CN102579453B

CN102579453B - 一种治疗胃溃疡的复方制剂及其制备方法

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Publication number: CN102579453B
Application number: CN201210076709.0A
Authority: CN
Inventors: 李小羿; 张国辉; 戴向荣; 凌娟; 吴艳
Original assignee: ZHAOKE PHARMACEUTICAL (HEFEI) CO Ltd
Current assignee: ZHAOKE PHARMACEUTICAL (HEFEI) CO Ltd
Priority date: 2012-03-21
Filing date: 2012-03-21
Publication date: 2014-07-16
Anticipated expiration: 2032-03-21
Also published as: CN102579453A

Abstract

本发明涉及医药领域，公开了一种治疗胃溃疡的复方制剂，其活性成分马来酸伊索拉定原料药和奥美拉唑原料药的重量比为1∶15-25。本发明还具体公开了含有马来酸伊索拉定原料药1-2％，奥美拉唑原料药20-40％，交联聚维酮5-10％，乳糖20-60％，玉米淀粉5-15％，微晶纤维素10-20％，羟丙基纤维素1-3％，硬脂酸镁2-8％，十二烷基硫酸钠5-10％，磷酸二钠2-5％，以2-4％的白色欧巴代为包衣制成片剂的一种抗溃疡的复方制剂及其制备方法。

Description

一种治疗胃溃疡的复方制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药领域，特别涉及一种治疗胃溃疡的复方制剂及其制备方法。

背景技术

在目前众多抗消化性溃疡药物中，临床上以H₂受体拮抗剂和质子泵抑制剂占主导地位，它们都是通过强有力的抑制胃酸分泌而迅速改善溃疡引起的各种症状，但作用过快，故易引起组织修复不平缓，溃疡易复发的问题，溃疡愈合后一年内的复发率高达60～80％。

马来酸伊索拉定是一种胃黏膜保护剂，临床上被用于治疗胃溃疡。据报道大鼠实验显示，使用马来酸伊索拉定，可防止胃内注入0.2N盐酸引起的胃粘膜上皮剥离脱落，抑制细胞间间隔增大。对口服无水乙醇引起的胃粘膜损伤，用马来酸伊索拉定同样可抑制胃粘膜上皮细胞剥离脱落。马来酸伊索拉定通过增加胃部血流量，以促进粘膜再生而发挥抗溃疡作用，并可克服，溃疡复发率高这一缺点。

目前临床上治疗胃溃疡采取的较好方法是H₂受体拮抗剂与马来酸伊索拉定联合用药。H₂受体拮抗剂与H₂受体竞争性结合作用于泌酸过程的第一步，抑制组胺对胃酸分泌的刺激作用，使胃酸分泌减少。这样更有利于马来酸伊索拉定在低酸环境中增强粘膜防御机能，发挥胃粘膜保护作用。治疗效果明显优于单剂量给药。为了观察马来酸伊索拉定与H₂受体拮抗剂联合治疗胃溃疡的效果，报道称用马来酸伊索拉定与雷尼替丁(选择性的H₂受体拮抗剂)治疗胃溃疡30例，方法4mg/次，1次/天，雷尼替丁150mg/次，2次/天，治疗8周后胃镜检查，结果治愈率93.3％，自觉症状中等以上的改善率为96.7％。

与H₂受体拮抗剂相比，质子泵抑制剂PPIs是治疗消化性溃疡更先进的一类药物，通过高效快速抑制胃酸分泌和清除幽门螺杆菌来达到治疗溃疡的目的。长期研究发现，在受体和第二信使的作用下，位于胃壁细胞分泌管上的H⁺/K⁺-ATP酶分解ATP获得能量，通过H⁺/K⁺转运机制，将胞浆内H⁺泵入胃腔，再与CI^-形成胃酸。抑制H⁺/K⁺-ATP酶的药物必须具有3个结构部分：吡啶环、SO基和苯并咪唑环。目前几种上市的PPIs多为苯并咪唑类衍生物，它通过对吡啶环或苯并咪唑环进行不同的修饰而增强其抑制胃酸的功能。

目前中国市场上的质子泵抑制剂主要有奥美拉唑、兰索拉唑和雷贝拉唑等。奥美拉唑是第一个上市的质子泵抑制剂，1988年由瑞典阿斯特拉制药公司开发成功，以商品名“Antra”在瑞士首先上市。1989年通过FDA审批后在美国上市，用于治疗ZES和返流性食管炎，商品名为“洛赛克”，目前是阿斯利康公司旗下的主要品种之一。其是一种单烷氧基吡啶化合物，与H⁺/K⁺-ATP酶有2个结合部位，可选择性、非竞争性地抑制壁细胞膜中的H⁺/K⁺-ATP酶。目前国内外上市的均为单方制剂。

发明内容

本发明提供一种以马来酸伊索拉定原料药和奥美拉唑原料药为主药，两者的重量比例为1∶15-25，以交联聚维酮，乳糖，玉米淀粉，微晶纤维素，羟丙基纤维素，硬脂酸镁，十二烷基硫酸钠(SLS)，磷酸二钠为辅料，以白色欧巴代为包衣制成片剂的复方制剂。

其中质子泵抑制剂奥美拉唑可使溃疡早期治愈，马来酸伊索拉定可用于H₂受体拮抗剂及质子泵抑制剂后的维持疗法，是防止溃疡复发的有效药物。

在本发明的实施例中，提供的复方制剂中，以制剂总重为基，含有马来酸伊索拉定原料药1-2％，奥美拉唑原料药20-40％(马来酸伊索拉定原料药和奥美拉唑原料药，两者的重量比例约为1∶15-25)，交联聚维酮5-10％，乳糖20-60％，玉米淀粉5-15％，微晶纤维素10-20％，羟丙基纤维素1-3％，硬脂酸镁2-8％，十二烷基硫酸钠(SLS)5-10％，磷酸二钠2-5％，以2-4％的白色欧巴代为包衣制成片剂的复方制剂。

本发明提供的复方制剂可以治疗胃溃疡并可以通过质子泵抑制剂预防胃癌的发生，两者联合用药具有良好疗效，提高胃溃疡的治疗效果。

本发明还提供所述马来酸伊索拉定奥美拉唑复方制剂的方法，包括以下步骤：

步骤1)片芯的制备：称取乳糖、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠过筛后与兰索拉唑及十二烷基硫酸钠混合均匀；压大片，以过筛制粒；加入硬脂酸镁，混合均匀；压片，控制片芯硬度；

步骤2)配制隔离衣液：取欧巴代在搅拌条件下加入乙醇中，分散均匀后加入纯化水搅拌；

步骤3)包薄膜衣：以步骤2)所制备的隔离衣液对步骤1)得到的片芯包薄膜衣，增重1％-10％；

步骤4)配制肠溶衣液：取处方量欧巴代在搅拌下加入到乙醇中，继续搅拌；

步骤5)包肠溶衣：步骤4)所制备的肠溶衣液对步骤3)得到的薄膜衣片包肠溶衣，增重5％-30％。

作为优选，步骤1)为乳糖、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠所述过筛为过80目筛，压大片以过筛制粒的过筛为过18目筛。

作为优选，步骤1)所述的控制片芯硬度为2-10kg。

作为优选，步骤2)及步骤4)所述乙醇的浓度为75-100％。

作为优选，步骤2)加入纯化水及步骤4)的搅拌时间为20-100mim。

作为优选，步骤2)所述的欧巴代为Y-1-7000；步骤4)所述的欧巴代为OY-P，91S型。

本发明提供的马来酸伊索拉定奥美拉唑复方制剂中，马来酸伊索拉定含量不低于标示量的70.0-98.0％，不高于标示量的100.5-120.0％；奥美拉唑含量不低于50.5-99.5％。

在本发明的具体实施方式中的联合用药药效实验显示，与奥美拉唑单方制剂相比，本发明的复方制剂的治愈率提高，6个月和12个月时溃疡复发率明显降低，具有统计学意义。

具体实施方式

本发明公开了一种治疗胃溃疡的复方制剂及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的复方制剂及制备方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。

实施例1：本发明所述复方制剂配方

马来酸伊索拉定原料药1-2％，奥美拉唑原料药20-40％(马来酸伊索拉定原料药和奥美拉唑原料药，两者的重量比例约为1∶15-25)，交联聚维酮5-10％，乳糖20-60％，玉米淀粉5-15％，微晶纤维素10-20％，羟丙基纤维素1-3％，硬脂酸镁2-8％，十二烷基硫酸钠(SLS)5-10％，磷酸二钠2-5％，以2-4％的白色欧巴代为包衣制成片剂，所述百分比以制剂总重为基。

其具体制备方法如下：

步骤1)片芯的制备

①称取乳糖、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠过80目筛备用；

②称取兰索拉唑与上述已过筛的乳糖、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠，以及十二烷基硫酸钠混合均匀；

③压大片，过80目筛制粒；

④加入硬脂酸镁，混合均匀；

⑤压片，控制片芯硬度为2-10kg。

步骤2)配制隔离衣液。

取欧巴代(Y-1-7000)，搅拌条件下加入浓度为75-100％的乙醇中，搅拌至分散，然后加入纯化水搅拌，搅拌时间为20-100mim。

步骤3)包薄膜衣，

以步骤2)所制备的隔离衣液对步骤1)得到的片芯包薄膜衣。

步骤4)配制肠溶衣液

取欧巴代(OY-P，91S型)在搅拌下加入到浓度为75-100％的乙醇中，继续搅拌，搅拌时间为20-100min；

步骤5)包肠溶衣。

实施例2

主药：马来酸伊索拉定原料药1％，奥美拉唑原料药20％，马来酸伊索拉定原料药和奥美拉唑原料药，两者的重量比例约为1∶20，

辅料：交联聚维酮5％，乳糖49％，玉米淀粉7％，微晶纤维素10％，羟丙基纤维素1％，硬脂酸镁2％，十二烷基硫酸钠(SLS)3％，磷酸二钠2％，

以2-4％的白色欧巴代为包衣，参照实施例1所述方法制成片剂。

实施例3

主药：马来酸伊索拉定原料药2％，奥美拉唑原料药30％，马来酸伊索拉定原料药和奥美拉唑原料药，两者的重量比例约为1∶15，

辅料：交联聚维酮10％，乳糖20％，玉米淀粉10％，微晶纤维素15％，羟丙基纤维素1％，硬脂酸镁2％，十二烷基硫酸钠(SLS)5％，磷酸二钠5％，

实施例4

主药：马来酸伊索拉定原料药1％，奥美拉唑原料药25％，马来酸伊索拉定原料药和奥美拉唑原料药，两者的重量比例约为1∶15-25，

辅料：交联聚维酮8％，乳糖20％，玉米淀粉15％，微晶纤维素20％，羟丙基纤维素2％，硬脂酸镁8％，十二烷基硫酸钠(SLS)7％，磷酸二钠2％，

实施例5：对马来酸伊索拉定奥美拉唑复方制剂进行质量研究

(1)马来酸伊索拉啶

参照高效液相(中国药典1995年版二部附录ⅤD)测定。

条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇∶乙腈∶水＝2∶2∶6为流动相(滴加磷酸溶液调节pH值至3.0～4.0)，检测波长为230nm。理论板数按伊索拉定碱基峰计算应不低于3000，伊索拉定碱基峰与内标物质峰的分离度应符合要求。

内标溶液的制备取对乙酰氨基苯甲醚，加甲醇制成每毫升中含1.0mg马来酸伊索拉定的溶液。

测定方法：

取经过110℃干燥4小时的马来酸伊索拉定对照品适量，精密称定，加甲醇溶解制成每毫升中含1.0mg的溶液，精密量取该溶液与内标溶液各5ml，置50ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀；取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取供试品20片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于马来酸伊索拉定5mg)，置50ml量瓶中，加甲醇适量，振摇使溶解，精密加入内标溶液5ml，用甲醇稀释至刻度，摇匀，过滤，取续滤液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图。按内标法以峰面积计算，即得。

(2)奥美拉唑

取待测品0.2g，乙醇-水(4∶1)50ml溶解，电位滴定法，0.1mol/L氢氧化钠滴定液滴定，1ml NaOH滴定液＝34.54mg奥美拉唑。

实施例6：马来酸伊索拉定奥美拉唑两主药重量比例约为1∶15-25时此复方制剂的效果

马来酸伊索拉定与奥美拉唑复方制剂配方：马来酸伊索拉定原料药1-2％，奥美拉唑原料药20-40％(其中马来酸伊索拉定和奥美拉唑的重量比例约为1∶15-25)，交联聚维酮5-10％，乳糖20-60％，玉米淀粉5-15％，微晶纤维素10-20％，羟丙基纤维素1-3％，硬脂酸镁2-8％，十二烷基硫酸钠(SLS)5-10％，磷酸二钠2-5％，以2-4％的白色欧巴代为包衣制成片剂。

奥美拉唑制剂配方：奥美拉唑原料药20-45％，交联聚维酮5-10％，乳糖20-60％，玉米淀粉5-15％，微晶纤维素10-20％，羟丙基纤维素1-3％，硬脂酸镁2-8％，十二烷基硫酸钠(SLS)5-10％，磷酸二钠2-5％，以2-4％的白色欧巴代为包衣制成片剂。

本研究的目的是研究复方制剂中马来酸伊索拉定与奥美拉唑重量比例约为1∶15-25时治疗溃疡的疗效。将接受内镜检查与活检，确定为良性溃疡并符合下列条件者：

(1)溃疡直径3-25mm之间，溃疡数目不超过2个，处于活动期(A1或A2)；(2)无十二指肠溃疡；(3)无严重并发症；(4)无胃部手术史；(5)无摄入非甾体类抗炎药史；(6)无严重的心、肝、肾等重要脏器的疾患；(7)无妊娠及哺乳。

实验方法：

共有111例患者入选本文观察对象，按照随机数字表随机分入A组与B组。A组57例，男性30例，女性27例，平均年龄(35.10±8.5)岁；B组54例，男性28例，女性26例，平均年龄(36.90±7.62)岁。两组的临床一般资料(性别、年龄、病程、溃疡大小、疼痛以及其他病情等)的差异无统计学意义(P＞0.05)。A组患者服用马来酸伊索拉定与奥美拉唑复方制剂1片/次，1次/d。B组服用奥美拉唑制剂1片/次，1次/d。疗程均为6周，治疗期间均不加用其他制酸剂及保护黏膜药物。

观察指标：

1.1 (1)治疗期间每2周在门诊随访1次，记录症状变化及副作用；(2)治疗前及治疗结束后3d内由同一位医生作内镜检查(包括病理检查)，观察溃疡愈合情况；(3)用药前及疗程完成后检测血、尿常规及肝、肾功能。

1.2 内镜疗效判定标准(1)治愈：溃疡及炎症均消失；(2)有效：溃疡消失或溃疡面积缩小50％以上，其周围组织炎性反应减轻或消退；(3)无效：溃疡面积无变化或缩小不到50％。

1.3 随访对溃疡愈合患者在疗程结束后6个月和12个月时进行内镜随访，统计溃疡复发率。

1.4 统计学处理采用SPSS13.0统计软件包，计数资料组间比较采用χ2检验。

实验结果：

两组溃疡愈合情况的比较A组治愈53例(93.0％)，有效4例(7.0％)，B组治愈40例(74.1％)，有效9例(16.7％)，无效5例(9.3％)，两组治愈率的差异有统计学意义(P＜0.05)。

(1)两组胃溃疡复发率比较见表1。

表1 两组胃溃疡复发率比较

注：与B组比较，^*P＜0.05

由表1可见，93例溃疡愈合患者中有85例获得6个月随访，74例获得12个月随访。溃疡复发率6个月和12个月时A组(马来酸伊索拉定与奥美拉唑复方制剂)均明显低于B组(奥美拉唑制剂)。

(2)实验室检查两组治疗前后血、尿常规和肝、肾功能均正常，治疗期间均未出现药物过敏和明显毒副反应。

实施例7：马来酸伊索拉定奥美拉唑复方制剂与联合用药效果的比较

联合用药：伊索拉定(科玛诺，浙江万马集团药物研究所产品，20mg/片)与雷贝拉唑(日本卫材制药株式会社，10mg/片)两种药物联合使用。

对象本文观察对象接受内镜检查与活检，确定为良性溃疡并符合下列条件者：(1)溃疡直径3～25mm之间，溃疡数目不超过2个，处于活动期(A1或A2)；(2)无十二指肠溃疡；(3)无严重并发症；(4)无胃部手术史；(5)无摄入非甾体类抗炎药史；(6)无严重的心、肝、肾等重要脏器的疾患；(7)无娠妊及哺乳。

试验方法：

共有96例患者入选本文观察对象，按照随机数字表随机分入A组与B组。A组48例，男性33例，女性15例，平均年龄(39.60±9.05)岁；B组48例，男性35例，女性13例，平均年龄(37.50±8.66)岁。两组的临床一般资料(性别、年龄、病程、溃疡大小、疼痛以及其他病情等)的差异无统计学意义(P＞0.05)。A组患者服用马来酸伊索拉定奥美拉唑复方制剂1片/次，1次/d，早晨空腹服。B组服用伊索拉定(科玛诺，浙江万马集团药物研究所产品，20mg/片)1片/次，2次/d，早晨空腹服；同时服用雷贝拉唑(日本卫材制药株式会社，10mg/片)1片/次，1次/d，早晨空腹服。疗程均为6周，治疗期间均不加用其他制酸剂及保护黏膜药物。

观察指标

(1)治疗期间每2周在门诊随访1次，记录症状变化及副作用；

(2)治疗前及治疗结束后3d内由同一位医生作内镜检查(包括病理检查)，观察溃疡愈合情况；

(3)用药前及疗程完成后检测血、尿常规及肝、肾功能。

内镜疗效判定标准

(1)治愈：溃疡及炎症均消失；

(2)有效：溃疡消失或溃疡面积缩小50％以上，其周围组织炎性反应减轻或消退；

(3)无效：溃疡面积无变化或缩小不到50％。

随访对溃疡愈合患者在疗程结束后6个月和12个月时进行内镜随访，统计溃疡复发率。

统计学处理采用SPSS13.0统计软件包，计数资料组间比较采用χ2检验。

结果

两组溃疡愈合情况的比较A组治愈44例(93.6％)，有效3例(6.4％)，对照组治愈35例(79.5％)，有效7例(15.9％)，无效2例(4.6％)，两组治愈率的差异有统计学意义(P＜0.05)。两组胃溃疡复发率比较见表1。

表一

注：与B组比较，^*P＞0.05

由表1可见，91例获得6个月随访，76例获得12个月随访。溃疡复发率6个月和12个月时A组低于B组，但无统计学差异。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims

1.一种治疗胃溃疡的复方制剂，其特征在于，以制剂总重为基，由马来酸伊索拉定原料药1-2%，奥美拉唑原料药20-40%，马来酸伊索拉定原料药和奥美拉唑原料药的重量比例为1:15-25，交联聚维酮5-10%，乳糖20%，玉米淀粉5-15%，微晶纤维素10-20%，羟丙基纤维素1-3%，硬脂酸镁2-8%，十二烷基硫酸钠（SLS）5-10%，磷酸二钠2-5%，以2-4%的白色欧巴代为包衣制成，各组分的含量百分数之和等于100%。

2.根据权利要求1所述的复方制剂，其特征在于，所述复方制剂的剂型为片剂。