CN104958309A - 芦丁在制备用于治疗肥胖及相关疾病的药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种天然植物多酚芦丁在制备用于治疗肥胖或肥胖相关疾病的药物中的应用，并且提供了芦丁在制备用于提高机体能量代谢或促进机体发热的药物中的应用。进一步地，本发明还提供了一种用于治疗肥胖及肥胖相关疾病，提高机体能量代谢或促进机体发热的药物组合物。本发明为治疗肥胖及肥胖相关疾病开辟了新的途径。

Description

芦丁在制备用于治疗肥胖及相关疾病的药物中的应用
技术领域
本发明属于生物医药领域。具体而言，本发明涉及一种天然植物成分在制备用于治疗肥胖及相关疾病的药物中的应用。更具体地，本发明涉及植物多酚芦丁(Rutin)在制备用于治疗肥胖及相关疾病的药物中的应用。
背景技术
肥胖的发生是机体能量代谢失调的结果，即当机体能量摄入超过能量消耗时，余下的能量几乎全部转化为甘油三酯，储藏于全身白色脂肪组织(white adipose tissue,WAT)中。而目前随着人们生活水平的提高和膳食结构的改变，摄入的食物过量而体力活动和运动减少，导致人们机体能量代谢的失衡，肥胖已成为人类无法避免的一个难题。
肥胖在世界范围内均呈现出爆发性流行趋势，尽管在饮食控制和体质改善上的花费已经上千亿元，但其发生率仍在持续上升。2008年5月，世界卫生组织(WHO)公布统计资料显示，目前全球至少有10亿人口超重，而肥胖者则已高达3亿以上。而在我国，近年来，随着生活水平的提高、生活方式的改变，肥胖患者数量也已经急剧上升，肥胖和超重人口已达总人口的14.7％。
随着肥胖发病率的增高，与肥胖相关的疾病也相应增加，如Ⅱ型糖尿病、非酒精脂肪肝、胆结石、心血管病和老年痴呆症等的发病率也迅速上升。
肥胖是指一定程度的明显超重与脂肪层过厚，由于食物摄入过多或机体代谢的改变而导致体内脂肪积聚过多造成体重过度增长，并引起人体病理、生理改变的一种表现。与正常体质者相比，肥胖本身并没有太多明显特征，但是肥胖会带来很多严重的并发症的发生率明显增加，例如高血压、脑卒中、糖尿病、心血管疾病、脂代谢异常、肿瘤以及其他代谢性疾病，而且肥胖与Ⅱ型糖尿病并存表现为胰岛素抗性(Insulin Resistance)、糖耐量减低。肥胖已经成为21世纪影响人类健康的主要危险因素之一，严重危害人类的身体健康以及生活质量。
传统的观念认为减少肥胖者体内蓄积的脂肪也就是简单地减少能量摄取、增加能量的消耗。然而，人为的克制饮食，减少食物的摄入是对抗人类自然状态的一种病理过程。因此，长期保持少量饮食的这种病理状态是难以坚持和实现的。另一方面，增加能量消耗往往需要长期、连贯有序的有氧运动，虽然有效却难以长期坚持。而目前，已有的药物，不论是通过抑制食欲(如西布曲明)还是通过促进消耗(如甲状腺激素)往往都疗效甚微，并且还具有不利肝脏、心血管等方面的副作用。目前，通过传统的方法长期有效地减少脂肪蓄积、抵抗肥胖是难以实现和保持地。因此，寻找新的安全有效的控制肥胖的方法已经成为研究热点。
芦丁(Rutin)是一种天然植物多酚，属于黄酮类化合物，是存在于荞麦、大黄的叶子和叶柄以及芦笋中的柑橘属黄酮类化合物糖苷，其也存在于巴西芸香树的果实中、塔状树的果实和花中、水果和果皮中(特别是柑橘类水果(橘子、柚子、柠檬和酸橙))以及如桑葚、灰树果实以及越橘等浆果中，其分子式如式Ⅰ所示。黄酮类化合物是一类低分子的天然植物成分，是植物次级代谢产物，广泛存在于植物性食物及中草药中，目前，已经各种植物中分离出约2700种，黄酮类化合物具有多种生理活性。已经研究证明黄酮类化合物植物花色苷类具有清除体内自由基、消炎、降低心血管等疾病的发病率的药理功能。目前，尚无将芦丁用于治疗肥胖及相关疾病的研究。
发明内容
本发明的目的在于针对目前尚无将芦丁用于治疗肥胖及相关疾病的研究的现状，提供一种芦丁在制备用于治疗肥胖及相关疾病的药物的应用，从而为肥胖及相关疾病的治疗开辟新的治疗途径。
针对上述目的，本发明的技术方案具体如下：
一方面，本发明提供了天然植物多酚芦丁在制备用于治疗肥胖及肥胖相关疾病的药物中的应用。
所述肥胖相关疾病优选为糖尿病或胰岛素抗性，进一步优选为Ⅱ型糖尿病。
另一方面，本发明的提供了天然植物多酚芦丁在制备用于提高机体能量代谢或促进机体发热的药物中应用。
本发明提供了芦丁在制备用于治疗肥胖及肥胖相关疾病的药物中的应用，并通过实验证实芦丁可以有效地抑制肥胖、改善胰岛素抵抗的效果，并且发现了芦丁可以通过增加机体的能量代谢水平，提高机体的葡萄糖耐受量，增强组织的胰岛素灵敏性，还发现芦丁通过激活机体产热来增强机体对寒冷刺激的适应性，从而为肥胖及肥胖相关疾病的治疗开辟新的途径。
本发明的另一目的在于，提供一种用于治疗肥胖及相关疾病、提高机体能量代谢或促进机体发热的药物组合物，该药物组合物由有效量的芦丁和药学上可接受的载体或辅料组成，优选地，所述药学上可接受的载体或辅料为淀粉和/或用于促进吸收或缓释的纳米颗粒。
优选地，所述芦丁的给药量为200mg/kg体重/天。
本发明通过试验证明，芦丁可以有效地抑制肥胖和糖尿病模型db/db小鼠的肥胖，改善db/db小鼠的胰岛素抗性，并通过增加机体的能量代谢水平，提高机体的葡萄糖耐受量，增强组织的胰岛素灵敏度，而且还通过激活机体发热增强了机体对寒冷刺激的适应性，从而为治疗肥胖及肥胖相关疾病开辟了新的途径。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1是显示芦丁对db/db小鼠体重的影响的条形图，其中，“对照组”表示自由饮用普通水的小鼠，“Rutin组”表示饮用含1mg/mL芦丁的水的小鼠；
图2是显示芦丁对db/db小鼠各种脏器重量的影响的条形图，其中，“对照组”表示自由饮用普通水的小鼠，“Rutin组”表示饮用含1mg/mL芦丁的水的小鼠；
图3是显示芦丁对db/db小鼠葡萄糖耐量的影响的折线图，其中，“对照组”表示自由饮用普通水的小鼠，“Rutin组”表示饮用含1mg/mL芦丁的水的小鼠；
图4是显示芦丁对db/db小鼠葡萄糖耐量曲线面积的影响的条形图，其中，“对照组”表示自由饮用普通水的小鼠，“Rutin组”表示饮用含1mg/mL芦丁的水的小鼠；
图5是显示芦丁对db/db小鼠葡萄糖耐量曲线面积的影响的折线图，其中，“对照组”表示自由饮用普通水的小鼠，“Rutin组”表示饮用含1mg/mL芦丁的水的小鼠；
图6是显示芦丁对db/db小鼠耗氧量的影响的条形图，其中，“对照组”表示自由饮用普通水的小鼠，“Rutin组”表示饮用含1mg/mL芦丁的水的小鼠；
图7是显示芦丁对db/db小鼠体温的影响的条形图，其中，“对照组”表示自由饮用普通水的小鼠，“Rutin组”表示饮用含1mg/mL芦丁的水的小鼠；
图8是显示芦丁对db/db小鼠线粒体数量的影响的条形图，其中，“对照组”表示自由饮用普通水的小鼠，“Rutin组”表示饮用含1mg/mL芦丁的水的小鼠；
具体实施方式
下面结合实施例和附图进一步说明本发明。应当理解，下述实施例仅是对本发明的进一步阐明，而非对本发明的限制。
除非特别指明，以下实施例中所用的Ⅱ型糖尿病模式动物db/db小鼠均购自南京大学模式动物研究所。
除非特别指明，以下实施例中所用的试剂均为分析纯级别的试剂，且可从正规渠道商购获得。
除非特别指明，以下实施例中所用的芦丁购自成都曼思特生物技术有限公司。
除非特别指明，以下实施例中所用的胰岛素购自诺和诺德制药有限公司。
本发明将对照组和Rutin组进行统计学分析，p<0.05即表示组间差异具有统计学意义。
实施例1芦丁抑制db/db小鼠的肥胖
选取db/db小鼠模型：
取4周龄的db/db雄性小鼠，随机分为对照组(10只)和Rutin组(Rutin组，10只)，自由饮食一段时间(饲喂10Kcal％低脂饲料，Research diet，D12450B)；然后，对照组小鼠自由饮用普通水；而Rutin组小鼠饮用含1mg/ml芦丁(相当于200mg/kg体重/天)给药；连续给药，隔天检测各实验组动物每天平均饮水量，并在给药的每周记录体重，连续给药15周后，脱颈处死小鼠，取出肝脏、附睾脂肪和皮下脂肪，称重。
结果如图1-2所示。
其中，图1是显示对照组小鼠和Rutin组小鼠的体重的条形图，其中对照组小鼠体重为58.29±1.73g，Rutin组小鼠体重为51.69±1.28g，p<0.05。表明芦丁可以有效地抑制db/db小鼠的肥胖。
图2是显示了芦丁对db/db小鼠各种脏器重量的影响的条形图，可以看见，Rutin组小鼠与对照组小鼠相比，其肝脏、皮下脂肪和附睾脂肪的重量都显著地降低(p<0.05)，表明经芦丁处理的小鼠减少了机体的脂肪沉积。
实施例2芦丁可以改善db/db小鼠的胰岛素抗性
已有大量研究表明，肥胖往往伴随着严重的胰岛素抗性，因此，对于实施例1中给药至第12周的小鼠还进行了以下试验：
1.葡萄糖耐量试验(intraperitoneal glucose tolerancetest,IPGTT)：
将实施例1中给药12周的小鼠禁食过夜，称重后，腹腔注射葡萄糖1.0g/kg体重，注射后，用血糖仪分别于0min、15min、30min、45min、60min、90min、120min测血糖量。
结果如图3所示，对照组db/db小鼠的空腹血糖(31.80±2.00mM)，显著高于Rutin组db/db小鼠的空腹血糖(23.34±1.46mM)，说明芦丁可以有效地控制db/db小鼠的高血糖(p<0.01)；图4所示为根据图3所示葡萄糖耐量试验绘制的葡萄糖耐量检查的曲线下方的面积的条形图，显示Rutin组的曲线下方面积明显小于对照组的曲线下方面积，表明芦丁可以显著地提高血糖的清除(p<0.01)。
2.胰岛素耐量试验(insulin tolerance test，ITT)：
将实施例1中给药13周后的小鼠禁食6小时，称重后腹腔注射胰岛素2IU/kg体重，在注射后，用血糖仪分别于0min、15min、30min、45min和60min测血糖量。
结果如图5所示，表明芦丁可以显著地提高胰岛素灵敏度。
综上所述，图3-5表明芦丁可以改善db/db小鼠的胰岛素抗性。
实施例3芦丁可以提高机体的能量消耗
取实施例1中给药至第9周的db/db小鼠，用TSE公司的LabMaster分别检测对照组小鼠和Rutin组小鼠的共耗氧量，并分别测量对照组小鼠和Rutin组小鼠中的每一组分别在置于25℃以及4℃的条件下的体温。结果如图6-8所示。
图6是芦丁对db/db小鼠耗氧量的影响的条形图，其中，显示无论是光照还是黑暗条件下，Rutin组小鼠的机体的耗氧量都高于对照组小鼠，说明芦丁提高了机体的整体能量代谢(p<0.05)。
图7则是芦丁对db/db小鼠体温的影响的条形图，其中，显示在25℃室温时Rutin组小鼠和对照组小鼠的体温相同，但是在4℃低温下Rutin组小鼠的体温明显高于对照组小鼠的体温，表明Rutin组小鼠机体的发热量明显高于对照组小鼠，表明芦丁有效地提高了小鼠在寒冷刺激下的发热作用(p<0.05)。
图8是显示芦丁对db/db小鼠线粒体数量的影响的条形图，其中Rutin组小鼠的线粒体数量明显多于对照组小鼠的线粒体数量(p<0.05)，进而说明了Rutin组小鼠的能量代谢水平高于对照组小鼠。
综上所述，图6-8表明芦丁能够提高机体的能量代谢水平。

Claims (6)

1.下式Ⅰ的芦丁在制备用于治疗肥胖及肥胖相关疾病的药物中的应用
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肥胖相关疾病是糖尿病或胰岛素抗性。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述糖尿病是Ⅱ型糖尿病。
4.下式Ⅰ的芦丁在制备用于提高能量代谢或促进线粒体功能的药物中的应用
5.一种治疗肥胖及肥胖相关疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由有效量的芦丁和药学上可接受的载体或辅料组成，其中，所述载体或辅料为淀粉或纳米颗粒，所述纳米颗粒为用于促进吸收或缓释的纳米颗粒。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述芦丁的给药量为200mg/kg体重/天。
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