CN111265588A - 一种中西复方二硫卡钠制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种中西复方二硫卡钠制剂，包括如下重量份的组分原料：二硫卡钠45‑60份，猴菇浸膏粉90‑120份，枸杞浸膏粉45‑60份；其制备方法具体为：取二硫卡钠45‑60份，猴菇浸膏粉90‑120份，枸杞浸膏粉45‑60份，加适量辅料制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、微丸剂或其他药学上可以接受的剂型。本发明的复方制剂是在中西医理论基础上结合大量具体实践科学得到的，所用原料安全可靠，不仅对胃粘膜有保护作用，能够减轻二硫卡钠引起的不良反应，而且能够加强对免疫系统的刺激作用，促进造血和吞噬细胞的吞噬功能，有助于身体免疫力的进一步增强，可应用于抗病毒、艾滋、流感、瘟病和恶性肿瘤治疗药物。

Description

一种中西复方二硫卡钠制剂
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种中西复方二硫卡钠制剂。
背景技术
二硫卡钠(DTC)为免疫增强药，临床主要用于肿瘤手术后免疫调节。能够改善化疗或放疗引起的免疫抑制状况，还可用于某些慢性感染和自身免疫性疾病。通常二硫卡钠会出现上腹不适，寒战、血糖降低等不良反应。
由于DTC是一种药理活性较强的化合物，它对胃粘膜的溃疡可产生一定的损伤作用，现有技术大多通过缓释包裹的方式来减轻这种不良反应，但是缓释的过程中药物浓度水平较低，会造成疗效减弱。因此，寻找能够减轻二硫卡钠副作用同时有助于免疫力增强的复方二硫卡钠制剂具有重要意义。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明提供一种能够减轻二硫卡钠副作用，同时与单独二硫卡钠相比，能进一步增强免疫力的中西复方二硫卡钠制剂，具体技术方案如下：
一种中西复方二硫卡钠制剂，包括如下重量份的组分原料：二硫卡钠45-60份，猴菇浸膏粉90-120份，枸杞浸膏粉45-60份。
进一步地，所述中西复方二硫卡钠制剂中二硫卡钠与猴菇浸膏粉的重量份数配比为1:2。
进一步地，所述中西复方二硫卡钠制剂中二硫卡钠、猴菇浸膏粉、枸杞浸膏粉的重量份数配比为1:2:1。
进一步地，所述猴菇浸膏粉的制备方法为：取猴菇粉，加入10倍量水，在0℃浸泡两次，每次2小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，加乙醇使含醇量为35％，摇匀，静置，滤过，滤液中加入95％乙醇使沉淀，滤过，取滤液减压浓缩，经真空干燥，得到棕褐色结晶，粉碎，即为猴菇浸膏粉。
进一步地，所述枸杞浸膏粉的制备方法为：取枸杞子粗粉，加入10倍量水，在70℃浸泡两次，每次2小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，真空干燥，得到棕黄色结晶，粉碎，即为枸杞浸膏粉。
一种所述中西复方二硫卡钠制剂的制备方法，具体为：取二硫卡钠45-60份，猴菇浸膏粉90-120份，枸杞浸膏粉45-60份，加适量辅料制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、微丸剂或其他药学上可以接受的剂型。
所述中西复方二硫卡钠制剂的制备方法，具体为：按重量份数二硫卡钠45-60份，猴菇浸膏粉90-120份，枸杞浸膏粉45-60份称取各组分原料，加辅料淀粉8-14份，制成均匀的颗粒，充填于空胶囊中即得胶囊剂。
本发明所述中西复方二硫卡钠制剂在广谱抗病毒、艾滋、流感、瘟病和恶性肿瘤治疗药物中的应用。
本发明提供的中西复方二硫卡钠制剂是依托中国人民解放军军事医学科学院研究平台，将中西医理论相结合，通过大量实践和研究得到的科学配伍，猴菇浸膏粉与二硫卡钠混合后，能明显减轻二硫卡钠对胃粘膜的刺激作用，当猴菇浸膏粉用量增加，保护效果增强，但是相应成本也增加，综合考虑，优选二硫卡钠与猴菇浸膏粉重量份数比为1:2，猴菇除有增进食欲，增强胃粘膜屏障机能的功效外，还具有提高淋巴细胞转化率，提升白细胞等作用，可以使人体提高对疾病的免疫能力。而枸杞子除有刺激免疫作用外，还能促进造血和吞噬细胞的吞噬功能，能够弥补二硫卡钠对巨噬细胞功能无直接影响的短板，其与猴菇配伍后，能够提升二硫卡钠的药效，减轻不良反应。
本发明中西复方制剂中各原料药理如下：
二硫卡钠：二乙基二硫代氨基甲酸钠，分子量225.30，白色结晶，熔点94-96℃。为免疫增强药物，在体内诱导前T细胞成熟激素，使T细胞增殖，也能明显增加IgM及IsG产生，对巨噬细胞功能无直接影响。能够改善化疗或放疗引起的免疫抑制状况，还可用于免疫功能低下及慢性感染伴有免疫功能低下者。
猴菇：味甘、性平，入脾、胃、肾三经。利五脏，助消化，补益脾胃，补肾填髓。主治消化不良，神经衰弱、身体虚弱。
枸杞：味甘、性平，入肝、肾经。滋补肝肾，益精明目。用于虚劳精亏，腰膝酸痛，眩晕耳鸣，内热消渴，血虚萎黄，目昏不明。
本发明提供的中西复方二硫卡钠制剂，与现有技术相比具有以下有益效果：
1.本发明的中西复方二硫卡钠制剂是在中西医理论基础上结合大量具体实践科学得到的，所用原料安全可靠，各组分间协同作用，促进药效的发挥，不仅对胃粘膜有保护作用，可减轻二硫卡钠对胃粘膜的刺激，而且能够加强对免疫系统的刺激作用，促进造血和吞噬细胞的吞噬功能，有助于身体免疫力的进一步增强；
2.本发明的中西复方二硫卡钠制剂，组分来源广，制备简单，成本低，临床应用表明其能够降低二硫卡钠的副反应，促进CD4/CD8比值增加，可应用于广谱抗病毒、艾滋(HIV)、流感、瘟病和恶性肿瘤治疗药物中。
具体实施方式
为更进一步阐述本发明所采取的技术手段及其效果，以下结合本发明的优选实施例进行详细描述。
二硫卡钠的制备
1、二硫卡钠合成化学反应式
2(C2H5)2NH+2NaOH+2CS2→2(C2H5)2NCS2Na+2H2O
2、化学原料的规格、标准
Figure BDA0002423552990000031
3、二硫卡钠合成操作步骤
(1)合成：称取NaOH 240g，溶于1050mL去离子水中，加入438g二乙胺，把混合溶液转入3L三口烧瓶中，于冰盐水中冷却至4℃，慢慢滴加456g二硫化碳，搅拌，滴加过程约4h，反应完毕后，过滤，得粗产品。
(2)精制及收得率：①精制方法：将以上所得粗产品加250mL水加热溶解，冷却，过滤，滤物用125mL甲醇溶解，冷却，得结晶二乙基二硫化氨基甲酸钠，过滤，将结晶体置于真空干燥箱中，使箱中余压不大于0.01MPa，温度不超过50℃，烘干4h，粉碎装于玻璃瓶中；②收率：二硫卡钠合成的平均收率为78％。
4、纯度检测
(1)仪器与试剂
PE高效液相色谱仪410泵；235C二极管阵列检测器；1020数据工作站；Okidata 320打印机；
二硫卡钠(江门市精细化工厂)；二硫卡钠对照品(Sigma公司标准品，编号：D3506)。
(2)实验方法及条件
系统适用性试验：用十八烷基硅烷硅胶为填充剂，取400mL甲醇，加水100mL，混匀，为流动相，检测波长254nm，为确保定量结果的准确度和精密度，按照中国药典要求，理论塔板数按二硫卡钠计算不低于2000，拖尾因子应符合药典要求。
(3)校正因子的计算
精密称取对照品2mg，溶解于1mL无水乙醇中，加1mL碘甲烷，振摇混合，室温放置40min，减压蒸去溶剂，得黄色油状物。测定时用甲醇溶解，配成浓度为10μg/mL溶液，取10μL注入液相色谱仪，计算校正因子。
(4)供试品溶液的制备与测定
精密称取对照品2mg，溶解于1mL无水乙醇中，加1mL碘甲烷，振摇混合，室温放置40min，减压蒸去溶剂，得黄色油状物。测定时用甲醇溶解，配成浓度为10μg/mL溶液，取10μL注入液相色谱仪，外标法计算含量。
(5)鉴别
①取本品约5mg，加水20mL使溶解，加硫酸铜试液1滴，立即出现灰棕色沉淀；
②本品的红外光谱图与对照品的图谱一致。
(6)检查
碱度：取本品0.2g，加水20mL使溶解，立即依照中国药典碱度测定法测定pH值应为9.0-10.0。
溶液的澄清度与颜色：取本品0.5g，加水25mL使溶解，溶液应澄清无色。
水分：取本品适量，按照中国药典水分测定法测定，含水应为23.0-26.0％。
重金属：取本品1.0g，依中国药典重金属检测第二法检查，重金属含量不得超过百万分之二十。
二硫化碳：取本品5.0mg，加异戊醇制成每mL含二硫卡钠5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取二硫化碳适量，加异戊酮稀释成每mL含0.5μg的溶液，作为对照溶液；按照中国药典气相色谱法，分别吸取两种溶液各1μL，注入气相色谱系统，苯基-甲基聚硅氧烷涂壁的毛细管柱，柱温50℃，检测器温度230℃，供试品二硫化碳峰不得高于对照品峰。
含量测定：精密称取本品0.5g置锥形瓶中，加无水乙醇70mL使溶解，用碘液(0.1mol/L)迅速滴定至溶液显微黄色，并在30秒内不褪色。每1mL的碘液(0.1mol/L)相当于17.13mg的C5H10NNaS2。
类别：免疫调节剂；
剂量：10mg/kg；
贮存：避光，密封，在阴凉、干燥处保存。
枸杞浸膏粉的制备
制法：取枸杞子粗粉，加入10倍量水，在70℃浸泡两次，每次2小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，真空干燥，得到棕黄色结晶，粉碎即得。
鉴别：取本品0.1g，加热水5mL溶解，滤过，取滤液1mL，加5％α-萘酚乙醇溶液2-3滴，摇匀，沿管壁缓慢加入硫酸0.5mL，在二液交界处即形成紫红色环状。
检查：干燥失重：取本品在105℃干燥2小时，减失重量不得超过8.0％，按照中国药典附录干燥失重测定法。灼烧残渣：不得超过15.0％(中国药典附录灼烧残渣检查法)。
平均分子量测定：
(1)系统配备
OHPAKSB-802.5HQ 8.0X300 mm色谱柱和RI检测器，流动相为水，流量1.0mL/min，柱温40℃。
(2)标准溶液制备
称取分子量分别为20000,4000,600,62的PEG标准样品各0.1g于50mL容量瓶中，加水溶解并稀释至刻度。
(3)供试品溶液的制备
取0.1g供试品于50mL容量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，过滤，滤液备用。
(4)测定方法及结果
标准溶液各取10μL，分别注入高效液相色谱系统，由色谱工作站自动计算出平均分子量，应在5000-8000范围内。
含量测定：
试剂的制备：(1)DNS试剂：称6.3g DNS(3,5-二硝基水杨酸)和262mL 2mol/L氢氧化钠加入500mL 38.4％的酒石酸钾热溶液中，再加入5g重蒸酚和5g亚硫酸钠，搅拌使溶解，冷却后加水定容至1000mL，贮于棕色瓶中；(2)500μg/mL葡萄糖标准溶液：准确称取干燥恒重的葡萄糖0.5g，加少量水溶解后再加8mL 12N浓盐酸，用蒸馏水定容至10000mL；
葡萄糖标准曲线的绘制：取6支试管，分别按下表1顺序和操作加入各种试剂。
表1测定葡萄糖标准曲线加入试剂的操作顺序
Figure BDA0002423552990000051
Figure BDA0002423552990000061
将表中各溶液在分光光度计540nm测定光密度，用试剂空白调零，以葡萄糖含量为横坐标，光密度值为纵坐标，绘制标准曲线。
测定方法：准确称取0.5g样品于50mL容量瓶中，加10mL蒸馏水溶解后定容至50mL，吸取溶液10mL，加5mL 6mol/L盐酸后置水浴上加热水解30min，冷却后用6N NaOH调pH值呈中性，定容至50mL，为供试品溶液，吸取0.5mL供试品溶液，加入0.5mL DNS试剂后加热5min，冷却后加4mL蒸馏水混匀，以试剂空白调零，在540nm处测定光密度值，从标准曲线上查出含糖量。本品按干燥品计算，总糖含量不应少于35％。
猴菇浸膏粉的制备
制法：取猴菇粗粉，加入10倍量水，在70℃浸泡两次，每次2小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，加乙醇使含醇量为35％，摇匀，静置，滤过，滤液中加入95％乙醇使沉淀，滤过，取滤液减压浓缩，经真空干燥，得到棕褐色结晶，粉碎，即为猴菇浸膏粉。
鉴别：取本品0.1g，加热水5mL溶解，滤过，取滤液1mL，加5％α-萘酚乙醇溶液2-3滴，摇匀，沿管壁缓慢加入硫酸0.5mL，在二液交界处即形成紫红色环状。
检查：干燥失重：取本品在105℃干燥2小时，减失重量不得超过8.0％，按照中国药典附录干燥失重测定法。灼烧残渣：不得超过15.0％(中国药典附录灼烧残渣检查法)。
(1)系统配备
OHPAKSB-802.5HQ 8.0X300 mm色谱柱和RI检测器，流动相为水，流量1.0mL/min，柱温40℃。
(2)标准溶液制备
称取分子量分别为20000,4000,600,62的PEG标准品各0.1g于50mL容量瓶中，加水溶解并稀释至刻度。
(3)供试品溶液的制备
取0.1g供试品于50mL容量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，过滤，滤液备用。
(4)测定方法及结果
标准溶液各取10μL，分别注入高效液相色谱系统，由色谱工作站自动计算出平均分子量，应在13000-16000范围内。
含量测定：
试剂的制备：(1)DNS试剂：称6.3g DNS(3,5-二硝基水杨酸)和262mL 2mol/L氢氧化钠加入500mL 38.4％的酒石酸钾热溶液中，再加入5g重蒸酚和5g亚硫酸钠，搅拌使溶解，冷却后加水定容至1000mL，贮于棕色瓶中；(2)500μg/mL葡萄糖标准溶液：准确称取干燥恒重的葡萄糖0.5g，加少量水溶解后再加8mL 12N浓盐酸，用蒸馏水定容至10000mL；
葡萄糖标准曲线的绘制：取6支试管，分别按下表2顺序和操作加入各种试剂。
表2测定葡萄糖标准曲线加入试剂的操作顺序
Figure BDA0002423552990000071
将表中各溶液在分光光度计540nm测定光密度，用试剂空白调零，以葡萄糖含量为横坐标，光密度值为纵坐标，绘制标准曲线。
测定方法：准确称取0.5g样品于50mL容量瓶中，加10mL蒸馏水溶解后定容至50mL，吸取溶液10mL，加5mL 6mol/L盐酸后置水浴上加热水解30min，冷却后用6N NaOH调pH值呈中性，定容至50mL，为供试品溶液，吸取0.5mL供试品溶液，加入0.5mL DNS试剂后加热5min，冷却后加4mL蒸馏水混匀，以试剂空白调零，在540nm处测定光密度值，从标准曲线上查出含糖量。本品按干燥品计算，总糖含量不应少于35％。
实施例1
猴菇浸膏粉的制备：取猴菇粉，加入10倍量水，在0℃浸泡两次，每次2小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，加乙醇使含醇量为35％，摇匀，静置，滤过，滤液中加入95％乙醇使沉淀，滤过，取滤液减压浓缩，经真空干燥，得到棕褐色结晶，粉碎，即为猴菇浸膏粉。
枸杞浸膏粉的制备：取枸杞子粗粉，加入10倍量水，在70℃浸泡两次，每次2小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，真空干燥，得到棕黄色结晶，粉碎，即为枸杞浸膏粉。
中西复方二硫卡钠胶囊剂的制备：取二硫卡钠59份，猴菇浸膏粉118份，枸杞浸膏粉59份，加辅料淀粉14份，制成均匀的颗粒，充填于空胶囊中即得胶囊剂。
实施例2
猴菇浸膏粉的制备：取猴菇粉，加入10倍量水，在0℃浸泡两次，每次2小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，加乙醇使含醇量为35％，摇匀，静置，滤过，滤液中加入95％乙醇使沉淀，滤过，取滤液减压浓缩，经真空干燥，得到棕褐色结晶，粉碎，即为猴菇浸膏粉。
枸杞浸膏粉的制备：取枸杞子粗粉，加入10倍量水，在70℃浸泡两次，每次2小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，真空干燥，得到棕黄色结晶，粉碎，即为枸杞浸膏粉。
中西复方二硫卡钠片剂的制备：取二硫卡钠50份，猴菇浸膏粉108份，枸杞浸膏粉50份，加甲基纤维素2份，混合均匀置于包衣机中，喷加0.1份水，制成湿颗粒，过筛，干燥，压片机压制成型即得片剂。
实施例3
猴菇浸膏粉的制备：取猴菇粉，加入10倍量水，在0℃浸泡两次，每次2小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，加乙醇使含醇量为35％，摇匀，静置，滤过，滤液中加入95％乙醇使沉淀，滤过，取滤液减压浓缩，经真空干燥，得到棕褐色结晶，粉碎，即为猴菇浸膏粉。
枸杞浸膏粉的制备：取枸杞子粗粉，加入10倍量水，在70℃浸泡两次，每次2小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，真空干燥，得到棕黄色结晶，粉碎，即为枸杞浸膏粉。
中西复方二硫卡钠胶囊剂的制备：取二硫卡钠60份，猴菇浸膏粉120份，枸杞浸膏粉60份，加辅料淀粉8份、乙醇0.5份、大豆油0.02份制软材，再将软材送入微丸剂制丸，挤压过筛，干燥成型，选丸即得微丸剂。
动物实验
一、猴菇浸膏粉对DTC损伤大鼠胃肠粘膜的保护作用
材料与方法
(一)动物：由中国人民解放军军事医学科学院动物中心生产的Wister大鼠，雌雄各半，月龄2.5个月，饲以该中心生产的块料。
(二)药物：DTC由江门市精细化工厂提供。猴菇浸膏粉由中国人民解放军军事医学科学院放射医学研究所药物研究室提供。服用前用水稀释成所需浓度灌胃，给药容积为2.0mL/鼠，对照动物灌服相应容积蒸馏水。
(三)溃疡指数测定：大鼠灌服DTC后7小时，断头处死大鼠，剖腹、结扎喷门及幽门部，取出胃，注入1％福尔马林0.8mL，并置于福尔马林固定液中固定10min。沿固定后的胃大湾剪开，洗净胃内容物并展平。药物对胃有损伤，主要表现在胃粘膜部的条索或点状出血。按损伤程度用溃疡指数表示，即按Kitagawa等的粘膜损伤长度积分方法计算：大鼠胃粘膜损伤1mm长度积1分，如果损伤宽度大于1mm则积分加倍。
(四)药物对溃疡抑制率计算方法：
Figure BDA0002423552990000091
试验结果：
一、DTC对胃粘膜的损伤
大鼠灌服DTC后可引起胃粘膜的溃疡，并与给剂量有明显的依赖关系(表3)。
表3大鼠口服DTC后胃粘膜溃疡指数
Figure BDA0002423552990000092
大鼠灌服DTC后对胃的损伤，主要发生在胃的粘膜部位，严重者或成片状或条索状出血和溃疡，当灌服DTC 3000mg/kg时，胃粘膜出血达100％，在粘膜处见有成片及条索状溃疡面。给药剂量降至2000mg/kg时，出血率降至80～90％，粘膜溃疡有所减轻，剂量为1000mg/kg时，仅见轻微的出血点。
肠道粘膜的出血，以发生在空肠下段及回肠上段为多见。药后6小时，肠腔内充满血性渗出液。肠粘膜出血发生率及出血程度均比胃粘膜为轻。
二、猴菇浸膏粉对DTC所致胃粘膜溃疡的保护作用
为减轻DTC对胃粘膜的损伤，将DTC与猴菇浸膏粉按不同比例组成复方(见表4)，以观察猴菇浸膏粉对DTC所致胃溃疡的保护作用。
表4猴菇浸膏粉对DTC所致胃粘膜损伤的保护作用
Figure BDA0002423552990000093
Figure BDA0002423552990000101
由表4可见，猴菇浸膏粉能减轻DTC对胃粘膜的损伤，猴菇浸膏粉的用量越大，对胃粘膜的保护效果越好，当DTC与猴菇浸膏粉的用量为1:2时，溃疡发生率可减少80.6％，当DTC与猴菇浸膏粉的比例为1:4时，溃疡发生率可减少84.2％。虽然DTC与猴菇浸膏粉的比例为1:4时保护效果最好，然而猴菇浸膏粉用量太多，大大增加了成本，1:2的比例保护效果也很好，可猴菇浸膏粉的用量却减少了一半。
三、猴菇浸膏粉减轻DTC对胃肠粘膜的刺激作用
试验目的：了解猴菇浸膏粉减轻DTC对胃粘膜刺激的具体剂量比例。
受试药物：名称二硫卡钠(DTC)，猴菇浸膏粉，由江门市精细化工厂提供；含量DTC99.8％，猴菇浸膏粉95％；制剂：制作成胶囊，用牛肉包裹让动物自然吞下，或将动物嘴掰开喂入。
动物：中国人民解放军军事医学科学院实验动物中心生产的比格狗，月龄为8-10个月；体重：雄性为7.6±0.4kg，雌性为6.5±0.3kg；性别：雌雄各半；每组动物数：4只。
剂量：各剂量分组见表5与表6。
途径：经口服用。
观察指标与时间：主要观察动物呕吐时间，次数及内容物，每天一次，连服三天，每次给药后观察12小时。
试验结果：
1、DTC对胃粘膜的刺激作用
DTC给狗服用后，能明显地引起狗的呕吐反应，其反应程度与所用药物的剂量有关，呕吐次数与程度随服药物剂量的增加而加重，见表5。
表5不同剂量DTC对狗呕吐的情况
Figure BDA0002423552990000102
*呕吐反应程度；***平均呕吐≥4次/狗；**呕吐2-3次/狗；*呕吐1次/狗。
2、猴菇浸膏粉能减轻DTC对胃粘膜的刺激作用
用猴菇浸膏粉与DTC混合后，制成胶囊给狗服用，能明显地减轻DTC对胃粘膜的刺激作用，其对胃粘膜的保护作用与所用剂量有关，见表6。
表6猴菇对DTC引起狗呕吐的减轻作用
Figure BDA0002423552990000111
*呕吐反应程度；***平均呕吐≥4次/狗；**呕吐2-3次/狗；*呕吐1次/狗。
结论：DTC对胃粘膜有明显的刺激作用，这种作用随用药剂量的增加而加强。猴菇浸膏粉能减轻这种刺激作用，猴菇浸膏粉与DTC量的混合达到2:1时，就能完全预防这种刺激反应。
临床应用
为了在HIV感染病人中验证本发明中西复方二硫卡钠制剂的免疫力增强作用，在HIV感染高发区云南瑞丽和陇川地区，采用配对(如表7所示)、双盲法观察了本发明实施例1制得的中西复方二硫卡钠胶囊剂(以下简写为实施例1制剂)与DTC对病人的疗效。
表7各组HIV阳性感染者均衡指标比较
Figure BDA0002423552990000112
病人集中住宿管理，第一天剂量后口服1克，以后每天饭后分别每次分别口服实施例1制剂500mg、DTC113 mg和安慰剂胶囊，连续服用4个月为一疗程，在第一疗程基础上又选择部分病人又连续服用一个疗程。在服药前，服药中和服药后分别进行详细问诊、临床、肝肾功能、心电图、血、便、尿常规和免疫学检查，特别测定了CD4、CD8和CD3细胞，停止服药后约两年进行了复查。结果表明：
(一)本发明中西复方二硫卡钠制剂对DTC副反应的降低作用：
服用实施例1制剂是安全的，对肝、肾、心肺等主要脏器与功能没有异常影响。实施例1制剂能明显地降低DTC副反应(如表8和9所示)。从表8可知，实施例1组的头晕、恶心和上腹部不适症状的发生率，分别为22.4、17.6和8.2％；比DTC组45.9、37.8和21.6％的发生率低得多。这表明应用实施例1制剂与DTC相比来看，病人对DTC的副反应明显，对实施例1组的反应轻微，可以说中西复方二硫卡钠制剂对艾滋病病人应用是安全的。
表8病人第一个疗程服药后的临床副反应
Figure BDA0002423552990000121
*与DTC组相比P＜0.05，与安慰剂组相比##P＜0.01，###P＜0.001.
表9病人第二疗程服药后的临床副反应
Figure BDA0002423552990000122
*与DTC组相比P＜0.05，与安慰剂组相比#P＜0.05，##P＜0.01.
(二)本发明中西复方二硫卡钠制剂对免疫功能的增强作用
病人服用实施例1制剂后，从总体上看能使CD4/CD8比值增加的病例数，明显地高于DTC与对照组(见表10)。以自身服药前后，比较CD4细胞百分比及其CD4/CD8的比值，如表11显示出，实施例1组病人在服药2月和4月后的CD4细胞百分比均比药前高，服用4个月后的CD4细胞也显著地高于服药2月后所测的CD4数值(P＜0.05)，服用实施例1制剂4个月后的CD4/CD8比值与药前相比，差别是显著的(P＜0.01)。在服用DTC和安慰剂胶囊的对照组，均没有观察到像实施例1组所观察到的结果。
表10口服实施例1药物后对CD4/CD8比值的影响
Figure BDA0002423552990000131
*＝P＜0.05，**＝P＜0.01.
注：凡是二次实验CD4/CD8均高于给药前结果，两次高出的总和要大于0.180才算为药物对CD4/CD8比值有促进作用。
表11口服实施例1制剂与DTC药物后对CD4、CD8及其比值的作用
Figure BDA0002423552990000132
与服药前相比较**＝P＜0.01，***＝P＜0.001；服药2月与4月间相比较#＝P＜0.05.
如果将服药前CD4细胞绝对数在650/mm3以下的病人，分别进行统计结果如表12所示。实施例1制剂、DTC和对照组的病人经过服药2月和4月后，CD4和CD8细胞的绝对数2药前高。特别是实施例1组与DTC组的CD4数都显著地高于药前(P＜0.001)。DTC组病人的CD8比药前增加更为显著，同实施例1组与对照组相比较有统计差异。在此地值得注意的是对照组的病人，经2个月和4个月集中住宿后CD4和CD8细胞数也相应地比集中前高，这可能是由于这些病人在戒毒所戒毒后出现的变化。从表13可见DTC能促进CD3的增加。
表12实施例1制剂和DTC对人体CD4(＜650)与CD8绝对数的影响
Figure BDA0002423552990000133
Figure BDA0002423552990000141
与药前相比较，*＝P＜0.05，**＝P＜0.01，***＝P＜0.001；与实施例1组相比较\＝P＜0.05，\\＝P＜0.01；与对照组相比较##＝P＜0.01.
表13实施例1制剂与DTC对CD3数量的影响
Figure BDA0002423552990000142
与药前相比较*＝P＜0.05，**＝P＜0.01，***＝P＜0.001，与对照组相比较##＝P＜0.01.
(三)本发明中西复方二硫卡钠制剂延缓艾滋病的发展作用
对服用实施例1制剂、DTC和安慰剂HIV感染者进行了复查，统计显示：三组病人经过约两年后，疾病发展情况差别很大，33名服用安慰剂组有5名发生艾滋病，其中已有2名死亡；服用DTC的34名感染者有3名发展成艾滋病，其中有1名死亡；服用实施例1制剂的69名，只有1名怀疑为艾滋病，没有1名死亡，这充分说明本发明中西复方二硫卡钠制剂确实对感染者有延缓艾滋病的发展。服用2个疗程的感染病人，他们的CD4细胞比较低，也就是疾病发展比较重，也表现出本发明中西复方二硫卡钠制剂的作用比DTC强，因此尚无1例感染者发生艾滋病，更没有发生死亡。
(四)本发明中西复方二硫卡钠制剂对艾滋病患者机会性感染有改善
对布基纳法索的艾滋病人应用了本发明实施例1制剂，结果显著地改善了病人的全身状态，急性感染很快地得到了好转，如下表14所示。
表14应用中西复方二硫卡钠制剂治疗布基纳法索艾滋病患者病例资料
Figure BDA0002423552990000143
Figure BDA0002423552990000151
HIV感染人体后主要侵害辅助性T淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞，这些细胞破坏、死亡使机体免疫功能低下，患者发生机会性感染(细菌、病毒、原虫和霉菌)及肿瘤时，本发明提供的中西复合二硫卡钠制剂能够控制各种机会性感染、抑制肿瘤蔓延，使患者症状好转、血沉减慢，淋巴细胞比例上升，免疫功能增强，但是HIV感染合并了恶性肿瘤或机遇性感染已经至衰竭状态时，在治上是难于奏效的。
经动物急性、亚急性与慢性毒理性研究，以及4个多月的人体试用，少数病人连续用了8个月，表明本发明中西复合二硫卡钠制剂毒副作用是低的，也不会引起长期特殊毒性反应，因此人体应用本发明中西复合二硫卡钠所用剂量是安全的，与DTC相比较，副反应发生率低，程度更轻。本发明中西复合二硫卡钠制剂药物来源广泛，制剂稳定。基于上述研究成果，本发明提供的中西复方二硫卡钠制剂完全可以代替DTC在广谱抗病毒、艾滋、流感、瘟病和恶性肿瘤治疗药物中推广应用。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，本领域普通技术人员对本发明的技术方案所做的其他修改或者等同替换，只要不脱离本发明技术方案的精神和范围，均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (8)

1.一种中西复方二硫卡钠制剂，其特征在于，包括如下重量份的组分原料：二硫卡钠45-60份，猴菇浸膏粉90-120份，枸杞浸膏粉45-60份。
2.根据权利要求1所述中西复方二硫卡钠制剂，其特征在于，所述中西复方二硫卡钠制剂中二硫卡钠与猴菇浸膏粉的重量份数配比为1:2。
3.根据权利要求1所述中西复方二硫卡钠制剂，其特征在于，所述中西复方二硫卡钠制剂中二硫卡钠、猴菇浸膏粉、枸杞浸膏粉的重量份数配比为1:2:1。
4.根据权利要求1所述中西复方二硫卡钠制剂，其特征在于，所述猴菇浸膏粉的制备方法为：取猴菇粉，加入10倍量水，在0 ℃浸泡两次，每次2小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，加乙醇使含醇量为35%，摇匀，静置，滤过，滤液中加入95%乙醇使沉淀，滤过，取滤液减压浓缩，经真空干燥，得到棕褐色结晶，粉碎，即为猴菇浸膏粉。
5.根据权利要求1所述中西复方二硫卡钠制剂，其特征在于，所述枸杞浸膏粉的制备方法为：取枸杞子粗粉，加入10倍量水，在70 ℃浸泡两次，每次2小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，真空干燥，得到棕黄色结晶，粉碎，即为枸杞浸膏粉。
6.一种权利要求1-5中任一项所述中西复方二硫卡钠制剂的制备方法，其特征在于，具体为：按重量份数二硫卡钠45-60份，猴菇浸膏粉90-120份，枸杞浸膏粉45-60份称取各组分原料，加适量辅料制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、微丸剂或其他药学上可以接受的剂型。
7.根据权利要求6所述中西复方二硫卡钠制剂的制备方法，其特征在于，具体为：按重量份数二硫卡钠45-60份，猴菇浸膏粉90-120份，枸杞浸膏粉45-60份称取各组分原料，加辅料淀粉8-14份，制成均匀的颗粒，充填于空胶囊中即得胶囊剂。
8.权利要求1-5中任一项所述中西复方二硫卡钠制剂在广谱抗病毒、艾滋、流感、瘟病和恶性肿瘤治疗药物中的应用。
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CN1092661A (zh) * 1993-01-01 1994-09-28 黄标春 一种治疗艾滋病的药物

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