JP2010111693A - アムロジピン及びアトルバスタチンを含む治療用の組み合わせ - Google Patents
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Abstract
【解決手段】アムロジピン及びアトルバスタチンの相乗的組み合わせに関し、それらの相乗的組み合わせはヒトを含む、狭心症、アテローム性動脈硬化、高血圧症と高脂血症との併発を患う被験体の治療及び心臓の危険の症状を提示する被験体の治療において有用である。
【選択図】なし
Description
3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル−補酵素A(HMG−CoA)のメバロン酸塩への変換はコレステロール生合成経路における初期の律速工程である。この工程は酵素HMG−CoAレダクターゼによって触媒される。スタチンはHMG−CoAレダクターゼがこの変換を触媒するのを阻害する。そのようなことから、スタチンは総体的に強力な脂質低減作用物質である。
のラクトンとして優勢に存在し、かつ米国特許第4,681,893号に開示されており
、この特許は参照することによりここに組み込まれる。
5,120号においても、鬱血性心不全の治療における有用性を有するものとして開示さ
れている。ベシル酸アムロジピンは現在Norvasc(登録商標)として販売されている。アムロジピンは下記式を有する。
コレステロール(LDL−C)のレベルの低下に有効であることが公知である(Brown 及び Goldstein, New England Journal of Medicine, 1981, 305, No.9,
515-517)。今や
、LDL−Cレベルを低下させることで冠状動脈性心臓疾患からの保護がもたらされることが確立されている(例えば、The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group: Randomised trial
of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the
Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), Lancet, 1994, 344, 1383-89;及び Shepherd, J.ら, Prevention of coronary heart
disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia, New England Journal
of Medicine, 1995, 333, 1301-07 を参照)。
現在、症候性狭心症の治療は国毎に大きく変化している。米国においては、症候性の安定した狭心症を提示する患者は頻繁に外科的処置又はPTCAで治療されている。PTCA又は狭心症の治療に指定された他の外科的処置を受けている患者は再狭窄のような合併症を頻繁に経験する。この再狭作は、血管形成が誘発した外傷に対する短期間の増殖性の応答又は移植血管及び血管形成区画の両者におけるアテローム硬化型プロセスの長期の進行のいずれかとして現れ得る。
Peripheral Resistance)、すなわち後負荷を減少させる(これは、心拍・血圧の積(rate
pressure product)を、したがってあらゆる特定のレベルでの運動時の心筋酸素要求を低下させる)ことによって助ける。血管攣縮性狭心症の患者においては、アムロジピンが狭窄を遮断し、それにより心筋の酸素供給を回復することが示されている。さらに、アムロジピンは冠状動脈を拡張することによって心筋の酸素供給を高めることが示されている。
冠状動脈性の心臓疾患は多因子性疾患であり、その発症率及び重篤性は脂質のプロフィール、糖尿病の存在及び被験者の性別によって影響を受ける。また、発症率は喫煙及び高血圧症の二次因子である左心室肥大によっても影響を受ける。冠状動脈性心臓疾患の危険性を意味がある程度まで減少させるには、全ての危険スペクトルを管理することが重要である。例えば、高血圧症を処置する試みでは冠状動脈性心臓疾患による心血管性死亡率の完全な正常化を実証することはできていない。冠状動脈疾患の患者及びそうではない患者におけるコレステロール合成阻害剤を用いる治療では心血管性の罹患率及び死亡率の危険性が減少する。
Heart Study)では、特定の危険因子を冠状動脈性心臓疾患の発症を予測するのに 利用可能であることが示されている(Wilsonら, Am. J. Cardiol. 1987,
59(14):91G-94G)。これらの因子には、年齢、性別、総コレステロールレベル、高密度リポタンパク質(HDL)レベル、収縮期血圧、煙草の喫煙、グルコース不寛容及び心拡張(心電図、心エコーでの左心室肥大又は胸部X線での拡張した心臓)が含まれる。心血管の現象の条件付き確率の算出を可能にする多変量論理関数を用いて計算機及びコンピュータを容易にプログラムすることができる。フラミンガム・スタディに参加している5,209名の男性及び女性での経験に基づくこれらの決定により、様々な追跡調査期間にわたる冠状動脈性疾患の危険性が見積もられている。モデルとした発生率は恣意的に選択した6年の間隔にわたって1%未満から80%超までの範囲である。しかしながら、これらの率は典型的には10%未満であり、男性で45%、女性で25%を希に超える。
of Human Hypertension (1995)(Suppl. 1), 53-59には、アムロジピンを含むカルシウムチャンネル遮断薬のアテローム性動脈硬化症の治療への使用が開示されている。この参考文献には、さらに、アテローム性動脈硬化症をアムロジピンと脂質低減剤との組み合わせで治療できることが示唆されている。ヒトでの治験では、カルシウムチャンネル遮断薬が早期アテローム性動脈硬化症病変の治療において有益な効果を有することが示されている(例えば、Lichtlen, P.R.ら, Retardation of angiographic
progression o coronary artery disease by nifedipine, Lancet, 1990, 335,1109-13;及びWaters, D.ら, A controlled clinical trial to
assess the effect of a calcium channel blocker on the progression of coronary
atherosclerosis, Circulation, 1990, 82, 1940-53を参照)。米国特許第4,681,893号にはアトルバスタチンを含む特定のスタチンが抗高脂血症薬であり、そのようなものとしてアテローム性動脈硬化症に治療において有用であることが開示されている。Jukemaら, Circulation, 1995 (Suppl. 1), 1-197には、カルシウムチャンネル遮断薬が脂質低減剤(例えば、HMG−CoAレダク
ターゼ阻害剤)、特にはプラバスタチンとの組み合わせで相乗的に作用する証拠が存在することが開示されている。Orekhovら, Cardiovascular Drugs and Therapy,
1997,11, 350には、ロバスタチンと組み合わせたアムロジピンのアテローム性動脈硬化症の治療への
使用が開示されている。
本発明は、以下“組成物A”と呼ばれる医薬組成物であって、
a.特定量のアムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩;
b.特定量のアトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩;及び
c.薬学的に許容し得る担体又は希釈剤、
を含む医薬組成物を指向する。
本発明は、特には、ベシル酸アムロジピンを含む、以下“組成物AA”と呼ばれる組成物Aの医薬組成物を指向する。
本発明は、より特定すると、アトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む、以下“組成物AB”と呼ばれる組成物AAの医薬組成物を指向する。
本発明は、特には、以下“組成物BA”と呼ばれる組成物Bの第1医薬組成物であって、前記第2医薬組成物がベシル酸アムロジピンを含む組成物を指向する。
本発明は、より特定すると、アトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む、以下“組成
物BB”と呼ばれる組成物BAの第1医薬組成物を指向する。
本発明は、特には、ベシル酸アムロジピンを含む、以下“組成物CA”と呼ばれる組成物Cの第1医薬組成物を指向する。
本発明は、より特定すると、以下“組成物CB”と呼ばれる組成物CAの第1医薬組成物であって、前記第2医薬組成物がアトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む組成物を指向する。
本発明は、特には、ベシル酸アムロジピンを含む、以下“組成物DA”と呼ばれる組成物Dの第1医薬組成物を指向する。
本発明は、より特定すると、以下“組成物DB”と呼ばれる組成物DAの第1医薬組成物であって、前記第2医薬組成物がアトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む組成物を指向する。
本発明は、特には、以下“組成物EA”と呼ばれる組成物Eの第1医薬組成物であって、前記第2医薬組成物がベシル酸アムロジピンを含む組成物を指向する。
本発明は、より特定すると、アトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む、以下“組成物EB”と呼ばれる組成物EAの第1医薬組成物を指向する。
本発明は、特には、ベシル酸アムロジピンを含む、以下“組成物FA”と呼ばれる組成物Fの第1医薬組成物を指向する。
本発明は、より特定すると、以下“組成物FB”と呼ばれる組成物FAの第1医薬組成 物であって、前記第2医薬組成物がアトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む組成物を指向する。
本発明は、特には、以下“組成物GA”と呼ばれる組成物Gの第1医薬組成物であって、前記第2医薬組成物がベシル酸アムロジピンを含む組成物を指向する。
本発明は、より特定すると、アトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む、以下“組成物GB”と呼ばれる組成物Gの第1医薬組成物を指向する。
本発明は、特には、ベシル酸アムロジピンを含む、以下“組成物HA”と呼ばれる組成物Hの第1医薬組成物を指向する。
本発明は、より特定すると、以下“組成物HB”と呼ばれる組成物HAの第1医薬組成物であって、前記第2医薬組成物がアトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む組成物を指向する。
本発明は、特には、以下“組成物JA”と呼ばれる組成物Jの第1医薬組成物であって、前記第2医薬組成物がベシル酸アムロジピンを含む組成物を指向する。
本発明は、より特定すると、アトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む、以下“組成物JB”と呼ばれる組成物JAの第1医薬組成物を指向する。
本発明は、特には、以下“組成物KA”と呼ばれる組成物Kの第1医薬組成物であって、前記第2医薬組成物がベシル酸アムロジピンを含む組成物を指向する。
本発明は、より特定すると、アトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む、以下“組成
物KB”と呼ばれる組成物KAの第1医薬組成物を指向する。
本発明は、さらにより特定すると、以下“組成物KC”と呼ばれる組成物KBの組成物であって、前記抗アテローム硬化効果がアテローム硬化性プラークの進行の緩徐化によって示される組成物を指向する。
本発明は、さらにより特定すると、前記アテローム硬化性プラークの進行が冠状動脈において緩徐化する組成物KCの組成物を指向する。
また、本発明は、特には、前記アテローム硬化性プラークの進行が頸動脈において緩徐化する組成物KBの組成物をも指向する。
また、本発明は、特には、前記アテローム硬化性プラークの進行が末梢動脈系において緩徐化する組成物KBの組成物をも指向する。
本発明は、より特定すると、以下“組成物KD”と呼ばれる組成物KBの組成物であって、前記抗アテローム硬化効果がアテローム硬化性プラークの後退によって示される組成物を指向する。
本発明は、さらにより特定すると、前記アテローム硬化性プラークの後退が冠状動脈において生じる組成物KDの組成物を指向する。
また、本発明は、特には、前記アテローム硬化性プラークの後退が頸動脈において生じる組成物KDの組成物をも指向する。
また、本発明は、特には、前記アテローム硬化性プラークの後退が末梢動脈系において生じる組成物KDの組成物をも指向する。
本発明は、特には、ベシル酸アムロジピンを含む、以下“組成物LA”と呼ばれる組成物Lの第1医薬組成物を指向する。
本発明は、より詳細には、以下“組成物LB”と呼ばれる組成物LAの第1医薬組成物であって、前記第2医薬組成物がアトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む組成物を指向する。
本発明は、さらにより特定すると、以下“組成物LC”と呼ばれる組成物LBの組成物であって、前記抗アテローム硬化効果がアテローム硬化性プラークの進行の緩徐化によって示される組成物を指向する。
本発明は、さらにより特定すると、前記アテローム硬化性プラークの進行が冠状動脈において緩徐化する組成物LCの組成物を指向する。
また、本発明は、特には、前記アテローム硬化性プラークの進行が頸動脈において緩徐化する組成物LCの組成物をも指向する。
また、本発明は、特には、前記アテローム硬化性プラークの進行が末梢動脈系において緩徐化する組成物LCの組成物をも指向する。
本発明は、より特定すると、以下“組成物LD”と呼ばれる組成物LBの組成物であって、前記抗アテローム硬化効果がアテローム硬化性プラークの後退によって示される組成物を指向する。
本発明は、さらにより特定すると、前記アテローム硬化性プラークの後退が冠状動脈において生じる組成物LDの組成物を指向する。
また、本発明は、特には、前記アテローム硬化性プラークの後退が頸動脈において生じる組成物LDの組成物をも指向する。
また、本発明は、特には、前記アテローム硬化性プラークの後退が末梢動脈系において生じる組成物LDの組成物をも指向する。
本発明は、特には、ベシル酸アムロジピンを含む、以下“組成物MA”と呼ばれる組成物Mの第1医薬組成物を指向する。
本発明は、より特定すると、以下“組成物MB”と呼ばれる組成物MAの第1医薬組成物であって、前記第2医薬組成物がアトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む組成物を指向する。
本発明は、さらにより特定すると、以下“組成物MC”と呼ばれる組成物MBの組成物であって、前記抗アテローム硬化効果がアテローム硬化性プラークの進行の緩徐化によって示される組成物を指向する。
本発明は、さらにより特定すると、前記アテローム硬化性プラークの進行が冠状動脈において緩徐化する組成物MCの組成物を指向する。
また、本発明は、特には、前記アテローム硬化性プラークの進行が頸動脈において緩徐化する組成物MCの組成物をも指向する。
また、本発明は、特には、前記アテローム硬化性プラークの進行が末梢動脈系において緩徐化する組成物MCの組成物をも指向する。
本発明は、より特定すると、以下“組成物MD”と呼ばれる組成物MBの組成物であって、前記抗アテローム硬化効果がアテローム硬化性プラークの後退によって示される組成物を指向する。
本発明は、さらにより特定すると、前記アテローム硬化性プラークの後退が冠状動脈において生じる組成物MDの組成物を指向する。
また、本発明は、特には、前記アテローム硬化性プラークの後退が頸動脈において生じる組成物MDの組成物をも指向する。
また、本発明は、特には、前記アテローム硬化性プラークの後退が末梢動脈系において生じる組成物MDの組成物をも指向する。
本発明は、特には、以下“組成物NA”と呼ばれる組成物Nの第1医薬組成物であって、前記第2医薬組成物がベシル酸アムロジピンを含む組成物を指向する。
本発明は、より特定すると、アトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む、以下“組成物NB”と呼ばれる組成物NAの第1医薬組成物を指向する。
本発明は、さらにより特定すると、以下“組成物NC”と呼ばれる組成物NBの組成物であって、前記抗アテローム硬化効果がアテローム硬化性プラークの進行の緩徐化によって示される組成物を指向する。
本発明は、さらにより特定すると、前記アテローム硬化性プラークの進行が冠状動脈において緩徐化する組成物NCの組成物を指向する。
また、本発明は、特には、前記アテローム硬化性プラークの進行が頸動脈において緩徐化する組成物NCの組成物をも指向する。 また、本発明は、特には、前記アテローム硬化性プラークの進行が末梢動脈系において緩徐化する組成物NCの組成物をも指向する。
本発明は、より特定すると、以下“組成物ND”と呼ばれる組成物NBの組成物であって、前記抗アテローム硬化効果がアテローム硬化性プラークの後退によって示される組成物を指向する。
本発明は、さらにより特定すると、前記アテローム硬化性プラークの後退が冠状動脈において生じる組成物NDの組成物を指向する。
また、本発明は、特には、前記アテローム硬化性プラークの後退が頸動脈において生じる組成物NDの組成物をも指向する。
また、本発明は、特には、前記アテローム硬化性プラークの後退が末梢動脈系において生じる組成物NDの組成物をも指向する。
本発明は、特には、ベシル酸アムロジピンを含む、以下“組成物PA”と呼ばれる組成物Pの第1医薬組成物を指向する。
本発明は、より特定すると、組成物PAの第1医薬組成物であって、前記第2医薬組成物がアトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む組成物を指向する。
本発明は、特には、以下“組成物QA”と呼ばれる組成物Qの第1医薬組成物であって、前記第2医薬組成物がベシル酸アムロジピンを含む組成物を指向する。
本発明は、より特定すると、アトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む、組成物QAの第1医薬組成物を指向する。
本発明は、特には、ベシル酸アムロジピンを含む、以下“組成物RA”と呼ばれる組成物Rの第1医薬組成物を指向する。
本発明は、より特定すると、組成物RAの第1医薬組成物であって、前記第2医薬組成物がアトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む組成物を指向する。
本発明は、特には、以下“組成物SA”と呼ばれる組成物Sの第1医薬組成物であって、前記第2医薬組成物がベシル酸アムロジピンを含む組成物を指向する。
本発明は、より特定すると、アトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む、組成物Sの第1医薬組成物を指向する。
a. 第1単位剤形の形態にある特定量のアムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤;
b. 第2単位剤形の形態にある特定量のアトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤;並びに
c. 該第1及び第2剤形を収容するための容器手段、
を含むキットをも指向する。
本発明は、特には、ベシル酸アムロジピンを含む、以下“キットAA”と呼ばれるキットAのキットを指向する。
本発明は、より詳細には、アトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む、以下“キットAB”と呼ばれるキットAAのキットを指向する。
本発明は、さらにより詳細には、以下“キットAC”と呼ばれるキットABのキットであって、前記治療効果が高血圧症及び高脂血症の治療であるキットを指向する。
本発明は、さらにより詳細には、以下“キットAD”と呼ばれるキットABのキットであって、前記治療効果が狭心症の治療であるキットを指向する。
また、本発明は、特には、以下“キットAE”と呼ばれるキットABのキットであって、前記治療効果が心臓の危険管理であるキットをも指向する。
また、本発明は、特には、以下“キットAF”と呼ばれるキットABのキットであって、前記治療効果がアテローム性動脈硬化症の治療であるキットをも指向する。
本発明は、さらにより詳細には、以下“キットAG”と呼ばれるキットAFのキットであって、前記アテローム性動脈硬化症の治療がアテローム硬化性プラークの進行を緩徐化するキットを指向する。
本発明は、さらに、以下“キットAH”と呼ばれるキットAGのキットであって、前記アテローム硬化性プラークの進行が冠状動脈において緩徐化されるキットを指向する。
本発明は、さらに、以下“キットAJ”と呼ばれるキットAGのキットであって、前記アテローム硬化性プラークの進行が頸動脈において緩徐化されるキットを指向する。
本発明は、さらに、以下“キットAK”と呼ばれるキットAGのキットであって、前記アテローム硬化性プラークの進行が末梢動脈系において緩徐化されるキットを指向する。
本発明は、さらに、以下“キットAL”と呼ばれるキットAFのキットであって、前記アテローム性動脈硬化症の治療がアテローム硬化性プラークの後退を引き起こすキットを指向する。
本発明は、さらに、前記アテローム硬化性プラークの後退が冠状動脈において生じるキットALのキットを指向する。
本発明は、さらに、前記アテローム硬化性プラークの後退が頸動脈において生じるキットALのキットを指向する。
本発明は、さらに、前記アテローム硬化性プラークの後退が末梢動脈系において生じるキットALのキットを指向する。
(a)特定量の、アムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩である第1化合物;及び
(b)特定量の、アトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩である第2化合物;
を投与することを含み、
ここで、該第1化合物及び第2化合物は、各々任意かつ独立に、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と共に投与される方法をも指向する。
本発明は、より詳細には、アトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む、以下“方法C”と呼ばれる方法Bの方法を指向する。
本発明は、さらにより詳細には、以下“方法D”と呼ばれる方法Aの方法であって、前記第1化合物及び前記第2化合物を同時に投与する方法を指向する。
本発明は、さらにより詳細には、以下“方法E”と呼ばれる方法Aの方法であって、前記第1化合物及び前記第2化合物をいずれかの順序で連続的に投与する方法を指向する。
また、本発明は、特には、以下“方法F”と呼ばれる方法Cの方法であって、前記第1化合物及び前記第2化合物を同時に投与する方法をも指向する。
本発明は、さらに、以下“方法G”と呼ばれる方法Cの方法であって、前記第1化合物及び前記第2化合物をいずれかの順序で連続的に投与する方法を指向する。
本発明は、さらに、前記治療処置が降圧処置及び抗高脂血処置を含む方法Fの方法を指向する。
本発明は、さらに、前記治療処置が降圧処置及び抗高脂血処置を含む方法Gの方法を指向する。
本発明は、さらに、前記治療処置が抗狭心処置を含む方法Aの方法を指向する。
本発明は、さらに、前記治療処置が抗狭心処置を含む方法Fの方法を指向する。
本発明は、さらに、前記治療処置が抗狭心処置を含む方法Gの方法を指向する。
本発明は、さらに、前記治療処置が心臓危険管理を含む方法Aの方法を指向する。
本発明は、さらに、前記治療処置が心臓危険管理を含む方法Fの方法を指向する。
本発明は、さらに、前記治療処置が心臓危険管理を含む方法Gの方法を指向する。
本発明は、さらに、前記治療処置が抗アテローム硬化処置を含む方法Aの方法を指向する。
本発明は、さらに、前記治療処置が抗アテローム硬化処置を含む方法Fの方法を指向する。
本発明は、さらに、前記治療処置が抗アテローム硬化処置を含む方法Gの方法を指向する。
1696に記述される通りに調
製することができる。アムロジピンのカルシウムチャンネル遮断活性は実質的にS(−)異性体並びにR(+)及びS(−)形態を含むラセミ混合物に限定される。(国際特許出願PCT/EP94/02697号を参照)。R(+)異性体にはカルシウムチャンネル遮断活性はほとんど、又は全くない。しかしながら、R(+)異性体は平滑筋細胞移動の強力な阻害剤である。したがって、R(+)異性体はアテローム性動脈硬化症の治療又は予防において有用である。(国際特許出願PCT/EP95/00847号を参照)。上記に基づき、当業者はR(+)異性体、S(−)異性体又はR(+)異性体及びS(−)異性
体のラセミ混合物を本発明の組み合わせにおいて用いるために選択することができる。
本発明の医薬組成物はアムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩及び/又はアトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩を含む。
アムロジピンは米国特許第4,572,909号に記載される通りに容易に調製することができ、この特許は参照することによりここに組み込まれる。現在Norvasc(登録商標)として販売されているベシル酸アムロジピンは米国特許第4,879,303号に記載される通りに調製することができ、この特許は参照することによりここに組み込まれる。アムロジピン及びベシル酸アムロジピンは強力かつ長期間持続するカルシウムチャンネル遮断薬である。
アムロジピンの他の酸付加塩はアムロジピンの遊離塩基形態を適切な酸と反応させることにより調製することができる。塩が一塩基性酸(例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩)である場合には、二塩基性酸の水素形態(例えば、硫酸水素塩、コハク酸塩)又は三塩基性酸の二水素形態(例えば、リン酸二水素塩、クエン酸塩)が少なくとも1モル当量の酸、通常はモル過剰の酸が用いられる。しかしながら、硫酸塩、ヘミコハク酸塩、リン酸水素塩又はリン酸塩のような塩が望ましい場合には、一般には、適切かつ正確な化学当量の酸が用いられる。アムロジピンの遊離塩基及び酸は通常は共溶媒中で組み合わせてそこから所望の塩を沈殿させるか、又は濃縮及び/又は非溶媒の添加によって別の方法で単離することができる。
“薬学的に許容し得る塩”という表現には薬学的に許容し得る酸付加塩及び薬学的に許容し得るカチオン塩の両者が含まれる。“薬学的に許容し得るカチオン塩”という表現では、限定されるものではないが、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム及びカリウム)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム及びマグネシウム)、アルミニウム塩、アンモニウム塩、並びに有機アミン、例えば、ベンザチン(benzathine)(N,N’−ジベンジルエチレンジアミン)、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(meglumine)(N−メチルグルカミン)、ベネタミン(benethamine)(N−ベンジルフェネチルアミン)、ジエチルアミン、ピペラジン、トロメタミン(2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオール)及びプロカインとの塩のような塩を定義することが意図されている。“薬学的に許容し得る酸付加塩”という表現では、限定されるものではないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩(メシレート)及びp−トルエンスルホン酸塩(トシレート)のような塩を定義することが意図されている
。
加えて、アムロジピン、それらの薬学的に許容し得る酸付加塩、アトルバスタチン及びそれらの薬学的に許容し得る塩は水和物又は溶媒和物として生じてもよい。これらの水和物及び溶媒和物も本発明の範囲内にある。
哺乳動物(例えば、ヒト)におけるアテローム硬化性動脈硬化症の治療での医薬としての本発明の化合物の有用性は、通常の検定及び以下に記載される臨床プロトコルにおける本発明の化合物の活性によって立証される。
この研究は、冠状動脈及び頸動脈疾患の進行/後退に対するアムロジピン及びアトルバスタチンの組み合わせの効果の展望的無作為化評価である。この研究は、疾患が確立している被験者における冠状動脈血管造影又は頸動脈超音波診断での変化によって立証されるように、アムロジピン及びアトルバスタチンの組み合わせが既存の冠状動脈疾患(CAD)の進行の緩徐化もしくは停止、又はその後退を引き起こす上で有効であることを示すのに用いられる。
この研究は、最小で約500名の被験者、好ましくは約780ないし約1200名の被験者の二重盲検プラセボ制御治験として行われる冠状動脈疾患の血管造影のドキュメンテーションである。この研究においては約1200名の被験者を研究することが特に好ましい。被験者は、以下に示される特定の登録基準を満たした後に研究に加えられる。
これらの被験者を1ないし3年間監視するが、一般には3年が好ましい。頸動脈アテローム性動脈硬化及びコンプライアンスのBモード頸動脈超音波診断検査をこの研究全体を通して規則的な間隔で実施する。
一般には6ヶ月間隔が適切である。典型的には、この検査はBモード超音波器機を用いて実施する。しかしながら、当業者はこの検査を実施する他の方法を用いることができる。冠状動脈血管造影は1ないし3年の治療期間の最後に行う。基準線及び治療後の血管造影図並びに介入性頸動脈Bモード超音波検査図を新たな病変、又は既存のアテローム硬化性病変の進行について評価する。動脈コンプライアンス測定は基準線からの、及び6ヶ月の評価期間にわたる変化について評価する。
この研究の主な終末点は冠状動脈樹の平均セグメント直径の平均値(average
mean segment diameter)の変化である。したがって、動脈セグメントの直径をそのセグメントの 長さに沿って様々な部分で測定する。その後、そのセグメントの平均直径を決定する。多くのセグメントの平均セグメント直径を決定した後、全てのセグメント平均の平均を決定して平均セグメント直径の平均値を得る。アトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩及びアムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩を投与された被験者の平均セグメント直径はより緩やかに減少するか、完全に停止するか、又は平均セグメント直径が増加する。これらの結果は、それぞれ、アテローム性動脈硬化の進行の緩徐化、アテローム性動脈硬化の進行の停止及びアテローム性動脈硬化の後退を表す。
哺乳動物(例えば、ヒト)における狭心症の治療での医薬としての本発明の化合物の有用性は、通常の検定及び以下に記載される臨床プロトコルにおける本発明の化合物の活性によって立証される。
この研究は、症候性狭心症の治療における、組み合わせて投与されたアムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩及びアトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩の有効性を示す、二重盲検平行アーム(parallel arm)無作為化研究である。
各々の被験者を約10ないし32週間評価する。一般には、この研究を完了させるのに少なくとも10週間を要する。約200ないし800名の被験者、好ましくは約400名の被験者を評価してこの研究を完了させることを保証するのに十分な被験者がこのスクリーニングにおいて用いられる。被験者を、同一相での4週間の実施の間、以下に示される登録基準の遵守についてスクリーニングする。スクリーニング基準が満たされた後、被験者を現在の抗狭心症薬の投薬から洗い出し、長期間作用する硝酸塩、例えば、ニトログリセリン、イソソルビド−5−一硝酸塩又はイソソルビド二硝酸塩で安定化させる。“洗い出す(wash out)”という用語は、このスクリーニングに関して用いられる場合、現在の抗狭心症薬の投薬を中止し、その薬物の実質的に全てを被験者の身体から排除することを意味する。この洗い出し期間及び前記硝酸塩の安定な投与での被験者の確立の両者に対して、好ましくは、8週間の期間が考慮される。長期間作用する硝酸塩を安定に投与しながら週に1回もしくは2回の狭心症の発作がある被験者は、一般に、この洗い出し相をスキップすることが許される。被験者が硝酸塩で安定化した後に以前として週に1回もしくは2回の狭心症の発作を続けるならば、その被験者を無作為化相に入れる。無作為化相においては、被験者を無作為に以下に示されるこの研究の4つのアームのうちの1つに配置する。洗い出し相が完了した後、登録基準に応じる被験者にホルター(Holter)監視のよう な24時間の外来心電図(ECG)、トレッドミルのような運動ストレス試験及びPET(光子放出断層撮影)走査を用いる心筋灌流の評価を受けさせ、各々の被験者について基準線を確立する。ストレス試験を実施するときには、技術者がトレッドミルの速度及びトレッドミルの勾配を制御することができる。一般には、試験の間にトレッドミルの速度及び勾配の角度を増加させる。各々の速度及び勾配を増加させる時間間隔は、一般には、改変ブルース・プロトコル(Bruce Protocol)を用いて決定する。
監視期間が終了した後、被験者に以下の調査を受けさせる:(1)24時間の外来ECG、例えば、ホルター監視;(2)運動ストレス試験(例えば、前記改変ブルース・プロトコルを用いるトレッドミル);及び(3)PET走査を用いる心筋灌流の評価。患者は痛みのある虚血性現象及びニトログリセリン消費の日記を付ける。一般には、試験の持続期間中に患者が襲われた狭心症発作の数を正確に記録することが望ましい。患者は、一般には、狭心症発作の痛みを和らげるためにニトログリセリンを摂取するため、患者がニトログリセリンを摂取した回数によって狭心症発作回数の合理的に正確な記録が得られる。
本発明の薬物の組み合わせの有効性を立証し、本発明の薬物の組み合わせの投与量を決定するため、試験を実施する者が記述される試験を用いて被験者を評価する。成功した治療では、ECGによって検出される虚血性現象の症例が減少し、被験者がトレッドミルでより長時間又はより高い強度レベルで運動し、もしくはトレッドミルで痛みなしに運動することができ、又は光放出断層撮影(PET)でより良好な灌流が見られ、もしくは灌流不足が少なくなる。
高血圧症及び高脂血症を組み合わせて患う哺乳動物(例えば、ヒト)における高血圧症及び高脂血症の治療での本発明の化合物の医薬としての有用性は、通常の検定及び以下に記載される臨床プロトコルにおける本発明の化合物の活性によって立証される。
この研究は、穏やかな、中程度の、又は重度の高血圧症及び高脂血症の患者での高血圧症及び高脂血症の両者の制御における、組み合わせて投与されたアムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩及びアトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩の有効性を示す、二重盲検平行アーム無作為化研究である。
各々の被験者を10ないし20週間、好ましくは14週間評価する。約400ないし800名の被験者を評価してこの研究を完了させるのに十分な被験者をこのスクリーニングにおいて用いる。
験者のLDLが130以上であるならばその被験者は高脂血症を患うものと考えられる。
陽性危険因子には、(1)45歳を超える男性、(2)ホルモン置換治療(HRT)を受けていない55歳を超える女性、(3)早発性心血管疾患の家族歴、(4)被験者が現在喫煙者である、(5)被験者が糖尿病を患う、(6)45未満のHDL、及び(7)被験者が高血圧症を患う、が含まれる。60を上回るHDLは陰性危険因子と考えられ、上述の陽性危険因子のうちの1つを相殺する。
高血圧症の存在は、90を上回る着席拡張期血圧(BP)又は140を上回る着席収縮期BPによって立証される。全ての血圧は、一般には、5分間隔で行われる3回の測定の平均として決定される。
被験者を上記登録基準の遵守についてスクリーニングする。全てのスクリーニング基準を満たした後、被験者を現在の降圧薬及び脂質低下剤の投薬から洗い出し、NCEP ATP IIステップ1食事療法に配置する。NCEP ATP II(成人治療パネル(adult treatment panel)、第2版)ステップ1食事療法は、総カロリー摂取量の特定の割合
として消費され得る飽和及び不飽和脂肪の量を記載する。“洗い出し”という用語は、このスクリーニングに関して用いられる場合、現在の降圧剤及び脂質低下剤の投薬を中止し、これらの薬物の実質的に全てを被験者の身体から排除することを意味する。新たに診断した被験者は、一般には、試験が開始されるまで未処置のままにする。これらの被験者もNCEPステップ1食事療法に配置する。4週間の洗い出し及び食事安定化期間の後、被験者に以下の基準線調査を受けさせる:(1)血圧及び(2)絶食脂質スクリーニング。絶食脂質スクリーニングでは被験者の絶食状態での基準線脂質レベルが決定される。一般には、被験者に12時間食物を絶たせ、その時点で脂質レベルを測定する。
有害な心臓の現象の危険性がある哺乳動物(例えば、ヒト)での心臓の危険の管理における本発明の化合物の医薬としての有用性は、通常の検定及び以下に記載される臨床プロトコルにおける本発明の化合物の活性によって立証される。
この研究は、組み合わせて投与されたアムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩及びアトルバスタチン又は薬学的に許容し得る塩の有効性が、将来的な心血管の現象を患う危険性がある被験者における将来的な現象の算出された危険性全体を減少させる上で有効であることを示す、二重盲検平行アーム無作為化研究である。この危険性はフラミンガム・リスク式を用いて算出する。被験者は、フラミンガム・リスク式による算出で平均を超えて1より大きい標準偏差を有する場合、将来的な心血管現象を患う危険性があるものとみなされる。この研究は、穏やかから中程度の高血圧症及び高脂血症の両者の患
者において高血圧症及び高脂血症の両者を制御することによって心血管の危険性を制御する上でのアムロジピン及びアトルバスタチンの固定された組み合わせの効力を評価するのに用いられる。
各々の被験者を10ないし20週間、好ましくは14週間評価する。約400ないし800名の被験者を評価して研究を完了させるのに十分な被験者を募集する。
ンガム・ハート・スタディは特定の危険因子を冠状動脈心臓疾患の発症の予測に用いることができることを示す、成人男性及び女性の進行中の有望な研究である。フラミンガム・ポピュレーション(Framingham Population)の基準を超える1より大きい標準偏差の年
齢、性別、収縮期及び拡張期血圧、喫煙習慣、炭水化物不耐性の存在もしくは不在、左心室肥大の存在もしくは不在、血清コレステロール及び高密度リポタンパク質(HDL)が、患者が有害な心臓の現象の危険性があるかどうかを決定する上で全て評価される。これらの危険因子の値をフラミンガム・リスク式に挿入して計算し、被験者に将来的な心血管現象の危険性があるかどうかを決定する。
被験者を上述の登録基準の遵守についてスクリーニングする。全てのスクリーニング基準を満たした後、患者を現在の降圧剤及び脂質低下剤の投薬並びにスクリーニングの結果に影響する他のあらゆる投薬から洗い出す。次に、患者を上述のNCEP ATP IIステップ1食事療法に配置する。新たに診断した被験者は、一般には、試験が開始されるまで未処置のままにする。これらの被験者もNCEP ATP IIステップ1食事療法に配置する。4週間の洗い出し及び食事安定化期間の後、被験者に以下の基準線調査を受けさせる:(1)血圧;(2)絶食;(3)脂質スクリーニング;(4)グルコース寛容試験;(5)ECG;及び(6)心臓超音波診断。これらの試験は当業者に公知の標準手順を用いて行う。ECG及び心臓超音波診断は、一般には、左心室肥大の存在又は不在を測定するのに用いる。
塩及びアトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩の有効性を示す上記検定は、本発明の化合物の活性をそれらの間で、及び他の既知化合物の活性と比較することが可能な手段をも提供する。これらの比較の結果は、そのような疾患を治療するための、ヒトを含む哺乳動物における投与量レベルの決定に有用である。
を、その被験者の病歴及びその被験者における疾患、例えば、糖尿病の存在に基づいて容易に決定することができる。本明細書及び添付の請求の範囲に記載される全ての用量は一日用量である。
一般には、本発明によると、ベシル酸アムロジピンは一般に約2.5mgないし約20mgの投与量で投与する。好ましくは、ベシル酸アムロジピンは約5mgないし約10mgの投与量で投与する。当業者は、ベシル酸アムロジピンの遊離塩基形態又は他の塩形態を本発明において用いることができることを認めるであろう。ベシル酸アムロジピンのこれらの他の形態又は遊離塩基形態又は他の塩形態の投与量の算出は関与する種の分子量に対して単純に比をとることによって容易に達成される。
一般には、本発明によると、アトルバスタチンは約2.5mgないし約160mgの投与量で投与する。好ましくは、アトルバスタチンは約10mgないし約80mgの投与量で投与する。当業者は、アトルバスタチンカルシウムの遊離塩基形態又は他の塩形態を本発明において用いることができることを認めるであろう。アトルバスタチンカルシウムのこれらの他の形態又は遊離塩基形態又は他の塩形態の投与量の算出は関与する種の分子量に対して単純に比をとることによって容易に達成される。
本発明の組み合わせは、制御放出処方、例えば、徐放又は高速放出処方で投与することもできる。本発明の組み合わせのこのような制御放出投与処方は当業者に公知の方法を用いて調製することができる。好ましい投与方法は、被験者の状態及び必要条件を評価した後、付き添い医師又は他の当業者が決定する。アムロジピンの一般に好ましい処方はNorvasc(登録商標)である。アトルバスタチンの一般に好ましい処方はLipitor(登録商標)である。
特定の量の活性成分を用いて様々な医薬組成物を調製する方法は当業者に公知であり、又は本開示に照らして明らかであろう。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences,
Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th
Edition (1975)を参照。
本発明は別々に投与することができる活性成分の組み合わせを用いる疾患及び状態の治療に関するため、本発明は別々の医薬組成物をキットの形態で組み合わせることにも関する。このキットは2つの別々の医薬組成物を含む:アムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩及びアトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩。このキットはこれらの別々の組成物を収容するための容器手段、例えば、分割ボトル又は分割ホイル包みを含むが、これらの別々の組成物は単一の分割されていない容器内に収容されていてもよい。典型的には、キットはこれらの別々の成分の投与についての指示書を含む。このキット形態は、これらの別々の成分を好ましくは異なる剤形(例えば、経口及び非経口)で投与するか、異なる投与間隔で投与するか、又は処方する医師が組成物の個々の成分の滴定を望む場合に特に有利である。
本発明はここに記載される特定の態様に限定されるものではなく、以下の請求の範囲によって定義されるこの新規概念の精神及び範囲から逸脱することなく様々な変更及び変形をなし得ることは理解されるべきである。
Claims (19)
- (a)アムロジピン又はその薬学的に許容し得る酸付加塩;及び
(b)アトルバスタチン又はその薬学的に許容し得る塩、
を含む、高血圧症及び高脂血症の治療用組成物。 - (a)がベシル酸アムロジピンである請求項1に記載の組成物。
- (b)がアトルバスタチンのヘミカルシウム塩である請求項1又は2に記載の組成物。
- (a)が、ベシル酸アムロジピンであり、1日の用量が2.5〜20mgである、請求項1乃至3のいずれか1項に記載の組成物。
- (b)が、アトルバスタチンとして換算した場合、1日の用量が2.5〜160mgである、請求項1乃至4のいずれか1項に記載の組成物。
- (a)ベシル酸アムロジピン及び
(b)アトルバスタチンのヘミカルシウム塩、
を含む、狭心症の治療用組成物。 - (a)が、ベシル酸アムロジピンであり、1日の用量が2.5〜20mgである、請求項6に記載の組成物。
- (b)が、アトルバスタチンとして換算した場合、1日の用量が2.5〜160mgである、請求項6又は7に記載の組成物。
- (a)ベシル酸アムロジピン及び
(b)アトルバスタチンのヘミカルシウム塩、
を含む、アテローム硬化症の治療用組成物。 - (a)のベシル酸アムロジピンの1日の用量が2.5〜10mgである、請求項9に記載の組成物。
- (b)が、アトルバスタチンとして換算した場合、その1日の用量が2.5〜80mgである、請求項9又は10に記載の組成物。
- (a)ベシル酸アムロジピン及び
(b)アトルバスタチンのヘミカルシウム塩、
を含む、心臓のリスク管理用組成物。 - (a)のベシル酸アムロジピンの1日の用量が2.5〜10mgである、請求項12に記載の組成物。
- (b)が、アトルバスタチンとして換算した場合、その1日の用量が2.5〜80mgである、請求項12又は13に記載の組成物。
- 錠剤又はカプセル剤である、請求項1乃至14のいずれか1項に記載の組成物。
- 高血圧症及び高脂血症の治療用医薬の製造における、(a)アムロジピン又はその薬学的に許容し得る酸付加塩;及び(b)アトルバスタチン又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
- 狭心症の治療用医薬の製造における、(a)アムロジピン又はその薬学的に許容し得る酸付加塩;及び(b)アトルバスタチン又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
- アテローム硬化症の治療用医薬の製造における、(a)アムロジピン又はその薬学的に許容し得る酸付加塩;及び(b)アトルバスタチン又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
- 心臓のリスク管理用医薬の製造における、(a)アムロジピン又はその薬学的に許容し得る酸付加塩;及び(b)アトルバスタチン又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
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