脂肪篩檢；（3) 脂肪篩檢；（4 )葡萄糖容忍試驗；（5 ) E C G ;和（ 6 )心臟超音波。使用嫻於此技藝之人士習知的標準程序 進行這些試驗.。E C G和心臟超音波通常用以測定是否有 左心室肥大的情況。 作了基線調査之後，實驗對象分入下列的一組中：（ 1 )固定劑量的amlodipine，（約2 · 5至1 0毫克）； (2)固定劑量的atorvastatin (約1 0至8 0毫克）； 或（3 )前述amlodipine和atorvastatin之組成物。嫻巧此 -41 - (請先閲讀背面之注意事寫本頁) .裝· -訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 592696 A7 B7 五、發明説明（39 ) 技藝之人士知道amlodipine besylate的自由驗形式或其他 鹽形式或atorvastatin calcium的自由鹼形式或其他鹽形式 可用於本發明。由所含括物種的分子量之比例可以簡單地 計算出這些其他形式的atorvastatin calcium和amlodipine besylate的劑量。實驗對象採用這些劑量並請他們於六至 八週回診以重覆基線評估。此時，將新的値引至·· Framingham Risk equation中以得知實驗對象的未來有心 臟血管事故的風險値降低、提高或未改變。 上述分析證實amodipine或其於藥用上可被接受的酸 加成鹽及atorvastatin或其於藥用上可被接受的鹽類在治 療心絞痛、動脈硬化症、高血壓和高血脂及控制心臟病風 險値方面的效能，亦提出一種用以比較本發明^之-化合物本 身的活性及其他已知化合物之活性的方式。這些比較的結 果可用以決定在治療這些疾病時，用於哺乳動物（包括人 類）的劑量。 下列劑量和下列於說明書及所附申請專利範圍所提的 其他劑量係就用於體重約6 5公斤至約7 0公斤的人體而 言。嫻熟的施藥者能夠基於服藥者的服藥史及所罹患的疾 病（如：糖尿病），決定體重不在6 5公斤至7 0公斤範 圍內的患者所須劑量。此處及所附申請專利範圍所列所有 的劑量是每日劑量。 通常，根據本發明，amlodipine besylate的使用劑量 約2 · 5毫克至約2 0毫克。amlodipine besylate的較佳 使甩劑量是約5毫克至約1 0毫克。嫻於此技藝之人士知 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 頁 經濟部中央樣準局貝工消費合作杜印裝 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -42- 592696 A7 _^_B7_ 五、發明説明（4〇 ) 道amlodipine besylate的自由驗形式或其他鹽形式亦可用 於本發明。由所含括物種的分子量之比例可以簡單地計算 出amlodipine besylate的自由鹼形式或其他鹽形式的劑量 〇 通常，根據本發明，atorvastatin calcium施用劑量通 常是約2 · 5毫克至約1 6 0毫克，atorvastatin calcium 施用劑量以約1 0毫克至約8 0毫克爲佳。嫻於此技藝之 人士知道atorvastatin calcium的自由驗形式或其他鹽形式 亦可用於本發明。由所含括物種的分子量之比例可以簡單 地計算出atorvastatin calcium的自由驗形式或其他鹽形式 的劑量。 • - ' 本發明之化合物通常以包含本發明的至少_一〜種化合物 和藥用上可接受的載體或稀釋劑的藥用組成物形式施用。 因此，本發明之化合物可以慣用的口服、非經腸或經由皮 膚的藥劑形式單獨施用或倂用。 口服施用藥用組成物時，可以是溶液、懸浮液、錠劑 、九劑、膠囊、粉末之類形式。錠劑含有多種賦形劑（如 :檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸鈣）與各種粉碎劑（如：澱粉 ，（洋芋或樹薯澱粉）和某些複合的矽酸鹽）及黏合劑（ 如：聚乙烯基吡咯啉酮、蔗糖、果膠和金合歡膠）倂用。 此外，潤滑劑（如：硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石）在 造粒上通常非常有利。此處，類似類型的固態組成物亦包 括乳糖或牛乳糖及高分子量聚乙二醇。希望口服水性懸浮 液和/或甘香酒劑時，本發明之化合物可以與各種甜味劑 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 寫 本 頁 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印裝 -43- 592696 A7 B7 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印装 五、發明説明（41 ) 、香料、著色劑、乳化劑和/或懸浮劑及稀釋劑（如：水 、乙醇、丙二醇、甘油及其類似倂用物）合倂。 本發明之組成物亦可以控制釋出的藥劑調配物形式（ 如：緩慢釋出或迅速釋出）施用。本發明之此控制釋出的 藥劑調配物可根據嫻於此技藝之人士習知的方法製得。施 用方法由醫師評估患者狀況和需求之後來決定。〜 amlodipine —般的較佳調配物是 Ncprvasc ®。atovastatin 一般的較佳調配物是Li pi tor ®。 用於非經腸施用時，可以使用在芝麻油或花生油中或 在含水丙二醇中的溶液，也可以使用相關水溶性鹽類的無 菌水溶液。必要時，這樣的水溶液可以經適當緩衝，液態 稀釋劑先以足量的鹽水或葡萄糖使其具有等滲_遂·壓性質。 這些水溶液特別適用於靜脈內、肌肉內、皮下和腹膜內注 射。此處，由嫻於此技藝之人士習知的標準技巧，可以輕 易地得到所用的無菌含水介質。 嫻於此技藝之人士已經知道製備含有某些量活性成份 之各種藥用組成的方法，或者可以由此處所揭示者得知。 例如，可參考 Remington’s Pharmaceutical Sciences， Mack Publishing Company，Easter，Pa·，15 版（1975 請 先 閲. 讀 背 面 之 注 意 t 绍 根據本發明的藥用組成物可以含有0 · 1% — 9 5% 本發明的化合物，其含量以1%至7 0%爲佳。任何情況 下，欲施用的組成物或調配物含有其量足以有效治療欲處 理的患者之疾病狀況之根據本發明之化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -44- 592696 A7 B7 五、發明説明（42 ) 因爲本發明係關於以可以分別施用的活性成份之組成 物來處理疾病和狀況，因此，本發明亦係關於在套組中合 倂單獨的藥用組成物。此套組包括兩種單獨的藥用組成物 :amlodipine或其於藥用上可被接受的酸加成鹽及 atorvastatin或其於藥用上可被接受的鹽類。此套組包括用 以含有單獨組成物的容器裝置，如：隔離瓶或隔離金屬薄 片袋。但是，此單獨組成物亦可含於單一、未隔開的容器 中。基本上，此套組包括使用單獨組份的指示。單獨組份 於不同施藥期間以不同方式施用（如：口服和非經腸）爲 佳時，或者，醫師希望逐漸增加組成的單獨組份時，套組 形式特別有利。 應瞭解本發明不限定於此處所述的特別寘_施"例，可以 在不違背由下列申請專利範圍定義之此新觀念之精神和特 徵的情況下作多種改變和修飾。 (請先M.讀背面之注意事項Ml·填寫本頁) 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 公 #寸件 iV： t 中靖曰期 發明 新型 87114067號專利申請案中文說明書修正頁 民國92年6月I3曰呈
—87 年 只日 R 87114067 丨修正丄 Α4補充本V年u丨細 (以上各攔由本局填註） 592696 ||濃專利説明書 名稱 中 英 文 文 用於治療或預防心臓疾病之含有aml〇dipinpmatn va s t a t i n的組合藥學組成物1 〇 d 1 P 1 n 0與& 1 〇r ：ombination pharmaceutical compositions comprising arolodipine and atorvastatin for use in treating or preventing cardiac ____ 姓 名 國 籍 (1)磨•布希 Buch, Jan O 羅伯特•史考# Scott, Robert Andrew Donald 發明 創作 人 住、居所 姓 名 (名稱） (1) (1) 丹麥 （2)南非 美國康乃狄格州格林威治第六區泉水街四十八號 48 Spring Street, Unit 6, Greenwich, CT 06830, 美國康乃狄格州河濱市河濱路三〇二號 302 Riverside Avenue， Riverside, CT 06878, U, S· A· 裝 訂 (1) 輝瑞製品股份有限公司 Pfizer Products Inc· 國籍⑴美國
線 申請人 并 ^ (1)美國康乃狄克州格洛頓艾斯頓波因特路住、居所 (事務所） Eastern Point Road, Groton, CT 06340, U*S*A· 代表人 姓 名 (1)傑♦倫伯 Lumb, J. Trevor 本尺度lit用中家料（CNS ) A復格（21QX 297公度）

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  1. 592696 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍附件2a:第87Π 4067號專利申請案 口 丨#正 -i?:- ^用文申請專利範無劃線替政—本… Ynn \ 民國93年5月3日呈 經濟部智慧財產局員工涓費合作社印製 1 · 一種用於治療或預防心臟疾病之藥學組成物，該 心、臟疾病係選自動脈硬化症、心絞痛、心臟事故風險、及 胃血壓與高血脂並存爲特徵之病況，此藥學組成物包括： (a ) 2 · 5 m g至2 0 m g之am]odipine，或其藥學上可 接受之酸加成鹽； (b) 2 . 5mg 至 160mg 之 atoi.vastatin，或其藥學 上可接受的鹽；.及(c )藥學上可接受之載劑或稀釋劑。 2 ·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其含有 amlodipine 苯擴酸鹽（besylate)。 3 ·如申請專利範圍第2項之藥學組成物，其含有 atorvastain之半弼鹽。 4 ·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其係用於 治療或預防動脈硬化，其中該藥學組成物包括： (a ) 2 · 5mg至2 Omg之amlodipine，或其藥學上可 接受之酸加成鹽； (b) 2 · 5mg 至 16 0mg 之 atorvastatin，或其藥學 上可接受的鹽；及 (c )藥學上可接受之載劑或稀釋劑。 5 ·如申請專利範圍第4項之藥學組成物，其含有 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 辞. 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2] Οχ 297公發） 592696 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍 amlodipine 苯磺酸鹽（besylate)。 6 ·如申請專利範圍第5項之藥學組成物，其含有 atorvastain之半錦鹽。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 ·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其係用於 治療或預防心絞痛，其中該藥學組成物包括： (a ) 2 · 5 m g至2 0 m g之amlodipine，或其藥學上可 接受之酸加成鹽； (b) 2 · 5mg 至 16〇mg 之 atorvastatin，或其藥學 上可接受的鹽；及 (c )藥學上可接受之載劑或稀釋劑。 8 .如申請專利範圍第7項之藥學組成物，其含有 amlodipine 苯磺酸鹽（besylate)。 9 ·如申請專利範圍第8項之藥學組成物，其含有 atorvastain之半錦鹽。 1 0 ·如申請專利範圍第丨項之藥學組成物，其係用 於治療或預防心臟事故風險，其中該藥學組成物包括： (3)2.5〇1运至2〇111运之31]11〇(^丨116，或其藥學上可 接受之酸加成鹽； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (b) 2 · 5mg 至 16〇mg 之 atorvastatin，或其藥學 上可接受的鹽；及 (c )藥學上可接受之載劑或稀釋劑。 1 1 ·如申請專利範圍第1 〇項之藥學組成物，其含 有 amlodipine 苯磺酸鹽（besylate)。 1 2 ·如申請專利範圍第1 1項之藥學組成物，其含 本I氏張尺度適用中國國家樣ϋ CNS)八4規格（2丨0><297公董) τγι ~ 592696 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 ~ 有 atorvastain 之半 #5 鹽。 1 3 ·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其係用 於治療或預防以高血壓與高血脂並存爲特徵之病況，其中 該藥學組成物包括： (3)2.5111忌至2〇111忌之2111]〇(1丨？][]^，或其藥學上可 接受之酸加成鹽； < (b ) 2 · 5 m g 至 1 6 0 m g 之 atorvastatin，或其藥學 上可接受的鹽；及 (c )藥學上可接受之載劑或稀釋劑。 1 4 ·如申請專利範圍第1 3項,之藥學組成物，其含 有 amlodipine 苯磺酸鹽（besylate)。 1 5 ·如申請專利範圍第1 4項之藥學組成物，其含 有 atorvastain 之半 #5 鹽。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工涓費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -3 -
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