KR20010033003A

KR20010033003A - 스타틴-카르복시알킬에테르 병용 제제

Info

Publication number: KR20010033003A
Application number: KR1020007006355A
Authority: KR
Inventors: 챨스 래리 비스게이어; 로저 쇼필드 뉴턴
Original assignee: 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인; 워너-램버트 캄파니
Priority date: 1997-12-12
Filing date: 1998-11-20
Publication date: 2001-04-25
Also published as: CR5926A; DK1045691T3; JP2002508320A; ATE285762T1; IS2150B; EP1045691A1; DE69828442T2; PA8464601A1; HUP0004547A3; NO20002966L; WO1999030704A1; IS5445A; AU754089B2; PL341066A1; CA2304612A1; CO4970816A1; AR017851A1; ES2230733T3; HN1998000185A; UY25299A1

Abstract

본 발명은 트리글리세라이드를 감소시키고 HDL을 증가시키는 카르복시알킬에테르 및 HMG-CoA 환원효소를 억제하여 LDL을 감소시키는 스타틴을 포함하는 혈관계 질환의 치료에 유용한 제약 조성물이다.

Description

스타틴-카르복시알킬에테르 병용 제제{Statin-Carboxyalkylether Combinations}

여러 임상연구를 통해 포유동물의 특정 형태의 콜레스테롤을 감소시키는 것이 혈중 콜레스테롤이 정상 수치보다 높은 개체뿐 아니라, 콜레스테롤이 정상 수치인 개체 모두의 심장마비, 급사 및 앙기나(angina)의 치료 및 예방에 효과적이라는 것이 확인되었다. 유해한 콜레스테롤 형태인 LDL을 감소시키는 것은 관상동맥 심장 질환, 아테롬성 경화증, 심근경색, 발작, 뇌경색 및 심지어 풍선형 혈관형성술에 따른 재발협착증과 같은 심혈관 질환을 앓고 있거나 발병할 위험이 높은 환자를 치료하는 의사의 주요 목표 중 하나이다. 많은 의사들이 콜레스테롤 수치가 정상인 건강한 개체의 예방 치료로 콜레스테롤 저하제를 사용함으로써 심혈관 질환의 발병을 막고 있다.

가장 통상적으로 사용되는 콜레스테롤 저하제는 스타틴이다. 이 스타틴은 콜레스테롤 생합성 경로에서 초기 단계이자 속도-제한 단계인 HMG-CoA가 메발로네이트로 전환되는 것을 촉매하는 효소인 3-히드록시-3-메틸클루타릴 조효소 A(HMG-CoA) 환원효소를 억제하는 화합물이다.

포유동물에서 자연적으로 형성되는 혈중 콜레스테롤에는 여러 형태가 있다. 일부 형태는 "유해한" 콜레스테롤로 간주되고, 다른 형태는 "좋은" 콜레스테롤로 간주되며 이는 양호한 건강 상태에 필수적이다. 좋은 콜레스테롤 형태는 HDL로 알려져 있다. 유해한 콜레스테롤은 LDL이다. 주요 유해한 형태인 LDL 콜레스테롤의 다른 형태는 리포프로테인(a) 또는 "Lp(a)"로 불리는 변형 LDL이다. Lp(a) 수치가 높으면 위험하고, 심혈관 질환을 유발할 수 있으며, 심장 질환으로 인한 사망의 주요 위험 요소 중 하나이다.

전세계적으로 관상동맥 심장 질환, 발작 및 심지어 말초 혈관 질환과 같은 혈관계 질환이 사망 및 장애의 주요 원인으로 남아 있기 때문에, 이들 질환의 발병을 실제적으로 예방할 수 있는 약제뿐 아니라 신규한 개선된 치료방법을 개발할 필요가 있다.

스타틴과 카르복시알킬에테르의 병용 제제를 투여함으로써 혈관계 질환을 치료 및 예방할 수 있다는 것이 본 발명에 이르러 밝혀지게 되었다. 통상적인 카르복시알킬에테르는 본 명세서의 참고문헌으로 인용된 미국 특허 제 5,648,387호에 기재되어 있다.

본 발명은 저밀도 리포프로테인(LDL) 콜레스테롤의 혈장 수치를 감소시키는 것으로 공지된 스타틴 화합물과 고밀도 리포프로테인(HDL) 콜레스테롤을 증가시키는 화합물인 카르복시알킬에테르의 병용 제제에 관한 것이다. 이 병용 제제는 혈관계 질환 및 진성 당뇨병 치료에 유용하다.

〈발명의 개요〉

본 발명은 유효량의 스타틴과 유효량의 카르복시알킬에테르를 포함하는 제약 조성물을 제공하는 것이다. 보다 특히, 본 발명은 스타틴과 화학식 I의 카르복시알킬에테르의 병용 제제이다.

상기 식에서,

n 및 m은 독립적으로 2 내지 9의 정수이고,

R₁, R₂, R₃및 R₄는 독립적으로 C₁-C₆알킬, C₁-C₆알케닐, C₂-C₆알키닐이며, R₁및 R₂는 결합된 탄소와 함께 탄소수 3 내지 6의 환형탄소 고리를 형성할 수 있고, R₃및 R₄는 결합된 탄소와 함께 탄소수 3 내지 6의 환형탄소 고리를 형성할 수 있고,

Y₁및 Y₂는 독립적으로 COOH, CHO, 테트라졸 및 COOR₅(여기서, R₅는 C₁-C₆알킬, C₂-C₆알케닐, C₂-C₆알키닐임)이며,

상기 알킬, 알케닐 및 알키닐기는 할로, 히드록시, C₁-C₆알콕시 및 페닐기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수도 있다.

본 발명에 사용하기에 바람직한 화합물은 n 및 m이 동일한 정수이고, R₁, R₂, R₃및 R₄가 각각 알킬인 상기 화학식의 화합물이다.

보다 바람직한 화합물은 Y₁및 Y₂가 독립적으로 COOH 또는 COOR₅(여기서, R₅는 알킬임)인 화합물이다.

사용하기에 가장 바람직한 화합물은 화학식 II의 화합물이다.

상기 식에서, n 및 m은 각각 2, 3, 4 또는 5로부터 선택된 정수이며, 이상적으로는 4 또는 5인 것이다.

특별히 바람직한 화합물은 화학식 III의 화합물이다.

본 발명의 병용 제제는 화학식 I의 산의 제약상 허용가능한 염도 사용할 수 있다.

화학식 I의 화합물과 병용되는 전형적인 스타틴으로는 아토르바스타틴(atorvastatin), 심바스타틴(simvastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 세리바스타틴(cerivastatin), 메바스타틴(mevastatin), 벨로스타틴(velostatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 달바스타틴(dalvastatin) 및 플루인도스타틴(fluindostatin)이 포함된다. 이 스타틴은 제약상 허용가능한 염으로서 사용될 수 있다.

본 발명의 특히 바람직한 조성물은 화학식 II의 카르복시알킬에테르를 아토르바스타틴 칼슘, 프라바스타틴 나트륨, 심바스타틴, 로바스타틴 및 세리바스타틴으로부터 선택된 스타틴과 함께 사용하는 것이다. 가장 바람직한 조성물은 아토르바스타틴과 함께 화학식 III의 화합물을 사용하는 것이다.

또한, 본 발명은 말초 혈관 질환, 관상동맥 심장 질환, 발작 및 재발협착증과 같은 심혈관 질환의 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 Lp(a), 혈장 트리글리세라이드, 초저밀도 리포프로테인(VLDL) 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤 및 아포리포프로테인 B를 감소시키는 방법을 제공한다. 본 발명은 혈장 HDL 콜레스테롤, 아포리포프로테인 A-I 및 아포리포프로테인 E를 증가시키는 방법을 추가적으로 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 병용 제제를 투여하여 인슐린 민감성을 증가시킴으로써 인슐린 비의존 진성 당뇨병의 치료 및 예방 방법을 제공한다.

〈발명의 상세한 설명〉

본 발명자들은 스타틴과 카르복시알킬에테르의 병용 제제가 놀랍게도 진성 당뇨병뿐 아니라 혈관계 질환의 치료 및 예방에 효과적인 조성물을 제공한다는 것을 알게 되었다. 상기에 언급된 것과 같이, 본 명세서에 사용된 "카르복시알킬에테르"는 본 명세서의 참고문헌으로 인용된 미국 특허 제5,648,387호에 기재된 것과 같은 화합물이다. 화합물은 유리 산, 염 형태, 테트라졸릴 유사체 또는 알데히드 유사체일 수 있다.

본 발명의 병용 제제의 나머지 활성 성분은 스타틴이다. 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 용어 "스타틴"은 용어 "3-히드록시-3-메틸글루타릴-조효소 A 환원효소 억제제" 및 "HMG-CoA 환원효소 억제제"와 동의어이다. 이들 세가지 용어는 명세서 및 첨부된 청구범위에서 서로 교환되어 사용될 수 있다. 이들 동의어가 암시하는 바와 같이, 스타틴은 3-히드록시-3-메틸글루타릴-조효소 A 환원효소의 억제제이고, 혈장 콜레스테롤의 수치를 저하시키는데 효과적이다. 스타틴 및 이의 제약상 허용가능한 염은 포유동물, 특히 인간에서 저밀도 리포프로테인 콜레스테롤(LDL-C) 수치를 저하시키는데 특히 유용하다.

본 발명에 사용하기에 적합한 HMG-CoA 환원효소 억제제에는 심바스타틴, 프라바스타틴, 리바스타틴, 메바스타틴, 플루인도스타틴, 세리바스타틴, 벨로스타틴, 플루바스타틴, 달바스타틴, 디히드로콤팩틴, 콤팩틴 또는 로바스타틴; 또는 심바스타틴, 프라바스타틴, 리바스타틴, 세리바스타틴, 메바스타틴, 플루인도스타틴, 벨로스타틴, 플루바스타틴, 달바스타틴, 디히드로콤팩틴, 콤팩틴 또는 로바스타틴의 제약상 허용가능한 염이 포함되나, 이로 한정되는 것은 아니다. 그러나, 아토르바스타틴 칼슘이 본 병용 제제에 사용하기에 특히 바람직한 스타틴이다. 본 명세서에 참고문헌으로 인용된 미국 특허 제5,273,995호를 참조한다.

본 명세서에 개시되어 있는 스타틴은 당업자에게 널리 공지된 방법을 통해 제조된다. 구체적으로 심바스타틴은 본 명세서에 참고문헌으로 인용된 미국 특허 제4,444,784호에 개시되어 있는 방법에 따라 제조될 수 있다. 프라바스타틴은 본 명세서에 참고문헌로 인용된 미국 특허 제4,346,227호에 개시되어 있는 방법에 따라 제조될 수 있다. 세리바스타틴은 본 명세서에 참고문헌으로 인용된 미국 특허 제5,502,199호에 개시되어 있는 방법에 따라 제조될 수 있다. 별법으로 세리바스타틴은 유럽 특허 출원 공개 번호 제EP617019호에 개시되어 있는 방법에 따라 제조될 수 있다. 메바스타틴은 본 명세서에 참고문헌으로 인용된 미국 특허 제3,983,140호에 개시되어 있는 방법에 따라 제조될 수 있다. 벨로스타틴은 본 명세서에 참고문헌으로 인용된 미국 특허 제4,448,784호 및 미국 특허 제4,450,171호에 개시되어 있는 방법에 따라 제조될 수 있다. 플루바스타틴은 본 명세서에 참고문헌으로 인용된 미국 특허 제4,739,073호에 개시되어 있는 방법에 따라 제조될 수 있다. 콤팩틴은 본 명세서에 참고문헌으로 인용된 미국 특허 제4,804,770호에 개시되어 있는 방법에 따라 제조될 수 있다. 로바스타틴은 본 명세서에 참고문헌으로 인용된 미국 특허 제4,231,938호에 개시되어 있는 방법에 따라 제조될 수 있다. 달바스타틴은 유럽 특허 출원 공개 번호 제738510 A2호에 개시되어 있는 방법에 따라 제조될 수 있다. 플루인도스타틴은 유럽 특허 출원 공개 번호 제363934 A1호에 개시되어 있는 방법에 따라 제조될 수 있다. 디히드로콤팩틴은 본 명세서에 참고문헌으로 인용된 미국 특허 제4,450,171호에 개시되어 있는 방법에 따라 제조될 수 있다.

상기 스타틴 중 어떤 것은 유리 카르복실산 또는 유리 아민기를 화학 구조의 일부로 함유한다는 것을 알 수 있을 것이다. 또한, 본 발명의 범위내의 어떤 스타틴은 유리 카르복실산 형태와 평형상태로 존재하는 락톤 잔기를 함유한다. 이들 락톤은 락톤의 제약상 허용가능한 염을 제조함으로써 카르복실산염으로 유지될 수 있다. 이렇듯, 본 발명은 이들 카르복실산 또는 아민기의 제약상 허용가능한 염을 포함한다. "제약상 허용가능한 염"이라는 표현은 제약상 허용가능한 산부가염 및 제약상 허용가능한 양이온염을 모두 포함한다. "제약상 허용가능한 양이온염"이라는 표현은 알칼리 금속염(예를 들어, 나트륨 및 칼륨), 알칼리 토금속염(예를 들어, 칼슘 및 마그네슘), 알루미늄염, 암모늄염, 및 벤자틴(N,N'-디벤질에틸렌디아민), 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민), 베네트아민(N-벤질페네틸아민), 디에틸아민, 피페라진, 트로메타민(2-아미노-2-히드록시메틸-1,3-프로판디올) 및 프로카인과 같은 유기 아민과의 염으로 정의되나, 이로 한정되는 것은 아니다. "제약상 허용가능한 산부가염"이라는 표현은 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 황산수소염, 인산염, 인산수소염, 인산이수소염, 아세트산염, 숙신산염, 시트르산염, 메탄술포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔술포네이트(토실레이트)염으로 정의되나, 이로 한정되는 것은 아니다.

유리 카르복실산 함유 스타틴의 제약상 허용가능한 양이온염은 공용매 중에서 스타틴의 유리산 형태를 적절한 염기, 보통 1 당량과 반응시킴으로써 쉽게 제조될 수 있다. 통상적인 염기는 소듐 히드록시드, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 소듐 히드리드, 포타슘 메톡시드, 마그네슘 히드록시드, 칼슘 히드록시드, 벤자틴, 콜린, 디에탄올아민, 피페라진 및 트로메타민이다. 농축하여 건조시키거나 비용매를 첨가하여 염을 단리한다. 여러 경우에, 염은 바람직하게는, 목적하는 양이온염이 침전되는 용매(예를 들어, 에틸 아세테이트)를 사용하여 산 용액을 여러 양이온(나트륨 에틸헥사노에이트, 칼륨 에틸헥사노에이트, 마그네슘 올레에이트) 염 용액과 혼합함으로써 제조하거나, 또는 농축하고(하거나) 비용매를 첨가하여 단리할 수 있다.

유리 아민기를 함유하는 스타틴의 제약상 허용가능한 산부가염은 스타틴의 유리 염기 형태를 적절한 산과 반응시킴으로써 쉽게 제조할 수 있다. 염이 일염기산의 염(예를 들어, 염산염, 브롬화수소산염, p-톨루엔술포네이트, 아세테이트), 이염기산의 수소 형태의 염(예를 들어, 황산수소염, 숙신산염), 또는 삼염기산의 이수소 형태의 염(예를 들어, 인산이수소염, 시트르산염)인 경우, 산을 1 몰 당량 이상, 보통 과량 몰을 사용한다. 그러나, 황산염, 헤미숙신산염, 인산수소염 또는 인산염과 같은 염을 원할 때는, 산을 적절하고 정확한 화학적 당량으로 사용하는 것이 일반적일 것이다. 유리 염기 및 산은 보통 목적하는 염이 침전하게 되는 공용매 중에 합하거나, 또는 농축하고(하거나) 비용매를 첨가하여 단리할 수 있다.

또한, 카르복시알킬에테르 및 이의 제약상 허용가능한 산부가염은 수화물 또는 용매화물로 제조할 수 있다. 나아가, 본 발명의 스타틴 및 본 발명의 스타틴의 제약상 허용가능한 염도 수화물 및 용매화물로 제조할 수 있다. 상기 수화물 및 용매화물도 본 발명의 범위내에 속한다.

본 발명의 병용제 및 방법은 아테롬성 경화증, 협심증, 및 포유동물, 특히 인간에서 고혈압 및 과지질혈증이 모두 나타나는 특징을 지닌 증상을 예방 및 치료하는 약품으로서 치료 용도에 적합하다. 또한, 이러한 질환 및 증상들이 심장 질환 및 심장의 유해 증상의 발생과 밀접하게 관련되어 있으므로, 아테롬성 경화증 치료제, 앙기나 치료제, 고혈압 치료제 및 과지질혈증 치료제로서의 이들의 작용에 의해 심장의 유해 증상의 발생 위험이 있는 개체 및 심장의 유해 증상으로 고통받고 있는 개체에서 심장 질환의 위험을 조절하는데 유용하다.

본 발명의 조성물의 포유동물(예를 들어, 인간)의 아테롬성 경화증 치료제로서의 유용성을 통상적인 분석 및 하기 기재된 임상 프로토콜에서의 본 발명 화합물의 효능을 통해 입증된다.

〈실시예 1〉

단독 투여 및 병용 투여시 아토르바스타틴 칼슘(CI-981) 및 화학식 III의 화합물(CI-1027)의 대사 효과를 하기 방법에 따라 래트를 이용하여 평가하였다.

체중이 201 내지 225 g인 수컷 스프라구-돌리(Sprague-Dawley) 래트를 찰스 리버(Charles River) 실험실로부터 구입하였다. 이 동물에게 고 콜레스테롤 사료(랄스톤 푸리나 사료(Ralston Purina Chow 150))를 급식시키고, 물을 자유롭게 주었다. 아토르바스타틴 칼슘(CI-981, 30 mg/kg) 및 6,6'-옥시비스(2,2-디메틸헥산산 칼슘 염(CI-1027, 30 mg/kg)을 1.5%의 카르복시메틸셀룰로오즈(나트륨염, 저밀도, 시그마 아이템(Sigma item) C-8758, 미저리주 세인트 루이스)와 0.2%의 트윈-20(Tween-20: 시그마 아이템 P-1379, 미저리주 세인트 루이스)의 혼합물에 각각 현탁시키고, CI-981 30 mg/kg과 CI-1027 30 mg/kg의 배합물도 동혼합물에 현탁시켰다. 14일 동안 매일 오전 6:00 내지 9:00 사이에 각 시험 동물에게 상기 현탁액을 경구용 가바즈로 투여(각 투약제를 8 마리의 시험동물[N=8]에게 투여)하였다. 대조 동물군(N=8)에게는 부형제만 투여하였다. 14일간의 치료 혈액 샘플을 채취한 후, 지질 및 리포프로테인의 혈장 수치를 측정하였다. 결과는 하기 표 1에 나타나 있다.

사료를 먹인 래트에게 CI-981, CI-1027, 및 CI-981+CI-1027 배합물을 2주 처치한 효과
처치군	mg/kg/일	N	트리글리세라이드(mg/dL)	총 콜레스테롤(mg/dL)	VLDL(mg/dL)	LDL(mg/dL)	HDL(mg/dL)	HDL/VLDL + LDL
대조군		8	118±11	41±1	6.1±0.6	11.3±0.8	23±1	1.37±0.10
CI-981	30	8	87±11	49±3	7.9±1.0	19.1±1.6	22±2	0.86±0.11
CI-1027	10	8	58±9	58±4	3.2±0.6	3.4±0.4	52±4	8.57±0.99
CI-981+CI-1027	30/10	8	63±8	49±2	5.6±1.0	11.1±1.7	33±2	2.59±0.62

하기 표 2는 대조군에 대한 처치군의 변화율(%)을 보여준다.

사료를 먹인 래트에서 CI-981, CI-1027, 및 CI-981+CI-1027 배합물에 의한 대조군으로부터의 백분율 변화
	mg/kg/일	N	트리글리세라이드(변화율%)	총 콜레스테롤	VLDL	LDL	HDL	HDL/VLDL + LDL
대조군		8	0	0	0	0	0	0
CI-981	30	8	-26	+19	+30	+69	-4	-37
CI-1027	10	8	-51	+42	-48	-70	+126	+536
CI-981+CI-1027	30/10	8	-47	+19	-8	-2	+43	+89

〈실시예 2〉

유전자 변형 마우스를 이용하여 상기 실험을 반복하였다. 즉, LDL 수용체 녹아웃(knockout) 마우스를 잭슨(Jackson) 실험실로부터 구입하였다. 군집을 이루어 유지시켰다. 실험을 위해 암컷 마우스를 선별하여, 정상 사료(랄스톤 푸리나)를 급식시키고 물을 자유롭게 주었다. 실험하기 전 및 동안에 온도가 조절되는 방(24℃)에서 12시간의 명암 사이클(매일 오전 6:00에 불을 켰음) 하에 우리 당 2 내지 4 마리의 마우스를 넣었다. 시험 화합물을 상기 실시예 1에 기재된 동일한 부형제(1.5%의 카르복시메틸셀룰로오즈 및 0.2%의 트윈-20) 중에 현탁시켜 제제화하였다. CI-981 및 CI-1027 모두 각각 30 및 60 mg/kg으로 제제화하였다. CI-981 + CI-1027 배합물을 30 mg/kg CI-981 + 30 mg/kg CI-1027 및 60 mg/kg CI-981 + 60 mg/kg CI-1027 투여량으로 제제화하였다. 10 마리의 동물(N=10)을 대조군으로 사용하였고, 부형제만을 투여하였다. 10 마리의 마우스로 이루어진 제1 군에게는 CI-981만을 투여하고, 10 마리의 마우스로 이루어진 제2 군에게는 CI-1027만을 투여하고, 10 마리의 마우스로 이루어진 제3 군에게는 CI-981 + CI-1027 배합물(30 mg/kg + 30 mg/kg)을 투여하고, 10 마리의 마우스로 이루어진 제4 군에게는 CI-981 + CI-1027 배합물(60 mg/kg + 60 mg/kg)을 투여하였다. 14일 동안 매일 오전 6:00 내지 9:00 사이에 시험 동물에게 경구용 가바즈로 시험 화합물을 투여하였다. 마지막 14일에는 이 동물들을 희생시켜 혈액 샘플을 채취하고, 지질 및 리포프로테인에 대해서 분석하였다. 결과는 하기 표 3에 나타나 있다.

수용체 녹아웃 마우스에게 CI-981, CI-1027, 및 CI-981+CI-1027 배합물을 2주 처치한 효과
	mg/kg/일	N	트리글리세라이드(mg/dL)	총 콜레스테롤(mg/dL)	VLDL(mg/dL)	LDL(mg/dL)	HDL(mg/dL)	HDL/VLDL + LDL
대조군		10	79±7	329±23	6.3±0.5	246±20	76±6	0.32±0.03
CI-981	60	10	86±5	261±23	11.8±2.4	192±24	57±5	0.33±0.04
CI-1027	60	10	110±20	208±13	11.2±4.0	110±12	85±11	0.84±0.15
CI-981+CI-1027	30/30	10	88±9	173±10	8.1±2.0	104±9	62±5	0.6±0.08
CI-981+CI-1027	60/60	10	90±7	139±12	8.5±2.7	70±8	60±3	0.83±0.07

하기 표 4는 대조군에 대한 처치군의 변화율(%)을 보여준다.

수용체 녹아웃 마우스에서 CI-981, CI-1027 및 CI-981+CI-1027 배합물에 의한 대조군으로부터의 백분율 변화
	mg/kg/일	N	트리글리세라이드(mg/dL)	총 콜레스테롤(mg/dL)	VLDL(mg/dL)	LDL(mg/dL)	HDL(mg/dL)	HDL/VLDL + LDL
대조군		10	0	0	0	0	0	0
CI-981	60	10	9	-21	87	-22	-25	3
CI-1027	60	10	39	-37	78	-55	12	162
CI-981+CI-1027	30/30	10	11	-47	29	-58	-19	88
CI-981+CI-1027	60/60	10	14	-58	35	-72	-21	159

〈실시예 3〉

화학식 III의 화합물 및 스타틴을 단독 투여 및 병용 투여시의

아테롬성 경화증 치료 효과

이 연구는 관상 동맥 질환 및 경동맥 질환의 진행/역행(regression)에 대한 화학식 III의 화합물(화합물 III) 또는 이의 제약상 허용가능한 염과 스타틴의 병용 효과에 대한 계획적 무작위 평가이다. 이 연구는 화학식 III의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 산부가염과 아토르바스타틴 칼슘과 같은 스타틴의 병용 제제가 질환이 발병한 피검대상의 기존 관상 동맥 질환(CAD)의 진행을 늦추거나 정지시키거나, 또는 역행시키는데 효과적임을 보여주기 위한 것이며, 이러한 효과는 관상혈관조영술 또는 경동맥 초음파 검사 결과의 변화로 입증된다.

이 연구는 이중맹 위약-조절(placebo-controlled) 시험으로 최소 약 500 명, 바람직하게는 약 780 내지 약 1200 명에게 수행된 관상동맥 심장 질환의 혈관조영사진 조사이다. 약 1200 명에게 이 연구를 수행하는 것이 특히 바람직하다. 하기 기재된 특정 허용 기준을 충족하는 대상을 연구에 이용한다.

허용 기준: 이 시험을 받는 피검대상은 특정 기준을 충족해야 한다. 예컨대, 피검대상은 임상적으로 관상동맥조영술을 요하는 18 내지 80살의 성인 남성 또는 여성이어야 한다. 피검대상은 향후 3년간은 중재 시술을 요하지 않을 것으로 판단되는 최소 하나의 부분(경피경관 혈관형성 시술 없음, 바이패스 시술 없음, 또는 심근 경색이 없는 혈관)을 정량적 관상동맥조영술(QCA)로 나중에 평가하였을 때, 30% 내지 50% 정도의 상당한 병변 부위가 혈관 조영사진으로 관찰되어야 한다. 분석을 수행하고 있는 부분은 손상된 적이 없어야 한다. 경피경관 혈관형성술(PTCA)은 풍선형 카테터 삽입을 통해 검사 부분을 손상시키기 때문에, 분석을 위해서는 PTCA 시술을 받은 적이 없는 부분이 필요하다. 분석될 부분은 또한 심근경색(MI)과 같은 혈전증을 앓은 적이 없어야 한다. 따라서, 심근경색이 없는 혈관이 필요하다. 검사 부분으로는 좌측 주요 동맥, 근위(proximal), 중위(mid) 및 원위(distal) 좌전상 하행 동맥, 제1 및 제2 대각방향 분지 동맥, 근위 및 원위 좌측 회선(circumflex) 동맥, 제1 또는 최고 구역 둔연 동맥, 근위, 중위 및 원위 우관상동맥이 포함된다. 피검대상은 혈전증상과 같은 손상 또는 PTCA와 같은 시술이 없다는 전제하에 혈관조영사진을 확인할 때 또는 검사용 혈관조영사진을 받기 이전 석달 이내에 카테터삽입법 또는 방사핵종 뇌실조영법 또는 ECHO 심박동곡선으로 측정시 30%보다 많은 박출율을 나타내야 한다.

일반적으로, 환자의 수 및 어느 한 설비의 물리적 한계 때문에, 다부위에서 연구를 수행한다. 연구에 들어갈 때, 피검대상은 지정된 시험 센터에서 B-모드 경동맥 초음파검사법 및 경동맥 유순도(compliance) 평가뿐 아니라 정량적 관상동맥조영술을 수행한다. 이를 통해 각 피검대상에 대한 기준선을 정한다. 일단 시험에 들어가서는, 피검대상에게 무작위적으로 화학식 III의 화합물(200 mg)과 플라시보, 스타틴(투여량은 사용된 특정 스타틴에 따라 결정되나, 일반적으로 처음에는 80 mg을 투여함)과 플라시보, 또는 화합물 III(200 mg)과 스타틴(80 mg)을 투여한다. 당업자라면 화합물 III의 유리 염기 형태 또는 다른 염 형태 또는 스타틴의 유리 염기 형태 또는 다른 염 형태가 본 발명에 사용될 수 있다는 것을 알 것이다. 이들 다른 형태의 스타틴 및 화합물 III의 투여량은 관여된 화합물류의 분자량에 대한 간단한 비를 구함으로써 쉽게 산출된다. 화합물 III의 양은 경우에 따라 변한다. 일반적으로 피검대상에게 200 mg을 투여하는 것으로 시작하고, 이 사용량은 임상의의 결정에 따라 50 mg정도 소량이 적정될 것이다. 스타틴의 사용량이 이 피검대상에 많은 관심이 있는 의사에 의해 결정된다면 80 mg로 유사하게 적정될 수도 있을 것이다. 피검대상을 1 내지 3년 동안, 일반적으로 바람직하게는 3년 동안 모니터한다. 연구를 수행하는 동안 아테롬성 경동맥 경화증의 B-모드 경동맥 초음파 검사 및 유순도 검사를 규칙적인 간격으로 수행한다.

일반적으로, 여섯달 간격으로 수행하는 것이 적합하다. 통상적으로 이 검사는 B-모드 초음파 기계를 이용하여 수행된다. 그러나, 당업자는 다른 방법으로 이 검사를 수행할 수 있다. 1 내지 3년의 처치 기간이 종료된 후 관상동맥조영술을 수행한다. 새로운 병변이나 기존의 아테롬성 경화증 병변의 진행여부를 기준선 및 처치 후 혈관조영사진 및 손상 경동맥 B-모드 초음파 사진으로 검사한다. 여섯달에 걸친 검사 기간에 대한 기준선으로부터의 변화를 통해 동맥 유순도를 측정한다.

본 연구의 일차 목적은 임상적 관상 동맥 질환에 걸린 피검대상에게 정량적 관상동맥조영술(QCA)로 측정하여 카르복시알킬에테르 또는 제약상 허용가능한 산부가염과 스타틴의 병용 제제가 아테롬성 경화증의 진행을 감소시키는 것을 보이는 것이다. 측정된 동맥의 내강 입구를 QCA로 측정하였다.

이 연구의 일차적인 종료점은 관상 동맥 줄기에서 검사 부분의 평균 지름의 변화이다. 따라서, 동맥 부분의 지름을 그 부분의 길이를 따라 여러 부위에서 측정한다. 다음, 이 부분의 평균 지름을 구한다. 여러 부분의 평균 지름을 측정한 후, 모든 부분의 평균값의 평균을 구하여 평균적인 평균 부분 지름을 구한다. 스타틴 및 화합물 III 또는 제약상 허용가능한 산부가염을 투여한 피검대상의 평균 부분 지름은 한층 완만하게 감소하거나, 완전히 멈추거나, 증가할 것이다. 이러한 결과는 각각 아테롬성 경화증의 진행이 느려졌거나, 아테롬성 경화증의 진행에 변화가 없거나, 아테롬성 경화증이 역행되었음을 나타내는 것이다.

본 연구의 부차적 목적은 시간에 대한 함수로서 평균값으로 12개의 다른 혈관벽 부분에 대해 평균하여 구한 최대 혈관내막-평균 두께 측정치의 기울기(최대 평균)를 측정하여 화합물 III 또는 제약상 허용가능한 산부가염 또는 스타틴을 단독으로 사용한 것에 비해 카르복시알킬에테르 또는 제약상 허용가능한 산부가염 및 스타틴의 병용 제제가 경동맥의 아테롬성 경화증의 진행 속도를 더 늦춘다는 것을 보이는 것이다. 스타틴 및 화합물 III 또는 이의 제약상 허용가능한 산부가염을 투여한 피검대상의 혈관내막-평균 두께는 보다 완만하게 증가하거나, 증가하는 것이 멈추거나, 감소할 것이다. 이러한 결과는 각각 아테롬성 경화증의 진행이 늦추어졌거나, 아테롬성 경화증의 진행이 멈추었거나, 아테롬성 경화증이 역행되었음을 나타낸다. 추가로 이러한 결과를 이용하여 투여량 결정을 도울 수도 있다.

포유동물(예를 들어, 인간)의 협심증 치료약으로서 본 발명의 화합물의 유용성은 통상적인 분석 및 하기 기재된 임상적 검사에서의 본 발명 화합물의 효능을 통해 입증된다.

〈실시예 4〉

앙기나 치료에 있어 단독 투여 및 병용 투여시 화학식 III의

화합물과 스타틴의 효과

이 연구는 화합물 III 또는 이의 제약상 허용가능한 산부가염 및 스타틴의 병용 제제의 앙기나 치료 효과를 보이기 위한 이중맹 병행식 무작위 연구이다.

허용 기준 : 피검대상은 (1) ECG로 확인시 스트레스(stress) 시험 부분에 약 1 밀리미터 이상의 상승, (2) 러닝머신 스트레스 시험을 통한 양성 결과, (3) 초음파로 검사시 새로운 혈관벽 운동성 이상 또는 (4) 확인된 상당한 협착증이 나타난 관상동맥조영사진 중 하나와 같은 심장 허혈증의 객관적인 증거와 함께 전형적 흉부 통증의 병력이 있는 18 내지 80살의 남성 또는 여성이다. 일반적으로 협착증이 약 30 내지 50% 정도이면 상당한 것으로 간주한다.

각 피검대상을 약 10 내지 32주 동안 검사한다. 일반적으로 연구를 마치기 위해서는 10주 이상이 필요하다. 약 200 내지 800 명, 바람직하게는 약 400 명에 대해 연구할 수 있도록 충분한 피검대상을 선별한다. 하기 기재된 허용 조건을 충족하는 피검대상을 선별하여, 4주 동안 연이어서 하기와 같이 수행하였다. 허용 조건을 충족하는 피검대상을 선별한 후, 통상적인 앙기나 치료약을 제거하고, 니트로글리세린, 이소소르비드-5-모노니트레이트 또는 이소소르비드 디니트레이트와 같은 장기간 활성 니트레이트로 안정시켰다. 이 검사에 사용된 "약물 제거(wash out)"라는 용어는 앙기나 치료약이 피검대상의 신체로부터 실질적으로 모두 제거되도록 상기 치료약을 제거하는 것을 의미한다. 바람직하게는 8주 기간으로 약물이 제거되고, 상기 니트레이트의 안정적 투여로 개체는 안정 상태로 된다. 장기간 활성 니트레이트가 안정적으로 투여되고 있는 동안, 1 주 당 1 또는 2회 앙기나 발작이 있는 피검대상에 대해서는 약물 제거 단계를 일반적으로 건너뛰어도 된다. 피검대상을 니트레이트로 안정시킨 후, 계속해서 1 주 당 1 또는 2회의 앙기나 발작이 일어나는 피검대상에 대해서는 무작위화 단계로 들어간다. 무작위화 단계에서, 피검대상을 하기 기재된 연구 중 4 가지 방법 중 하나에 대해 무작위로 배치한다. 약물 제거 단계 종료 후, 허용 기준을 충족한 피검대상에 대해서 홀터(Holter) 모니터링과 같은 24-시간 이동성 심전도를 측정하고, 러닝머신과 같은 스트레스 시험을 수행하고, 양전자사출 단층촬영(PET) 주사법을 이용하여 심근 관류를 검사하여 각 피검대상에 대한 기준선을 정한다. 스트레스 시험 수행시, 러닝머신의 속도 및 러닝머신의 기울기는 기술자에 의해 조절될 수 있다. 일반적으로 러닝머신의 속도와 기울기의 각도가 시험하는 동안 증가한다. 일반적으로 각 속도와 기울기 증가 사이의 각 시간 간격을 브루스(Bruce) 프로토콜 별법을 이용하여 정한다.

기준선 조사가 끝난 후, 피검대상을 (1) 플라시보, (2) 스타틴(약 2.5 내지 약 160 mg), (3) 화합물 III(약 25 내지 약 200 mg) 또는 (4) 상기 투여량의 화합물 III과 스타틴의 병용 투여의 4 가지 방법 중 하나로 시작한다. 다음, 피검대상을 2 내지 24주 동안 모니터한다. 당업자라면 화합물 III의 유리 염기 형태 또는 다른 염 형태 또는 스타틴의 유리 염기 형태 또는 다른 염 형태가 본 발명에 사용될 수 있다는 것을 알 것이다. 스타틴 및 화합물 III의 이들 다른 형태의 투여량은 관여된 화합물류의 분자량에 대한 간단한 비를 구함으로써 쉽게 산출된다.

모니터 기간이 끝난 후, 피검대상에 대해서 (1) 홀터 모니터링과 같은 24-시간 이동성 ECG, (2) 스트레스 시험(예를 들어, 상기 브루스 프로토콜 별법을 이용한 러닝머신) 및 (3) PET 스캐닝을 이용한 심근 관류의 검사를 수행한다. 환자는 통증이 있는 허혈증 사건 및 니트로글리세린 소비량을 매일 기록한다. 일반적으로, 시험이 지속되는 동안 환자의 앙기나 발작 회수를 정확하게 기록하는 것이 바람직하다. 일반적으로 환자는 앙기나 발작의 고통을 완화시키기 위해 니트로글리세린을 투약하기 때문에, 환자가 니트로글리세린을 투약한 횟수는 앙기나 발작에 대한 합당한 정확한 기록을 제공한다.

본 발명의 약물 병용의 효과 및 투여량을 정하기 위해, 시험 수행자가 기재된 시험을 수행하는 동안 피검대상을 평가한다. 성공적인 치료 결과로 ECG 검사 결과 허혈증상이 보다 적게 나타나고, 피검대상이 러닝머신에서 더 오랜 시간 동안 또는 보다 높은 강도로 운동할 수 있거나, 또는 러닝머신에서 고통없이 운동할 수 있거나, 또는 PET 검사시에 관류가 보다 양호하거나 관류 결함이 보다 적을 것이다.

고혈압과 과지질혈증의 합병증으로 고통받는 포유동물(예를 들어, 인간)에서 고혈압 및 과지질혈증 치료약으로서 본 발명의 화합물의 유용성을 통상적인 분석 및 하기 기재된 임상적 프로토콜에서의 본 발명의 화합물 효능을 통해 입증된다.

〈실시예 5〉

카르복시알킬에테르 및 스타틴을 단독 투여 및 병용 투여시의 고혈압 및 과지질혈증을 모두 가진 피검대상의 치료 효과

이 연구는 경증, 중간 정도 및 중증의 고혈압 및 과지질혈증에 걸린 피검대상에게 카르복시알킬에테르 또는 이의 제약상 허용가능한 산부가염과 스타틴을 병용하여 고혈압 및 과지질혈증 모두를 억제하는 효과를 보여주는 이중맹 병행식 무작위 연구이다.

모든 피검대상을 10 내지 20 주, 바람직하게는 14 주 동안 검사한다. 약 400 내지 800 명을 검사하여 연구를 완성할 수 있도록 충분히 많은 피검대상을 이 선별시험에 사용한다.

허용 기준: 피검대상은 과지질혈증 및 고혈압을 모두 가진 18 내지 80살의 성인 남성 또는 여성이다. 과지질혈증에 걸렸는지는 특정 양성 위험요소에 비례하는 피검대상의 LDL 수치를 검사함으로써 확인한다. 피검대상에게 관상동맥 심장 질환(CHD)이 없고 위험요소가 2가지 미만이라면, 피검대상의 LDL 수치가 190 mg/dL 이상인 경우 피검대상이 과지질혈증에 걸린 것으로 간주하며 약물 치료가 필요하다. 피검대상에게 CHD가 없고 위험요소가 2가지 이상이라면, LDL 수치가 160 mg/dL 이상인 경우 피검대상이 과지질혈증을 가진 것으로 간주하며 약물치료가 필요하다. 피검대상에게 CHD가 있으면, LDL 수치가 160 mg/dL 이상인 경우 피검대상이 과지질혈증에 걸린 것으로 간주한다.

양성 위험요소로는 (1) 45세가 넘는 남성, (2) 호르몬 대체 치료(HRT)를 받지 않는 55세 이상의 여성, (3) 조발성 심혈관 질환의 병력이 있는 가족, (4) 현재 흡연자인 피검대상, (5) 당뇨병이 있는 피검대상, (6) 45 mg/dL 미만의 HDL 수치 및 (7) 고혈압이 있는 피검대상이 포함된다. HDL 수치가 60 mg/dL보다 높으면 음성 위험요소인 것으로 간주하며, 상기 언급한 양성 위험요소 중 하나를 상쇄시킨다.

심확장기 혈압(BP)이 90 mmHg보다 높거나, 심수축기 BP가 140 mmHg보다 높으면 고혈압증의 증거이다. 모든 혈압은 일반적으로 5분 간격으로 취한 3회 측정값의 평균값으로 정한다.

상기 기재된 허용 기준을 충족하는 피검대상을 선별한다. 모든 선별 허용 기준을 충족한 후에, 피검대상로부터 투약하고 있던 고혈압 치료제 및 지질 강하제를 약물 제거하고, NCEP ATP II 단계 1 식이 요법을 받게 한다. NCEP ATP II(adult treatment panel, 제2 개정판) 단계 1 식이 요법은 총 흡수 칼로리의 일부분으로 소비될 수 있는 포화 및 불포화 지방의 양을 정한다. 이 선별 검사에 사용된 "약물 제거"라는 용어는 고혈압 치료제 및 지방 강하제를 제거하여, 피검대상의 신체로부터 상기 모든 치료약을 제거하는 것을 의미한다. 일반적으로 새로 진단된 피검대상은 시험이 시작되기 전까지 처치하지 않은 상태로 둔다. 4주 약물 제거 및 식이 요법 안정화 기간 후에, 피검대상에 대해 (1) 혈압 및 (2) 공복시 지질 검사를 수행하여 기준선을 정한다. 공복시 지질 검사로 피검대상의 공복 상태에서의 기준선 지질 수준을 정한다. 일반적으로 지질 수치를 측정할 때는 12 시간 동안 피검대상을 금식시킨다.

기준선 조사를 수행한 후, (1) 고정량의 화합물 III, 일반적으로 약 25 내지 200 mg, (2) 고정량의 스타틴, 일반적으로 약 2.5 내지 약 160 mg 또는 (3) 상기 투여량의 화합물 III과 스타틴의 병용 투여 중 한 방법을 피검대상에 대해 시작한다. 당업자라면 화합물 III의 유리 염기 형태 또는 다른 염 형태 또는 스타틴의 유리 염기 형태 또는 다른 염 형태를 본 발명에 사용할 수 있다는 것은 알 것이다. 이들 다른 형태의 스타틴 및 화합물 III의 투여량은 관여된 화합물류의 분자량에 대한 간단한 비를 구함으로써 쉽게 산출된다. 이들을 최소 6 주 동안, 일반적으로 8 주가 넘지 않는 기간 동안 피검대상에게 투여한다. 기준선 평가를 반복하기 위해 6 내지 8 주가 지난 후에 피검대상을 시험 센터로 보낸다. 연구가 종료될 때의 피검대상의 혈액 샘플을 연구가 시작될 때의 혈액 샘플과 비교한다. 지질 검사를 하여 피검대상의 총 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, HDL-콜레스테롤, 트리글리세라이드, 아포B, 초저밀도 리포프로테인(VLDL) 및 지질 프로파일의 기타 성분들을 측정한다. 처치 전의 값에 비해 처치 후에 수득된 값의 개선은 상기 병용 약제의 유용성을 나타내는 것이다.

포유동물(예를 들어, 인간)의 심장 질환 치료를 위한 치료약으로서의 본 발명의 화합물의 유용성은 통상적인 분석 및 하기 기재된 임상적 프로토콜에서의 본 발명 화합물 효능을 통해 입증된다.

〈실시예 6〉

심혈관 질환의 위험이 있는 피검대상에게 카르복시알킬에테르 및 스타틴을 단독 투여 및 병용 투여시의 효과

이 연구는 피검대상에게 카르복시알킬에테르 또는 이의 제약상 허용가능한 산부가염 및 스타틴을 병용 투여시 미래에 심혈관 질환이 발병할 위험이 있는 피검대상의 산출된 총 미래 위험도를 감소시키는 효과를 보여주는 이중맹 병행식 무작위 연구이다. 상기 위험도는 프래밍햄 위험도 계산식(Framingham Risk Equation)을 이용하여 산출된 것이다. 피검대상이 프래밍햄 위험도 계산식으로 계산하여 얻은 표준편차 값이 평균값보다 1 이상 높다면, 피검대상이 앞으로 심혈관 질환 질환에 걸릴 위험이 있는 것으로 간주한다. 이 연구를 이용하여 카르복시알킬에테르 또는 이의 제약상 허용가능한 산부가염 및 스타틴의 고정량 병용에 의해 경증 또는 중간 정도의 고혈압 및 과지질혈증에 걸린 환자의 고혈압 및 과지질혈증을 억제함으로써 심혈관 질환을 억제하는 그의 효과를 평가한다.

모든 피검대상을 10 내지 20 주, 바람직하게는 14 주 동안 검사한다. 약 400 내지 800 명을 검사하여 연구를 완성할 수 있도록 충분히 많은 피검대상을 모집한다.

허용 기준: 피검대상은 5년 위험의 기준선을 가진 18 내지 80살의 성인 남성 또는 여성이며, 이 위험도는 프래밍햄 심장 연구법(특정 위험요소를 이용하여 관상동맥 심장 질환 발병을 예측할 수 있음을 입증하는 성인 남녀에 대해 진행되고 있는 계획 연구임)에 규정된 대로 측정시 피검대상의 연령과 성별에 대한 평균값을 초과하는 위험도이다. 환자가 유해한 심장 질환 위험에 있는지를 판단하는데, 프래밍햄 인구집단 평균보다 표준편차 값이 1 이상 높은 연령, 성별, 심수축기 및 심확장기 혈압, 흡연 습관, 탄수화물 불내성의 여부, 좌심실 비대증 여부, 혈청 콜레스테롤 및 HDL 수치를 모두 평가한다.

상기 기재된 허용 조건을 충족하는 피검대상을 선별한다. 모든 선별 허용 기준을 충족한 후에, 피검대상로부터 투약하고 있던 고혈압 치료제 및 지질 강하제를 약물 제거하고, 상기 기재된 것과 같은 NCEP ATP II 단계 1 식이 요법을 받게 한다. 일반적으로 새로 진단된 피검대상은 시험이 시작되기 전까지 처치하지 않은 상태로 둔다. 이들 피검대상도 NCEP ATP II 단계 1 식이 요법을 받게 한다. 4주 약물 제거 및 식이요법 안정화 기간 후에, 피검대상에 대해 (1) 혈압 측정, (2) 금식, (3) 지질 검사, (4) 글루코오스 불내증 시험, (5) ECG 및 (6) 심혈관 초음파 검사를 수행하여 기준선을 정한다. 이들 시험은 당업자에게 공지된 표준 방법을 이용하여 수행된다. ECG 및 심혈관 초음파 검사는 일반적으로 좌심실 비대증의 여부 확인에 이용된다.

기준선 조사를 수행한 후, 피검대상에 대해 (1) 고정량의 화합물 III(약 25 내지 200 mg), (2) 고정량의 스타틴(약 2.5 내지 약 160 mg) 또는 (3) 상기 투여량의 화합물 III과 스타틴의 병용 투여 중 한 방법을 시작한다. 환자를 상기 투여량으로 계속 유지시키고, 기준선 평가를 반복하기 위해 6 내지 8 주가 지난 후에 피검대상을 돌려 보낸다. 이 때, 그 새로운 값을 프래밍햄 위험도 계산식에 대입하여 피검대상의 심혈관 질환 초래의 위험이 감소되었는지, 증가되었는지 또는 변화가 없는지를 판단한다.

또한, 협심증, 아테롬성 경화증, 고혈압 및 과지질혈증 모두를 치료하는데 있어서 및 심장 위험의 관리에 있어서 화합물 III 또는 이의 제약상 허용가능한 산부가염 및 아토르바스타틴 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 효과를 입증하는 상기 분석들은 본 발명의 화합물의 활성을 서로서로 비교하고 다른 공지된 화합물과도 비교할 수 있는 방법을 제공한다. 이러한 비교 결과는 상기 질환의 치료를 위한 인간을 비롯한 포유동물에 있어서의 투여량을 결정하는데 유용하다.

본 명세서 및 첨부된 청구범위에 기재된 하기 투여량 및 다른 투여량은 체중이 약 65 내지 약 70 kg인 평균적 인간 피검대상에 대한 것이다. 당업자는 피검대상의 의료 병력 및 당뇨병과 같은 질환의 여부를 고려하여 65 내지 70 kg 범위 밖의 체중을 가진 피검대상에 대해서도 쉽게 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 기재된 모든 투여량은 1 일 투여량이다.

일반적으로 본 발명에 속한 카르복시알킬에테르는 약 25 mg 내지 약 500 mg의 투여량으로 일반적으로 투여된다. 바람직하게는, 화합물 III은 약 5 mg 내지 약 100 mg의 투여량으로 투여된다. 당업자라면 화합물 III의 유리 염기 형태 또는 다른 염 형태가 본 발명에 사용될 수 있다는 것을 잘 알 것이다. 화합물 III의 유리 염기 형태 또는 다른 염 형태인 이들 다른 형태의 투여량은 관여된 화합물류의 분자량에 대한 간단한 몰비를 구함으로써 쉽게 산출된다.

일반적으로 본 발명에 따라

심바스타틴의 경우, 일반적으로 약 2.5 mg 내지 약 160 mg, 바람직하게는 약 10 mg 내지 약 40 mg,

프라바스타틴의 경우, 일반적으로 약 2.5 mg 내지 약 160 mg, 바람직하게는 약 10 mg 내지 약 40 mg,

세리바스타틴의 경우, 일반적으로 약 25 ㎍ 내지 약 5 mg, 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 3.2 mg,

플루바스타틴의 경우, 일반적으로 약 2.5 mg 내지 약 160 mg, 바람직하게는 약 20 mg 내지 약 80 mg,

로바스타틴의 경우, 일반적으로 약 2.5 mg 내지 약 160 mg, 바람직하게는 약 10 mg 내지 약 80 mg 및

아토르바스타틴의 경우, 일반적으로 약 2.5 mg 내지 약 160 mg, 바람직하게는 약 10 mg 내지 약 80 mg

의 투여량으로 상기 스타틴을 투여한다.

당업자라면 상기 스타틴의 유리 염기 형태 또는 다른 염 형태도 본 발명에 사용할 수 있다는 것을 알 것이다. 상기 스타틴의 유리 염기 형태 또는 다른 염 형태인 이들 다른 형태의 투여량은 관여된 화합물류의 분자량에 대한 간단한 몰비를 구함으로써 쉽게 산출된다.

일반적으로 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물 1종 이상을 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 약제 형태로 투여된다. 따라서, 본 발명의 조성물은 임의의 통상적인 경구, 비경구 또는 경피 투여 형태로 개별적으로 또는 함께 투여될 수 있다.

경구 투여의 경우, 제약 조성물은 용액제, 현탁제, 정제, 환제, 캡슐제, 분말제 등의 형태로 투여될 수 있다. 시트르산나트륨, 탄산칼슘 및 인산칼슘과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제는 전분, 바람직하게는 감자 전분 또는 타피오카 전분과 같은 정제 분해제 및 특정 복합 실리케이트를 폴리비닐피롤리돈, 수크로오즈, 젤라틴 및 아카시아와 같은 결합제와 함께 사용된다. 추가적으로, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트 및 탈크와 같은 윤활제는 흔히 정제용으로 매우 유용하다. 유사한 유형의 고형 조성물도 연질 및 경질 젤라틴 충전된 캡슐에서 충전제로 이용될 수 있으며, 바람직한 물질로는 락토오즈 또는 유당뿐 아니라, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 수성 현탁제 및(또는) 엘릭서제(elixir)가 경구 투여용으로 사용될 때는, 본 발명의 화합물이 다양한 감미제, 향미제, 착색제, 유화제 및(또는) 현탁제뿐 아니라, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린과 같은 희석제 및 이들의 다양한 병용 제제과 함께 합해질 수 있다.

또한, 본 발명의 병용 제제는 서방성 제제 또는 속효성 제제와 같은 방출 조절형 제제로 투여될 수도 있다. 본 발명의 병용 제제의 이러한 방출 조절형 제제는 당업자에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 투여 방법은 진료 의사나 다른 숙련자에 의해 피검대상의 증상 및 요건을 조사한 후 결정될 것이다. 아토르바스타틴 칼슘의 일반적으로 바람직한 제제는 본 명세서에 참고문헌으로 인용된 미국 특허 제5,686,104호에 기재된 리피토르(Lpitor:등록상표)이다.

비경구 투여의 경우에는, 참기름 또는 땅콩유 중의 용액제 또는 수성 프로필렌 글리콜 중의 용액제뿐 아니라, 상응하는 수용성 염의 무균 수용액제가 사용될 수 있다. 이러한 수용액제는 경우에 따라 적합하게 완충될 수도 있고, 충분한 식염수 또는 글루코오스를 이용하여 먼저 등장액으로 만든 액성 희석액일 수도 있다. 이들 수용액제는 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 주입에 특히 적합하다. 이 경우, 사용되는 무균 수성 매질은 당업자에게 공지된 표준 기술로 모두 쉽게 수득된다.

소정량의 활성성분을 함유한 다양한 제약 조성물의 제조방법은 공지되어 있거나, 그 개시 내용에 비추어 당업자에게는 그 제법이 명백할 것이다. 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pennsylvania., 15th Edition(1975)]을 참조한다.

본 발명에 따른 제약 조성물은 0.1% 내지 95%, 바람직하게는 1% 내지 70%의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다. 어느 경우에나, 투여될 조성물 또는 제제는 처치될 피검대상의 증상 또는 질환을 치료하는 데 유효한 양의 본 발명에 따른 화합물을 함유할 것이다.

본 발명은 따로따로 투여될 수도 있는 활성 성분들을 병용하여 질환 및 증상을 치료하는 것에 관한 것이므로, 본 발명은 또한 개별 제약 조성물을 키트(kit) 형태로 합하는 것에 관한 것이다. 이 키트는 두가지 개별 제약 조성물, 즉 카르복시알킬에테르 또는 이의 제약상 허용가능한 산부가염 및 스타틴 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함한다. 이 키트는 분할형 병 또는 분할형 호일 패킷과 같은 개별 조성물을 담기위한 용기를 포함한다. 그러나, 개별 조성물을 분할되지 않은 단일 용기에 담아도 무방하다. 통상적으로, 키트는 상승 효과를 달성하기 위해 개별 성분의 투약 지시서를 포함한다. 키트 형태는 개별 성분들이 바람직하게는 상이한 투여 형태(예를 들어, 경구 및 비경구)로 투여되거나, 상이한 투여 간격으로 투여되거나, 처방 의사가 병용 제제의 각 성분의 적정을 원하는 경우에 특히 유리하다.

본 발명은 본 명세서에 기재된 특정 실시태양에 한정되는 것이 아니라, 하기 청구항에 정의된 신규 발명의 개념과 영역을 벗어나지 않고 다양하게 변화되고 변형될 수 있다는 것을 숙지해야 한다.

Claims

a. 소정량의 카르복시알킬에테르 또는 이의 제약상 허용가능한 산부가염,

b. 소정량의 스타틴 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및

c. 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제

를 포함하는 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 스타틴이 아토르바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 리바스타틴, 메바스타틴, 플루인도스타틴, 벨로스타틴, 플루바스타틴, 달바스타틴, 디히드로콤팩틴, 콤팩틴, 세리바스타틴 또는 로바스타틴이거나, 이들의 제약상 허용가능한 염인 제약 조성물.
제2항에 있어서, 상기 스타틴이 아토르바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 메바스타틴, 로바스타틴, 세리바스타틴 또는 이들의 제약상 허용가능한 염인 제약 조성물.
제3항에 있어서,

화학식 I의 화합물

〈화학식 I〉

,

a. 소정량의 카르복시알킬에테르 또는 이의 제약상 허용가능한 산부가염,

b. 소정량의 스타틴 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및

c. 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제

를 포함하는 제약 조성물.
제4항에 있어서, 아토르바스타틴 칼슘 및 6,6'-옥시비스(2,2-디메틸헥산산)을 포함하는 제약 조성물.
제1 및 제2 제약 조성물을 개별 투여함으로써 달성되는 지질저하 효과의 합보다 더 큰 효과를 나타내고, 제2 제약 조성물은 소정량의 카르복시알킬에테르 또는 이의 제약상 허용가능한 산부가염 및 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하고, 상기 제1 제약 조성물은 소정량의 스타틴 또는 이의 제약상 허용가능한 염 및 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하되, 단 상기 스타틴이 아토르바스타틴 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 아닌, 과지질혈증으로 고통받는 포유동물에서 지질저하 효과를 달성하기 위해 제2 제약 조성물과 함께 사용되는 제1 제약 조성물.
제6항에 있어서, 상기 스타틴이 아토르바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 리바스타틴, 메바스타틴, 플루인도스타틴, 벨로스타틴, 플루바스타틴, 달바스타틴, 디히드로콤팩틴, 콤팩틴, 세리바스타틴 또는 로바스타틴이거나, 심바스타틴, 프라바스타틴, 리바스타틴, 메바스타틴, 플루인도스타틴, 벨로스타틴, 플루바스타틴, 달바스타틴, 디히드로콤팩틴, 콤팩틴, 세리바스타틴 또는 로바스타틴의 제약상 허용가능한 염인 조성물.
제7항에 있어서, 상기 제2 제약 조성물이 6,6'-옥시비스(2,2-디메틸헥산산)을 포함하는 조성물.
제1 및 제2 제약 조성물을 개별 투여함으로써 달성되는 지질저하 효과의 합보다 더 큰 효과를 나타내고, 상기 제2 제약 조성물은 소정량의 스타틴 또는 이의 제약상 허용가능한 염 및 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하고, 상기 제1 제약 조성물은 소정량의 화학식 II의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 산부가염 및 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는, 과지질혈증으로 고통받는 포유동물에서 지질저하 효과를 달성하기 위해 제2 제약 조성물과 함께 사용되는 제1 제약 조성물.

〈화학식 II〉
제9항에 있어서, 상기 스타틴이 아토르바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 리바스타틴, 메바스타틴, 플루인도스타틴, 벨로스타틴, 플루바스타틴, 달바스타틴, 디히드로콤팩틴, 콤팩틴, 세리바스타틴 또는 로바스타틴이거나, 이들의 제약상 허용가능한 염인 조성물.
제10항에 있어서, 6,6'-옥시비스(2,2-디메틸헥산산)을 포함하는 조성물.
제1 및 제2 제약 조성물을 개별 투여함으로써 달성되는 심장 위험 관리 효과의 합보다 더 큰 효과를 나타내고, 상기 제2 제약 조성물은 소정량의 스타틴 또는 이의 제약상 허용가능한 염 및 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하고, 상기 제1 제약 조성물은 소정량의 카르복시알킬에테르 또는 이의 제약상 허용가능한 산부가염 및 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는, 심장의 유해 증상으로 고통받는 위험에 있는 포유동물에서 심장 위험을 관리하기 위해 제2 제약 조성물과 함께 사용되는 제1 제약 조성물.
제12항에 있어서, 상기 스타틴이 아토르바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 리바스타틴, 메바스타틴, 플루인도스타틴, 벨로스타틴, 플루바스타틴, 달바스타틴, 디히드로콤팩틴, 콤팩틴, 세리바스타틴 또는 로바스타틴이거나, 심바스타틴, 프라바스타틴, 리바스타틴, 메바스타틴, 플루인도스타틴, 벨로스타틴, 플루바스타틴, 달바스타틴, 디히드로콤팩틴, 콤팩틴 또는 로바스타틴의 제약상 허용가능한 염인 조성물.
제13항에 있어서, 6,6'-옥시비스(2,2-디메틸헥산산)을 포함하는 조성물.
a. 제1 단위 투여형태의 소정량의 카르복시알킬에테르 또는 이의 제약상 허용가능한 염 및 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제,

b. 제2 단위 투여형태의 소정량의 스타틴 또는 이의 제약상 허용가능한 염 및 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제, 및

c. 상기 제1 및 제2 투여 형태를 담기 위한 용기

를 포함하되, 단 상기 스타틴이 아토르바스틴 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 아닌, 포유동물에서 치료 효과를 달성하기 위한 키트.
제15항에 있어서, 상기 스타틴이 아토르바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 리바스타틴, 메바스타틴, 플루인도스타틴, 벨로스타틴, 플루바스타틴, 달바스타틴, 디히드로콤팩틴, 콤팩틴, 세리바스타틴 또는 로바스타틴이거나, 심바스타틴, 프라바스타틴, 리바스타틴, 메바스타틴, 플루인도스타틴, 벨로스타틴, 플루바스타틴, 달바스타틴, 디히드로콤팩틴, 콤팩틴, 세리바스타틴 또는 로바스타틴의 제약상 허용가능한 염인 키트.
제16항에 있어서, 화학식 I의 카르복시알킬에테르를 포함하는 키트.
제17항에 있어서, 6,6'-옥시비스(2,2-디메틸헥산산)을 사용하는 키트.
제15항에 있어서, 상기 치료 효과가 과지질혈증의 치료인 키트.
제15항에 있어서, 상기 치료 효과가 협심증의 치료인 키트.
제15항에 있어서, 상기 치료 효과가 심장 위험의 치료인 키트.
제15항에 있어서, 상기 치료 효과가 아테롬성 경화증의 치료인 키트.
제22항에 있어서, 상기 아테롬성 경화증의 치료가 아테롬반(斑)의 진행을 늦추는 것인 키트.
제23항에 있어서, 상기 아테롬반의 진행을 관상 동맥에서 늦추는 것인 키트.
제23항에 있어서, 상기 아테롬반의 진행을 경동맥에서 늦추는 것인 키트.
제23항에 있어서, 상기 아테롬반의 진행을 말초 동맥계에서 늦추는 것인 키트.
제22항에 있어서, 상기 아테롬성 경화증의 치료가 아테롬반을 역행시키는 것인 키트.
제27항에 있어서, 상기 아테롬반의 역행이 관상 동맥에서 일어나는 것인 키트.