CZ20024181A3 - Farmaceutické prostředky obsahující betablokátor - Google Patents
Farmaceutické prostředky obsahující betablokátor Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20024181A3 CZ20024181A3 CZ20024181A CZ20024181A CZ20024181A3 CZ 20024181 A3 CZ20024181 A3 CZ 20024181A3 CZ 20024181 A CZ20024181 A CZ 20024181A CZ 20024181 A CZ20024181 A CZ 20024181A CZ 20024181 A3 CZ20024181 A3 CZ 20024181A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- beta
- pharmaceutical composition
- blocker
- pharmaceutically acceptable
- admixture
- Prior art date
Links
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 title claims abstract description 57
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 title claims abstract description 57
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 41
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 31
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims abstract description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 17
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 7
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical group COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 claims description 29
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 claims description 19
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 claims description 19
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 17
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 16
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 10
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 9
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 9
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 8
- -1 nivastatin Chemical compound 0.000 claims description 8
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 7
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 7
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 claims description 7
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 claims description 7
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 5
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 claims description 5
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 claims description 5
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 4
- RGHAZVBIOOEVQX-UHFFFAOYSA-N Metoprolol succinate Chemical group OC(=O)CCC(O)=O.COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1.COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 RGHAZVBIOOEVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960000939 metoprolol succinate Drugs 0.000 claims description 4
- BRIPGNJWPCKDQZ-WXXKFALUSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-[4-(2-methoxyethyl)phenoxy]-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1.COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 BRIPGNJWPCKDQZ-WXXKFALUSA-N 0.000 claims description 3
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims description 3
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 claims description 3
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 229960002005 metoprolol fumarate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001300 metoprolol tartrate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- WUBVEMGCQRSBBT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(trifluoromethylsulfonyloxy)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC1 WUBVEMGCQRSBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 claims description 2
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 claims description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- FVPOOSCUAVMUII-LLSOJIOMSA-N n-[5-[(e,3s,5r)-3,5-dihydroxyhept-1-enyl]-4-(4-fluorophenyl)-6-propan-2-ylpyrimidin-2-yl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CC[C@@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C(C)C)N=C(N(C)S(C)(=O)=O)N=C1C1=CC=C(F)C=C1 FVPOOSCUAVMUII-LLSOJIOMSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 claims description 2
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 claims description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 claims description 2
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000024980 claudication Diseases 0.000 claims 1
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 abstract 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 24
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 9
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 8
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- 229960002704 metipranolol Drugs 0.000 description 6
- BLWNYSZZZWQCKO-UHFFFAOYSA-N metipranolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC(C)[NH2+]CC(O)COC1=CC(C)=C(OC(C)=O)C(C)=C1C BLWNYSZZZWQCKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 5
- UUOJIACWOAYWEZ-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylamino)-3-[(2-methyl-1H-indol-4-yl)oxy]propan-2-yl benzoate Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1OCC(CNC(C)(C)C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 UUOJIACWOAYWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- 229960001035 bopindolol Drugs 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 4
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 3
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 2
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 2
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 2
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 208000026758 coronary atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 2
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 208000021156 intermittent vascular claudication Diseases 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N (+-)-Oxprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1OCC=C CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSEBTPPFLLCUMN-CYBMUJFWSA-N (1r)-2-(tert-butylamino)-1-(7-ethyl-1-benzofuran-2-yl)ethanol Chemical compound CCC1=CC=CC2=C1OC([C@H](O)CNC(C)(C)C)=C2 SSEBTPPFLLCUMN-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- NXQMNKUGGYNLBY-GFCCVEGCSA-N (2r)-1-(3-methylphenoxy)-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=CC(C)=C1 NXQMNKUGGYNLBY-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- NXWGWUVGUSFQJC-GFCCVEGCSA-N (2r)-1-[(2-methyl-1h-indol-4-yl)oxy]-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=CC2=C1C=C(C)N2 NXWGWUVGUSFQJC-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 1
- SGUAFYQXFOLMHL-ACJLOTCBSA-N (R,R)-labetalol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(C(O)=CC=1)C(N)=O)CC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-ACJLOTCBSA-N 0.000 description 1
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(4-phenylbutan-2-yl)amino]ethyl}benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Chemical class 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- YARKMNAWFIMDKV-UHFFFAOYSA-N Epanolol Chemical compound C=1C=CC=C(C#N)C=1OCC(O)CNCCNC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 YARKMNAWFIMDKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- OMCPLEZZPVJJIS-UHFFFAOYSA-N Hypadil (TN) Chemical compound C1C(O[N+]([O-])=O)COC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)C OMCPLEZZPVJJIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- HRSANNODOVBCST-UHFFFAOYSA-N Pronethalol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(O)CNC(C)C)=CC=C21 HRSANNODOVBCST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- HTWFXPCUFWKXOP-UHFFFAOYSA-N Tertatalol Chemical compound C1CCSC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C HTWFXPCUFWKXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- YVPOVOVZCOOSBQ-AXHZAXLDSA-N [(1s,3r,7s,8s,8ar)-8-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate;pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1.C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 YVPOVOVZCOOSBQ-AXHZAXLDSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 229960002122 acebutolol Drugs 0.000 description 1
- GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N acebutolol Chemical compound CCCC(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C(C(C)=O)=C1 GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002213 alprenolol Drugs 0.000 description 1
- PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N alprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1CC=C PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010351 amosulalol Drugs 0.000 description 1
- LVEXHFZHOIWIIP-UHFFFAOYSA-N amosulalol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)C1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 LVEXHFZHOIWIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- BHIAIPWSVYSKJS-UHFFFAOYSA-N arotinolol Chemical compound S1C(SCC(O)CNC(C)(C)C)=NC(C=2SC(=CC=2)C(N)=O)=C1 BHIAIPWSVYSKJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010731 arotinolol Drugs 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 229960004374 befunolol Drugs 0.000 description 1
- ZPQPDBIHYCBNIG-UHFFFAOYSA-N befunolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1OC(C(C)=O)=C2 ZPQPDBIHYCBNIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 description 1
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003588 bevantolol Drugs 0.000 description 1
- HXLAFSUPPDYFEO-UHFFFAOYSA-N bevantolol Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNCC(O)COC1=CC=CC(C)=C1 HXLAFSUPPDYFEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 description 1
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIJVBYRUFLGDHY-UHFFFAOYSA-N bucumolol Chemical compound O1C(=O)C=CC2=C1C(OCC(O)CNC(C)(C)C)=CC=C2C CIJVBYRUFLGDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002568 bucumolol Drugs 0.000 description 1
- 229950009385 bufetolol Drugs 0.000 description 1
- AKLNLVOZXMQGSI-UHFFFAOYSA-N bufetolol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1OCC1OCCC1 AKLNLVOZXMQGSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229950006886 bufuralol Drugs 0.000 description 1
- VCVQSRCYSKKPBA-UHFFFAOYSA-N bunitrolol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1C#N VCVQSRCYSKKPBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008581 bunitrolol Drugs 0.000 description 1
- 229950009191 butofilolol Drugs 0.000 description 1
- NMBNQRJDEPOXCP-UHFFFAOYSA-N butofilolol Chemical compound CCCC(=O)C1=CC(F)=CC=C1OCC(O)CNC(C)(C)C NMBNQRJDEPOXCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960004634 carazolol Drugs 0.000 description 1
- BQXQGZPYHWWCEB-UHFFFAOYSA-N carazolol Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)C BQXQGZPYHWWCEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960001222 carteolol Drugs 0.000 description 1
- LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N carteolol Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 description 1
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003205 cetamolol Drugs 0.000 description 1
- UWCBNAVPISMFJZ-UHFFFAOYSA-N cetamolol Chemical compound CNC(=O)COC1=CC=CC=C1OCC(O)CNC(C)(C)C UWCBNAVPISMFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004893 cloranolol Drugs 0.000 description 1
- XYCMOTOFHFTUIU-UHFFFAOYSA-N cloranolol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC(Cl)=CC=C1Cl XYCMOTOFHFTUIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Chemical class 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 229950007942 dilevalol Drugs 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 229960002711 epanolol Drugs 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000260 hypercholesteremic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- MPGBPFMOOXKQRX-UHFFFAOYSA-N indenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1C=CC2 MPGBPFMOOXKQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008838 indenolol Drugs 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001632 labetalol Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229960000831 levobunolol Drugs 0.000 description 1
- IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N levobunolol Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=CC=C2OC[C@@H](O)CNC(C)(C)C IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 235000015263 low fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003134 mepindolol Drugs 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 1
- 229950009116 mevastatin Drugs 0.000 description 1
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFTFGCDECFPSQD-UHFFFAOYSA-N moprolol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CNC(C)C LFTFGCDECFPSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002481 moprolol Drugs 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229960004255 nadolol Drugs 0.000 description 1
- VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N nadolol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229950000754 nipradilol Drugs 0.000 description 1
- 229960004570 oxprenolol Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 description 1
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013105 post hoc analysis Methods 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000009290 primary effect Effects 0.000 description 1
- 230000009862 primary prevention Effects 0.000 description 1
- 229950000992 pronetalol Drugs 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 description 1
- ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N sotalol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229960003352 tertatolol Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- TWVUMMQUXMYOOH-UHFFFAOYSA-N tilisolol Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C)C=C(OCC(O)CNC(C)(C)C)C2=C1 TWVUMMQUXMYOOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008411 tilisolol Drugs 0.000 description 1
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 1
- 229950000245 toliprolol Drugs 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000006441 vascular event Effects 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- RKUQLAPSGZJLGP-UHFFFAOYSA-N xibenolol Chemical compound CC1=CC=CC(OCC(O)CNC(C)(C)C)=C1C RKUQLAPSGZJLGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001124 xibenolol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Description
Farmaceutické prostředky obsahující betablokátor
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká farmaceutických prostředků obsahujících betablokátor v udržovací dávce nižší než 50 mg ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem, a rovněž tak způsobu léčení a použití těchto prostředků k léčení aterosklerózy a příbuzných stavů.
Dosavadní stav techniky
Stále existuje potřeba nové medikace ke snížení rizika aterosklerotického onemocnění, neboť toto je nejobvyklejším zdravotním problémem průmyslové části světa.
O různých léčivech, jako je skupina známá jako betablokátory, je známo, že mají pozitivní vliv na rozličná kardiovaskulární onemocnění, kdežto účinek na aterosklerotické onemocnění je známý pouze málo. V sekundárních (The Norwegian Multicenter Study group, N. Engl. J. Med., 304: 801 až 807,
1981; Olsson a kol., J. Am. Coli. Cardiol., 5: 1428 až 1437, 1985; MERIT-HF Study Group, Lancet, 353: 2001 až 2007, 1999) a primárních preventivních studiích (Wikstrand a kol., JAMA, 259: 1976 až 1982, 1988) se ukázalo, že betablokátory snižují kardiovaskulární projevy a mortalitu. Při studiích na zvířatech snižovaly betablokátory stupeň aterosklerózy vyvolané dietou (Ostlund-Lindqvist a kol., Arteriosclerosis, 8: 40 až 45, 1988) a vyvolané stresem (Kaplan a kol., Eur. Heart J., 8: 928 až 944; Petterson a kol., Curr. Op. in Cardiol., 3: S9 až S14, 1988), avšak u lidí nebyl objeven žádný přímý důkaz antiaterosklerotického účinku betablokátorů, podobného účinkům statinů na tloušťku intima-media karotické artérie (IMT).
V Br. J. Clin. Pharmacol. 1997, sv. 43, č. 3, str. 291 až 300 byl o popsáno podávání kombinací βι selektivních blokátorů a léčiv snižujících hladinu lipidů zdravým dobrovolníkům za účelem pozorování účinků na tukový metabolismus, hladiny amoniaku a vnímání námahy během cvičení. Studovanými kombinacemi byly
1) metoprolol (regulované uvolňování) a fluvastatin,
2) metoprolol (regulované uvolňování) a bezafibrát,
3) atenolol (normální uvolňování) a fluvastatin,
4) atenolol (normální uvolňování) a bezafibrát.
Závěrem bylo, že každá z těchto čtyř kombinací způsobuje významná snížení tukového metabolismu, zvyšuje plazmatické koncentrace amoniaku a vyvolává vnímání cvičení. Kombinace 1) vykazovala nejmenší nežádoucí účinky, avšak za významný faktor vysvětlující pozorované rozdíly oproti kombinaci 3) byla považována odlišnost přípravků.
Účinky kombinace pravastatinu a atenololu na hypertenzívní a hypercholesterolemické pacienty byly publikovány v Scand. J. Print Health Care 1999, sv. 17, 122 až 127. Závěrem bylo, že účinek atenololu nebyl ovlivněn souběžným podáváním pravastatinu a naopak. Součástí studie byl však také vliv životního stylu, a proto jsou závěry, které lze z této studie vyvodit, nejasné.
Analýza post hoc pacientů, kteří byli léčeni lovastatinem a kteří užívali také antihypertenzívní medikaci včetně blokátorů βχ adrenergních receptorů, byla publikována v Hypertension, 1992, sv. 19, 3, 242. Závěrem bylo, že, s podmínkou mnoha omezení, nebyl pozorován žádný důkaz snížení změn lipidů a lipoproteinů vyvolaných lovastatinem nebo změny bezpečnostního profilu lovastatinu, pokud byl podáván souběžně s běžně používanými antihypertenzívními činidly.
V Presse Med. Volume 1996, sv. 25, č. 40, 2013 až 2016, bylo popsáno, že účinek blokátorů βχ adrenergních receptorů • * · • · • · A ·*
- 5 -» υ» • · · atenololu nebyl v kombinaci s pravastatinem nižší. Účinek pravastatinu na lipidový metabolismus však byl výhodnější, pokud byl pravastatin kombinován s inhibitorem angiotenzin konvertujícího enzymu captoprilem, než s atenololem.
Použití nízkých dávek metoprololu k léčení hypertenze a srdečních onemocnění bylo popsáno, avšak tyto protokoly ukázaly, že použití nízkých dávek metoprololu vede k různým stupňům účinku. Westergren a kol. popisuje v Current Therapeutic Research, 1944, sv. 55, č. 2, 142, použití 50 mg dávky metoprololu (polovina z nejběžněji používané denní dávky metoprololu s bezprostředním uvolňováním) ve formě tablety s regulovaným uvolňováním k léčení lehké až střední hypertenze. Uvádí, že tato dávka metoprololu byla dobře tolerována. Sanderson a kol. však v British Heart Journal, 1995, sv. 74, 502, tvrdí, že nízká dávka metoprololu ve výši 6,25 mg podávaná dvakrát denně může být pro pacienty s silným srdečním selháváním nebezpečná.
Přehled od Garnetta v American Journal of Health-Systém Pharmacology, 1995, sv. 52, 1639, popisuje farmakokinetické profily inhibitorů HMG-CoA reduktázy a zkoumá specifické interakce léčiv, které byly zdokumentovány.
WO 98/02357 popisuje kartón pro obalení farmaceuticky účinných látek nebo jejich kombinací. Jednou z uvedených kombinací je kombinace betablokátoru, jako je metoprolol nebo isosorbidmononitrát, a látky snižujícící hladinu lipidů, jako je fluvastatin. Tato přihláška neobsahuje žádné údaje, které by se týkaly účinků této kombinace.
WO 99/11620 popisuje kombinaci atorvastatinu a antihypertenzíva. Ani v této přihlášce však nejsou uvedeny žádné údaje.
WO 99/38694 popisuje kombinaci inhibitoru HMG-CoA reduktázy (3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A reduktázy)
v kombinaci s kyselinou listovou v kombinaci s léčivem zvoleným ze skupiny dalších typů léčiv včetně betablokátorů.
WO 00/38725 popisuje kombinace inhibitoru ileálního transportu žluči a skupiny dalších typů léčiv včetně antihypertenzív, např. betablokátorů. Nejsou zde však uvedené žádné údaje.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká farmaceutických prostředků obsahujících betablokátor v udržovací dávce nižší než 50 mg, zejména v rozmezí 25 až 47 mg, ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem či nosičem, a rovněž tak způsobu léčení a použití těchto prostředků k léčení aterosklerózy, včetně aterosklerózy vyvolané dietou a vyvolané stresem, koronární aterosklerózy, karotického plaku, hypertenze, diabetes mellitus, mrtvice, kardiovaskulárního úmrtí, angíny pectoris, intermitentní klaudikace a infarktu myokardu.
Bylo překvapivě zjištěno, že nízké dávky betablokátorů, zejména metoprololu, mohou snižovat míru zvyšování karotické IMT u klinicky zdravých pacientů bez výskytu symptomů s karotickým plakem, což ukazuje také výhodný účinek na objevení aterosklerózy.
Jedno provedení předkládaného vynálezu se týká farmaceutického prostředku obsahujícího betablokátor v udržovací dávce v rozmezí 25 až 47 mg ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem. Dávka betablokátorů je výhodně nižší než 30 mg, a nejvýhodněji činí 25 mg.
Termín „betablokátor označuje v rámci předkládaného vynálezu libovolné farmaceutické činidlo, které, jako projev části jeho farmakologického účinku, blokuje βι receptory. Dále termín „betablokátor v rámci předkládaného vynálezu zahrnuje • · ·
• · • · ·· » I chemické modifikace betablokátorů, jako jsou estery, stereoisomery, profarmaka a metabolity, ať již účinné či neúčinné, a farmaceuticky přijatelné soli a solváty libovolné z těchto látek, nebo solváty těchto solí.
Termín „v udržovací dávce nižší než 50 mg v rámci předkládaného vynálezu označuje nejvyšší dávku libovolného betablokátorů, která blokuje βι receptory v podobném rozsahu jako 47 mg metoprololsukcinátu.
Stupeň blokády βι receptorů se definuje jako pokles zrychlení srdeční frekvence vyvolaného námahou bšhem 24 hodin.
Mezi betablokátory, jichž se tento vynález týká, avšak není na ně omezen, patří sloučeniny zvolené ze skupiny acebutolol, alprenolol, amosulalol, betaxolol, bufetolol, butofilolol, carazolol, cetamolol, cloranolol, zahrnuj ící atenolol, befunolol, bopindolol, buprandolol, celiprolol, indenolol, metoprolol, nipradilol, pronethalol, tertatolol, bucumolol, bevantolol, bufuralol, carteolol, dilevalol, arotinolol, bisoprolol, bunitrolol, carvedilol, epanolol, labetalol, levobunolol, mepindolol, metipranolol, nadoxolol, pindolol, sufinalol, nebivalol, practolol, talindol, moprolol, nadolol, oxprenolol, perbutolol, propranolol, sotalol, tilisolol, timolol, toliprolol a xibenolol, a jejich stereoisomery a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty nebo solváty těchto solí.
V rámci předkládaného vynálezu je betablokátorem vhodně metoprolol nebo atenolol a jejich stereoisomery a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty nebo solváty těchto solí. Zejména je betablokátorem metoprololsukcinát (popsaný v US 5,001,161), metoprololtartarát nebo metoprololfumarát.
Proto je v jiném provedení předkládaného vynálezu betablokátorem metoprolol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát této soli. Metoprolol může být ve formě metoprololsukcinátu, metoprololfumarátu nebo metoprololtartarátu.
Pro klinické použití se betablokátor upravuje do formy farmaceutického přípravku pro orální, intravenózní subkutánní, tracheální, bronchiální, intranazální, pulmonární, transdermální, bukální, rektální, parenterální nebo některé jíně způsoby podávání. Farmaceutické přípravky obsahují betablokátor ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem či nosičem.
Celkové množství účinné látky se vhodně pohybuje v rozmezí od přibližně 0,1 % (hmotn./hmotn.) do přibližně 95 % (hmotn./hmotn.) přípravku, výhodně od 0,5 % do 50 % (hmotn./hmotn.) a zejména od 1 % do 25 % (hmotn./hmotn.
Podle jiného provedení předkládaný vynález poskytuje farmaceutický prostředek obsahující betablokátor v udržovací dávce nižší než 50 mg a činidlo snižující hladinu cholesterolu, jako je inhibitor HMG-CoA reduktázy. Inhibitorem HMG-CoA reduktázy může být statin zvolený ze skupiny zahrnující atorvastatin, cerivastatin, fluvastatin, itavastatin, lovastatin, mevastatin, nicostatin, nivastatin, pravastatin a simvastatin nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, zejména sodíku nebo vápníku, nebo jejich solvát, nebo solvát této soli. Příkladem těchto statinů je sloučenina s chemickým názvem kyselina (E)-7-[4-(4-fluorfenyl) -6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enová a její vápenatá a sodná sůl (popsané v evropské patentové přihlášce, publikační č. EP-A-0521471 a v Bioorganic and Medicinal Chemistry, 1997, 5(2), 437 až 444). Výhodnými betablokátory a výhodnými dávkami těchto betablokátorů jsou betablokátory a dávky popsané výše.
• · «· · ·
Termín „činidlo snižující hladinu cholesterolu v rámci předkládaného vynálezu zahrnuje chemické modifikace inhibitorů HMG-CoA, jako jsou estery, stereoisomery, profarmaka a metabolity, ať již účinné či neúčinné. V prostředcích podle předkládaného vynálezu lze pro činidlo snižující hladinu cholesterolu použít libovolnou dávku používanou v klinické praxi.
Molární poměr mezi betablokátorem a činidlem snižujícím hladinu cholesterolu se může pohybovat přibližně od 1000:1 do 1:1000. Molární poměr mezi betablokátorem a činidlem snižujícím hladinu cholesterolu vhodně leží v rozmezí od 300:1 do 1:300, zejména od 50:1 do 1:50.
Při přípravě farmaceutických prostředků podle předkládaného vynálezu lze účinné látky smíchat s pevnými, práškovými látkami, jako je laktóza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škrob, amylopektin, deriváty celulózy, želatina, nebo jinou vhodnou látkou, a rovněž tak s desintegračními činidly a lubrikačními činidly, jako je stearát hořečnatý, stearát vápenatý, natriumstearylfumarát a polyethylenglykolové vosky. Směs lze poté zpracovat do podoby granulí nebo stlačit do podoby tablet.
Účinnou látku lze předtím, než se namíchá do podoby přípravku, odděleně předmíchat s jinou, neúčinnou látkou. Účinné látky lze také předtím, než se smíchají s neúčinnými látkami pro vytvoření přípravku, vzájemně smíchat.
Měkké želatinové kapsle lze připravit pomocí kapslí obsahujících účinnou látku podle vynálezu, rostlinný olej, tuk nebo další vehikula vhodná pro měkké želatinové kapsle. Tvrdé želatinové kapsle mohou obsahovat granule účinné látky. Tvrdé želatinové kapsle mohou také obsahovat účinnou látku v kombinaci s pevnými práškovými látkami, jako je laktóza, ·· · »
sacharóza, sorbitol, mannitol, bramborový škrob, kukuřičný škrob, amylopektin, deriváty celulózy nebo želatina.
Dávkovači jednotky pro rektální podávání lze připravit (i) v podobě čípků, které obsahují účinnou látku smíchanou s neutrálním tukovým základem;
(ii) v podobě želatinové rektální kapsle, která obsahuje účinnou látku ve směsi s rostlinným olejem, parafinovým olejem nebo dalším vehikulem vhodným pro želatinové rektální kapsle;
(iii) v podobě již hotového klyzmatu; nebo (iv) v podobě suchého mikroklyzmatického přípravku k obnovení pomocí vhodného rozpouštědla právě před podáním.
Kapalné prostředky lze připravit v podobě sirupů nebo suspenzí, např. roztoků nebo suspenzí obsahujících účinné látky a zbytek sestávající například z cukru nebo cukerných alkoholů a směsi ethanolu, vody, glycerolu, propylenglykolu a polyethylenglykolu. Pokud je to žádoucí, mohou tyto kapalné prostředky obsahovat barviva, ochucovadla, konzervační činidla, sacharin a karboxymethylcelulózu nebo další zahušťovadla. Kapalné prostředka lze také připravit v podobě suchého prášku k obnovení pomocí vhodného rozpouštědla před použitím.
Roztoky pro parenterální podávání lze připravit v podobě roztoku přípravku podle vynálezu ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle. Tyto roztoky mohou obsahovat také stabilizátory, konzervační činidla nebo/a pufrovací činidla. Roztoky pro parenterální podávání lze také připravit v podobě suchého přípravku k obnovení pomocí vhodného rozpouštědla před použitím.
Podávaná dávka sloučeniny bude záviset na relevantní indikaci, věku, hmotnosti a pohlaví pacienta a může ji stanovit ošetřující lékař. Dávka se bude pohybovat zejména v rozmezí od 0,01 mg/kg až 10 mg/kg, avšak celková denní dávka nebude překračovat 50 mg.
« « a ·
Lékařské a farmaceutické použití
Předkládaný vynález také poskytuje použití farmaceutického přípravku obsahujícího betablokátor v udržovací dávce nižší než 50 mg, zejména nižší než 30 mg a výhodně v rozmezí 25 až 47 mg a obzvláště v dávce 25 mg, ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem či nosičem, při léčebné terapii a zejména pro použití při profylaktickém a terapeutickém ošetřování aterosklerózy; použití takových přípravků pro přípravu léčiv k použití při profylaktickém a terapeutickém ošetřování aterosklerózy a způsoby lékařského ošetřování nebo profylaxe zahrnující podávání terapeuticky účinného množství betablokátoru v udržovacích dávkách popsaných bezprostředně výše pacientovi trpícímu aterosklerózou nebo z ní podezřelému.
Termín „lékařské ošetření, jak je zde použit, má zahrnovat profylaktické, diagnostické a terapeutické režimy prováděné in vivo nebo ex vivo na lidech nebo jiných savcích.
Očekává se, že jsou prostředky podle vynálezu použitelné při profylaktickém nebo terapeutickém ošetřování aterosklerózy, zejména pacientů trpících nebo podezřelých z koronární aterosklerózy nebo karotického plaku.
Dále se očekává, že jsou prostředky podle vynálezu použitelné při profylaktickém nebo terapeutickém ošetřování kardiovaskulárních komplikací obecně, což zahrnuje, avšak vynález nikterak neomezuje, aterosklerózu včetně aterosklerózy vyvolané dietou nebo vyvolané stresem, kardiovaskulární úmrtí, hypertenzi, diabetes mellitus, angínu pectoris, intermitentní klaudikaci, infarkt myokardu a mrtvici.
Zejména se očekává, že jsou prostředky podle vynálezu použitelné při prevenci klinických projevů spojených s progresí aterosklerózy nebo/a akutních vaskulámích příhod
• ♦ - ♦ • · · • 9 ·
a plakem, což mrtvici, infarkt periferní vaskuspojených s aterosklerotickým onemocněním zahrnuje, avšak vynález nikterak neomezuje, myokardu (MI), úbytek kognitivních funkcí, lární onemocnění a renální dysfunkci.
Další provedení předkládaného vynálezu poskytuje farmaceutický přípravek obsahující betablokátor v udržovací dávce v rozmezí 25 až 47 mg ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem, pro použití k přípravě léčiva pro použití při léčení nebo prevenci městnavého srdečního selhání (CHF) nebo kardivaskulárního úmrtí u podezřelého pacienta. Dávka betablokátoru je výhodně nižší než 30 mg, výhodněji 25 mg. Popřípadě přípravek obsahuje činidlo snižující hladinu cholesterolu, jak je popsáno výše.
Další provedení předkládaného vynálezu se týká souprav z částí obsahujících:
(i) nádobku obsahující betablokátor v udržovací dávce nižší než 50 mg, výhodně v rozmezí 25 až 47 mg, a (ii) nádobku obsahující inhibitor HMG-CoA reduktázy, kterým je kyselina (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl) amino]-pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, zejména sodná či vápenatá, nebo její solvát nebo solvát této soli a instrukce pro postupné, oddělené nebo souběžné podávání betablokátoru a inhibitoru HMG-CoA reduktázy pacientovi, pro kterého je toto podávání nezbytné nebo výhodné.
Další provedení předkládaného vynálezu se týká souprav z částí obsahujících:
(i) farmaceutický prostředek obsahující betablokátor v udržovací dávce nižší než 50 mg, výhodně v rozmezí 25 až 47 mg, ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem; a • φ (ii) farmaceutický prostředek obsahující činidlo snižující hladinu cholesterolu ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem;
přičemž jsou betablokátor a činidlo snižující hladinu cholesterolu poskytnuty ve formě, která je vhodná pro podávání ve spojení jednoho s druhým.
Termín „podávání ve spojení s znamená, že se odpovídající přípravky obsahující betablokátor a činidlo snižující hladinu cholesterolu podávají během léčebné kúry relevantního stavu souběžně, odděleně nebo postupně, přičemž tento stav může být akutní či chronický. Tento termín zejména znamená, že se tyto dva přípravky podávají (popřípadě opakovaně) dostatečně blízko v čase za účelem příznivého účinku pro pacienta, který je větší při uvedené léčebné kúře uvedeného relevantního stavu než v případě, že se každý z těchto dvou přípravků během stejné léčebné kúry podává (popřípadě opakovaně) samotný, bez druhého přípravku. Je však třeba zdůraznit, že se betablokátory nikdy dříve nepoužily k poskytnutí antiaterosklerotického účinku, např. u pacientů trpících hypercholesterolémií nebo hyperlipoproteinémií. Stanovení skutečnosti, zda kombinace poskytuje vyšší příznivý účinek vzhledem ke konkrétnímu stavu během léčebné kúry konkrétního stavu, bude záviset na stavu, který má být léčen, či kterému se má předejít, avšak odborník v oboru jej může provést rutinně.
Proto termín „ve spojení s znamená, že jeden či druhý ze dvou přípravků lze podávat (popřípadě opakovaně), s ohledem na druhou ze složek, před, po nebo ve stejný okamžik. Pokud se použijí v tomto kontextu, znamenají termíny „podávají souběžně a „podávají ve stejný okamžik, že se jednotlivé dávky betablokátoru a činidla snižujícího hladinu cholesterolu vzájemně podávají během 48 hodin, např. 24 hodin.
| • · · 44 · · - 12? ♦”·· 4 · » | 4 »· ·· 4444 4 4 • 4 · * 4 · · · · « · · · | <· 0 4 * 9 | ||
| Následující příklady | provedení | vynálezu | ma j í | sloužit |
| k ilustraci předkládaného | vynálezu, | nikterak | však | nemáj i |
předkládaný vynález omezovat.
Příklady provedeni vynálezu
Pro ověření účinku nízkých dávek betablokátorů metoprololu na progresi karotické IMT ve srování s placebem byla provedena rozsáhlá klinická studie a měření klinických výsledků během 36 měsíců dvojitě slepého léčení u asymptomatických pacientů s karotickým plakem. Jednalo se o studii randomizovanou, dvojitě slepou, kontrolovanou placebem, s paralelními skupinami a jedním centrem.
Studovaná populace byla vytvořena z asymptomatických mužů a žen ve věku 49 až 70 let s plakem v pravé karotické artérii. Náhodných 50 % z těch, kteří byli zařazeni do studie, bylo vyzváno k účasti na studii epidemiologie onemocnění karotické artérie. Ke vstupnímu vyšetření (návštěva jedna) zahrnujícímu anamnézu, fyzikální vyšetření, laboratorní vyšetření a dvourozměrné ultrazvukové vyšetření (B-mód) pravé karotické artérie se dostavilo 1548 pacientů. Pacienti s kvalifikovanou lézí v pravé karotické artérii, u nichž se nevyskytovala kontraindikace ke studovanému protokolu, byli vyzváni k účasti na studii. Celkem bylo pro náhodné zařazení do studie vhodných 793 pacientů. Všichni účastníci poskytli písemný informovaný souhlas. Hlavními kritérii pro vyloučení byly anamnéza infarktu myokardu, angíny pectoris nebo mrtvice v předešlých třech měsících, anamnéza chirurgického zákroku v pravé karotické artérii, pravidelné užívání betablokátorů nebo statinů, krevní tlak nad 160 - systolický nebo 95 mm Hg - diastolický, hypercholesterolémie (> 8,0 mmol/1), hyperglykémie vyžadující insulinovou léčbu či podezřelá z nutnosti insulinové léčby a stavy, které dle názoru vyšetřujícího činily pacienta nevhodným pro zařazení do studie.
44
4 4
• 44 ·· *· ♦ 4 4 4 4 » ·
Randomizační procedura byla provedena pomocí náhodného schématu generovaného počítačem. Účastníci byli v souladu s plánem náhodně přiřazeni do jedné ze čtyř skupin s kombinací léčiv: placebo/placebo, metoprolol (25 mg o.d.)/placebo, fluvastatin (40 mg o.d.)/placebo nebo metoprolol (25 mg o.d.)/fluvastatin (40 mg o.d.). Placebo bylo zhotoveno tak, že se přesně podobalo tabletám metoprololu CR/XL (AstraZeneca AB, Molndal, Švédsko), respektive kapslím fluvastatinu (Novartis Ltd., Basel, Švýcarsko).
Primárním výstupem bylo stanovení změny střední tloušťky intima-media (IMTstřed) ve společné karotické artérii (10 mm dlouhý úsek) a změny maximální tloušťky intima-media (IMTmax) v karotickém bulbu. Během léčení fluvastatinem či metorpololem byla hodnocena bezpečnost a tolerabilita pomocí srovnání nepříznivých jevů a laboratorních nálezu oproti placebu. Byla monitorována úmrtí a incidence větších kardiovaskulárních příhod.
Každý z účastníků byl vyšetřován čtyřikrát během prvního roku (po jednom, třech, šesti a dvanácti měsících) a poté každých 6 měsíců. Hmotnost se zjišťovala každých šest měsíců a každý rok byl stanovován lipidový profil (celkový cholesterol, LDL-lipoprotein, HDL-lipoprotein a triglyceridy) na lačno. Jaterní transaminázy (AST, ALT) a kreatinkináza (CK) byly stanovovány při každé návštěvě během prvního roku a poté každý rok. Během studie byly považovány za zvýšené hodnoty AST či ALT větší či rovny trojnásobku a CK větší či rovny desetinásobku horního limitu normálního rozmezí. Ultrazvukové vyšetření karotid bylo prováděno na počátku studie a po 18 a 36 měsících léčení. Pacientům s vysokými sérovými hladinami cholesterolu a triglyceridů byla doporučena nízkotučná dieta a v případě, že byly zjištěny setrvávající vysoké hodnoty cholesterolu, byli tito pacienti odkázání na nezávislého odborníka z oboru lipidových poruch bez znalosti pacientova náhodného zařazení. S dalšími stavy, jako je vysoký krevní
4“ tlak, městnavé srdeční selhání či abnormální laboratorní hodnoty, se během studie zacházelo v souladu s existujícími
1¾ • 4 «
4· » 44 nařízeními. Při každé návštěvě výskyt jakékoliv hospitalizace, mrtvice, od poslední návštěvy.
pacientů proveden na konci studie.
byl každý účastník tázán na akutního infarktu myokardu a Vitální status byl u všech
Během studie byl používán výpočetní tomografický systém Acuson 128 Computed Tomography Systém (Acuson, Mountain View, Kalifornie) s 7 MHz převodníkem. Vyšetřovací procedura a analýza obrazů, jak je popsáno na jiném místě (Wendelhag a kol., Clin. Physiol., 11: 567 až 577, 1991; Wendelhag a kol., Stroke, 28: 2195 až 2200, 1997), byly prováděny speciálně vyškolenými sonografisty, certifikovanými po završení extenzívního školícího programu (Berglund a kol., J. Intern. Med., 236: 581 až 586, 1994). Krátce, pravá karotická bifurkace byla snímána v předem definovaném okně zahrnujícím tři centimetry distální společné karotické artérie, bifurkaci a jeden centimetr vnější, respektive vnitřní, karotické artérie, za účelem zjištění přítomnosti plaků, definovaných jako fokální zesílení intima-media přesahující 1,2 mm. Tloušťka komplexu intima-media byla měřena na vzdálenější stěně dle zásady ostrého prominujícího okraje pomocí speciálně připraveného analyzačního systému obrazů s asistencí počítače založeného na automatizované detekci echo-struktur, avšak operátor mohl provádět manuální korekce. Každý obraz byl analyzován bez znalosti pacientova náhodného zařazení do jedné ze skupin.
Z předchozích zkušeností (Furberg a kol., Circulation, 90: 1679 až 1687, 1994) bylo odhadováno, že roční rychlost progrese IMTstřed karotické artérie u skupiny s placebem bude činit přibližně 15 μιη za rok se standardní odchylkou 30μιη. Byl stanovován vzorek o velikosti 200 pacientů na skupinu, tj. 800 jedinců celkem, na základě míry vyřazování ve výši 20 %, hladiny významnosti 5 % (oboustranná), síly 0,90 a léčebného
·· »
-» • · · · účinku >75% (fluvastatin) , respektive 30 % (metoprolol). Proměnné primárního účinku, t j . změna hodnoty IMTstřed společné karotické atrtérie (CCA) a IMTmax bulbu, byly analyzovány v lineárním modelu se změnou IMT jako závislou proměnnou a léčením jako faktorem. Výchozí hodnoty IMT a doba mezi měřeními byly do modelu zahrnuty jako pomocné veličiny.
Výsledkem náhodného výběru byly dobře vyvážené léčebné skupiny (viz tabulka 1) Střední výchozí hodnota LDL-cholesterolu činila 4,1 mmol/1. Aktuální medikace na počátku či během studie, pokud jde o další sloučeniny s kardiovaskulárním účinkem (např. diuretika, blokátory kalciových kanálů, ACEinhibitory, aspirin a postmenopauzální hormonová substituční terapie u žen) byla v léčebných skupinách podobná (data nejsou uvedena). Střední doba sledování činila 35,9 (rozmezí 8 až 40) měsíců.
Metabolické a fyziologické účinky léčby
U metoprololu bylo v porovnání se skupinou s placebem pozorováno zvýšení sérových triglyceridů o 0,14 mmol/1, avšak u ostatních metabolických proměnných nebyl pozorován žádný účinek. V porovnání se skupinou s placebem bylo pozorováno u skupiny s metoprololem snížení střední srdeční frekvence o 2,5 úderů za minutu, zatímco u krevního tlaku a lumenálního průměru nedošlo k významným změnám.
Účinky léčby na karotickou IMT
Výchozí ultrazvuková data ukazuje tabulka 1 a 2. U skupiny s placebem byla pozorována roční rychlost progrese IMTstřed CCA ve výši 13 ± 53 μιη. Roční rychlost progrese IMTmax v bifurkaci činila u skupiny s placebem 89 ± 154 μη. Fluvastanin, avšak nikoliv metoprolol, snižoval, v porovnání se. skupinou s placebem po 36 měsících léčení, rychlost progrese IMTstřed CCA (střední rozdíl roční změny mezi
• 0· • · ·
« · · · skupinami: -9,95 %, interval spolehlivosti (Cl): -15 až -3 nm, p = 0,002), tabulka 2 až 3.
Metoprolol byl, v porovnání s placebem po 36 měsících léčení, účinný při zpomalování rychlosti progrese karotické IMTmax bulbu (střední rozdíl roční změny mezi skupinami: -23, 95 %, interval spolehlivosti (Cl): -44 až -3 μιη, p = 0,014), tabulka 2 až 3. Tento účinek byl patrný již po 18 měsících léčení (střední rozdíl roční změny mezi skupinami: -58,95 %, interval spolehlivosti (Cl): -94 až -23 μιη, p = 0,004). Metoprolol CR/XL také snižoval rychlost progrese IMTmax bulbu po 36 měsících léčení v podskupině s výchozí hladinou sérového cholesterolu > 6,5 mmol/1 (střední rozdíl roční změny mezi skupinami: -53,95 %, interval spolehlivosti (Cl): -87 až -19 μπι, p = 0,001).
Incidence kardiovaskulárních příhod během sledování
U osmnácti účastníků byla pozorována kardiovaskulární (CVD) příhoda (u jednoho pacienta infarkt myokardu s následkem smrti a u sedmi infarkt myokardu bez následku smrti, dva pacienti náhle zemřeli z důvodu ischemického srdečního onemocnění a osm utrpělo mrtvičný záchvat bez následku smrti). Míra CVD příhod vykazovala u skupiny s metoprololem, v porovnání se skupinou s placebem, sklon ke snižování (5 oproti 13 případům, p = 0,055), obr. 2. Příslušné hodnoty u skupiny s fluvastatinem a placeb činily 7, respektive 11 případů, p = 0,350.
Tolerabilita
Permanentní vyřazování z randomizované léčby činilo 15 % u skupiny s metoprololem, 21 % u skupiny s fluvastatinem a 23 % u skupiny s placebem. Míra vyřazování u skupiny s kombinací uvedených dvou léčiv činila 25 %. U žen ze skupiny s fluvastatinem bylo pozorováno, v porovnání se skupinou • ·· ·· >· ·· · to «·· to · · · · • · · to * · ·· ··· #·· ···· ·· «··· ♦ to
- 1-í
s placebem, zvýšení četnosti přechodného zvýšení jaterních enzymů (10,2 % oproti 1,8 %). Incidence závažných nepříznivých jevů či rakoviny se u jednotlivých léčebných skupin nelišila.
Tabulka 1
| Charakteristiky | Léčebná skupina | ||
| Placebo/ placebo | Metoprolol/ placebo | Metoprolol/ fluvastatin | |
| Pohlaví | |||
| mužské, n (%) | 92 (46,2) | 89 (44,7) | 86 (43,7) |
| ženské, n (%) | 107 (53,8) | 110 (55,3) | 111 (56,3) |
| Věk (roky) | 61,9 ± 5,4 | 61, 1 + 5,6 | 62,2 ± 5,2 |
| Aktuálních kuřáků (%) | 57 (28,6) | 63 (31,7) | 66 (33,5) |
| Body mass index (kg/rrr) | 25,6+3,7 | 25,6 ± 3,8 | 25,4 ± 3,4 |
| Systolický krevní tlak (mm Hg) | 139,1 ± 14,6 | 137,9 ±15,0 | 139,1 ± 13,7 |
| Diastolický krevní tlak (mm Hg) | 84,5 ± 8,0 | 84,5 ± 6,9 | 84,8 ± 6,6 |
| Srdeční frekvence (údery/min) | 69,5 ± 9,0 | 68,9 ± 8,4 | 70,2 ±9,0 |
| Anamnéza hypertenze, n (%) | 22 (11,1) | 21 (10,6) | 24 (12,2) |
| Sérový cholesterol (mmol/1) | 6, 05 ± 0,98 | 6,14 + 1,03 | 6, 14 ± 0, 93 |
| > 6,5 mmol/1, n (%) | 66 (33,2) | 70 (35,4) | 68 (34,7) |
| LDL (mmol/1) | 4,1 + 0,9 | 4,2 ± 1,0 | 4,2 ± 0,9 |
| HDL (mmol/1) | 1,40 ± 0,41 | 1,35 ± 0,37 | 1,39 ± 0,35 |
| Triglyceridy (mmol/1) | 1,21 (0,48-3,57) | 1,18 (0,46-4,57) | 1,12 (0,41-4,61) |
| Anamnéza hyperlipidémie, n (%) | 31 (15,6) | 42 (21,1) | 37 (18,8) |
| Krevní glukóza na lačno (mmol/1) | 5,1 ± 0,9 | 5,2 ± 0,7 | 5,1 ± 0,6 |
| Anamnéza NIDDM, n (%) | 10 (5,0) | 7 (3,5) | 5 (2,5) |
| Anamnéza CVD, n (%) | 7 (3,5) | 8 (4,0) | 8 (4,1) |
| Ultrazvuk karotid | |||
| společná karotida | |||
| - IMTstřed (μπι) | 898 ± 171 | 920 ± 197 | 903 ± 205 |
| bifurkace karotid | |||
| - IMTmax bulbu (pm) | 1875 ± 505 | 1936 ± 651 | 1970 ± 652 |
Vybrané výchozí charakteristiky randomizovaných účastníků BCAPS po skupinách.
Zkratky: LDL - lipoprotein s nízkou denzitou;
HDL - lipoprotein s vysokou denzitou;
NIDDM - non-insulin dependentní diabetes mellitus;
CVD - kardiovaskulární onemocnění;
IMT - tloušťka intima-media.
·· ·· ··
9 9 9 9
9 9 ·
9 9 9 9 • 99
9 · ·
····
Tabulka 2
| Charakteristiky | Léčebná skupina | |||
| Placebo | Metoprolol | Placebo | Fluvastatin | |
| IMTstřed společné karotidy (μπι) | ||||
| počet pacientů | 390 | 393 | 394 | 389 |
| výchozí hodnota (± SD) | 893 ± 170 | 912 ± 202 | 910 ± 186 | 895 ± 188 |
| 18 měsíců (± SD) | 896 + 176 | 908 ± 205 | 913 ± 186 | 890 ± 196 |
| 36 měsíců (+ SD) | 917 ± 203 | 934 ± 220 | 945 ± 216 | 905 ± 205 |
| Δ 18 měsíců od výchozí hodnoty | ||||
| (± SD) | 3 ± 10 | -5 ± 12 | 3 ± 11 | -5 ± 11 |
| Δ 36 měsíců od výchozí hodnoty | ||||
| (+ SD) | 24 + 13 | 22 ± 13 | 36 ± 15 | 11 ± 11 |
| Δ mezi skupinami v 36 měsících | -2 | -25 | ||
| (95% Cl) | (-20 až 17) | (-44 až -7) | ||
| IMTmax bifurkace karotid (μιη) | ||||
| počet pacientů | 369 | 364 | 375 | 358 |
| výchozí hodnota (+ SD) | 1875 ± 541 | 1936 ± 634 | 1886 ± 570 | 1926 + 609 |
| 18 měsíců (+ SD) | 1982 ± 572 | 1937 ± 572 | 1954 ± 589 | 1965 ± 554 |
| 36 měsíců (± SD) | 2133 ± 630 | 2003 ± 624 | 2097 + 670 | 2095 ± 652 |
| Δ 18 měsíců od výchozí hodnoty | ||||
| (± SD) | 112 ± 376 | 23 + 325 | 72 ± 373 | 63 ± 334 |
| Δ 36 měsíců od výchozí hodnoty | ||||
| (+ SD) | 227 + 421 | 154 ± 411 | 211 ± 455 | 170 + 374 |
| Δ mezi skupinami v 36 měsících | -73 | -41 | ||
| (95% Cl) | (-133 až 13) | (-102 až 19) |
Střední hodnoty pro a střední změny tloušťky intima-media společnné karotidy a bifurkace karotid na počátku, v 18 měsících a 36 měsících sledování podle léčebných skupin.
IMT - tloušťka intima-media; SD - směrodatná odchylka;
Cl - interval spolehlivosti.
··
- ιδ
Tabulka 3
| Výstupní měření | Léčení | koeficient β | Standardní chyba | hodnota p |
| IMTstřed CCA | fluvastatin 18 měsíců | -0,0135 | 0, 008 | 0, 077 |
| 36 měsíců | -0,0275 | 0, 009 | 0,002 | |
| metoprolol 18 měsíců | 0,0049 | 0, 008 | 0, 524 | |
| 36 měsíců | 0,0012 | 0, 009 | 0, 897 | |
| IMTmax bifurkace | fluvastatin 18 měsíců | 0,0009 | 0, 029 | 0, 940 |
| 36 měsíců | -0,0132 | 0, 013 | 0, 329 | |
| metoprolol 18 měsíců | -0,0367 | 0, 013 | 0, 004 | |
| 36 měsíců | -0,0333 | 0,013 | 0, 014 | |
| Účinky léčby | na progresi | (v pm) IMTstřed společné | karotické |
artérie, respektive IMTmax bifurkace karotické artérie, během 36 měsíců. Analýza podle původního záměru (intention-totreat). Upraveno pro výchozí hodnoty IMTstřed, respektive IMTmax, a dobu mezi měřeními.
Claims (19)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje betablokátor v udržovací dávce v rozmezí 25 až 47 mg, ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem či nosičem.
- 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dávka betablokátoru činí 25 mg.
- 3. Farmaceutický prostředek podle libovolného z nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že betablokátorem je metoprolol nebo jeho stereoizomery, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, nebo solváty těchto solí.
- 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že betablokátorem je metoprololsukcinát, metoprololfumarát nebo metoprololtartarát.
- 5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje betablokátor v udržovací dávce nižší než 50 mg, ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem či nosičem, a dále obsahuje činidlo snižující hladinu cholesterolu.
- 6. Farmaceutický prostředek podle libovolného z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že dále obsahuje činidlo snižující hladinu cholesterolu.
- 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že činidlem snižujícím hladinu cholesterolu je inhibitor HMG-CoA reduktázy.
- 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující tím, že inhibitor HMG-CoA reduktázy je • ·· · ·· to ··· · o -i· ·♦ · · — Z-lto-® · · · · • to ·· • toto • to · • · · to · · •to ···· zvolen ze skupiny zahrnující atorvastatin, cerivastatin, lovastatin, nivastatin, pravastatin a simvastatin.
- 9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že inhibitorem HMG-CoA reduktázy je fluvastatin.
- 10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že inhibitorem HMG-CoA reduktázy je kyselina (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, nebo solvát této soli.
- 11. Farmaceutický prostředek podle libovolného z nároků 6 až 10, vyznačující se tím, že se molární poměr mezi betablokátorem a činidlem snižujícím hladinu cholesterolu pohybuje v rozmezí přibližně od 1000:1 do přibližně 1:1000, zejména od 300:1 do 1:300.
- 12. Farmaceutický prostředek podle libovolného z nároků 1 až 11 pro použití při lékařském ošetření.
- 13. Způsob profylaktického či terapeutického ošetřování pacienta trpícího aterosklerózou nebo z aterosklerózy podezřelého, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání prostředku podle libovolného z nároků 1 až 11 tomuto pacientovi .
- 14. Použití farmaceutického prostředku obsahujícího betablokátor v udržovací dávce nižší než 50 mg, ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem či nosičem k přípravě léčiva pro profylaktické či terapeutické ošetřování aterosklerózy.• ··94 9 99 9 9999 ·9
• 94 00 00 • 0 0 « • 0 0' 0 0 « 0 0 0 0 0· * 0 9 0 0 0 0 00 0000 - 15. Použití farmaceutického prostředku obsahujícího betablokátor v udržovací dávce nižší než 50 mg, ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem či nosičem k přípravě léčiva pro profylaktické či terapeutické ošetřování aterosklerózy vyvolané dietou a vyvolané stresem, hypertenze, diabetes mellitus, angíny pectoris, intermitentní klaudikace, infarktu myokardu, včetně akutního infarktu myokardu, a mrtvice.
- 16. Použití farmaceutického prostředku obsahujícího betablokátor v udržovací dávce nižší než 50 mg, ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem či nosičem k přípravě léčiva pro profylaktické či terapeutické ošetřování mrtvice, infarktu myokardu, úbytku kognitivních funkcí, periferního vaskulárního onemocnění a renální dysfunkce.
- 17. Farmaceutický prostředek obsahující betablokátor v udržovací dávce v rozmezí 25 až 47 mg, ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem či nosičem, pro použití při přípravě léčiva pro použití při léčení nebo prevenci městnavého srdečního selhání nebo kardiovaskulárního úmrtí u podezřelého pacienta.
- 18. Souprava z částí, vyznačující se tím, že obsahuje:(i) nádobku obsahující betablokátor v udržovací dávce nižší než 50 mg, a (ii) nádobku obsahující inhibitor HMG-CoA reduktázy, kterým je kyselina (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, zejména sodná či vápenatá, nebo její solvát nebo solvát této soli a instrukce pro postupné, oddělené nebo souběžné podávání betablokátoru a inhibitoru HMG-CoA reduktázy pacientovi, pro kterého je toto podávání nezbytné nebo výhodné.r· ·* ··A A AAAAAA AAAAA AA AAAAAAA AA »»AA • ··AA A A A- 24 .··..AAA «•A AA A
- 19. Souprava z částí, vyznačující se tím, že obsahuje:(i) farmaceutický prostředek obsahující betablokátor v udržovací dávce nižší než 50 mg, ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem; a (ii) farmaceutický prostředek obsahující činidlo snižující hladinu cholesterolu ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem;přičemž jsou betablokátor a činidlo snižující hladinu cholesterolu poskytnuty ve formě, která je vhodná pro podávání ve spojení jednoho s druhým.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE0002354A SE0002354D0 (sv) | 2000-06-22 | 2000-06-22 | New formulation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20024181A3 true CZ20024181A3 (cs) | 2003-04-16 |
Family
ID=20280209
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20024181A CZ20024181A3 (cs) | 2000-06-22 | 2001-06-15 | Farmaceutické prostředky obsahující betablokátor |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20030191177A1 (cs) |
| EP (1) | EP1296716B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003535875A (cs) |
| KR (1) | KR20030010750A (cs) |
| CN (1) | CN1437484A (cs) |
| AR (1) | AR028699A1 (cs) |
| AT (1) | ATE344675T1 (cs) |
| AU (1) | AU2001274766A1 (cs) |
| BG (1) | BG107373A (cs) |
| BR (1) | BR0111790A (cs) |
| CA (1) | CA2411100A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20024181A3 (cs) |
| DE (1) | DE60124400T2 (cs) |
| EE (1) | EE200200703A (cs) |
| ES (1) | ES2274892T3 (cs) |
| HK (1) | HK1054508A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0302371A3 (cs) |
| IL (1) | IL153245A0 (cs) |
| IS (1) | IS6653A (cs) |
| MX (1) | MXPA02012957A (cs) |
| NO (1) | NO20026177L (cs) |
| NZ (1) | NZ523188A (cs) |
| PL (1) | PL360484A1 (cs) |
| RU (1) | RU2271802C2 (cs) |
| SE (1) | SE0002354D0 (cs) |
| SK (1) | SK18072002A3 (cs) |
| WO (1) | WO2001097751A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200209908B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007512347A (ja) | 2003-11-26 | 2007-05-17 | デューク・ユニバーシティー | 緑内障を予防するかまたは治療する方法 |
| KR100582347B1 (ko) * | 2004-12-30 | 2006-05-22 | 한미약품 주식회사 | 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 ａ 환원효소 억제제및 고혈압 치료제의 복합제제 및 그의 제조방법 |
| KR100836321B1 (ko) | 2006-10-31 | 2008-06-09 | 현대자동차주식회사 | 차량용 모니터 장치 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5175187A (en) * | 1989-03-06 | 1992-12-29 | Soorianarain Baligadoo | Synergistic compositions for the treatment of coronary insufficiency and methods of use thereof |
| US5455269A (en) * | 1989-03-06 | 1995-10-03 | Baligadoo; Soorianarain | Synergistic compositions of amiodarone and beta blockers |
| WO1992016197A1 (en) * | 1991-03-18 | 1992-10-01 | Sepracor Inc. | Composition and method containing optically pure (s) metoprolol |
| JP2648897B2 (ja) * | 1991-07-01 | 1997-09-03 | 塩野義製薬株式会社 | ピリミジン誘導体 |
| NO177455C (no) * | 1993-06-04 | 1995-09-20 | Gerrit Elmenhorst | Anordning ved apparat for fremstilling av brannslukkende skum |
| JP2000508659A (ja) * | 1996-04-17 | 2000-07-11 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 心血管疾患関連の危険性を低減する組み合わせ療法 |
| SE9602762D0 (sv) * | 1996-07-12 | 1996-07-12 | Astra Ab | Carton and blank for forming the same |
| US5998458A (en) * | 1997-06-25 | 1999-12-07 | University Technology Corporation | Method of treating heart failure |
| GT199800126A (es) * | 1997-08-29 | 2000-01-29 | Terapia de combinacion. | |
| DE69911058T2 (de) * | 1998-12-23 | 2004-06-03 | G.D. Searle Llc, Chicago | Kombinationen einem ibat inhibitor und einem mtp inhibitor für kardiovaskuläre indikationen |
-
2000
- 2000-06-22 SE SE0002354A patent/SE0002354D0/xx unknown
-
2001
- 2001-06-11 AR ARP010102759A patent/AR028699A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-06-15 ES ES01941409T patent/ES2274892T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-15 SK SK1807-2002A patent/SK18072002A3/sk unknown
- 2001-06-15 KR KR1020027017474A patent/KR20030010750A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-06-15 MX MXPA02012957A patent/MXPA02012957A/es unknown
- 2001-06-15 RU RU2002133205/15A patent/RU2271802C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-06-15 EP EP01941409A patent/EP1296716B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-15 WO PCT/SE2001/001380 patent/WO2001097751A2/en not_active Application Discontinuation
- 2001-06-15 EE EEP200200703A patent/EE200200703A/xx unknown
- 2001-06-15 PL PL36048401A patent/PL360484A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-06-15 AT AT01941409T patent/ATE344675T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-06-15 CN CN01811540A patent/CN1437484A/zh active Pending
- 2001-06-15 US US10/311,201 patent/US20030191177A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-15 BR BR0111790-4A patent/BR0111790A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-06-15 AU AU2001274766A patent/AU2001274766A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-15 HU HU0302371A patent/HUP0302371A3/hu unknown
- 2001-06-15 JP JP2002503228A patent/JP2003535875A/ja active Pending
- 2001-06-15 CZ CZ20024181A patent/CZ20024181A3/cs unknown
- 2001-06-15 CA CA002411100A patent/CA2411100A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-15 IL IL15324501A patent/IL153245A0/xx unknown
- 2001-06-15 DE DE60124400T patent/DE60124400T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-15 NZ NZ523188A patent/NZ523188A/en unknown
-
2002
- 2002-12-05 ZA ZA200209908A patent/ZA200209908B/en unknown
- 2002-12-11 IS IS6653A patent/IS6653A/is unknown
- 2002-12-11 BG BG107373A patent/BG107373A/bg unknown
- 2002-12-20 NO NO20026177A patent/NO20026177L/no not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-09-22 HK HK03106811.1A patent/HK1054508A1/zh unknown
-
2006
- 2006-04-19 US US11/407,505 patent/US20060252814A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20060252814A1 (en) | 2006-11-09 |
| MXPA02012957A (es) | 2003-05-15 |
| ATE344675T1 (de) | 2006-11-15 |
| NO20026177D0 (no) | 2002-12-20 |
| AR028699A1 (es) | 2003-05-21 |
| CA2411100A1 (en) | 2001-12-27 |
| WO2001097751A3 (en) | 2002-03-28 |
| DE60124400D1 (de) | 2006-12-21 |
| CN1437484A (zh) | 2003-08-20 |
| JP2003535875A (ja) | 2003-12-02 |
| ES2274892T3 (es) | 2007-06-01 |
| HUP0302371A3 (en) | 2007-03-28 |
| RU2271802C2 (ru) | 2006-03-20 |
| KR20030010750A (ko) | 2003-02-05 |
| IL153245A0 (en) | 2003-07-06 |
| US20030191177A1 (en) | 2003-10-09 |
| BR0111790A (pt) | 2003-05-20 |
| SE0002354D0 (sv) | 2000-06-22 |
| AU2001274766A1 (en) | 2002-01-02 |
| HK1054508A1 (zh) | 2003-12-05 |
| EE200200703A (et) | 2004-08-16 |
| IS6653A (is) | 2002-12-11 |
| NZ523188A (en) | 2006-06-30 |
| WO2001097751A2 (en) | 2001-12-27 |
| PL360484A1 (en) | 2004-09-06 |
| EP1296716B1 (en) | 2006-11-08 |
| EP1296716A2 (en) | 2003-04-02 |
| DE60124400T2 (de) | 2007-10-31 |
| BG107373A (bg) | 2003-09-30 |
| SK18072002A3 (sk) | 2003-08-05 |
| NO20026177L (no) | 2002-12-20 |
| HUP0302371A2 (hu) | 2003-11-28 |
| ZA200209908B (en) | 2004-03-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AP1225A (en) | Therapeutic combinations. | |
| JP2001514223A (ja) | アトルバスタチンと血圧降下薬とを含む組み合わせ療法 | |
| AP1207A (en) | Combination therapy. | |
| JPH07206712A (ja) | ＨＭＧＣｏＡレダクターゼインヒビターを用いる心臓血管の疾患の発生の危険を予防または減少する方法 | |
| US20070149578A1 (en) | Combination Therapy | |
| AU2001242985B2 (en) | New combination of a betablocker and a cholesterol-lowering agent | |
| JP2002508320A (ja) | スタチン−カルボキシアルキルエーテル配合物 | |
| US20060252814A1 (en) | Formulation comprising a betablocker and optionally a cholestrol-lowering agent | |
| US20150164875A1 (en) | Compound Preparation of Lercanidipine and Atorvastatin | |
| CZ20023459A3 (cs) | Antihypertensní činidla a jejich použití | |
| MXPA00002085A (en) | Combination therapy comprising amlodipine and a statin compound | |
| CZ2000319A3 (cs) | Kombinační terapie zahrnující amlodipin a statinové sloučeniny | |
| HU226062B1 (en) | Drug combinations comprising (e)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl-(methylsulfonyl)-amino]pyrimidin-5-yl](3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid and an inhibitor, inducer or substrate of p450 isoenzyme 3a4 |