CN103006830B - 治疗2型糖尿病的中药组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗2型糖尿病的中药组合物，该组合物中含有两种有效成分翻白草总黄酮和芦丁以及药物上可接受的载体和辅料，其中翻白草总黄酮与芦丁的重量比为1：3～3：1。本发明药理学药效试验表明该药物能够明显的降低2型糖尿病胰岛素抵抗小鼠的空腹血糖，提高胰岛素敏感指数、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶活力，降低体内丙二醛含量减少细胞毒性。

Description

治疗2型糖尿病的中药组合物

技术领域

本发明涉及一种治疗2型糖尿病的中药组合物，属于医药技术领域。

背景技术

2型糖尿病有很强的遗传性和环境因素，并呈显著的异质性。目前认为发病原因是胰岛素抵抗（主要表现为高胰岛素血症，葡萄糖利用率降低）和胰岛素分泌不足的合并存在，有的以胰岛素抵抗为主伴有胰岛素分泌不足，有的则是以胰岛素分泌不足伴有或者不伴有胰岛素抵抗。胰岛素是人体胰腺β细胞分泌的身体内唯一的降血糖激素。胰岛素抵抗是指体内周围组织对胰岛素的敏感性降低，外周组织如肌肉、脂肪对胰岛素促进葡萄糖的吸收、转化、利用发生了抵抗。

目前治疗此类疾病的药物较多，但大多以降低血糖为主，毒副作用大，治疗效果欠佳。而由于中药组方合理性欠缺、制备工艺不合理等各种因素，大多疗效缓慢，且对胃肠刺激大，病人痛苦，疗效难以肯定。

发明内容

本发明的目的是提供一种降血糖效果好、毒副作用小的治疗2性糖尿病的中药组合物。

本发明的实现过程如下：

一种治疗2性糖尿病的中药组合物，其含有两种有效成分翻白草总黄酮和芦丁，以及药物上可接受的载体和辅料，其中翻白草总黄酮与芦丁的重量比为1：3～3：1，优选为1：1～3：1，更优选为13：7。

上述中药组合物可制备为片剂、胶囊剂、颗粒剂或注射剂用于治疗2型糖尿病。

在本发明的原料配比中，还含有辅料，按制剂学中常用辅料和用量制备成口服药剂。

本发明药物组合物经过药理学药效试验，表明该药物能有效地降低小鼠血糖，对小鼠的胰脏细胞有明显修复作用，提高胰岛素敏感指数，提高血清过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶活力并且降低体内丙二醛含量减少细胞毒性，且效果均优于单体成分。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进一步详细说明，本发明不限于这些实施例。

为了验证翻白草总黄酮和芦丁中药组合物的降低血糖作用，提高胰岛素敏感指数和抗氧化作用，申请人对新药进行了药理学试验，各种试验情况如下：

实验药物：翻白草总黄酮和芦丁的组合物，在其配比中芦丁与翻白草总黄酮的质量比为35：65，用生理盐水配制，4℃密闭保存。

实验动物：昆明种小白鼠，体重18～25g，西安交通大学医学院实验动物中心提供。

实验试剂：生理盐水，氢氧化钠购自天津市恒兴化学试剂制造有限公司；消渴灵片，购自吉林省康福药业有限公司；盐酸二甲双胍缓释片，石家庄市华新药业有限责任公司。甲醛，天津市天力化学试剂有限公司。四氧嘧啶，SIGMA。 磷酸氢二钠，天津市科密欧化学试剂有限公司。MDA试剂盒（南京建成生物工程研究所）；GSH-PX测试盒（南京建成生物工程研究所）；SOD测试盒（北京华英生物技术研究所）；INS药盒（北京华英生物技术研究所）。

配制药剂：翻白草总黄酮和芦丁的组合物用生理盐水分别配成浓度为10mg/mL、15mg/mL、20mg/mL的生理盐水溶液；二甲双胍缓释片、消渴丸、翻白草总黄酮、芦丁、四氧嘧啶、葡萄糖用生理盐水配成浓度为、12.5mg/mL、15mg/ml、15mg/mL、15mg/ml、5mg/ml、3g/ml的生理盐水溶液， 4℃冰箱保存备用。

翻白草总黄酮提取方法：以10倍翻白草重的75％醇水溶液在80℃回流提取2次，每次2小时，所得乙醇溶液用石油醚萃取，除去石油醚层，醇层再用乙酸乙酯萃取，分离乙酸乙酯层，浓缩得翻白草总黄酮。

1、建立小鼠高血糖模型

取昆明种雄性小白鼠，体重18～25g。在实验条件下适应1周后，随机分为8组，即正常空白组、模型组1、模型组2、模型组3、模型组4、模型组5、模型组6、模型组7。正常空白组给予生理盐水灌胃，其余各组每天灌服高浓度的葡萄糖30g/kg，同时饮用5%葡萄糖水，连续灌服20天，分别于实验第1天、第3天、第5天和第14天腹腔注射四氧嘧啶生理盐水50mg/kg。第20天眼眶取血，测空腹血糖，血糖浓度达11.1mol/l以上者选用。实验结果见表1。

血糖值达到11.1mmol/L者为造模成功，从上表可以看出，各造模组的血糖平均值均在11.1以上，即为造模成功，且各造模组和空白对照组相比均具有显著性差异（P<0.001）。

2、本发明药物组合物对高血糖小鼠的降血糖作用

取造模成功小鼠，根据小鼠血糖值随机分组，分成空白对照组、模型组、二甲双胍组（125mg/kg）、消渴丸组(2.88g/kg)、翻白草总黄酮组(150mg/kg)、芦丁组(150mg/kg)、黄芦大剂量组(翻白草总黄酮和芦丁组合物，200mg/kg)、黄芦中剂量组(翻白草总黄酮和芦丁组合物，150mg/kg)、黄芦小剂量组(翻白草总黄酮和芦丁组合物，100mg/kg)，共9组。各给药组连续灌胃给药14天，每天一次，0.1ml/10g体重。正常对照组、模型组给予等容量的生理盐水。连续十四天，于给药后第15天测定空腹血糖，实验结果见表2。

由表2可见，与模型组比较，各给药组均能明显降低高血糖小鼠的空腹血糖，且二甲双胍和本发明大剂量作用明显优于其他各组；本发明药物大、中、小剂量和芦丁组及翻白草总黄酮比较均具有显著性，其中本发明大剂量最显著（P<0.001）。

3、本发明药物组合物对高血糖小鼠血清胰岛素水平和胰岛素敏感指数影响

血清胰岛素是一种蛋白质类激素，是机体内唯一降低血糖的激素，也是唯一同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成的激素，2型糖尿病会导致血清胰岛素出现病理性升高，即非胰岛素依赖性糖尿病(Ⅱ型糖尿病)，由于血糖升高，刺激机体Ins代偿性分泌增加，但其降血糖作用明显减弱。

胰岛素敏感性指数就是描述胰岛素抵抗的程度。胰岛素敏感性越低，单位胰岛素的效果越差，分解糖类的程度越低。2型糖尿病的主要原因是胰岛素敏感性低。在分泌量足够的情况下，提高胰岛素敏感性是很好的治疗糖尿病的方法。小白鼠眼眶取血，测其血清胰岛素水平，并计算胰岛素敏感指数。

胰岛素敏感指数=LN[1/空腹血糖*空腹血清胰岛素水平]

小鼠实验和计算结果见表3。

由表3可见，与模型组相比，其余各组血清胰岛素水平明显降低，胰岛素敏感指数升高。本发明大、中、小剂量和翻白草总黄酮及芦丁组进行显著性比较，发现本发明大、中、小剂量均具有显著性，且大剂量组最显著(P<0.01)。

4、本发明药物组合物对小鼠GSH水平影响实验结果

GSH是谷胱甘肽（glutathione）的缩写，又有名词解释为媚力肽GSH。媚力肽GSH为解除毒素的特效物质，是一种由三个氨基酸组成的小分子肽，它作为体内重要的抗氧化剂和自由基清除剂，如与自由基、重金属等结合，从而把机体内有害的毒物转化为无害的物质，排泄出体外。媚力肽GSH的主要生理功能是清除自由基、抗氧化、抗衰老。本实验通过小白鼠眼眶取血，分离血清，测其GSH水平，实验结果见表4。

由表4可见，和模型组相比其余各组均能提高小鼠GSH水平，其中本发明药物大、中、小剂量和翻白草总黄酮及芦丁相比，具有明显的统计学差异（P<0.01）。

5、本发明药物组合物对小鼠SOD水平影响实验结果

超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase, SOD)，别名肝蛋白、奥谷蛋白，简称：SOD。SOD是一种源于生命体的活性物质，能消除生物体在新陈代谢过程中产生的有害物质。对人体不断地补充SOD具有抗衰老的特殊效果。本实验通过小白鼠眼眶取血，分离血清，测其SOD水平，实验和计算结果见表5。

由上表可见，与模型组相比，其余各组小鼠SOD值均有所增加，本发明药物大、中、小剂量组和翻白草总黄酮相比，效果很显著（P<0.001）；本发明大、中、小剂量和芦丁组对比，效果显著（P<0.05），其中本发明大剂量统计学差异最显著（P<0.001）。 

6、本发明药物组合物对小鼠MDA水平影响

丙二醛 (MDA) 为脂质氧化终产物，在体外影响线粒体呼吸链复合物及线粒体内关键酶活性。生物体内，自由基作用于脂质发生过氧化反应，氧化终产物为丙二醛，会引起蛋白质、核酸等生命大分子的交联聚合，且具有细胞毒性。本发明药物能够明显降低体内MDA的含量。本实验通过小白鼠眼眶取血，分离血清，测其MDA水平，结果见表6。

由表6可见，与模型组相比，其余各组药后MDA量均减少。本发明大、中、小剂量和翻白草总黄酮及芦丁对比均有显著性差异，其中本发明大、中剂量差异较显著（P<0.01）。

结论

上述实验结果表明，芦丁和翻白草总黄酮组合物能有效的降低2型糖尿病胰岛素抵抗小鼠的空腹血糖，提高胰岛素敏感指数，提高SOD（超氧化物歧化酶）和GSH-PX（谷胱甘肽过氧化物酶）的活力，并且降低小鼠体内MDA值（丙二醛），减少细胞毒性。

2型糖尿病的主要原因是胰岛素敏感指数降低，本发明药物能够明显升高胰岛素敏感指数并且降低血糖，证明其对2型糖尿病具有治疗作用；测定谷胱甘肽过氧化氢酶结果显示，翻白草总黄酮和芦丁组合物能有效提高GSH值，证明其同时具有良好的抗氧化作用，且组合物大、中、小剂量组分别与翻白草总黄酮及芦丁相比，有显著性差异（P﹤0.01）。与模型组相比，各给药组SOD值明显增加，本发明分别和翻白草总黄酮及芦丁对比发现组合物大剂量组效果显著（P﹤0.001）。证明翻白草总黄酮和芦丁组合物具有明显的抗衰老作用。在测定MDA的结果中显示，有效降低MDA量，本发明各剂量和翻白草及芦丁相比，具有统计学差异（P﹤0.05），说明其还可以降低细胞毒性。

通过实验发现，提高氧化应激作用对治疗2型糖尿病有一定效果，对于今后研究治疗2型糖尿病药物开拓了思路。

发明人选择不同比例的翻白草总黄酮与芦丁进行上述实验，发现翻白草总黄酮与芦丁在3:1～1:3范围内均有效，组合效果优于单一的翻白草总黄酮与芦丁，翻白草总黄酮与芦丁组合具有协同作用，与单一组分具有显著性差异。

以下为本发明药物组合物的具体制备实例。

实施例1

以生产本发明片剂产品1000片为例所用原料和辅料及其质量配比如下：

翻白草总黄酮                             130g

芦丁                                             70g

羟丙基纤维素                               3g

硬脂酸镁                                       1g

淀    粉                              加至300g

其制备工艺按制剂学片剂的常规工艺进行，每片重0.3g，每片含翻白草总黄酮 130mg，芦丁70mg，每日服两次，每次1片。

实施例2

以生产本发明胶囊剂产品1000粒为例所用原料和辅料及其质量配比如下：

翻白草总黄酮                           130g

芦丁                                             70g

微晶纤维素                                 20g

硬脂酸镁                                       1g

淀    粉                             加至300g

其制备方法按制剂学胶囊剂的常规方法进行，每粒重0.3g，每粒含翻白草总黄酮 130mg，芦丁70mg，每日服两次，每次1粒。

实施例3

以生产本发明颗粒剂产品1000g为例所用原料和辅料及其质量配比如下：

翻白草总黄酮                               26g

芦丁                                               14g

糊    精                                         加至1000g

其制备方法按制剂学颗粒剂的常规方法进行，每袋重5g，1g含翻白草总黄酮26mg，芦丁14mg。每日服两次，每次1袋。

实施例4

以生产本发明注射剂产品1000支为例所用原料和辅料及其质量配比如下：

翻白草总黄酮                               260g

芦丁                                               140g

注射用甘露醇                                 40g

其制备方法按制剂学注射剂的常规方法进行，每支重0.44g，含翻白草总黄酮260mg，芦丁140mg。每日静脉注射一次，每次1支。

实施例5

以生产本发明片剂产品1000片为例所用原料和辅料及其质量配比如下：

翻白草总黄酮                               100g

芦丁                                               100g

羟丙基纤维素                                   3g

硬脂酸镁                                            1g

淀    粉                                  加至300g

其制备工艺按制剂学片剂的常规工艺进行，每片重0.3g，每片含翻白草总黄酮100mg，芦丁100mg，每日服两次，每次1片。

实施例6

以生产本发明胶囊剂产品1000粒为例所用原料和辅料及其质量配比如下：

翻白草总黄酮                               100g

芦丁                                               100g

微晶纤维素                                     20g

硬脂酸镁                                            1g

淀    粉                                   加至300g

其制备方法按制剂学胶囊剂的常规方法进行，每粒重0.3g，每粒含翻白草总黄酮 100mg，芦丁100mg，每日服两次，每次1粒。

实施例7

以生产本发明颗粒剂产品1000g为例所用原料和辅料及其质量配比如下：

翻白草总黄酮                              20g

芦丁                                              20g

糊    精                            加至1000g

其制备方法按制剂学颗粒剂的常规方法进行，每袋重5g，1g含翻白草总黄酮   20mg，芦丁20mg。每日服两次，每次1袋。

实施例8

以生产本发明注射剂产品1000支为例所用原料和辅料及其质量配比如下：

翻白草总黄酮                               200g

芦丁                                               200g

注射用甘露醇                                 40g

其制备方法按制剂学注射剂的常规方法进行，每支重0.44g，含翻白草总黄酮200mg，芦丁200mg。每日静脉注射一次，每次1支。

实施例9

以生产本发明片剂产品1000片为例所用原料和辅料及其质量配比如下：

翻白草总黄酮                                 50g

芦丁                                               150g

羟丙基纤维素                                  3g

硬脂酸镁                                          1g

淀    粉                                加至300g

其制备工艺按制剂学片剂的常规工艺进行，每片重0.3g，每片含翻白草总黄酮50mg，芦丁150mg，每日服两次，每次1片。

实施例10

以生产本发明胶囊剂产品1000粒为例所用原料和辅料及其质量配比如下：

翻白草总黄酮                                 50g

芦丁                                               150g

微晶纤维素                                     20g

硬脂酸镁                                           1g

淀    粉                                 加至300g

其制备方法按制剂学胶囊剂的常规方法进行，每粒重0.3g，每粒含翻白草总黄酮50mg，芦丁150mg，每日服两次，每次1粒。

实施例11

以生产本发明注射剂产品1000支为例所用原料和辅料及其质量配比如下：

翻白草总黄酮                               100g

芦丁                                               300g

注射用甘露醇                                 40g

其制备方法按制剂学注射剂的常规方法进行，每支重0.44g，含翻白草总黄酮100mg，芦丁300mg。每日静脉注射一次，每次1支。

本发明药物组合物成人口服，常用剂量一日400mg，饭后服用，儿童用药酌情减量。

本发明药物的功能：降低血糖，抗氧化，抗衰老，免疫调节作用。

本发明药物主治：2型糖尿病引起的血糖偏高。

本发明药物规格：片剂每片重0.3g，每片含翻白草总黄酮和芦丁200mg，胶囊剂每粒重0.3g，每粒含翻白草总黄酮和芦丁200mg；颗粒剂每袋重5g，每克含翻白草总黄酮和芦丁40mg；注射剂每支重0.44g，每支含翻白草总黄酮和芦丁200mg。

用法用量：成人用量每日400mg。口服片剂或胶囊剂或颗粒剂药物每日服2次，每次口服片剂1片或胶囊剂1粒或颗粒剂1袋，小儿酌减；注射剂，静脉滴注每次1支，溶解在250mL注射用生理盐水注射液中，一日一次，小儿酌减。

储藏：密封阴凉干燥处储藏。

有效期：两年。

Claims (5)

1.一种中药组合物，其特征在于组合物有效成分为翻白草总黄酮和芦丁，以及药物上可接受的辅料，其中翻白草总黄酮与芦丁的重量比为1：3～3：1；

所述的翻白草总黄酮通过以下方法制备得到，

以10倍翻白草重的75％醇水溶液在80℃回流提取2次，每次2小时，所得乙醇溶液用石油醚萃取，除去石油醚层，醇层再用乙酸乙酯萃取，分离乙酸乙酯层，浓缩得翻白草总黄酮。

2.根据权利要求1所述中药组合物，其特征在于翻白草总黄酮与芦丁的重量比为1：1～3：1。

3.根据权利要求2所述中药组合物，其特征在于翻白草总黄酮与芦丁的重量比为13：7。

4.根据权利要求1至3任意之一所述的中药组合物，其特征在于中药组合物为片剂、胶囊剂、颗粒剂或注射剂。

5.权利要求1至3任意之一所述的中药组合物在制备治疗2型糖尿病药物中的应用。