SK18072002A3 - Farmaceutické prípravky obsahujúce betablokátor a ich použitie - Google Patents
Farmaceutické prípravky obsahujúce betablokátor a ich použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK18072002A3 SK18072002A3 SK1807-2002A SK18072002A SK18072002A3 SK 18072002 A3 SK18072002 A3 SK 18072002A3 SK 18072002 A SK18072002 A SK 18072002A SK 18072002 A3 SK18072002 A3 SK 18072002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- beta
- blocker
- pharmaceutical composition
- pharmaceutically acceptable
- admixture
- Prior art date
Links
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 title claims abstract description 56
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 title claims abstract description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 title claims abstract description 18
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 40
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 24
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims abstract description 18
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 7
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical group COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 claims description 30
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 claims description 18
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 claims description 18
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 16
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 15
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 13
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 9
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 9
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 9
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 9
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 7
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 claims description 7
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 6
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000034994 death Effects 0.000 claims description 5
- 231100000517 death Toxicity 0.000 claims description 5
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 claims description 5
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 claims description 5
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- -1 nivastatin Chemical compound 0.000 claims description 5
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 4
- RGHAZVBIOOEVQX-UHFFFAOYSA-N Metoprolol succinate Chemical group OC(=O)CCC(O)=O.COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1.COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 RGHAZVBIOOEVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 229960000939 metoprolol succinate Drugs 0.000 claims description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 4
- BRIPGNJWPCKDQZ-WXXKFALUSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-[4-(2-methoxyethyl)phenoxy]-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1.COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 BRIPGNJWPCKDQZ-WXXKFALUSA-N 0.000 claims description 3
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims description 3
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 229960002005 metoprolol fumarate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001300 metoprolol tartrate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- WUBVEMGCQRSBBT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(trifluoromethylsulfonyloxy)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC1 WUBVEMGCQRSBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 claims description 2
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 2
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 claims description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 claims description 2
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 claims description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 claims description 2
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 claims description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 claims description 2
- FVPOOSCUAVMUII-LLSOJIOMSA-N n-[5-[(e,3s,5r)-3,5-dihydroxyhept-1-enyl]-4-(4-fluorophenyl)-6-propan-2-ylpyrimidin-2-yl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CC[C@@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C(C)C)N=C(N(C)S(C)(=O)=O)N=C1C1=CC=C(F)C=C1 FVPOOSCUAVMUII-LLSOJIOMSA-N 0.000 claims 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 claims 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 claims 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 claims 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 208000024980 claudication Diseases 0.000 claims 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 abstract 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 23
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 7
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 7
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 7
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 7
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 3
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 3
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 2
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 208000026758 coronary atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 2
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- NXQMNKUGGYNLBY-GFCCVEGCSA-N (2r)-1-(3-methylphenoxy)-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=CC(C)=C1 NXQMNKUGGYNLBY-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- ORXQCSFBMXUINI-RNFRBKRXSA-N (3S,5R)-hept-1-ene-3,5-diol Chemical compound O[C@H](CC)C[C@@H](C=C)O ORXQCSFBMXUINI-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- SGUAFYQXFOLMHL-ACJLOTCBSA-N (R,R)-labetalol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(C(O)=CC=1)C(N)=O)CC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-ACJLOTCBSA-N 0.000 description 1
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- UUOJIACWOAYWEZ-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylamino)-3-[(2-methyl-1H-indol-4-yl)oxy]propan-2-yl benzoate Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1OCC(CNC(C)(C)C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 UUOJIACWOAYWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(4-phenylbutan-2-yl)amino]ethyl}benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- JOATXPAWOHTVSZ-UHFFFAOYSA-N Celiprolol Chemical compound CCN(CC)C(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)(C)C)C(C(C)=O)=C1 JOATXPAWOHTVSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- YARKMNAWFIMDKV-UHFFFAOYSA-N Epanolol Chemical compound C=1C=CC=C(C#N)C=1OCC(O)CNCCNC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 YARKMNAWFIMDKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- HRSANNODOVBCST-UHFFFAOYSA-N Pronethalol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(O)CNC(C)C)=CC=C21 HRSANNODOVBCST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- HTWFXPCUFWKXOP-UHFFFAOYSA-N Tertatalol Chemical compound C1CCSC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C HTWFXPCUFWKXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- YVPOVOVZCOOSBQ-AXHZAXLDSA-N [(1s,3r,7s,8s,8ar)-8-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate;pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1.C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 YVPOVOVZCOOSBQ-AXHZAXLDSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 229960002122 acebutolol Drugs 0.000 description 1
- GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N acebutolol Chemical compound CCCC(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C(C(C)=O)=C1 GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229960002213 alprenolol Drugs 0.000 description 1
- PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N alprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1CC=C PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVEXHFZHOIWIIP-UHFFFAOYSA-N amosulalol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)C1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 LVEXHFZHOIWIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010351 amosulalol Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- BHIAIPWSVYSKJS-UHFFFAOYSA-N arotinolol Chemical compound S1C(SCC(O)CNC(C)(C)C)=NC(C=2SC(=CC=2)C(N)=O)=C1 BHIAIPWSVYSKJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010731 arotinolol Drugs 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- ZPQPDBIHYCBNIG-UHFFFAOYSA-N befunolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1OC(C(C)=O)=C2 ZPQPDBIHYCBNIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004374 befunolol Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 102000016967 beta-1 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010014494 beta-1 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 description 1
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003588 bevantolol Drugs 0.000 description 1
- HXLAFSUPPDYFEO-UHFFFAOYSA-N bevantolol Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNCC(O)COC1=CC=CC(C)=C1 HXLAFSUPPDYFEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 description 1
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229960001035 bopindolol Drugs 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- BQXQGZPYHWWCEB-UHFFFAOYSA-N carazolol Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)C BQXQGZPYHWWCEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004634 carazolol Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000005792 cardiovascular activity Effects 0.000 description 1
- 229960001222 carteolol Drugs 0.000 description 1
- LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N carteolol Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 description 1
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002320 celiprolol Drugs 0.000 description 1
- UWCBNAVPISMFJZ-UHFFFAOYSA-N cetamolol Chemical compound CNC(=O)COC1=CC=CC=C1OCC(O)CNC(C)(C)C UWCBNAVPISMFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003205 cetamolol Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004893 cloranolol Drugs 0.000 description 1
- XYCMOTOFHFTUIU-UHFFFAOYSA-N cloranolol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC(Cl)=CC=C1Cl XYCMOTOFHFTUIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 229950007942 dilevalol Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002711 epanolol Drugs 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000260 hypercholesteremic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- MPGBPFMOOXKQRX-UHFFFAOYSA-N indenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1C=CC2 MPGBPFMOOXKQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008838 indenolol Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000021156 intermittent vascular claudication Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001632 labetalol Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N levobunolol Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=CC=C2OC[C@@H](O)CNC(C)(C)C IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960000831 levobunolol Drugs 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000015263 low fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 1
- 229950009116 mevastatin Drugs 0.000 description 1
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002481 moprolol Drugs 0.000 description 1
- LFTFGCDECFPSQD-UHFFFAOYSA-N moprolol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CNC(C)C LFTFGCDECFPSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 description 1
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013105 post hoc analysis Methods 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000009290 primary effect Effects 0.000 description 1
- 230000009862 primary prevention Effects 0.000 description 1
- 229950000992 pronetalol Drugs 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 description 1
- ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N sotalol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229960003352 tertatolol Drugs 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- TWVUMMQUXMYOOH-UHFFFAOYSA-N tilisolol Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C)C=C(OCC(O)CNC(C)(C)C)C2=C1 TWVUMMQUXMYOOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008411 tilisolol Drugs 0.000 description 1
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 1
- 229950000245 toliprolol Drugs 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006441 vascular event Effects 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- RKUQLAPSGZJLGP-UHFFFAOYSA-N xibenolol Chemical compound CC1=CC=CC(OCC(O)CNC(C)(C)C)=C1C RKUQLAPSGZJLGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001124 xibenolol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
Farmaceutické prípravky obsahujúce betablokátor a ich použitie
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka farmaceutických prípravkov obsahujúcich betablokátor v udržiavacej dávke nižšej ako 50 mg v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, zrieďovadlom alebo nosičom, a zároveň spôsobu liečenia a použitia týchto prostriedkov na liečenie aterosklerózy a príbuzných stavov.
Doterajší stav techniky
Stále existuje potreba novej medikácie, ktorej cieľom je zníženie rizika aterosklerotického ochorenia, pretože toto ochorenie je najčastejším zdravotným problémom priemyslovej časti sveta.
O rôznych liečivách, takých ako je skupina známa ako betablokátory, je známe, že majú pozitívny vplyv na rôzne kardiovaskulárne ochorenia, avšak účinok na aterosklerotické ochorenie je známy len málo. V sekundárnych (The Norwegian Multicenter Study group, W. Engl. J. Med., 304: 801 až 807,· 1981; Olsson a kol., J. Am. Coll. Cardiol., 5: 1428 až 1437, 1985; MERIT-HF Study Group, Lancet, 353: 2001 až 2007, 1999) a primárnych preventívnych štúdiách (Wikstrand a kol., JAMA, 259: 1976 až 1982, 1988) sa ukázalo, že betablokátory znižujú kardiovaskulárne prejavy a mortalitu. V Štúdiách na zvieratách znižovali betablokátory stupeň aterosklerózy vyvolaný stravou (Ôstlund-Lindqvist a kol., Arteriosclerosis, 8: 40 až 45, 1988) a stresom (Kaplan a kol·., Eur. Heart J., 8: 928 až 944; Petterson a kol., Curr. Op. in Cardiol., 3: S9 až S14, 1988), avšak u ľudí sa neobjavil žiaden priamy dôkaz antiaterosklerotického účinku betablokátorov, ktorý je podobný účinku statinov, na hrúbku intima-media karotickej artérie (IMT).
V Br. J. Clin. Pharmacol. 1997, zv. 43, č. 3, str. 291 až 300 sa opísalo podávanie kombinácie βι. selektívnych blokátorov a liečiv znižujúci.ch hladinu lipidov zdravým dobrovoľníkom na pozorovanie účinkov na metabolizmus tukov, hladiny amoniaku a vnímania námahy v priebehu cvičenia. Študovanými kombináciami boli
1) metoprolol (regulované uvoľňovanie) a fluvastatín,
2) metoprolol (regulované uvoľňovanie) a bezafibrát,
3) atenolol (normálne uvoľňovanie) a fluvastatín,
4) atenolol (normále uvoľňovanie) a bezafibrát. .
Záverom bolo, že každá z týchto štyroch kombinácií spôsobuje významné zníženie metabolizmu tukov, zvyšuje plazmatické koncentrácie amoniaku a vyvoláva vnímanie cvičenia. Kombinácia 1) vykazovala najmenšie nežiaduce účinky, avšak za významný faktor vysvetľujúci pozorované rozdiely oproti kombinácii 3) sa považovala odlišnosť prípravkov.
Účinky kombinácie pravastatinu a atenololu . na hypertenzívnych a hypercholesterolemických pacientov boli publikované v Scand. J. Print Health Čare 1999, zv. 17, 122 až 127. Záverom bolo, že účinok atenololu nebol ovplyvnený súbežným podávaním pravastatinu a naopak. Súčasťou štúdie bol však taktiež vplyv životného štýlu, a preto sú závery, ktoré možno z tejto štúdie vyvodiť, nejasné.
Analýza post hoc pacientov, ktorí boli liečení lovastatínom a ktorí užívali tiež antihypertenzívnu medikáciu vrátane blokátorov β]_ adrenergných receptorov, bola publikovaná v Hypertension, 1992, zv. 19, 3, 242. Záverom bolo, že s podmienkou mnohých obmedzení, sa nepozoroval žiaden dôkaz zníženia zmien lipidov a lipoproteínov vyvolaných lovastatínom alebo zmeny bezpečnostného profilu lovastatínu, pokiaľ sa podával súbežne s bežne používanými antihypertenzivnymi činidlami.
V Presse Med. Volume 1996, zv. 25, č. 40, 2013 až 2016, sa opísalo, že účinok blokátora βι adrenergných receptorov atenololu nebol v kombinácii s pravastatínom nižší. Účinok pravastatínu na metabolizmus lipidov však bol výhodnejší, pokiaľ sa pravastatín kombinoval s inhibítorom angiotenzín konvertujúceho enzýmu, než s atenololom.
Bolo opísané použitie nízkych dávok metoprololu na liečenie hypertenzie a ochorení srdca, avšak tieto správy ukázali, že použitie nižších dávok metoprololu vedie k rôznym stupňom účinku. Westergren a kol. opisuje v Current Therapeutic Research, 1944, zv. 55, č. 2, 142, použitie 50 mg dávky metoprololu (polovica z najbežnejšie používanej dennej dávky metoprololu s bezprostredným uvoľňovaním) vo forme tablety s regulovaným uvoľňovaním na liečbu ľahkej až strednej hypertenzie. Uvádza sa, že táto dávka metoprololu bola dobre tolerovaná. Sanderson a kol. však v British Heart Journal, 1995, zv. 74, 502, tvrdí, že nízka dávka metoprololu vo výške 6,25 mg podávaná dvakrát denne môže byť pre pacientov so silným zlyhávaním srdca nebezpečná .
Prehľad od Garnetta v Američan Journal of Health-System Pharmacology, 1995, zv. 52, 1639, opisuje farmakokinetické profily inhibítorov HMG-CoA reduktázy a skúma špecifické interakcie liečiv, ktoré sa zdokumentovali.
WO 98/02357 opisuje balenie na uchovávanie farmaceutický účinných látok alebo ich kombinácií. Jednou z uvedených kombinácií je kombinácia betablokátora, ako je metoprolol alebo izosorbidmononitrát, a látky znižujúcej hladinu lipidov, ako je fluvastatín. Táto prihláška neobsahuje žiadne údaje, ktoré by sa týkali účinkov tejto kombinácie.
WO 99/11620 opisuje kombináciu atorvastatínu a antihyper tenzíva. Ani v tejto prihláške sa však neuvádzajú žiadne údaje.
WO 97/38694 opisuje kombináciu inhibitora HMG-CoA reduktázy (3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzým A reduktázy) v kombinácii s kyselinou listovou v kombinácii s liečivom zvoleným zo skupiny ďalších typov liečiv vrátane betabl.okátorov.
WO 00/38725 opisuje kombináciu inhibitora ileálneho transportu žlče a skupiny ďalších typov liečiv vrátane antihypertenziv, napr. betablokátorov. Žiadne údaje sa tu však neuvádzajú.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález sa týka farmaceutických prípravkov obsahujúcich betablokátor v udržiavacej dávke nižšej ako 50 mg, najmä v rozmedzí 25 až 47 mg, v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, zrieďovadlom alebo nosičom, a zároveň spôsobu liečenia a použitia týchto prípravkov na liečenie aterosklerózy, vrátane aterosklerózy spôsobenej stravou a stresom, koronárnej aterosklerózy, karotického plaku, hypertenzie, diabetes mellitus, mŕtvice, kardiovaskulárneho úmrtia, angíny pectoris, intermitentnej klaudikácie a infarktu myokardu.
Prekvapivo sa zistilo, že nízke dávky betablokátora, najmä metoprololu, môžu znižovať mieru zvyšovania karotickej IMT u klinicky zdravých pacientov bez výskytu symptómov s karotickým plakom, čo indikuje tiež výhodný účinok na vývoj aterosklerózy.
Jedno uskutočnenie predkladaného vynálezu sa týka farmaceutického prípravku obsahujúceho betablokátor v udržiavacej dávke v rozmedzí 25 až 47 mg v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, zrieďovadlom alebo nosičom. Dávka betablokátora je výhodne nižšia ako 30 mg, a najvýhodnejšia predstavuje 25 mg.
Termín „betablokátor označuje v rámci predkladaného vynálezu ľubovoľné farmaceutické činidlo, ktoré, ako prejav časti jeho farmakologického účinku, blokuje βχ receptory. Ďalej termín „betablokátor v rámci predkladaného vynálezu zahŕňa chemické modifikácie betablokátorov, ako sú estery, stereoizoméry, profarmaká a metabolity, nech už účinné alebo neúčinné, a farmaceutický prijateľné soli a solváty ľubovoľné z týchto látok, alebo solváty týchto solí.
Termín „v udržiavacej dávke nižšej ako 50 mg v rámci predkladaného vynálezu označuje najvyššiu dávku ľubovoľného betablokátora, ktorá blokuje βι receptory v podobnom rozsahu ako 47 mg metoprololsukcinátu.
Stupeň blokády βι receptora sa definuje ako pokles zrýchlenia frekvencie srdca vyvolaného námahou v priebehu 24 hodín.
Medzi betablokátory, ktorých sa tento vynález týka, avšak sa na ne neobmedzuje, patria zlúčeniny zvolené zo skupiny zahŕňajúcej acebutolol, alprenolol, amosulalol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, buprandolol, butofilolol, carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol,' cetamolol, cloranolol, dilevalol, epanolol,' indenolol, labetalol, levobunolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, moprolol, nadolol, nadoxolol, nebivalol, nipradilol, oxprenolol, perbutolol, pindolol, practolol, pronethalol, propranolol, sotalol, sufinalol, talindol, tertatolol, tilisolol, timolol, toliprolol a xibenolol, a ich stereoizoméry a ich farmaceutický prijateľné soli alebo solváty alebo solváty týchto solí.
V rámci predkladaného vynálezu je betablokátorom vhodne metoprolol alebo antenolol a ich steroizoméry a ich farmaceutický prijateľné soli alebo solváty alebo solváty týchto solí.
Betablokátorom je najmä metoprololsukcinát (opísaný v US
5,001,161), metoprololtartarát alebo metoprololfumarát.
Preto je v inom uskutočnení predkladaného vynálezu betablokátorom metoprolol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát tejto soli. Metoprolol môže byť vo forme metoprololsukcinácu, metoprololfumarátu alebo metoprololtartarátu.
Na klinické použitie sa betablokátor upravuje do formy farmaceutického prípravku na orálne, intravenózne, subkutánne, tracheálne, bronchiálne, intranazálne, pulmonálne, transdermálne, bukálne, rektálne, parenterálne alebo niektoré iné spôsoby podávania. Farmaceutické prípravky obsahujú betablokátor v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, zrieďovadlom alebo nosičom.
Celkové množstvo účinnej látky sa vhodne pohybuje v rozmedzí od približne 0,1 % (hmôt./hmôt.) do približne 95 % (hmôt./hmôt. ) prípravku, výhodne od 0,5 % do 50 % (hmôt./hmôt.) a najmä od 1 % do 25 % (hmôt./hmôt.).
Podľa iného uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje farmaceutický prostriedok obsahujúci betablokátor v udržiavacej dávke nižšej ako 50 mg a činidlo znižujúce hladinu cholesterolu, ako je inhibítor HMG-CoA reduktázy. Inhibítorom HMG-CoA reduktázy môže byť statin zvolený zo skupiny zahŕňajúcej atorvastatín, cerivastatín, fluvastatín, itavastatín, lovastatin, mevastatín, nicostatin, nivastatín, pravastatín a simvastatin alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ, najmä sodíka alebo vápnika, alebo ich solvát, alebo solvát tejto soli. Príkladom týchto statínov je zlúčenina s chemickým názvom kyselina (E)-7-[4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]-pyrimidin-5-yl] (3P,5 S)-3,5-dihydroxyhept-6-énová a jej vápenatá a sodná soľ (opísané v európskej patentovej prihláške, publikačné č. EP-A-0521471 a v Bioorganic and Medicinal Chemistry, 1997, 5(2), 437 až 444). Výhodnými betablokátormi a výhodnými dávkami týchto betablokátorov sú betablokátory a dávky opísané vyššie.
Termín „činidlo znižujúce hladinu cholesterolu” v rámci predkladaného vynálezu zahŕňa chemické modifikácie inhibítorov HMG-CoA, ako sú estery, stereoizoméry, profarmaká a metabolity, či už účinné alebo neúčinné. V prostriedkoch podlá predkladaného vynálezu možno pre činidlo znižujúce hladinu cholesterolu použiť ľubovoľnú dávku používanú v klinickej praxi.
Molárny pomer medzi betablokátorom a činidlom znižujúcim hladinu cholesterolu sa môže pohybovať približne od 1000:1 do 1:1000. Molárny pomer medzi betablokátorom a činidlom znižujúcim hladinu cholesterolu vhodne leží v rozmedzí od 300:1 do 1:300, najmä od 50:1 do 1:50.
Pri príprave farmaceutických prípravkov podľa predkladaného vynálezu možno účinné látky zmiešať s pevnými, práškovými látkami, ako je laktóza, sacharóza, sorbitol, manitol, škrob, amylopektín, deriváty celulózy, želatína, alebo inou vhodnou látkou, a taktiež s dezintegračnými činidlami a klznými látkami, ako je stearan horečnatý, stearan vápenatý, nátriumstearylfumarát a polyetylenglykolové vosky. Zmes sa dá potom spracovať do podoby granúl alebo stlačiť do podoby tabliet.
Účinnú látku možno predtým, ako sa spracuje do podoby prípravku, oddelene premiešať s inou, neúčinnou látkou. Účinné látky možno taktiež predtým, ako sa zmiešajú s neúčinnými látkami na vytvorenie prípravku, navzájom zmiešať.
Mäkké želatínové kapsuly možno pripraviť pomocou kapsúl obsahujúcich účinnú látku podľa vynálezu, rastlinný olej, tuk alebo ďalšie vehikulá vhodné pre mäkké želatínové kapsuly. Tvrdé želatínové kapsuly môžu obsahovať granule účinnej látky. Tvrdé želatínové kapsuly môžu tiež obsahovať účinnú látku v kombinácii s pevnými práškovými látkami, ako je laktóza, sacharóza, sorbi8 tol, manitol, zemiakový škrob, kukuričný škrob, amylopektin, deriváty celulózy alebo želatína.
Dávkovacie jednotky na rektálne podávanie sa dajú pripraviť (i) v podobe čapíkov, ktoré .obsahujú účinnú látky zmiešanú s neutrálnym tukovým základom;
(ii) v podobe želatínovej rektálnej kapsuly, ktorá obsahuje účinnú látku v zmesi s rastlinným olejom, parafínovým olejom alebo ďalším vehikulom vhodným pre želatínové rektálne kapsuly;
(iii) v podobe už hotovej klyzmy; alebo (iv) v podobe suchého mikroklyzmatického prípravku, ktorý sa rozpustí vo vhodnom rozpúšťadle tesne pred podaním.
Kvapalné prípravky možno pripraviť v podobe sirupov alebo suspenzií, napr. roztokov alebo suspenzií obsahujúcich účinné látky a zvyšok pozostávajúci napríklad z cukru alebo cukorných alkoholov a zmesi etanolu, vody, glycerolu, propylénglykolu a polyetylénglykolu. Pokiaľ sa to vyžaduje, môžu tieto kvapalné prípravky obsahovať farbivá, ochucovadlá, konzervačné činidlá, sacharín a karboxymetylcelulózu alebo ďalšie zahusťovadlá. Kvapalné prostriedky možno taktiež pripraviť v podobe suchého prášku, ktorý sa rozpúšťa vo vhodnom rozpúšťadle pred použitím.
Roztoky na parenterálne podávanie sa dajú pripraviť v podobe roztoku prípravku podľa vynálezu vo farmaceutický prijateľnom rozpúšťadle. Tieto roztoky môžu obsahovať tiež stabilizátory, konzervačné činidlá alebo/a pufrovacie činidlá. Roztoky na parenterálne podávanie možno taktiež pripraviť v podobe suchého prípravku, ktorý sa rozpúšťa vo vhodnom rozpúšťadle pred použitím.
Podávaná dávka zlúčeniny bude závisieť od relevantnej indikácie, veku, hmotnosti a pohlavia pacienta a môže ju stanoviť ošetrujúci lekár. Dávka sa bude pohybovať najmä v rozmedzí od
0,01 mg/kg, avšak celková denná dávka nebude prekračovať 50 mg.
Lekárske a farmaceutické použitie
Predkladaný vynález taktiež poskytuje použitie farmaceutického prípravku obsahujúceho betablokátor v udržiavacej dávke nižšej ako 50 mg, najmä nižšej ako 30 mg a výhodne v rozmedzí 25 až 47 mg a obzvlášť v dávke 25 mg, v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, zrieďovadlom alebo nosičom, pri liečebnej terapii, a najmä na použitie pri profylaktickom a terapeutickom ošetrovaní aterosklerózy; použitie takýchto prípravkov na prípravu liečiv na použitie pri profylaktickom a terapeutickom ošetrovaní aterosklerózy a spôsoby lekárskeho ošetrovania alebo profylaxie zahŕňajúce podávanie terapeuticky účinného množstva betablokátora v udržiavacích dávkach opísaných bezprostredne vyššie pacientovi trpiacemu aterosklerózou alebo pacientovi, u ktorého je podozrenie na aterosklerózu.
Termín „liečebná terapia“, ako sa tu používa, má zahŕňať profylaktické, diagnostické a terapeutické režimy uskutočňované in vivo alebo ex vivo na ľuďoch alebo iných cicavcoch.
I
Predpokladá sa, že prípravky podľa vynálezu sú použiteľné pri profylaktickom alebo terapeutickom ošetrovaní aterosklerózy, najmä pacientov trpiacich alebo náchylných na koronárnu aterosklerózu alebo karotický plak.
Ďalej sa predpokladá, že prípravky podľa vynálezu sú použiteľné pri profylaktickom alebo terapeutickom ošetrovaní kardiovaskulárnych komplikácií všeobecne, čo zahŕňa, avšak vynález nijako neobmedzuje, aterosklerózu, vrátane aterosklerózy spôsobenej stravou alebo stresom, kardiovaskulárne úmrtia, hypertenziu, diabetes mellitus, angínu pectoris, intermitentnú klaudikáciu, infarkt myokardu a mŕtvicu.
Najmä sa predpokladá, že prípravky podľa vynálezu sú použiteľné na prevenciu klinických prejavov spojených s progresiou aterosklerózy alebo/a akútnych vaskulárnych príhod spojených s aterosklerotickým ochorením a plakom, čo zahŕňa, avšak vynález nijako neobmedzuje, mŕtvicu, infarkt myokardu (MI), úbytok kognitivnych funkcií, periférne vaskulárne ochorenie a renálnu dysfunkciu.i
Ďalšie uskutočnenie predkladaného vynálezu poskytuje farmaceutický prípravok obsahujúci betablokátor v udržiavacej dávke v rozmedzí 25 až 47 mg v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, zrieďovadlom alebo nosičom, na prípravu liečiva na použitie pri liečení alebo prevencii zlyhania srdca (CHF) alebo kardiovaskulárneho úmrtia u pacienta náchylného na tieto choroby. Dávka betablokátora je výhodne nižšia ako 30 mg, výhodnejšie 25 mg. Prípadne prípravok obsahuje činidlo znižujúce hladinu cholesterolu, ako sa opísalo vyššie.
Ďalšie uskutočnenie predkladaného vynálezu sa týka súprav častí („kit of parts) obsahujúcich:
(i) nádobku obsahujúcu betablokátor v udržiavacej dávke nižšej ako 50 mg, výhodne v rozmedzí 25 až 47 mg, a (ii) nádobku obsahujúcu inhibítor HMG-CoA reduktázy, ktorým je kyselina E)-7-[4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]-pyrimidín-5-yl] (3R, 5S)-3,5-dihydroxyhept-6-énová alebo jej farmaceuticky prijateľná soľ, najmä sodná alebo vápenatá, alebo jej solvát alebo solvát tejto soli a inštrukcie na postupné, oddelené alebo súbežné podávanie betablokátora a inhibítora HMG-CoA reduktázy pacientovi, pre ktorého je takéto podávanie nevyhnutné alebo výhodné.
Ďalšie uskutočnenie predkladaného vynálezu sa týka súprav častí obsahujúcich:
(i) farmaceutický prostriedok obsahujúci činidlo znižujúce hladinu cholesterolu v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, zrieďovadlom alebo nosičom;
pričom sú betablokátor a činidlo znižujúce hladinu cholesterolu poskytnuté vo forme, ktorá je vhodná na podávanie v spojení jedného s druhým.
Termín „podávanie v spojení s znamená, že sa príslušné prípravky obsahujúce betablokátor a činidlo znižujúce hladinu cholesterolu podávajú v priebehu liečebnej kúry relevantného stavu súbežne, oddelene alebo postupne, pričom tento stav môže byť akútny alebo chronický. Tento termín najmä znamená, že sa tieto dva prípravky podávajú (prípadne opakovane) v dostatočne blízkych časových intervaloch na dosiahnutie priaznivého účinku pre pacienta, ktorý je vyšší pri uvedenej liečebnej kúre uvedeného relevantného stavu než v prípade, že sa každý z týchto dvoch prípravkov v priebehu rovnakej liečebnej kúry podáva (prípadne opakovane) samostatne, bez druhého prípravku. Je však treba zdôrazniť, že. sa betablokátory nikdy skôr nepoužili na dosiahnutie antiaterosklerotického účinku, napr. pri pacientoch trpiacich hypercholesterolémiou alebo hyperlipoproteinémiou. Stanovenie skutočnosti, či kombinácia poskytuje vyšší priaznivý účinok vzhľadom na konkrétny stav v priebehu liečenia tohto stavu, bude závisieť od stavu, ktorý sa má liečiť, alebo ktorému sa má predísť, avšak odborník v odbore ho môže uskutočniť rutinne.
Preto termín „v spojení s znamená, že jeden alebo druhý z dvoch prípravkov možno podávať (prípadne opakovane), s ohľadom na druhú zo zložiek, pred, po alebo v tom istom okamihu. Pokiaľ sa použijú v tomto kontexte, znamenajú termíny „podávajú súbežne a „podávajú v tom istom čase, že sa jednotlivé dávky betablokátora a činidla znižujúceho hladinu cholesterolu vzájomne podávajú v priebehu 48 hodín, napr. 24 hodín.
Nasledujúce príklady uskutočnenia vynálezu majú slúžiť na ilustráciu predkladaného vynálezu, nemajú však predkladaný vynález nijako obmedzovať.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Na zistenie účinku nízkych dávok betablokátora metoprololu na progresiu karotického IMT v porovnaní s placebom a na namerané klinické výsledky sa uskutočnila v priebehu 36 mesiaštúdia dvojito slepého liečenia u asyms karotickým plakom. Jednalo sa o štúdiu cov rozsiahla klinická ptomatických pacientov randomizovanú, dvoj ito slepú, kontrolovanú placebom, s paralelnými skupinami a jedným centrom.
Študovaná populácia a žien vo veku 49 až artérii. Náhodných 50 % sa vyzvalo k účasti artérie.
sa vytvorila z asymptomatických mužov v pravej zaradení rokov s plakom z tých, ktorí boli na štúdii epidemiológie
Na vstupné vyšetrenie (návšteva ochorení anamnézu, rozmerné fyzikálne vyšetrenie, laboratórne ultrazvukové vyšetrenie (B-mód) artérie sa dostavilo 1548 pacientov. Pacienti v pravej karotickej artérii, u ktorých sa traindikácia k študovanému protokolu, štúdii. Na náhodné zaradenie do štúdie karotickej do štúdie, karotickej zahŕňaj úce vyšetrenie a dvojpravej karotickej so zistenou léziou nevyskytovala konsa vyzvali k účasti na bolo vhodných celkom 793 vylúčenie boli anamnéza pacientov. Hlavnými kritériami pre infarktu myokardu, angíny pectoris alebo mŕtvice v predchádzapravej júcich troch mesiacoch, anamnéza karotickej atrérii, pravidelné chirurgického zákroku v užívanie betablokátorov alebo statínov, tlak krvi nad 160
Hg diastolický, hypercholesterolémia vyžadujúca inzulínovú novej liečby a stavy, liečbu alebo ktoré podlá systolický alebo 95 mm (> 8,0 mmol/1), hyperglykémia • podozrenie z nutnosti inzulínázorov vyšetrujúceho robili pacienta nevhodným na zaradenie do štúdie.
Randomizačná schémy generovanej náhodne priradili procedúra sa uskutočnila pomocou náhodnej počítačom. Účastníci sa v súlade s plánom do jednej zo štyroch skupín s kombináciou liečiv: placebo/placebo, metoprolol (25 mg o.d.)/placebo, fluvastatin (40 mg o.d.)/placebo alebo metoprolol (25 mg o.d.)/fluvastatin ((40 mg o.d.). Placebo sa pripravilo tak, že sa presne podobalo tabletám metoprololu CR/LX ((AstraZeneca AB, Môlndal,· Švédsko) , respektíve kapsulám fluvastatinu (Novartis Ltd., Basel, Švajčiarsko).
Primárnym výstupom bolo stanovenie zmeny strednej hrúbky intima-media (ITMstred) v spoločnej karotickej artérii (10 mm dlhý úsek) a zmeny maximálnej hrúbky intima-media (ITMmax) v karotickom bulbe. V priebehu liečenia fluvastatínom alebo metoprololom sa hodnotila bezpečnosť a znášanlivosť pomocou porovnania nepriaznivých javov a laboratórnych nálezov oproti placebu. Monitorovali sa úmrtia a výskyt závažnejších kardiovaskulárnych príhod.
Každý z účastníkov bol vyšetrovaný štyrikrát v priebehu prvého roka (po jednom, troch, šiestich a dvanástich mesiacoch) a potom každých 6 mesiacov. Hmotnosť sa zisťovala každých šesť mesiacov a každý rok sa stanovoval lipidový profil (celkový cholesterol, LDL-lipoproteín, HDL-lipoproteín a triacylgyceroly) na lačno. Pečeňové transaminázy (AST,
ALT) a kreatínkináza (CK) sa stanovovali pri každej návšteve v priebehu prvého roka a potom každý rok. V priebehu štúdie sa považovali za zvýšené hodnoty AST alebo ALT väčšie alebo rovné trojnásobku a
CK väčšie alebo rovné desaťnásobku horného limitu normálnych rozmedzí.
Ultrazvukové vyšetrenie karotíd sa uskutočňovalo na začiatku štúdie a po a 36 mesiacoch liečenia. Pacientom s vysokými sérovými hladinami cholesterolu a triacylglycerolov sa doporučila nízkotučná diéta a v prípade, že sa zistili pretrvávajúce vysoké hodnoty cholesterolu, boli títo pacienti odkázaní na nezávislého odborníka z odboru lipidových porúch bez informácie o pacientovom náhodnom zaradení. S ďalšími stavmi, ako je vysoký tlak krvi, zlyhanie srdca alebo abnormálne laboratórne hodnoty, sa v priebehu štúdie zaobchádzalo v súlade s existujúcimi naria deniami. Pri každej návšteve sa každého účastníka pýtali na akúkoľvek hospitalizáciu, akútny infarkt myokardu a mŕtvicu od poslednej návštevy. Vitálny status sa u všetkých pacientov uskutočnil na konci štúdie.
V priebehu štúdie .sa používal výpočtový tomografický systém Acuson 128 Computed Tomography Systém (Acuson, Mountain View, Kalifornie) s 7 MHz prevodníkom. Vyšetrovacia procedúra a analýza obrazov, ako je opísané na inom mieste (Wendelhag a kol., Clin. Physiol., 11: 567 až 577, 1991; Wendelhag a kol., Stroke, 28: 2195 až 2200, 1997), sa uskutočňovali špeciálne vyškolenými sonografistami, kvalifikovanými po zavŕšení extenzívneho školiaceho programu (Berglund a kol., J. Intern. Med., 236: 581 až 586, 1994). V krákosti, pravá karotická bifurkác'ia sa snímala vo vopred definovanom okne zahŕňajúcom tri centimetre distálnej spoločnej karotickej artérie, bifurkáciu a jeden centimeter vonkajšej, a potom jeden centimeter vnútornej, karotickej artérie, na zistenie prítomnosti plakov, definovaných ako fokálne zosilnenie intima-media presahujúce 1,2 mm. Hrúbka komplexu intimamedia sa merala na vzdialenejšej stene podľa zásady vodiaceho okraja („leading edge principle) pomocou špeciálne pripraveného analyzačného systému obrazov za asistencie počítača založeného na automatizovanej detekcii echo-štruktúr, avšak operátor mohol robiť manuálne korekcie. Každý obraz sa analyzoval bez poznania pacientovho náhodného zaradenia do jednej zo skupín.
90: 1679
Z predchádzajúcich skúseností (Furberg odhadovalo, a kol., Circulation, že ročná rýchlosť progresie
IMTstred spoločnej karotickej artérie skupine s placebom bude predstavovať približne •μιη za rok so s veľkosťou sa vzorka odchýlkou 30 pm. Stanovovala
200 pacientov na skupinu, t.j. 800 jedincov celkom, štandardnou na základe miery vyraďovania vo výške 20 %, hladiny významnosti 5 % (obojstranná), sily 0,90 a liečebného účinku > 75 % (fluvastatín) a 30 % (metoprolol) . Premenné primárneho účinku, t.j. zmena hodnoty IMTstred spoločnej karotickej artérie (CCA), a IMTmax bulby, sa analyzovali v lineárnom modeli so zmenou IMT ako závislou premennou a liečením ako faktorom. Východiskové hodnoty IMT a čas medzi meraniami sa do modelu zahrnuli ako pomocné veličiny.
Výsledkom náhodného výberu boli dobre vyvážené liečebné tabuľka 1). Stredná východisková hodnota LDL-cholesterolu predstavovala 4,1 mmol/l.
Aktuálna medikácia na začiatku alebo v priebehu štúdie, pokiaľ ide o ďalšie zlúčeniny s kardiovaskulárnym účinkom (napríklad diuretiká, blokátory kalciových kanálov, ACE-inhibitory, acylpirin a postmenopauzálna hormonálna substitučná terapia u žien) bola v liečebných skupi nách podobná (údaje nie sú uvedené). Priemerný čas sledovania predstavuje 35,9 (rozmedzie 8 až 40) mesiacov.
Metabolické a fyziologické účinky liečby
Pri metoprolole sa v porovnaní s placebom pozorovalo zvýšenie sérových triacylglycerolov o 0,14 mmol/l, avšak pri ostatných metabolických premenných sa nepozoroval žiaden účinok. V porovnaní so skupinou s placebom sa pozorovalo pri skupine s metoprololom zníženie srdcovej frekvencie o 2,5 úderov za minútu, kým u krvného tlaku a luminálneho priemeru nedošlo k významným zmenám.
Účinky liečby na karotickú IMT
Východiskové ultrazvukové údaje ukazuje tabuľka 1 a 2. Pri skupine s placebom sa pozorovala ročná rýchlosť progresie IMTstred karotickej artérie 13 ± 53 μπι. Ročná rýchlosť progresie IMTmax v bifurkácii predstavovala pri skupine s placebom 89 ± 154 pm. Fluvastatín, avšak nie metoprolol, znižoval v porovnaní so skupinou s placebom po 36 mesiacoch liečenia rýchlosť progresie IMTstred karotickej artérie (stredný rozdiel ročnej zmeny medzi skupinami: -9, 95 % interval spoľahlivosti (Cl) : -15 až -3 pm, p = 0,002), tabuľka 2 až 3.
Metoprolol bol, v porovnaní s placebom, po 36 mesiacoch liečenia účinný pri spomaľovaní rýchlosti progresie karotického IMTmax bul'bu (stredný rozdiel ročnej zmeny medzi skupinami: -23, 95 % interval spoľahlivosti (Cl): -44 až -3 pm, p = 0,014), tabuľka 2 až 3. Tento účinok sa dal pozorovať už po 18 mesiacoch liečenia (stredný rozdiel ročnej zmeny medzi skupinami: -58, 95 % interval spoľahlivosti (Cl): -94 až -23 pm, p = 0,004). Metoprolol CR/XL tiež znižoval rýchlosť progresie IMTmax bulbu po 36 mesiacoch liečenia v podskupine s východiskovou hladinou sérového cholesterolu >6,5 mmol/1 (stredný rozdiel ročnej zmeny medzi skupinami: -53, 95 % interval spoľahlivosti (Cl): -87.až 19 pm, p = 0,001) .
Výskyt kardiovaskulárnych príhod v priebehu sledovania
Pri osemnástich účastníkoch sa pozorovala kardiovaskulárna (CVD) príhoda (u jedného pacienta infarkt myokardu s následkom smrti a u siedmych infarkt myokardu bez následku smrti, dvaja pacienti náhle zomreli z dôvodu ischemického ochorenia srdca a osem utrpelo záchvat mŕtvice bez následku smrti) . Miera CVD príhod vykazovala pri skupine s metoprololom, v porovnaní so skupinou s placebom, sklon k znižovaniu (5 oproti 13 prípadom, P = 0,055), obr. 2. Príslušné hodnoty pri skupine s fluvastatinom predstavovali 7 a pri skupine s placebom 11 prípadov, p = 0,350.
Znášanlivosť
Permanentné vyraďovanie z randomizovanej liečby predstavovalo 15 % v skupine s metoprololom, 21 % v skupine s fluvastatínom a 23 % v skupine s placebom. Miera vyraďovania v skupinách s kombináciou uvedených dvoch liečiv predstavovala 25 %. U žien zo skupiny s fluvastatínom, sa pozorovalo, v porovnaní so skupinou s placebom, zvýšenie početnosti prechodného zvýšenia pečeňových enzýmov (10,2 % oproti 1,8 %). Výskyt závažných nepriaznivých javov alebo rakoviny sa u jednotlivých liečebných skupín nelíšila.
Tabuľka 1
| Liečebná skupina | |
| Charakteristiky | Placebo/ Metoprolol/ Metoprolol/ placebo placebo fluvastatin |
Pohlavie
| mužské, n (%) | 92 (46, 2) | 89 (44,7) | 86 (43,7) |
| ženské, n (%) | 107 (53,8) | 110 (55,3) | 111 (56,3) |
| Vek (roky) | 61,9+5,4 | 61,1+5,6 | 62,2 ±5,2 |
| Aktuálni fajčiari (¾) | 57 (28, 6) | 63 (31,7) | 66 (33,5) |
| Index telesnej hmotnosti (kg/m2) | 25,6 ± 3,7 | 25,6+3,8 | 25,4 ±3,4 |
| Systolický krvný tlak (mm Hg) | 139, 1 ± 14,6 | 137,9 ± 15,0 | 139,1 ± 13,7 |
| Diastolický krvný tlak (mm Hg) | 84,5 ±-8,0 | 84,5 ± 6,9 | 84,8 ± 6,6 |
| Srdcová frekvencia (údery/min) | 69,5 ± 9,0 | 68,9+8,4 | 70,2 ± 9,0 |
| Anamnéza hypertenzie, n (%) | 22 (11,1) | 21 (10,6) | 24 (12,2) |
| Sérový cholesterol (mmol/1) | 6,05 ± 0,98 | 6, 14 + 1,03 | 6,14 ± 0,93 |
| >6,5 mmol/1, n (%) | 66 (33,2) | 70 (35,4) | 68 (34,7) |
| LDL (mmol/1) | 4,1 ± 0,9 | 4,2 ± 1,C | 4,2 + 0,9 |
| HDL (mmol/1) | 1,40 ± 0,41 | 1,35 ± 0,37 | 1,39 ± 0,35 |
| Triacylglyceroly (mmol/1) | 1,21 (0, 48-3, 57) | 1,18 (0,46-4,-57) | 1,12 (0,41-4,61) |
| Anamnéza hyperlipidémie, n (%) | 31 (15,6) | 42 (21,1) | 37 (18,8) |
| Krvná glukóza na lačno (mmol/1) | 5,1 ± 0,9 | 5,2 + 0,7 | 5,1 ± 0,6 |
| Anamnéza NIDDM, n (%) | 10 (5,0) | 7 (3,5) | 5 (2,5) |
| Anamnéza CVD, n (%) | 7 (3,5) | 8 (4,0) | 8 (4,1) |
| Ultrazvuk karotid | |||
| spoločná karotida | |||
| - IMTstred (pm) | 898 ± 171 | 920 + 197 | 903 ± 205 |
| bifurkácia karotid | |||
| - IMTmax bulbu (nm) | 1875 ± 505 | 1936 ± 651 | 1970 ± 652 |
Vybrané východiskové charakteristiky randomizovaných účastníkov
BCAPS po skupinách.
Skratky: LDL - lipoproteín s nízkou hustotou; .
HDL - lipoproteín s vysokou hustotou;
NIDDM - od inzulínu nezávislý diabetes mellitus;
CVD - kardiovaskulárne ochorenie';
IMT - hrúbka intima-media.
Tabuľka 2
| Charakteristiky | Liečebná skupina | |||
| Placebo | Metoprolol | Placebo | Fluvastatín | |
| IMTstred spoločnej karotídy (pm) | ||||
| počet pacientov | 390 | 393 | 394 | 389 |
| východisková hodnota ( + SD) | 893 + 170 | 912 ± 202 | 910 ± 186 | 895 ± 188 |
| 18 mesiacov (± SD) | 896 + 176 | 908 ± 205 | 913 ± 186 | 890 ± 196 |
| 36 mesiacov (± SD) | 917 + 203 | 934 ± 220 | 945 ± 216 | 905 ŕ 205 |
| Δ 18 mesiacov od východiskovéj | ||||
| hodnoty (± SD) | 3 ± 10 | -5 ± 12 | 3 i 11 | -5 ŕ 11 |
| Δ 36 mesiacov od východiskovej | ||||
| hodnoty (i SD) | 24 ± 13 | 22 ± 13 | 36 i 15 | 11 ± 11 |
| Δ medzi skupinami v 36 | -2 | -25 | ||
| mesiacoch (95% Cl) | (-20 až 17) | (-44 až -7) | ||
| IMTmax bifurkácie karotid (μτη) | ||||
| počet pacientov | 369 | 364 | 375 | 358 |
| východisková hodnota (± SD) | 1875 ± 541 | 1936 ± 634 | 1886 + 570 | 1926 ± 609 |
| 18 mesiacov (+ SD) | 1982 i 572 | 1937 ± 572 | 1954 ± 589 | 1965 ± 554 |
| 36 mesia.cov (± SD) | 2133 ± 630 | 2003 ± 624 | 2097 i 670 | 2095 + 652 |
| Δ 18 mesiacov od východiskovej | ||||
| hodnoty (± SD) | 112 ± 376 | 23 ± 325 | 72 ± 373 | 63 ± 334 |
| Δ 36 mesiacov od východiskovej | ||||
| hodnoty (± SD) | 227 ± 421 | 154 ± 411 | 211 ± 455 | 170 ± 374 |
| Δ medzi skupinami v 36 | -73 | -41 | ||
| mesiacoch (95% Cl) | (-133 až 13) | (-102 až 19) | ||
| Stredné hodnoty pre a stredné zmeny | hrúbky i | ntima-med | ia spoloč- |
nej karotídy a bifurkácie karotíd na začiatku a v 18 mesiacoch a 36 mesiacoch sledovania podľa liečebných skupín.
IMT - hrúbka intima-media;
SD - smerodajná odchýlka;
Cl - interval spoľahlivosti.
Tabuľka 3
| Výstupné merania Liečenie | koeficient β | Štandardná chyba | hodnota p |
| IMTstred CCA | |||
| fluvastatin | |||
| 18 mesiacov | -0,0135 | 0,008 | 0,077 |
| 36 mesiacov | -0,0275 | 0, 009 | 0,002 |
| metoprolol 18 mesiacov | 0,0049 | 0, 008 | 0, 524 |
| 36 mesiacov | 0,0012 | 0,009 | 0,897 |
| IMTmax bifurkácie | |||
| fluvastatin | |||
| 18 mesiacov | 0,0009 | 0,029 | 0, 940 |
| 36 mesiacov | -0,0132 | 0, 013 | 0, 329 |
| metoprolol 18 mesiacov | -0,0367 | 0,013 | 0, 004 |
| 36 mesiacov | -0,0333 | 0,013 | 0, 014 |
Účinky liečby na progresiu (v pm) IMTstred spoločnej karotickej artérie a IMTmax bifurkácie karotickej artérie, v tomto poradí, v priebehu 36 mesiacov. Analýza podľa pôvodného zámeru (intention-to-treat). Upravené pre východiskové hodnoty, IMTstred, respektíve IMTmax, a čas medzi meraniami.
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje betablokátor v udržiavacej dávke v rozmedzí 25 až 47 mg v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, zrieďovadlom alebo nosičom.
- 2. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m, že dávka betablokátora predstavuje 25 mg.
- 3. Farmaceutický prípravok podľa ľubovoľného z nárokov 1 alebo2, vyznačujúci sa tým, že betablokátorom je metoprolol alebo jeho stereoizoméry, alebo ich farmaceutický prijateľné soli, alebo solváty týchto solí.
- 4. Farmaceutický prípravok podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že betablokátorom je metoprololsukcinát, metoprololfumarát alebo metoprololtartarát.
- 5. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje betablokátor v udržiavacej dávke nižšej ako 50 mg, v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, zrieďovadlom alebo nosičom a ďalej obsahuje činidlo znižujúce hladinu cholesterolu.
- 6. Farmaceutický prípravok podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa. tým, že ďalej obsahuje činidlo znižujúce hladinu cholesterolu.
- 7. Farmaceutický prípravok podľa nároku 6, vyznačujúci sa t ý m, že činidlom znižujúcim hladinu cholesterolu je inhibítor HMG-CoA reduktázy.
- 8. Farmaceutický prípravok podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že inhibítor HMG-CoA reduktázy je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej atorvastatín, cerivastatín, lovastatín, nivastatín, pravastatín a simvastatín.
9. Farmaceutický prípravok podľa nároku 8, v y z n a č u j ú - c i sa tým, že inhibítorom HMG-CoA reduktázy je fluva- statín. 10. Farmaceutický prípravok podľa nároku 9, v y z n a č u j ú - c i sa tým, že inhibítorom HMG-CoA reduktázy je kyselina (E)-7-[4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino] pyrimidín-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-énová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát, alebo solvát tejto soli. - 11. Farmaceutický prípravok podľa ľubovoľného z nárokov 6 až 10, vyznačujúci sa tým, že molárny pomer medzi betablokátorom a činidlom znižujúcim hladinu cholesterolu sa pohybuje v rozmedzí približne od 1000:1 do približne 1:1000, najmä od 300:1 do 1:300.
- 12. Farmaceutický prípravok podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 11 na použitie pri liečebnej terapii.
- 13. Spôsob profylaktického alebo terapeutického ošetrovania pacienta trpiaceho aterosklerózou alebo náchylného na aterosklerózu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie prípravku podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 11 tomuto pacientovi.
- 14. Použitie farmaceutického prípravku obsahujúceho betablokátor v udržiavacej dávke nižšej ako 50 mg, v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, zrieďovadlom alebo nosičom na prípravu liečiva na profylaktické alebo terapeutické ošetrovanie aterosklerózy.
- 15. Použitie farmaceutického prípravku obsahujúceho betablokátor v udržiavacej dávke nižšej ako 50 mg, v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, zrieďovadlom alebo nosičom na prípravu liečiva na profylaktické alebo terapeutické ošetrovanie aterosklerózy spôsobenej stravou a spôsobenej stresom, hypertenzie, diabetes mellitus, angíny pectoris, intermitentnej klaudikácie, infarktu myokardu, vrátane akútneho infarktu myokardu, a mŕtvice.
- 16. Použitie farmaceutického prípravku obsahujúceho betablokátor v udržiavacej dávke nižšej ako 50 mg, v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, zrieďovadlom alebo nosičom na prípravu liečiva na profylaktické alebo terapeutické ošetrovanie mŕtvice, infarktu myokardu, úbytku kognitívnych funkcií, periférneho vaskulárneho ochorenia a renálnej dysfunkcie.
- 17. Farmaceutický prípravok obsahujúci betablokátor v udržiavacej dávke v rozmedzí 25 až 47 mg v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, zrieďovadlom alebo nosičom, na použitie pri príprave liečiva na použitie na liečenie alebo prevenciu kongestívneho zlyhania srdca alebo kardiovaskulárneho úmrtia u náchylného pacienta.
- 18. Súprava - „kit of parts, vyznačujúca sa tým, že obsahuje:(i) nádobku obsahujúcu betablokátor v udržiavacej dávke nižšej ako 50 mg, a (ii) nádobku obsahujúcu inhibítor HMG-CoA reduktázy, ktorým je kyselina (E)-7-[4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3 R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-énová alebo jej . farmaceutický prijateľná sol, najmä sodná alebo vápenatá, alebo jej solvát alebo solvát tejto soli a inštrukcie na postupné, oddelené alebo súbežné podávanie betablokátora a inhibítora HMG-CoA reduktázy pacientovi, pre ktorého je toto podávanie nevyhnutné alebo výhodné.
- 19. Súprava - „kit of parts, vyznačujúca sa tým, že obsahuje:(i) farmaceutický prípravok obsahujúci betablokátor v udr žiavacej dávke nižšej ako 50 mg v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, zrieďovadlom alebo nosičom; a (ii) farmaceutický prípravok obsahujúci činidlo znižujúce hladinu cholesterolu v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, zrieďovadlom alebo nosičom;pričom betablokátor aj činidlo znižujúce hladinu cholesterolu sú vo forme, ktorá je vhodná na podávanie v spojení jedného s druhým.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE0002354A SE0002354D0 (sv) | 2000-06-22 | 2000-06-22 | New formulation |
| PCT/SE2001/001380 WO2001097751A2 (en) | 2000-06-22 | 2001-06-15 | New formulation comprising a betablocker and optionally a cholesterol-lowering agent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK18072002A3 true SK18072002A3 (sk) | 2003-08-05 |
Family
ID=20280209
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1807-2002A SK18072002A3 (sk) | 2000-06-22 | 2001-06-15 | Farmaceutické prípravky obsahujúce betablokátor a ich použitie |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20030191177A1 (sk) |
| EP (1) | EP1296716B1 (sk) |
| JP (1) | JP2003535875A (sk) |
| KR (1) | KR20030010750A (sk) |
| CN (1) | CN1437484A (sk) |
| AR (1) | AR028699A1 (sk) |
| AT (1) | ATE344675T1 (sk) |
| AU (1) | AU2001274766A1 (sk) |
| BG (1) | BG107373A (sk) |
| BR (1) | BR0111790A (sk) |
| CA (1) | CA2411100A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20024181A3 (sk) |
| DE (1) | DE60124400T2 (sk) |
| EE (1) | EE200200703A (sk) |
| ES (1) | ES2274892T3 (sk) |
| HK (1) | HK1054508A1 (sk) |
| HU (1) | HUP0302371A3 (sk) |
| IL (1) | IL153245A0 (sk) |
| IS (1) | IS6653A (sk) |
| MX (1) | MXPA02012957A (sk) |
| NO (1) | NO20026177D0 (sk) |
| NZ (1) | NZ523188A (sk) |
| PL (1) | PL360484A1 (sk) |
| RU (1) | RU2271802C2 (sk) |
| SE (1) | SE0002354D0 (sk) |
| SK (1) | SK18072002A3 (sk) |
| WO (1) | WO2001097751A2 (sk) |
| ZA (1) | ZA200209908B (sk) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005053683A1 (en) * | 2003-11-26 | 2005-06-16 | Duke University | A method of preventing or treating glaucoma |
| KR100582347B1 (ko) * | 2004-12-30 | 2006-05-22 | 한미약품 주식회사 | 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 ａ 환원효소 억제제및 고혈압 치료제의 복합제제 및 그의 제조방법 |
| KR100836321B1 (ko) | 2006-10-31 | 2008-06-09 | 현대자동차주식회사 | 차량용 모니터 장치 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5175187A (en) * | 1989-03-06 | 1992-12-29 | Soorianarain Baligadoo | Synergistic compositions for the treatment of coronary insufficiency and methods of use thereof |
| US5455269A (en) * | 1989-03-06 | 1995-10-03 | Baligadoo; Soorianarain | Synergistic compositions of amiodarone and beta blockers |
| EP0677291A3 (en) * | 1991-03-18 | 1996-08-07 | Sepracor Inc | Composition and method containing optically pure S-metoprolol. |
| JP2648897B2 (ja) * | 1991-07-01 | 1997-09-03 | 塩野義製薬株式会社 | ピリミジン誘導体 |
| NO177455C (no) * | 1993-06-04 | 1995-09-20 | Gerrit Elmenhorst | Anordning ved apparat for fremstilling av brannslukkende skum |
| CA2251972A1 (en) * | 1996-04-17 | 1997-10-23 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy for reducing the risks associated with cardiovascular disease |
| SE9602762D0 (sv) * | 1996-07-12 | 1996-07-12 | Astra Ab | Carton and blank for forming the same |
| US5998458A (en) * | 1997-06-25 | 1999-12-07 | University Technology Corporation | Method of treating heart failure |
| GT199800126A (es) * | 1997-08-29 | 2000-01-29 | Terapia de combinacion. | |
| EA200100704A1 (ru) * | 1998-12-23 | 2002-02-28 | Джи.Ди.Сирл Ллс | Комбинация для применения по сердечно-сосудистым показаниям |
-
2000
- 2000-06-22 SE SE0002354A patent/SE0002354D0/xx unknown
-
2001
- 2001-06-11 AR ARP010102759A patent/AR028699A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-06-15 WO PCT/SE2001/001380 patent/WO2001097751A2/en not_active Application Discontinuation
- 2001-06-15 DE DE60124400T patent/DE60124400T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-15 HU HU0302371A patent/HUP0302371A3/hu unknown
- 2001-06-15 AT AT01941409T patent/ATE344675T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-06-15 RU RU2002133205/15A patent/RU2271802C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-06-15 US US10/311,201 patent/US20030191177A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-15 SK SK1807-2002A patent/SK18072002A3/sk unknown
- 2001-06-15 CN CN01811540A patent/CN1437484A/zh active Pending
- 2001-06-15 IL IL15324501A patent/IL153245A0/xx unknown
- 2001-06-15 EP EP01941409A patent/EP1296716B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-15 AU AU2001274766A patent/AU2001274766A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-15 NZ NZ523188A patent/NZ523188A/en unknown
- 2001-06-15 CZ CZ20024181A patent/CZ20024181A3/cs unknown
- 2001-06-15 EE EEP200200703A patent/EE200200703A/xx unknown
- 2001-06-15 CA CA002411100A patent/CA2411100A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-15 MX MXPA02012957A patent/MXPA02012957A/es unknown
- 2001-06-15 BR BR0111790-4A patent/BR0111790A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-06-15 JP JP2002503228A patent/JP2003535875A/ja active Pending
- 2001-06-15 ES ES01941409T patent/ES2274892T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-15 PL PL36048401A patent/PL360484A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-06-15 KR KR1020027017474A patent/KR20030010750A/ko not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-12-05 ZA ZA200209908A patent/ZA200209908B/en unknown
- 2002-12-11 IS IS6653A patent/IS6653A/is unknown
- 2002-12-11 BG BG107373A patent/BG107373A/bg unknown
- 2002-12-20 NO NO20026177A patent/NO20026177D0/no not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-09-22 HK HK03106811.1A patent/HK1054508A1/zh unknown
-
2006
- 2006-04-19 US US11/407,505 patent/US20060252814A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20030191177A1 (en) | 2003-10-09 |
| DE60124400D1 (de) | 2006-12-21 |
| EE200200703A (et) | 2004-08-16 |
| KR20030010750A (ko) | 2003-02-05 |
| NZ523188A (en) | 2006-06-30 |
| DE60124400T2 (de) | 2007-10-31 |
| ES2274892T3 (es) | 2007-06-01 |
| BR0111790A (pt) | 2003-05-20 |
| RU2271802C2 (ru) | 2006-03-20 |
| HUP0302371A2 (hu) | 2003-11-28 |
| NO20026177L (no) | 2002-12-20 |
| SE0002354D0 (sv) | 2000-06-22 |
| HK1054508A1 (zh) | 2003-12-05 |
| ATE344675T1 (de) | 2006-11-15 |
| WO2001097751A2 (en) | 2001-12-27 |
| CN1437484A (zh) | 2003-08-20 |
| CZ20024181A3 (cs) | 2003-04-16 |
| PL360484A1 (en) | 2004-09-06 |
| IS6653A (is) | 2002-12-11 |
| CA2411100A1 (en) | 2001-12-27 |
| IL153245A0 (en) | 2003-07-06 |
| AU2001274766A1 (en) | 2002-01-02 |
| AR028699A1 (es) | 2003-05-21 |
| JP2003535875A (ja) | 2003-12-02 |
| EP1296716B1 (en) | 2006-11-08 |
| MXPA02012957A (es) | 2003-05-15 |
| BG107373A (bg) | 2003-09-30 |
| US20060252814A1 (en) | 2006-11-09 |
| NO20026177D0 (no) | 2002-12-20 |
| EP1296716A2 (en) | 2003-04-02 |
| HUP0302371A3 (en) | 2007-03-28 |
| ZA200209908B (en) | 2004-03-05 |
| WO2001097751A3 (en) | 2002-03-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AP1207A (en) | Combination therapy. | |
| SK1432000A3 (en) | Combination therapy comprising atorvastatin and an antihypertensive agent | |
| JP2004210797A (ja) | アムロジピン及びアトルバスタチンを含む治療用の組み合わせ | |
| SK14102002A3 (sk) | Farmaceutické kombinácie a formulácie, ktoré obsahujú betablokátor a činidlo, ktoré znižuje hladinu cholesterolu, ich použitie a "kit of parts", ktorý ich obsahuje | |
| JP2002508320A (ja) | スタチン−カルボキシアルキルエーテル配合物 | |
| US20140012042A1 (en) | Calcium Dicarboxylate Ethers | |
| US20060252814A1 (en) | Formulation comprising a betablocker and optionally a cholestrol-lowering agent | |
| AU2003244047A1 (en) | Antihyperlipidemic stain-Lp(a) inhibitor combinations | |
| SK15132002A3 (sk) | Antihypertenzné činidlá a ich použitie | |
| MXPA00002085A (en) | Combination therapy comprising amlodipine and a statin compound | |
| US20040092574A1 (en) | Statin-Lp(a) inhibitor combinations | |
| CZ2000319A3 (cs) | Kombinační terapie zahrnující amlodipin a statinové sloučeniny | |
| MXPA00002104A (en) | Carton with panel locking means | |
| CZ2000342A3 (cs) | Kombinační terapie zahrnující atorvastatin a antihypertensní činidlo |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FB9A | Suspension of patent application procedure |