SK18072002A3 - Farmaceutické prípravky obsahujúce betablokátor a ich použitie - Google Patents

Farmaceutické prípravky obsahujúce betablokátor a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK18072002A3
SK18072002A3 SK1807-2002A SK18072002A SK18072002A3 SK 18072002 A3 SK18072002 A3 SK 18072002A3 SK 18072002 A SK18072002 A SK 18072002A SK 18072002 A3 SK18072002 A3 SK 18072002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
beta
blocker
pharmaceutical composition
pharmaceutically acceptable
admixture
Prior art date
Application number
SK1807-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
G�Ran Berglund
John Wikstrand
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of SK18072002A3 publication Critical patent/SK18072002A3/sk

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/335Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365Lactones
    • A61K31/366Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13Amines
    • A61K31/135Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13Amines
    • A61K31/135Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06Antihyperlipidemics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • A61P31/06Antibacterial agents for tuberculosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00General protective or antinoxious agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12Antihypertensives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Farmaceutické prípravky obsahujúce betablokátor a ich použitie
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka farmaceutických prípravkov obsahujúcich betablokátor v udržiavacej dávke nižšej ako 50 mg v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, zrieďovadlom alebo nosičom, a zároveň spôsobu liečenia a použitia týchto prostriedkov na liečenie aterosklerózy a príbuzných stavov.
Doterajší stav techniky
Stále existuje potreba novej medikácie, ktorej cieľom je zníženie rizika aterosklerotického ochorenia, pretože toto ochorenie je najčastejším zdravotným problémom priemyslovej časti sveta.
O rôznych liečivách, takých ako je skupina známa ako betablokátory, je známe, že majú pozitívny vplyv na rôzne kardiovaskulárne ochorenia, avšak účinok na aterosklerotické ochorenie je známy len málo. V sekundárnych (The Norwegian Multicenter Study group, W. Engl. J. Med., 304: 801 až 807,· 1981; Olsson a kol., J. Am. Coll. Cardiol., 5: 1428 až 1437, 1985; MERIT-HF Study Group, Lancet, 353: 2001 až 2007, 1999) a primárnych preventívnych štúdiách (Wikstrand a kol., JAMA, 259: 1976 až 1982, 1988) sa ukázalo, že betablokátory znižujú kardiovaskulárne prejavy a mortalitu. V Štúdiách na zvieratách znižovali betablokátory stupeň aterosklerózy vyvolaný stravou (Ôstlund-Lindqvist a kol., Arteriosclerosis, 8: 40 až 45, 1988) a stresom (Kaplan a kol·., Eur. Heart J., 8: 928 až 944; Petterson a kol., Curr. Op. in Cardiol., 3: S9 až S14, 1988), avšak u ľudí sa neobjavil žiaden priamy dôkaz antiaterosklerotického účinku betablokátorov, ktorý je podobný účinku statinov, na hrúbku intima-media karotickej artérie (IMT).
V Br. J. Clin. Pharmacol. 1997, zv. 43, č. 3, str. 291 až 300 sa opísalo podávanie kombinácie βι. selektívnych blokátorov a liečiv znižujúci.ch hladinu lipidov zdravým dobrovoľníkom na pozorovanie účinkov na metabolizmus tukov, hladiny amoniaku a vnímania námahy v priebehu cvičenia. Študovanými kombináciami boli
1) metoprolol (regulované uvoľňovanie) a fluvastatín,
2) metoprolol (regulované uvoľňovanie) a bezafibrát,
3) atenolol (normálne uvoľňovanie) a fluvastatín,
4) atenolol (normále uvoľňovanie) a bezafibrát. .
Záverom bolo, že každá z týchto štyroch kombinácií spôsobuje významné zníženie metabolizmu tukov, zvyšuje plazmatické koncentrácie amoniaku a vyvoláva vnímanie cvičenia. Kombinácia 1) vykazovala najmenšie nežiaduce účinky, avšak za významný faktor vysvetľujúci pozorované rozdiely oproti kombinácii 3) sa považovala odlišnosť prípravkov.
Účinky kombinácie pravastatinu a atenololu . na hypertenzívnych a hypercholesterolemických pacientov boli publikované v Scand. J. Print Health Čare 1999, zv. 17, 122 až 127. Záverom bolo, že účinok atenololu nebol ovplyvnený súbežným podávaním pravastatinu a naopak. Súčasťou štúdie bol však taktiež vplyv životného štýlu, a preto sú závery, ktoré možno z tejto štúdie vyvodiť, nejasné.
Analýza post hoc pacientov, ktorí boli liečení lovastatínom a ktorí užívali tiež antihypertenzívnu medikáciu vrátane blokátorov β]_ adrenergných receptorov, bola publikovaná v Hypertension, 1992, zv. 19, 3, 242. Záverom bolo, že s podmienkou mnohých obmedzení, sa nepozoroval žiaden dôkaz zníženia zmien lipidov a lipoproteínov vyvolaných lovastatínom alebo zmeny bezpečnostného profilu lovastatínu, pokiaľ sa podával súbežne s bežne používanými antihypertenzivnymi činidlami.
V Presse Med. Volume 1996, zv. 25, č. 40, 2013 až 2016, sa opísalo, že účinok blokátora βι adrenergných receptorov atenololu nebol v kombinácii s pravastatínom nižší. Účinok pravastatínu na metabolizmus lipidov však bol výhodnejší, pokiaľ sa pravastatín kombinoval s inhibítorom angiotenzín konvertujúceho enzýmu, než s atenololom.
Bolo opísané použitie nízkych dávok metoprololu na liečenie hypertenzie a ochorení srdca, avšak tieto správy ukázali, že použitie nižších dávok metoprololu vedie k rôznym stupňom účinku. Westergren a kol. opisuje v Current Therapeutic Research, 1944, zv. 55, č. 2, 142, použitie 50 mg dávky metoprololu (polovica z najbežnejšie používanej dennej dávky metoprololu s bezprostredným uvoľňovaním) vo forme tablety s regulovaným uvoľňovaním na liečbu ľahkej až strednej hypertenzie. Uvádza sa, že táto dávka metoprololu bola dobre tolerovaná. Sanderson a kol. však v British Heart Journal, 1995, zv. 74, 502, tvrdí, že nízka dávka metoprololu vo výške 6,25 mg podávaná dvakrát denne môže byť pre pacientov so silným zlyhávaním srdca nebezpečná .
Prehľad od Garnetta v Američan Journal of Health-System Pharmacology, 1995, zv. 52, 1639, opisuje farmakokinetické profily inhibítorov HMG-CoA reduktázy a skúma špecifické interakcie liečiv, ktoré sa zdokumentovali.
WO 98/02357 opisuje balenie na uchovávanie farmaceutický účinných látok alebo ich kombinácií. Jednou z uvedených kombinácií je kombinácia betablokátora, ako je metoprolol alebo izosorbidmononitrát, a látky znižujúcej hladinu lipidov, ako je fluvastatín. Táto prihláška neobsahuje žiadne údaje, ktoré by sa týkali účinkov tejto kombinácie.
WO 99/11620 opisuje kombináciu atorvastatínu a antihyper tenzíva. Ani v tejto prihláške sa však neuvádzajú žiadne údaje.
WO 97/38694 opisuje kombináciu inhibitora HMG-CoA reduktázy (3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzým A reduktázy) v kombinácii s kyselinou listovou v kombinácii s liečivom zvoleným zo skupiny ďalších typov liečiv vrátane betabl.okátorov.
WO 00/38725 opisuje kombináciu inhibitora ileálneho transportu žlče a skupiny ďalších typov liečiv vrátane antihypertenziv, napr. betablokátorov. Žiadne údaje sa tu však neuvádzajú.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález sa týka farmaceutických prípravkov obsahujúcich betablokátor v udržiavacej dávke nižšej ako 50 mg, najmä v rozmedzí 25 až 47 mg, v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, zrieďovadlom alebo nosičom, a zároveň spôsobu liečenia a použitia týchto prípravkov na liečenie aterosklerózy, vrátane aterosklerózy spôsobenej stravou a stresom, koronárnej aterosklerózy, karotického plaku, hypertenzie, diabetes mellitus, mŕtvice, kardiovaskulárneho úmrtia, angíny pectoris, intermitentnej klaudikácie a infarktu myokardu.
Prekvapivo sa zistilo, že nízke dávky betablokátora, najmä metoprololu, môžu znižovať mieru zvyšovania karotickej IMT u klinicky zdravých pacientov bez výskytu symptómov s karotickým plakom, čo indikuje tiež výhodný účinok na vývoj aterosklerózy.
Jedno uskutočnenie predkladaného vynálezu sa týka farmaceutického prípravku obsahujúceho betablokátor v udržiavacej dávke v rozmedzí 25 až 47 mg v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, zrieďovadlom alebo nosičom. Dávka betablokátora je výhodne nižšia ako 30 mg, a najvýhodnejšia predstavuje 25 mg.
Termín „betablokátor označuje v rámci predkladaného vynálezu ľubovoľné farmaceutické činidlo, ktoré, ako prejav časti jeho farmakologického účinku, blokuje βχ receptory. Ďalej termín „betablokátor v rámci predkladaného vynálezu zahŕňa chemické modifikácie betablokátorov, ako sú estery, stereoizoméry, profarmaká a metabolity, nech už účinné alebo neúčinné, a farmaceutický prijateľné soli a solváty ľubovoľné z týchto látok, alebo solváty týchto solí.
Termín „v udržiavacej dávke nižšej ako 50 mg v rámci predkladaného vynálezu označuje najvyššiu dávku ľubovoľného betablokátora, ktorá blokuje βι receptory v podobnom rozsahu ako 47 mg metoprololsukcinátu.
Stupeň blokády βι receptora sa definuje ako pokles zrýchlenia frekvencie srdca vyvolaného námahou v priebehu 24 hodín.
Medzi betablokátory, ktorých sa tento vynález týka, avšak sa na ne neobmedzuje, patria zlúčeniny zvolené zo skupiny zahŕňajúcej acebutolol, alprenolol, amosulalol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, buprandolol, butofilolol, carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol,' cetamolol, cloranolol, dilevalol, epanolol,' indenolol, labetalol, levobunolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, moprolol, nadolol, nadoxolol, nebivalol, nipradilol, oxprenolol, perbutolol, pindolol, practolol, pronethalol, propranolol, sotalol, sufinalol, talindol, tertatolol, tilisolol, timolol, toliprolol a xibenolol, a ich stereoizoméry a ich farmaceutický prijateľné soli alebo solváty alebo solváty týchto solí.
V rámci predkladaného vynálezu je betablokátorom vhodne metoprolol alebo antenolol a ich steroizoméry a ich farmaceutický prijateľné soli alebo solváty alebo solváty týchto solí.
Betablokátorom je najmä metoprololsukcinát (opísaný v US
5,001,161), metoprololtartarát alebo metoprololfumarát.
Preto je v inom uskutočnení predkladaného vynálezu betablokátorom metoprolol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát tejto soli. Metoprolol môže byť vo forme metoprololsukcinácu, metoprololfumarátu alebo metoprololtartarátu.
Na klinické použitie sa betablokátor upravuje do formy farmaceutického prípravku na orálne, intravenózne, subkutánne, tracheálne, bronchiálne, intranazálne, pulmonálne, transdermálne, bukálne, rektálne, parenterálne alebo niektoré iné spôsoby podávania. Farmaceutické prípravky obsahujú betablokátor v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, zrieďovadlom alebo nosičom.
Celkové množstvo účinnej látky sa vhodne pohybuje v rozmedzí od približne 0,1 % (hmôt./hmôt.) do približne 95 % (hmôt./hmôt. ) prípravku, výhodne od 0,5 % do 50 % (hmôt./hmôt.) a najmä od 1 % do 25 % (hmôt./hmôt.).
Podľa iného uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje farmaceutický prostriedok obsahujúci betablokátor v udržiavacej dávke nižšej ako 50 mg a činidlo znižujúce hladinu cholesterolu, ako je inhibítor HMG-CoA reduktázy. Inhibítorom HMG-CoA reduktázy môže byť statin zvolený zo skupiny zahŕňajúcej atorvastatín, cerivastatín, fluvastatín, itavastatín, lovastatin, mevastatín, nicostatin, nivastatín, pravastatín a simvastatin alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ, najmä sodíka alebo vápnika, alebo ich solvát, alebo solvát tejto soli. Príkladom týchto statínov je zlúčenina s chemickým názvom kyselina (E)-7-[4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]-pyrimidin-5-yl] (3P,5 S)-3,5-dihydroxyhept-6-énová a jej vápenatá a sodná soľ (opísané v európskej patentovej prihláške, publikačné č. EP-A-0521471 a v Bioorganic and Medicinal Chemistry, 1997, 5(2), 437 až 444). Výhodnými betablokátormi a výhodnými dávkami týchto betablokátorov sú betablokátory a dávky opísané vyššie.
Termín „činidlo znižujúce hladinu cholesterolu” v rámci predkladaného vynálezu zahŕňa chemické modifikácie inhibítorov HMG-CoA, ako sú estery, stereoizoméry, profarmaká a metabolity, či už účinné alebo neúčinné. V prostriedkoch podlá predkladaného vynálezu možno pre činidlo znižujúce hladinu cholesterolu použiť ľubovoľnú dávku používanú v klinickej praxi.
Molárny pomer medzi betablokátorom a činidlom znižujúcim hladinu cholesterolu sa môže pohybovať približne od 1000:1 do 1:1000. Molárny pomer medzi betablokátorom a činidlom znižujúcim hladinu cholesterolu vhodne leží v rozmedzí od 300:1 do 1:300, najmä od 50:1 do 1:50.
Pri príprave farmaceutických prípravkov podľa predkladaného vynálezu možno účinné látky zmiešať s pevnými, práškovými látkami, ako je laktóza, sacharóza, sorbitol, manitol, škrob, amylopektín, deriváty celulózy, želatína, alebo inou vhodnou látkou, a taktiež s dezintegračnými činidlami a klznými látkami, ako je stearan horečnatý, stearan vápenatý, nátriumstearylfumarát a polyetylenglykolové vosky. Zmes sa dá potom spracovať do podoby granúl alebo stlačiť do podoby tabliet.
Účinnú látku možno predtým, ako sa spracuje do podoby prípravku, oddelene premiešať s inou, neúčinnou látkou. Účinné látky možno taktiež predtým, ako sa zmiešajú s neúčinnými látkami na vytvorenie prípravku, navzájom zmiešať.
Mäkké želatínové kapsuly možno pripraviť pomocou kapsúl obsahujúcich účinnú látku podľa vynálezu, rastlinný olej, tuk alebo ďalšie vehikulá vhodné pre mäkké želatínové kapsuly. Tvrdé želatínové kapsuly môžu obsahovať granule účinnej látky. Tvrdé želatínové kapsuly môžu tiež obsahovať účinnú látku v kombinácii s pevnými práškovými látkami, ako je laktóza, sacharóza, sorbi8 tol, manitol, zemiakový škrob, kukuričný škrob, amylopektin, deriváty celulózy alebo želatína.
Dávkovacie jednotky na rektálne podávanie sa dajú pripraviť (i) v podobe čapíkov, ktoré .obsahujú účinnú látky zmiešanú s neutrálnym tukovým základom;
(ii) v podobe želatínovej rektálnej kapsuly, ktorá obsahuje účinnú látku v zmesi s rastlinným olejom, parafínovým olejom alebo ďalším vehikulom vhodným pre želatínové rektálne kapsuly;
(iii) v podobe už hotovej klyzmy; alebo (iv) v podobe suchého mikroklyzmatického prípravku, ktorý sa rozpustí vo vhodnom rozpúšťadle tesne pred podaním.
Kvapalné prípravky možno pripraviť v podobe sirupov alebo suspenzií, napr. roztokov alebo suspenzií obsahujúcich účinné látky a zvyšok pozostávajúci napríklad z cukru alebo cukorných alkoholov a zmesi etanolu, vody, glycerolu, propylénglykolu a polyetylénglykolu. Pokiaľ sa to vyžaduje, môžu tieto kvapalné prípravky obsahovať farbivá, ochucovadlá, konzervačné činidlá, sacharín a karboxymetylcelulózu alebo ďalšie zahusťovadlá. Kvapalné prostriedky možno taktiež pripraviť v podobe suchého prášku, ktorý sa rozpúšťa vo vhodnom rozpúšťadle pred použitím.
Roztoky na parenterálne podávanie sa dajú pripraviť v podobe roztoku prípravku podľa vynálezu vo farmaceutický prijateľnom rozpúšťadle. Tieto roztoky môžu obsahovať tiež stabilizátory, konzervačné činidlá alebo/a pufrovacie činidlá. Roztoky na parenterálne podávanie možno taktiež pripraviť v podobe suchého prípravku, ktorý sa rozpúšťa vo vhodnom rozpúšťadle pred použitím.
Podávaná dávka zlúčeniny bude závisieť od relevantnej indikácie, veku, hmotnosti a pohlavia pacienta a môže ju stanoviť ošetrujúci lekár. Dávka sa bude pohybovať najmä v rozmedzí od
0,01 mg/kg, avšak celková denná dávka nebude prekračovať 50 mg.
Lekárske a farmaceutické použitie
Predkladaný vynález taktiež poskytuje použitie farmaceutického prípravku obsahujúceho betablokátor v udržiavacej dávke nižšej ako 50 mg, najmä nižšej ako 30 mg a výhodne v rozmedzí 25 až 47 mg a obzvlášť v dávke 25 mg, v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, zrieďovadlom alebo nosičom, pri liečebnej terapii, a najmä na použitie pri profylaktickom a terapeutickom ošetrovaní aterosklerózy; použitie takýchto prípravkov na prípravu liečiv na použitie pri profylaktickom a terapeutickom ošetrovaní aterosklerózy a spôsoby lekárskeho ošetrovania alebo profylaxie zahŕňajúce podávanie terapeuticky účinného množstva betablokátora v udržiavacích dávkach opísaných bezprostredne vyššie pacientovi trpiacemu aterosklerózou alebo pacientovi, u ktorého je podozrenie na aterosklerózu.
Termín „liečebná terapia“, ako sa tu používa, má zahŕňať profylaktické, diagnostické a terapeutické režimy uskutočňované in vivo alebo ex vivo na ľuďoch alebo iných cicavcoch.
I
Predpokladá sa, že prípravky podľa vynálezu sú použiteľné pri profylaktickom alebo terapeutickom ošetrovaní aterosklerózy, najmä pacientov trpiacich alebo náchylných na koronárnu aterosklerózu alebo karotický plak.
Ďalej sa predpokladá, že prípravky podľa vynálezu sú použiteľné pri profylaktickom alebo terapeutickom ošetrovaní kardiovaskulárnych komplikácií všeobecne, čo zahŕňa, avšak vynález nijako neobmedzuje, aterosklerózu, vrátane aterosklerózy spôsobenej stravou alebo stresom, kardiovaskulárne úmrtia, hypertenziu, diabetes mellitus, angínu pectoris, intermitentnú klaudikáciu, infarkt myokardu a mŕtvicu.
Najmä sa predpokladá, že prípravky podľa vynálezu sú použiteľné na prevenciu klinických prejavov spojených s progresiou aterosklerózy alebo/a akútnych vaskulárnych príhod spojených s aterosklerotickým ochorením a plakom, čo zahŕňa, avšak vynález nijako neobmedzuje, mŕtvicu, infarkt myokardu (MI), úbytok kognitivnych funkcií, periférne vaskulárne ochorenie a renálnu dysfunkciu.i
Ďalšie uskutočnenie predkladaného vynálezu poskytuje farmaceutický prípravok obsahujúci betablokátor v udržiavacej dávke v rozmedzí 25 až 47 mg v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, zrieďovadlom alebo nosičom, na prípravu liečiva na použitie pri liečení alebo prevencii zlyhania srdca (CHF) alebo kardiovaskulárneho úmrtia u pacienta náchylného na tieto choroby. Dávka betablokátora je výhodne nižšia ako 30 mg, výhodnejšie 25 mg. Prípadne prípravok obsahuje činidlo znižujúce hladinu cholesterolu, ako sa opísalo vyššie.
Ďalšie uskutočnenie predkladaného vynálezu sa týka súprav častí („kit of parts) obsahujúcich:
(i) nádobku obsahujúcu betablokátor v udržiavacej dávke nižšej ako 50 mg, výhodne v rozmedzí 25 až 47 mg, a (ii) nádobku obsahujúcu inhibítor HMG-CoA reduktázy, ktorým je kyselina E)-7-[4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]-pyrimidín-5-yl] (3R, 5S)-3,5-dihydroxyhept-6-énová alebo jej farmaceuticky prijateľná soľ, najmä sodná alebo vápenatá, alebo jej solvát alebo solvát tejto soli a inštrukcie na postupné, oddelené alebo súbežné podávanie betablokátora a inhibítora HMG-CoA reduktázy pacientovi, pre ktorého je takéto podávanie nevyhnutné alebo výhodné.
Ďalšie uskutočnenie predkladaného vynálezu sa týka súprav častí obsahujúcich:
(i) farmaceutický prostriedok obsahujúci činidlo znižujúce hladinu cholesterolu v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, zrieďovadlom alebo nosičom;
pričom sú betablokátor a činidlo znižujúce hladinu cholesterolu poskytnuté vo forme, ktorá je vhodná na podávanie v spojení jedného s druhým.
Termín „podávanie v spojení s znamená, že sa príslušné prípravky obsahujúce betablokátor a činidlo znižujúce hladinu cholesterolu podávajú v priebehu liečebnej kúry relevantného stavu súbežne, oddelene alebo postupne, pričom tento stav môže byť akútny alebo chronický. Tento termín najmä znamená, že sa tieto dva prípravky podávajú (prípadne opakovane) v dostatočne blízkych časových intervaloch na dosiahnutie priaznivého účinku pre pacienta, ktorý je vyšší pri uvedenej liečebnej kúre uvedeného relevantného stavu než v prípade, že sa každý z týchto dvoch prípravkov v priebehu rovnakej liečebnej kúry podáva (prípadne opakovane) samostatne, bez druhého prípravku. Je však treba zdôrazniť, že. sa betablokátory nikdy skôr nepoužili na dosiahnutie antiaterosklerotického účinku, napr. pri pacientoch trpiacich hypercholesterolémiou alebo hyperlipoproteinémiou. Stanovenie skutočnosti, či kombinácia poskytuje vyšší priaznivý účinok vzhľadom na konkrétny stav v priebehu liečenia tohto stavu, bude závisieť od stavu, ktorý sa má liečiť, alebo ktorému sa má predísť, avšak odborník v odbore ho môže uskutočniť rutinne.
Preto termín „v spojení s znamená, že jeden alebo druhý z dvoch prípravkov možno podávať (prípadne opakovane), s ohľadom na druhú zo zložiek, pred, po alebo v tom istom okamihu. Pokiaľ sa použijú v tomto kontexte, znamenajú termíny „podávajú súbežne a „podávajú v tom istom čase, že sa jednotlivé dávky betablokátora a činidla znižujúceho hladinu cholesterolu vzájomne podávajú v priebehu 48 hodín, napr. 24 hodín.
Nasledujúce príklady uskutočnenia vynálezu majú slúžiť na ilustráciu predkladaného vynálezu, nemajú však predkladaný vynález nijako obmedzovať.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Na zistenie účinku nízkych dávok betablokátora metoprololu na progresiu karotického IMT v porovnaní s placebom a na namerané klinické výsledky sa uskutočnila v priebehu 36 mesiaštúdia dvojito slepého liečenia u asyms karotickým plakom. Jednalo sa o štúdiu cov rozsiahla klinická ptomatických pacientov randomizovanú, dvoj ito slepú, kontrolovanú placebom, s paralelnými skupinami a jedným centrom.
Študovaná populácia a žien vo veku 49 až artérii. Náhodných 50 % sa vyzvalo k účasti artérie.
sa vytvorila z asymptomatických mužov v pravej zaradení rokov s plakom z tých, ktorí boli na štúdii epidemiológie
Na vstupné vyšetrenie (návšteva ochorení anamnézu, rozmerné fyzikálne vyšetrenie, laboratórne ultrazvukové vyšetrenie (B-mód) artérie sa dostavilo 1548 pacientov. Pacienti v pravej karotickej artérii, u ktorých sa traindikácia k študovanému protokolu, štúdii. Na náhodné zaradenie do štúdie karotickej do štúdie, karotickej zahŕňaj úce vyšetrenie a dvojpravej karotickej so zistenou léziou nevyskytovala konsa vyzvali k účasti na bolo vhodných celkom 793 vylúčenie boli anamnéza pacientov. Hlavnými kritériami pre infarktu myokardu, angíny pectoris alebo mŕtvice v predchádzapravej júcich troch mesiacoch, anamnéza karotickej atrérii, pravidelné chirurgického zákroku v užívanie betablokátorov alebo statínov, tlak krvi nad 160
Hg diastolický, hypercholesterolémia vyžadujúca inzulínovú novej liečby a stavy, liečbu alebo ktoré podlá systolický alebo 95 mm (> 8,0 mmol/1), hyperglykémia • podozrenie z nutnosti inzulínázorov vyšetrujúceho robili pacienta nevhodným na zaradenie do štúdie.
Randomizačná schémy generovanej náhodne priradili procedúra sa uskutočnila pomocou náhodnej počítačom. Účastníci sa v súlade s plánom do jednej zo štyroch skupín s kombináciou liečiv: placebo/placebo, metoprolol (25 mg o.d.)/placebo, fluvastatin (40 mg o.d.)/placebo alebo metoprolol (25 mg o.d.)/fluvastatin ((40 mg o.d.). Placebo sa pripravilo tak, že sa presne podobalo tabletám metoprololu CR/LX ((AstraZeneca AB, Môlndal,· Švédsko) , respektíve kapsulám fluvastatinu (Novartis Ltd., Basel, Švajčiarsko).
Primárnym výstupom bolo stanovenie zmeny strednej hrúbky intima-media (ITMstred) v spoločnej karotickej artérii (10 mm dlhý úsek) a zmeny maximálnej hrúbky intima-media (ITMmax) v karotickom bulbe. V priebehu liečenia fluvastatínom alebo metoprololom sa hodnotila bezpečnosť a znášanlivosť pomocou porovnania nepriaznivých javov a laboratórnych nálezov oproti placebu. Monitorovali sa úmrtia a výskyt závažnejších kardiovaskulárnych príhod.
Každý z účastníkov bol vyšetrovaný štyrikrát v priebehu prvého roka (po jednom, troch, šiestich a dvanástich mesiacoch) a potom každých 6 mesiacov. Hmotnosť sa zisťovala každých šesť mesiacov a každý rok sa stanovoval lipidový profil (celkový cholesterol, LDL-lipoproteín, HDL-lipoproteín a triacylgyceroly) na lačno. Pečeňové transaminázy (AST,
ALT) a kreatínkináza (CK) sa stanovovali pri každej návšteve v priebehu prvého roka a potom každý rok. V priebehu štúdie sa považovali za zvýšené hodnoty AST alebo ALT väčšie alebo rovné trojnásobku a
CK väčšie alebo rovné desaťnásobku horného limitu normálnych rozmedzí.
Ultrazvukové vyšetrenie karotíd sa uskutočňovalo na začiatku štúdie a po a 36 mesiacoch liečenia. Pacientom s vysokými sérovými hladinami cholesterolu a triacylglycerolov sa doporučila nízkotučná diéta a v prípade, že sa zistili pretrvávajúce vysoké hodnoty cholesterolu, boli títo pacienti odkázaní na nezávislého odborníka z odboru lipidových porúch bez informácie o pacientovom náhodnom zaradení. S ďalšími stavmi, ako je vysoký tlak krvi, zlyhanie srdca alebo abnormálne laboratórne hodnoty, sa v priebehu štúdie zaobchádzalo v súlade s existujúcimi naria deniami. Pri každej návšteve sa každého účastníka pýtali na akúkoľvek hospitalizáciu, akútny infarkt myokardu a mŕtvicu od poslednej návštevy. Vitálny status sa u všetkých pacientov uskutočnil na konci štúdie.
V priebehu štúdie .sa používal výpočtový tomografický systém Acuson 128 Computed Tomography Systém (Acuson, Mountain View, Kalifornie) s 7 MHz prevodníkom. Vyšetrovacia procedúra a analýza obrazov, ako je opísané na inom mieste (Wendelhag a kol., Clin. Physiol., 11: 567 až 577, 1991; Wendelhag a kol., Stroke, 28: 2195 až 2200, 1997), sa uskutočňovali špeciálne vyškolenými sonografistami, kvalifikovanými po zavŕšení extenzívneho školiaceho programu (Berglund a kol., J. Intern. Med., 236: 581 až 586, 1994). V krákosti, pravá karotická bifurkác'ia sa snímala vo vopred definovanom okne zahŕňajúcom tri centimetre distálnej spoločnej karotickej artérie, bifurkáciu a jeden centimeter vonkajšej, a potom jeden centimeter vnútornej, karotickej artérie, na zistenie prítomnosti plakov, definovaných ako fokálne zosilnenie intima-media presahujúce 1,2 mm. Hrúbka komplexu intimamedia sa merala na vzdialenejšej stene podľa zásady vodiaceho okraja („leading edge principle) pomocou špeciálne pripraveného analyzačného systému obrazov za asistencie počítača založeného na automatizovanej detekcii echo-štruktúr, avšak operátor mohol robiť manuálne korekcie. Každý obraz sa analyzoval bez poznania pacientovho náhodného zaradenia do jednej zo skupín.
90: 1679
Z predchádzajúcich skúseností (Furberg odhadovalo, a kol., Circulation, že ročná rýchlosť progresie
IMTstred spoločnej karotickej artérie skupine s placebom bude predstavovať približne •μιη za rok so s veľkosťou sa vzorka odchýlkou 30 pm. Stanovovala
200 pacientov na skupinu, t.j. 800 jedincov celkom, štandardnou na základe miery vyraďovania vo výške 20 %, hladiny významnosti 5 % (obojstranná), sily 0,90 a liečebného účinku > 75 % (fluvastatín) a 30 % (metoprolol) . Premenné primárneho účinku, t.j. zmena hodnoty IMTstred spoločnej karotickej artérie (CCA), a IMTmax bulby, sa analyzovali v lineárnom modeli so zmenou IMT ako závislou premennou a liečením ako faktorom. Východiskové hodnoty IMT a čas medzi meraniami sa do modelu zahrnuli ako pomocné veličiny.
Výsledkom náhodného výberu boli dobre vyvážené liečebné tabuľka 1). Stredná východisková hodnota LDL-cholesterolu predstavovala 4,1 mmol/l.
Aktuálna medikácia na začiatku alebo v priebehu štúdie, pokiaľ ide o ďalšie zlúčeniny s kardiovaskulárnym účinkom (napríklad diuretiká, blokátory kalciových kanálov, ACE-inhibitory, acylpirin a postmenopauzálna hormonálna substitučná terapia u žien) bola v liečebných skupi nách podobná (údaje nie sú uvedené). Priemerný čas sledovania predstavuje 35,9 (rozmedzie 8 až 40) mesiacov.
Metabolické a fyziologické účinky liečby
Pri metoprolole sa v porovnaní s placebom pozorovalo zvýšenie sérových triacylglycerolov o 0,14 mmol/l, avšak pri ostatných metabolických premenných sa nepozoroval žiaden účinok. V porovnaní so skupinou s placebom sa pozorovalo pri skupine s metoprololom zníženie srdcovej frekvencie o 2,5 úderov za minútu, kým u krvného tlaku a luminálneho priemeru nedošlo k významným zmenám.
Účinky liečby na karotickú IMT
Východiskové ultrazvukové údaje ukazuje tabuľka 1 a 2. Pri skupine s placebom sa pozorovala ročná rýchlosť progresie IMTstred karotickej artérie 13 ± 53 μπι. Ročná rýchlosť progresie IMTmax v bifurkácii predstavovala pri skupine s placebom 89 ± 154 pm. Fluvastatín, avšak nie metoprolol, znižoval v porovnaní so skupinou s placebom po 36 mesiacoch liečenia rýchlosť progresie IMTstred karotickej artérie (stredný rozdiel ročnej zmeny medzi skupinami: -9, 95 % interval spoľahlivosti (Cl) : -15 až -3 pm, p = 0,002), tabuľka 2 až 3.
Metoprolol bol, v porovnaní s placebom, po 36 mesiacoch liečenia účinný pri spomaľovaní rýchlosti progresie karotického IMTmax bul'bu (stredný rozdiel ročnej zmeny medzi skupinami: -23, 95 % interval spoľahlivosti (Cl): -44 až -3 pm, p = 0,014), tabuľka 2 až 3. Tento účinok sa dal pozorovať už po 18 mesiacoch liečenia (stredný rozdiel ročnej zmeny medzi skupinami: -58, 95 % interval spoľahlivosti (Cl): -94 až -23 pm, p = 0,004). Metoprolol CR/XL tiež znižoval rýchlosť progresie IMTmax bulbu po 36 mesiacoch liečenia v podskupine s východiskovou hladinou sérového cholesterolu >6,5 mmol/1 (stredný rozdiel ročnej zmeny medzi skupinami: -53, 95 % interval spoľahlivosti (Cl): -87.až 19 pm, p = 0,001) .
Výskyt kardiovaskulárnych príhod v priebehu sledovania
Pri osemnástich účastníkoch sa pozorovala kardiovaskulárna (CVD) príhoda (u jedného pacienta infarkt myokardu s následkom smrti a u siedmych infarkt myokardu bez následku smrti, dvaja pacienti náhle zomreli z dôvodu ischemického ochorenia srdca a osem utrpelo záchvat mŕtvice bez následku smrti) . Miera CVD príhod vykazovala pri skupine s metoprololom, v porovnaní so skupinou s placebom, sklon k znižovaniu (5 oproti 13 prípadom, P = 0,055), obr. 2. Príslušné hodnoty pri skupine s fluvastatinom predstavovali 7 a pri skupine s placebom 11 prípadov, p = 0,350.
Znášanlivosť
Permanentné vyraďovanie z randomizovanej liečby predstavovalo 15 % v skupine s metoprololom, 21 % v skupine s fluvastatínom a 23 % v skupine s placebom. Miera vyraďovania v skupinách s kombináciou uvedených dvoch liečiv predstavovala 25 %. U žien zo skupiny s fluvastatínom, sa pozorovalo, v porovnaní so skupinou s placebom, zvýšenie početnosti prechodného zvýšenia pečeňových enzýmov (10,2 % oproti 1,8 %). Výskyt závažných nepriaznivých javov alebo rakoviny sa u jednotlivých liečebných skupín nelíšila.
Tabuľka 1
Liečebná skupina
Charakteristiky Placebo/ Metoprolol/ Metoprolol/ placebo placebo fluvastatin
Pohlavie
mužské, n (%) 92 (46, 2) 89 (44,7) 86 (43,7)
ženské, n (%) 107 (53,8) 110 (55,3) 111 (56,3)
Vek (roky) 61,9+5,4 61,1+5,6 62,2 ±5,2
Aktuálni fajčiari (¾) 57 (28, 6) 63 (31,7) 66 (33,5)
Index telesnej hmotnosti (kg/m2) 25,6 ± 3,7 25,6+3,8 25,4 ±3,4
Systolický krvný tlak (mm Hg) 139, 1 ± 14,6 137,9 ± 15,0 139,1 ± 13,7
Diastolický krvný tlak (mm Hg) 84,5 ±-8,0 84,5 ± 6,9 84,8 ± 6,6
Srdcová frekvencia (údery/min) 69,5 ± 9,0 68,9+8,4 70,2 ± 9,0
Anamnéza hypertenzie, n (%) 22 (11,1) 21 (10,6) 24 (12,2)
Sérový cholesterol (mmol/1) 6,05 ± 0,98 6, 14 + 1,03 6,14 ± 0,93
>6,5 mmol/1, n (%) 66 (33,2) 70 (35,4) 68 (34,7)
LDL (mmol/1) 4,1 ± 0,9 4,2 ± 1,C 4,2 + 0,9
HDL (mmol/1) 1,40 ± 0,41 1,35 ± 0,37 1,39 ± 0,35
Triacylglyceroly (mmol/1) 1,21 (0, 48-3, 57) 1,18 (0,46-4,-57) 1,12 (0,41-4,61)
Anamnéza hyperlipidémie, n (%) 31 (15,6) 42 (21,1) 37 (18,8)
Krvná glukóza na lačno (mmol/1) 5,1 ± 0,9 5,2 + 0,7 5,1 ± 0,6
Anamnéza NIDDM, n (%) 10 (5,0) 7 (3,5) 5 (2,5)
Anamnéza CVD, n (%) 7 (3,5) 8 (4,0) 8 (4,1)
Ultrazvuk karotid
spoločná karotida
- IMTstred (pm) 898 ± 171 920 + 197 903 ± 205
bifurkácia karotid
- IMTmax bulbu (nm) 1875 ± 505 1936 ± 651 1970 ± 652
Vybrané východiskové charakteristiky randomizovaných účastníkov
BCAPS po skupinách.
Skratky: LDL - lipoproteín s nízkou hustotou; .
HDL - lipoproteín s vysokou hustotou;
NIDDM - od inzulínu nezávislý diabetes mellitus;
CVD - kardiovaskulárne ochorenie';
IMT - hrúbka intima-media.
Tabuľka 2
Charakteristiky Liečebná skupina
Placebo Metoprolol Placebo Fluvastatín
IMTstred spoločnej karotídy (pm)
počet pacientov 390 393 394 389
východisková hodnota ( + SD) 893 + 170 912 ± 202 910 ± 186 895 ± 188
18 mesiacov (± SD) 896 + 176 908 ± 205 913 ± 186 890 ± 196
36 mesiacov (± SD) 917 + 203 934 ± 220 945 ± 216 905 ŕ 205
Δ 18 mesiacov od východiskovéj
hodnoty (± SD) 3 ± 10 -5 ± 12 3 i 11 -5 ŕ 11
Δ 36 mesiacov od východiskovej
hodnoty (i SD) 24 ± 13 22 ± 13 36 i 15 11 ± 11
Δ medzi skupinami v 36 -2 -25
mesiacoch (95% Cl) (-20 až 17) (-44 až -7)
IMTmax bifurkácie karotid (μτη)
počet pacientov 369 364 375 358
východisková hodnota (± SD) 1875 ± 541 1936 ± 634 1886 + 570 1926 ± 609
18 mesiacov (+ SD) 1982 i 572 1937 ± 572 1954 ± 589 1965 ± 554
36 mesia.cov (± SD) 2133 ± 630 2003 ± 624 2097 i 670 2095 + 652
Δ 18 mesiacov od východiskovej
hodnoty (± SD) 112 ± 376 23 ± 325 72 ± 373 63 ± 334
Δ 36 mesiacov od východiskovej
hodnoty (± SD) 227 ± 421 154 ± 411 211 ± 455 170 ± 374
Δ medzi skupinami v 36 -73 -41
mesiacoch (95% Cl) (-133 až 13) (-102 až 19)
Stredné hodnoty pre a stredné zmeny hrúbky i ntima-med ia spoloč-
nej karotídy a bifurkácie karotíd na začiatku a v 18 mesiacoch a 36 mesiacoch sledovania podľa liečebných skupín.
IMT - hrúbka intima-media;
SD - smerodajná odchýlka;
Cl - interval spoľahlivosti.
Tabuľka 3
Výstupné merania Liečenie koeficient β Štandardná chyba hodnota p
IMTstred CCA
fluvastatin
18 mesiacov -0,0135 0,008 0,077
36 mesiacov -0,0275 0, 009 0,002
metoprolol 18 mesiacov 0,0049 0, 008 0, 524
36 mesiacov 0,0012 0,009 0,897
IMTmax bifurkácie
fluvastatin
18 mesiacov 0,0009 0,029 0, 940
36 mesiacov -0,0132 0, 013 0, 329
metoprolol 18 mesiacov -0,0367 0,013 0, 004
36 mesiacov -0,0333 0,013 0, 014
Účinky liečby na progresiu (v pm) IMTstred spoločnej karotickej artérie a IMTmax bifurkácie karotickej artérie, v tomto poradí, v priebehu 36 mesiacov. Analýza podľa pôvodného zámeru (intention-to-treat). Upravené pre východiskové hodnoty, IMTstred, respektíve IMTmax, a čas medzi meraniami.

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje betablokátor v udržiavacej dávke v rozmedzí 25 až 47 mg v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, zrieďovadlom alebo nosičom.
  2. 2. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m, že dávka betablokátora predstavuje 25 mg.
  3. 3. Farmaceutický prípravok podľa ľubovoľného z nárokov 1 alebo
    2, vyznačujúci sa tým, že betablokátorom je metoprolol alebo jeho stereoizoméry, alebo ich farmaceutický prijateľné soli, alebo solváty týchto solí.
  4. 4. Farmaceutický prípravok podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že betablokátorom je metoprololsukcinát, metoprololfumarát alebo metoprololtartarát.
  5. 5. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje betablokátor v udržiavacej dávke nižšej ako 50 mg, v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, zrieďovadlom alebo nosičom a ďalej obsahuje činidlo znižujúce hladinu cholesterolu.
  6. 6. Farmaceutický prípravok podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa. tým, že ďalej obsahuje činidlo znižujúce hladinu cholesterolu.
  7. 7. Farmaceutický prípravok podľa nároku 6, vyznačujúci sa t ý m, že činidlom znižujúcim hladinu cholesterolu je inhibítor HMG-CoA reduktázy.
  8. 8. Farmaceutický prípravok podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že inhibítor HMG-CoA reduktázy je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej atorvastatín, cerivastatín, lovastatín, nivastatín, pravastatín a simvastatín.
    9. Farmaceutický prípravok podľa nároku 8, v y z n a č u j ú - c i sa tým, že inhibítorom HMG-CoA reduktázy je fluva- statín. 10. Farmaceutický prípravok podľa nároku 9, v y z n a č u j ú - c i sa tým, že inhibítorom HMG-CoA reduktázy je kyselina
    (E)-7-[4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino] pyrimidín-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-énová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát, alebo solvát tejto soli.
  9. 11. Farmaceutický prípravok podľa ľubovoľného z nárokov 6 až 10, vyznačujúci sa tým, že molárny pomer medzi betablokátorom a činidlom znižujúcim hladinu cholesterolu sa pohybuje v rozmedzí približne od 1000:1 do približne 1:1000, najmä od 300:1 do 1:300.
  10. 12. Farmaceutický prípravok podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 11 na použitie pri liečebnej terapii.
  11. 13. Spôsob profylaktického alebo terapeutického ošetrovania pacienta trpiaceho aterosklerózou alebo náchylného na aterosklerózu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie prípravku podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 11 tomuto pacientovi.
  12. 14. Použitie farmaceutického prípravku obsahujúceho betablokátor v udržiavacej dávke nižšej ako 50 mg, v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, zrieďovadlom alebo nosičom na prípravu liečiva na profylaktické alebo terapeutické ošetrovanie aterosklerózy.
  13. 15. Použitie farmaceutického prípravku obsahujúceho betablokátor v udržiavacej dávke nižšej ako 50 mg, v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, zrieďovadlom alebo nosičom na prípravu liečiva na profylaktické alebo terapeutické ošetrovanie aterosklerózy spôsobenej stravou a spôsobenej stresom, hypertenzie, diabetes mellitus, angíny pectoris, intermitentnej klaudikácie, infarktu myokardu, vrátane akútneho infarktu myokardu, a mŕtvice.
  14. 16. Použitie farmaceutického prípravku obsahujúceho betablokátor v udržiavacej dávke nižšej ako 50 mg, v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, zrieďovadlom alebo nosičom na prípravu liečiva na profylaktické alebo terapeutické ošetrovanie mŕtvice, infarktu myokardu, úbytku kognitívnych funkcií, periférneho vaskulárneho ochorenia a renálnej dysfunkcie.
  15. 17. Farmaceutický prípravok obsahujúci betablokátor v udržiavacej dávke v rozmedzí 25 až 47 mg v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, zrieďovadlom alebo nosičom, na použitie pri príprave liečiva na použitie na liečenie alebo prevenciu kongestívneho zlyhania srdca alebo kardiovaskulárneho úmrtia u náchylného pacienta.
  16. 18. Súprava - „kit of parts, vyznačujúca sa tým, že obsahuje:
    (i) nádobku obsahujúcu betablokátor v udržiavacej dávke nižšej ako 50 mg, a (ii) nádobku obsahujúcu inhibítor HMG-CoA reduktázy, ktorým je kyselina (E)-7-[4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3 R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-énová alebo jej . farmaceutický prijateľná sol, najmä sodná alebo vápenatá, alebo jej solvát alebo solvát tejto soli a inštrukcie na postupné, oddelené alebo súbežné podávanie betablokátora a inhibítora HMG-CoA reduktázy pacientovi, pre ktorého je toto podávanie nevyhnutné alebo výhodné.
  17. 19. Súprava - „kit of parts, vyznačujúca sa tým, že obsahuje:
    (i) farmaceutický prípravok obsahujúci betablokátor v udr žiavacej dávke nižšej ako 50 mg v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, zrieďovadlom alebo nosičom; a (ii) farmaceutický prípravok obsahujúci činidlo znižujúce hladinu cholesterolu v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, zrieďovadlom alebo nosičom;
    pričom betablokátor aj činidlo znižujúce hladinu cholesterolu sú vo forme, ktorá je vhodná na podávanie v spojení jedného s druhým.
SK1807-2002A 2000-06-22 2001-06-15 Farmaceutické prípravky obsahujúce betablokátor a ich použitie SK18072002A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0002354A SE0002354D0 (sv) 2000-06-22 2000-06-22 New formulation
PCT/SE2001/001380 WO2001097751A2 (en) 2000-06-22 2001-06-15 New formulation comprising a betablocker and optionally a cholesterol-lowering agent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK18072002A3 true SK18072002A3 (sk) 2003-08-05

Family

ID=20280209

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1807-2002A SK18072002A3 (sk) 2000-06-22 2001-06-15 Farmaceutické prípravky obsahujúce betablokátor a ich použitie

Country Status (28)

Country Link
US (2) US20030191177A1 (sk)
EP (1) EP1296716B1 (sk)
JP (1) JP2003535875A (sk)
KR (1) KR20030010750A (sk)
CN (1) CN1437484A (sk)
AR (1) AR028699A1 (sk)
AT (1) ATE344675T1 (sk)
AU (1) AU2001274766A1 (sk)
BG (1) BG107373A (sk)
BR (1) BR0111790A (sk)
CA (1) CA2411100A1 (sk)
CZ (1) CZ20024181A3 (sk)
DE (1) DE60124400T2 (sk)
EE (1) EE200200703A (sk)
ES (1) ES2274892T3 (sk)
HK (1) HK1054508A1 (sk)
HU (1) HUP0302371A3 (sk)
IL (1) IL153245A0 (sk)
IS (1) IS6653A (sk)
MX (1) MXPA02012957A (sk)
NO (1) NO20026177D0 (sk)
NZ (1) NZ523188A (sk)
PL (1) PL360484A1 (sk)
RU (1) RU2271802C2 (sk)
SE (1) SE0002354D0 (sk)
SK (1) SK18072002A3 (sk)
WO (1) WO2001097751A2 (sk)
ZA (1) ZA200209908B (sk)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8415364B2 (en) 2003-11-26 2013-04-09 Duke University Method of preventing or treating glaucoma
KR100582347B1 (ko) * 2004-12-30 2006-05-22 한미약품 주식회사 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 a 환원효소 억제제및 고혈압 치료제의 복합제제 및 그의 제조방법
KR100836321B1 (ko) 2006-10-31 2008-06-09 현대자동차주식회사 차량용 모니터 장치

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5175187A (en) * 1989-03-06 1992-12-29 Soorianarain Baligadoo Synergistic compositions for the treatment of coronary insufficiency and methods of use thereof
US5455269A (en) * 1989-03-06 1995-10-03 Baligadoo; Soorianarain Synergistic compositions of amiodarone and beta blockers
EP0576617B1 (en) * 1991-03-18 1996-08-07 Sepracor, Inc. Composition and method containing optically pure (s) metoprolol
JP2648897B2 (ja) * 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
NO177455C (no) * 1993-06-04 1995-09-20 Gerrit Elmenhorst Anordning ved apparat for fremstilling av brannslukkende skum
EP0904082A4 (en) * 1996-04-17 2001-09-26 Merck & Co Inc COMBINATION THERAPY TO REDUCE THE RISKS OF HEART CIRCULAR DISEASES
SE9602762D0 (sv) * 1996-07-12 1996-07-12 Astra Ab Carton and blank for forming the same
US5998458A (en) * 1997-06-25 1999-12-07 University Technology Corporation Method of treating heart failure
GT199800126A (es) * 1997-08-29 2000-01-29 Terapia de combinacion.
ATE248606T1 (de) * 1998-12-23 2003-09-15 Searle Llc Kombinationen einem ibat inhibitor und einem mtp inhibitor für kardiovaskuläre indikationen

Also Published As

Publication number Publication date
KR20030010750A (ko) 2003-02-05
WO2001097751A3 (en) 2002-03-28
BR0111790A (pt) 2003-05-20
JP2003535875A (ja) 2003-12-02
ATE344675T1 (de) 2006-11-15
CN1437484A (zh) 2003-08-20
HK1054508A1 (zh) 2003-12-05
MXPA02012957A (es) 2003-05-15
HUP0302371A3 (en) 2007-03-28
AR028699A1 (es) 2003-05-21
PL360484A1 (en) 2004-09-06
NO20026177L (no) 2002-12-20
CZ20024181A3 (cs) 2003-04-16
NZ523188A (en) 2006-06-30
WO2001097751A2 (en) 2001-12-27
ES2274892T3 (es) 2007-06-01
EE200200703A (et) 2004-08-16
AU2001274766A1 (en) 2002-01-02
BG107373A (bg) 2003-09-30
US20030191177A1 (en) 2003-10-09
NO20026177D0 (no) 2002-12-20
RU2271802C2 (ru) 2006-03-20
IL153245A0 (en) 2003-07-06
ZA200209908B (en) 2004-03-05
DE60124400T2 (de) 2007-10-31
DE60124400D1 (de) 2006-12-21
IS6653A (is) 2002-12-11
EP1296716A2 (en) 2003-04-02
EP1296716B1 (en) 2006-11-08
US20060252814A1 (en) 2006-11-09
SE0002354D0 (sv) 2000-06-22
CA2411100A1 (en) 2001-12-27
HUP0302371A2 (hu) 2003-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AP1207A (en) Combination therapy.
SK1432000A3 (en) Combination therapy comprising atorvastatin and an antihypertensive agent
JP2004210797A (ja) アムロジピン及びアトルバスタチンを含む治療用の組み合わせ
US20070149578A1 (en) Combination Therapy
SK14102002A3 (sk) Farmaceutické kombinácie a formulácie, ktoré obsahujú betablokátor a činidlo, ktoré znižuje hladinu cholesterolu, ich použitie a "kit of parts", ktorý ich obsahuje
JP2002508320A (ja) スタチン−カルボキシアルキルエーテル配合物
US20140012042A1 (en) Calcium Dicarboxylate Ethers
US20060252814A1 (en) Formulation comprising a betablocker and optionally a cholestrol-lowering agent
AU2003244047A1 (en) Antihyperlipidemic stain-Lp(a) inhibitor combinations
SK15132002A3 (sk) Antihypertenzné činidlá a ich použitie
MXPA00002085A (en) Combination therapy comprising amlodipine and a statin compound
CZ2000319A3 (cs) Kombinační terapie zahrnující amlodipin a statinové sloučeniny
MXPA00002104A (en) Carton with panel locking means
CZ2000342A3 (cs) Kombinační terapie zahrnující atorvastatin a antihypertensní činidlo

Legal Events

Date Code Title Description
FB9A Suspension of patent application procedure