CN104173420A - 一种治疗急性肾衰竭的药物 - Google Patents

Abstract

一种治疗急性肾衰竭的药物，包括下述组分：阿托伐他汀钙、黄芪当归合剂和辅料，所述辅料包括微晶纤维素、碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。该发明提出的治疗急性肾衰竭的药物用于急性肾衰抗炎，抑制氧化应激反应，从而终止急性肾衰向慢性肾衰进展。

Description

一种治疗急性肾衰竭的药物

技术领域

本发明涉及一种药剂，尤其涉及一种治疗急性肾衰竭的药物。

背景技术

治疗急性肾衰竭的主要药物为利尿、抗感染药物和营养支持药物，实验研究证明急性肾衰过程中出现的氧化应急损伤，不及时抑制可导致急性肾衰向慢性肾衰演变，并最终导致肾脏功能的丧失，目前市面上用于在急性肾衰期抑制炎症和氧化应激的药物效果不佳。

发明内容

本发明克服现有技术的不足，提出一种治疗急性肾衰竭的药物，该发明提出的治疗急性肾衰竭的药物可以及时抑制病情发展，并且效果较佳。

为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：

一种治疗急性肾衰竭的药物，包括下述组分：阿托伐他汀钙、黄芪当归合剂和辅料，所述辅料包括微晶纤维素、碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。

优选地，包括下述重量配比的组分：阿托伐他汀钙10～30份，黄芪当归合剂40～60份，辅料10～30份。

进一步地，包括下述重量配比的组分：阿托伐他汀钙20～30份，黄芪当归合剂45～55份，辅料20～30份。

更进一步的，所述辅料包括如下重量配比的组分：微晶纤维素3～5份，碳酸钙3～5份，交联羧甲基纤维素钠15～20份，硬脂酸镁0.5～2份。

优选地，包括下述重量配比的组分：阿托伐他汀钙25份，黄芪当归合剂50份，微晶纤维素4份，碳酸钙4份，交联羧甲基纤维素钠16份，硬脂酸镁1份。

优选地，所述黄芪当归合剂中黄芪与当归的重量比为1.5:1～2:1。

一种治疗急性肾衰竭的药物的制备方法，包括以下步骤：

a)黄芪当归合剂的制备：取黄芪、当归两味中药，再加入所述黄芪和当归总重量6～8倍量的水浸泡40～100分钟，加热至沸腾后30～40分钟，过滤得药液1和药渣1，所述药液1备用，所述药渣1中加入所述药渣1总重量4～6倍量的水，加热至沸腾后30～40分钟，过滤得药液2；将药液1和药液2混合经减压浓缩至粉状，即得黄芪当归合剂；

b)治疗急性肾衰竭的药物的制备：首先将所述微晶纤维素、所述碳酸钙和交联羧甲基纤维素钠混合均匀，添加所述阿托伐他汀钙，混合均匀，其次加入黄芪当归合剂，混合均匀，混合30分钟，最后添加所述硬脂酸镁，混合均匀，即制得治疗急性肾衰竭的药物。

优选地，所述药物形状是胶囊剂、片状或颗粒状。

优选地，所述黄芪当归合剂的制备方法为取黄芪、当归两味中药，隔水蒸4～10小时，减压浓缩至粉状。

本发明的有益效果是：本发明提出的治疗急性肾衰竭的药物选取阿托伐他汀和黄芪当归合剂合用可显著改善肾内炎症反应，抑制炎性细胞迁移，减少炎症因子分泌；其用于急性肾衰抗炎，抑制氧化应激反应，从而终止急性肾衰向慢性肾衰进展。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为本发明对比例3中正常对照组经过HE染色肾脏图；

图2为本发明对比例3中急性肾衰组经过HE染色肾脏图；

图3为本发明对比例3中急性肾衰+给药组经过HE染色肾脏图；

图4为本发明对比例3中正常对照组炎性因子染色图；

图5为本发明对比例3中急性肾衰组炎性因子染色图；

图6为本发明对比例3中急性肾衰+给药组炎性因子染色图；

图7为本发明对比例3中药物毒性检测中正常对照组肝脏病理图；

图8为本发明对比例3中药物毒性检测中急性肾衰组肝脏病理图；

图9为本发明对比例3中药物毒性检测中急性肾衰+给药组肝脏病理图；

图10为本发明对比例3中药物安全性检测中肝脏病理图。

具体实施方式

本发明所述的实例是对本发明的说明而不能限制本发明，在与本发明相当的含义和范围内的任何改变和调整，都应认为是在本发明的范围内。

下面结合实施例对本发明做进一步说明。

实施例1

一种治疗急性肾衰竭的药物的制备方法，包括以下步骤：

a)黄芪当归合剂的制备：取黄芪、当归两味中药，再加入黄芪和当归总重量6～8倍量的水浸泡40～100分钟，加热至沸腾后30～40分钟，过滤得药液1和药渣1，药液1备用，药渣1中加入药渣1总重量4～6倍量的水，加热至沸腾后30～40分钟，过滤得药液2；将药液1和药液2混合经减压浓缩至粉状，即得黄芪当归合剂；

b)治疗急性肾衰竭的药物的制备：首先将所述微晶纤维素、所述碳酸钙和交联羧甲基纤维素钠混合均匀，添加所述阿托伐他汀钙，混合均匀，其次加入黄芪当归合剂，混合均匀，混合30分钟，最后添加所述硬脂酸镁，混合均匀，即制得治疗急性肾衰竭的药物。

阿托伐他汀钙与黄芪当归合剂两种药物混合是基于中西医结合的原理，阿托伐他汀钙目前在临床上主要用于降血脂的治疗，应用范围是高血压、冠心病和高血脂症的治疗。将黄芪当归合剂与阿托伐他汀联合使用可明显改善急性肾功能衰竭症状，且阿托伐他汀和黄芪当归合用可显著改善肾内炎症反应，抑制炎性细胞迁移，减少炎症因子分泌。黄芪当归合剂在本发明中药物的作用是补气运血。

在本实施例，步骤a中取黄芪与当归重量比为1.5:1的两味中药，再加入黄芪和当归总重量7倍量的水浸泡60分钟，加热至沸腾后30～40分钟，过滤的药液1和药渣1，药液1备用；在药渣1中加入药渣1总重量4～6倍量的水，加热至沸腾后30～40分钟，过滤得药液2，将药渣1重复过滤是为了将药渣1中有用的黄芪和当归达到最大程度地利用，将药液1和药液2混合经减压浓缩至粉状，过80目的筛，其出粉率为1:200～1:400，在本实施例中选择出粉率为1:300（混合减压浓缩的具体工艺流程）即得黄芪当归合剂，在实际应用中可根据实际需要调整黄芪和当归的重量。在本发明中出粉率主要影响成本，用低于80目的筛，会提高出粉率但会增大药粉颗粒，降低药物性能，增大后续的混合难度。

在本实施例中选用的辅料为微晶纤维素、碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，在本发明中，微晶纤维素可以用淀粉或者糊精替代，其作用是使药物可以适当粘合，并具备加速崩解的作用，碳酸钙可用硫酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、微晶硅胶或滑石粉替代，其作用是中和胃酸，交联羧甲基纤维素钠可用甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素钠替代，其作用是使药物迅速崩解，硬脂酸镁可用聚乙二醇或氢化植物油替代，其作用是用作润滑剂、抗粘剂、助流剂，特别适宜油类、浸膏类药物的制粒，制成的颗粒具有很好的流动性和可压性。

步骤b中将微晶纤维素、碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠过60目，硬脂酸镁过80目，避光状态下，阿托伐他汀钙过80目。

将微晶纤维素3份，碳酸钙3份，交联羧甲基纤维素钠15份，混合均匀，添加阿托伐他汀钙10份，混合均匀，加入黄芪当归合剂40份，混合均匀，混合30分钟，添加硬脂酸镁0.5份，混合均匀，取样，制成胶囊剂。本发明所提出的药物还可制成片状或颗粒状，其制作方法是常规药品的制作方法，在此不做赘述。

实施例2

与实施例1相同，不同之处在于：

步骤a中黄芪与当归重量比为1.8:1制得黄芪当归合剂。

实施例3

与实施例1相同，不同之处在于：

步骤a中黄芪与当归重量比为2:1制得黄芪当归合剂。

实施例4

与实施2相同，不同之处在于：

微晶纤维素4份，碳酸钙4份，交联羧甲基纤维素钠16份，阿托伐他汀钙25份，黄芪当归合剂50份，硬脂酸镁1份。

实施例5

与实施2相同，不同之处在于：

微晶纤维素5份，碳酸钙5份，交联羧甲基纤维素钠20份，阿托伐他汀钙30份，黄芪当归合剂60份，硬脂酸镁2份。

实施例6

与实施4相同，不同之处在于：

微晶纤维素4份，碳酸钙4份，交联羧甲基纤维素钠16份，阿托伐他汀钙20份，黄芪当归合剂45份，硬脂酸镁1份。

实施例7

与实施4相同，不同之处在于：

微晶纤维素4份，碳酸钙4份，交联羧甲基纤维素钠16份，阿托伐他汀钙25份，黄芪当归合剂55份，硬脂酸镁1份。

对比例1

对实施例1-7制得治疗急性肾衰竭的药物，由于实施例1、实施例2、实施例3、实施例6和实施例7从医学角度，改变了黄芪当归合剂与阿托伐他汀钙的比例，不能有效实现药物的生物治疗功能，而阿托伐他汀用量过大，会损伤身体，特别是胃肠不适和肝脏损伤；实施例5辅料体积过大，使药物重量变大，不利于服用，因此实施例4为最佳实施例，其可使药物效用，药物的生物利用度最大化。在本发明中，黄芪与当归质量比为1.5:1～2:1其药物效用均很强。

对比例2

对最佳实施例4制得胶囊药物作如下测定：

1、药物溶出度的测定方法

根据中国药典2010年版二部附录Ⅹ C第二法，其符合中华人民共和国药典2010年版二部附录Ⅹ C第二法规定。

2、细菌含量的测定方法，其符合中华人民共和国药典1995年版一部附录XⅢE规定。

实施例4制得每粒胶囊药物规格20mg，其中实施例4为最佳实施例，其有效成分为阿托伐他汀钙5mg，黄芪当归10mg，其余为辅料，包括微晶纤维素，碳酸钙，交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁。

取实施例4制得药物10g，加pH7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液至100ml,用匀浆仪或其他有效方法混匀，作为供试液。必要时可加适量的无菌聚山梨酯80，并置水浴45℃适当加温使供试品分散均匀。

验证用菌株：

细菌计数方法验证用菌株：大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽杆菌；霉菌及酵母菌计数方法验证：白色念珠菌、黑曲霉菌。取培养物用无菌0.9%氯化钠溶液稀释成含50～100cfu/ml的菌液。

验证试验独立进行3次平行试验，分别计算各次试验菌的回收率。共分为4个组：实验组，菌液组，稀释剂对照组，供试品对照组。

试验组：平皿计数，取试验用的1:10供试液1ml和50～100cfu试验菌，分别注入平皿中，立即倾注琼脂培养基，每株试验菌平行制备两个平皿。

菌液组：取菌液1ml注入平皿中，倾注琼脂培养基，每株试验菌平行制备2个平皿，按平皿法测定其菌数。

供试品对照组：取1:10供试液1ml注入平皿中，倾注琼脂培养基，平行制备2个平皿。

结果判断三次平行试验各个试验菌的回收率均不低于70%，按照常规测定法测定供试品的细菌、霉菌以及酵母菌数。

3、含量均匀度的测定方法

取制得胶囊1粒，置50ml量瓶中，加磷酸盐缓冲液(取0.25mol/L磷酸钠溶液110ml和0.5mol/L磷酸氢二钠溶液220ml，用水稀释至1000ml，摇匀)适量，磷酸盐缓冲液pH为11.0，超声使崩解，加乙醇10ml，超声处理15分钟，放冷，加磷酸盐缓冲液（pH11.0）稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液适量，置50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，制成每1ml中约含20ug的溶液，照含量测定项下的方法测定含量，其符合规定中华人民共和国药典2010年版二部附录ⅩE。

4、释放度的测定方法

取制得胶囊1粒，照释放度测定法（中国药典2010年版二部附录Ⅹ D第二法），采用溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录Ⅹ C第二法）装置，其符合中国药典2010年版二部附录Ⅹ D第二法规定。

5、耐酸力的测定方法

取实施例4制得胶囊1粒，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅩC第一法)，以氯化钠的盐酸溶液（取氯化钠1g，加盐酸3.5ml，加水至500ml）500ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经120分钟时，取下转篮，用水洗转篮内颗粒至洗液呈中性，用少量磷酸盐缓冲液（pH11.0）（取0.25mol/L磷酸钠溶液110ml，加0.5mol/L磷酸氢二钠溶液220ml，用水稀释至1000ml，混匀）将颗粒转移至100ml棕色量瓶中，照含量测定项下方法，自“加乙醇20ml”起，依法测定，按外标法以峰面积计算，6粒中每粒含量不得少于标示量的90%；如有1～2粒小于标示量的90%，平均含量不得少于标示量的90%。

6、高效液相色谱法测定

系统适用性试验色谱条件用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.01mol/L磷酸氢二钠溶液（用磷酸调节pH值至7.6）-乙腈（75：25）为流动相，检测波长247nm。理论板数按阿托伐他汀峰计算应不低于2000。

取实施例4制得内容物20粒，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于阿托伐他汀20mg)置l00ml量瓶中，加乙醇20ml与磷酸盐缓冲液(pH11.0)（取0.25mol/L磷酸钠溶液110ml和0.5mol/L磷酸氢二钠溶液220ml，用水稀释至1000ml，混匀）约60ml，超声使溶解，加磷酸盐缓冲液（pH11.0）稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取阿托伐他汀对照品约20mg，精密称定，置100ml量瓶中，自“加乙醇20ml与磷酸盐缓冲液（pH11.0）约60ml”起，同法测定。其符合中国药典2010年版二部附录Ⅴ D规定。

对比例3

1、药物有效性试验

具体操作步骤为：选取30只成年SD雄鼠，体重200-250g，分为三组，分别为正常对照组、急性肾衰组、急性肾衰+给药组。术前12小时禁食不禁水。急性肾衰模型建立，腹腔麻醉后，割除左肾，分离右肾动脉，夹闭45分钟后松解，关闭腹腔。急性肾衰模型建立后对加药组进行给药处理，给药途径为灌胃。给药剂量20mg/kg，取实施例4制得药物做试验。模型成功后24小时观察肾脏指标。包括血肌酐，尿素氮，肾脏病理组化。表1为血肌酐和尿素氮的试验前后结果对照表，详见表1。

表1

组别	血肌酐（uM）	尿素氮（mM）
			正常对照组	29.86-40.07	6.32-7.76
急性肾衰组	72.49-77.92	11.32-13.58
			急性肾衰+给药组	31.22-42.33	6.28-8.09

从表1可以看出，急性肾衰+给药组与急性肾衰组相对比，其血肌酐和尿素氮均下降至正常水平左右，可见本药物对急性肾衰竭有优异的疗效。

2、肾脏炎性指标的检测

对经过术后试验的正常对照组、急性肾衰组、急性肾衰+给药组的雄鼠的肾脏进行HE染色试验，HE染色试验的具体试验步骤为常规试验操作步骤，其具体结果见图1、图2和图3。从图中可以看出，图3为给药后HE染色试验图，其给药后淋巴细胞浸润减少，肾小管排列规整。

对正常对照组、急性肾衰组、急性肾衰+给药组的雄鼠做炎性因子浸润染色试验，其具体结果将图4、图5和图6。从图中可以看出，MCP-1炎性指标在给药后发现，含量降低。

3、药物毒性试验

取药物有效性试验用药后大鼠的肝脏，检测药物是否存在肝损伤。

其具体结果见图7、图8和图9，肝脏细胞未见水肿，凋亡。炎性细胞浸润增加不明显，无损伤表现。

4、药物安全性试验

具体操作步骤为：选取10只成年SD雄鼠对其给药，给药7天后，取给药后大鼠的肝脏，检测药物的安全性。

其具体肝脏病理图片检测结果见图10，由肝脏病理图片发现，使用此种药物的大鼠，未发现肝脏损伤，大鼠肝脏大体外观正常，无缺血缺氧表现，病理图片发现，肝脏间质无炎症细胞浸润，肝脏细胞形态正常。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种治疗急性肾衰竭的药物，其特征在于，包括下述组分：阿托伐他汀钙、黄芪当归合剂和辅料，所述辅料包括微晶纤维素、碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。

2.如权利要求1所述的治疗急性肾衰竭的药物，其特征在于，包括下述重量配比的组分：阿托伐他汀钙10～30份，黄芪当归合剂40～60份，辅料10～30份。

3.如权利要求2所述的治疗急性肾衰竭的药物，其特征在于，包括下述重量配比的组分：阿托伐他汀钙20～30份，黄芪当归合剂45～55份，辅料20～30份。

4.如权利要求3所述的治疗急性肾衰竭的药物，其特征在于，所述辅料包括如下重量配比的组分：微晶纤维素3～5份，碳酸钙3～5份，交联羧甲基纤维素钠15～20份，硬脂酸镁0.5～2份。

5.如权利要求4所述的治疗急性肾衰竭的药物，其特征在于，包括下述重量配比的组分：阿托伐他汀钙25份，黄芪当归合剂50份，微晶纤维素4份，碳酸钙4份，交联羧甲基纤维素钠16份，硬脂酸镁1份。

6.如权利要求1所述的治疗急性肾衰竭的药物，其特征在于：所述黄芪当归合剂中黄芪与当归的重量比为1.5:1～2:1。

7.一种如权利要求1～6任一项所述的治疗急性肾衰竭的药物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

a)黄芪当归合剂的制备：取黄芪、当归两味中药，再加入所述黄芪和当归总重量6～8倍量的水浸泡40～100分钟，加热至沸腾后30～40分钟，过滤得药液1和药渣1，所述药液1备用，所述药渣1中加入所述药渣1总重量4～6倍量的水，加热至沸腾后30～40分钟，过滤得药液2；将药液1和药液2混合经减压浓缩至粉状，即得黄芪当归合剂；

b)治疗急性肾衰竭的药物的制备：首先将所述微晶纤维素、所述碳酸钙和交联羧甲基纤维素钠混合均匀，添加所述阿托伐他汀钙，混合均匀，其次加入黄芪当归合剂，混合均匀，混合30分钟，最后添加硬脂酸镁，混合均匀，即制得治疗急性肾衰竭的药物。

8.如权利要求7所述的治疗急性肾衰竭的药物，其特征在于：所述药物形状是胶囊剂、片状或颗粒状。

9.如权利要求7所述的治疗急性肾衰竭的药物，其特征在于：所述黄芪当归合剂的制备方法为取黄芪、当归两味中药，隔水蒸4～10小时，减压浓缩至粉状。