CN111150735A - 一种治疗尿酸性肾病的制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于治疗尿酸性肾病的制剂，其特征在于，它是由以下有效成分经配比制备而成：按重量份数计，粉防己碱12份、毛蕊异黄酮6份、甘草苷12份、白术内酯Ⅲ12份，或者粉防己碱6份、毛蕊异黄酮12份、甘草苷12份、白术内酯Ⅲ6份。本发明效果稳定，组方配比科学，组分配伍科学合理，组分间互相支持，动物实验证明，本发明能够安全有效治疗尿酸性肾病，为临床用药提供了一种新的选择。

Description

一种治疗尿酸性肾病的制剂

技术领域

本发明涉及医药领域，特别涉及一种治疗尿酸性肾病的制剂。

背景技术

尿酸性肾病是嘌呤代谢异常，血尿酸升高，尿酸钠结晶在肾间质沉积和阻塞肾集合管所引起的肾脏损害疾病，早期可表现为尿浓缩功能减退，其后逐步出现肾小球滤过率下降，血肌酐升高，导致慢性肾功能不全。

既往的研究证实，降低血尿酸水平可以延缓肾脏疾病的进展，因此，治疗尿酸性肾病重在降低血尿酸水平，防止尿酸盐沉积在肾脏。目前，临床上用于降尿酸的一线药物是别嘌呤醇，但其可引起皮肤过敏、骨髓抑制等不良反应，尤其是Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解，其死亡率达10％～40％，这些不良反应在一定程度上限制了别嘌呤醇的临床应用。而且，别嘌呤醇经肾脏代谢，对于肾功能不全患者往往需要根据肾小球滤过率调整剂量，否则患者不易耐受。

鉴于别嘌呤醇存在的上述缺陷，近年来中医药对本病的病机认识、治疗取得了一定的进展，其中比较经典方剂的就是防己黄芪汤加减、防己黄芪汤合济生肾气汤加减、六味地黄汤合防己黄芪汤加减等，对尿酸性肾病早期干预及治疗具有良好疗效。

对防己黄芪汤的使用，始载于《金匮要略》，是目前临床常用的利水消肿的处方药。组方由防己12g、黄芪15g、白术9g、甘草(炙)6g，即4∶5∶3∶2比例组成，在用法中加入生姜、大枣，能够利水消肿、补气健脾，主治小便不利、气虚水肿。

目前未有应用防己黄芪汤中有效成分尚未明确，缺乏对药效物质的微观分析，尚未有将有效成分进行配比并用于治疗尿酸性肾病的相关报道。另外，汤剂疗效受原药材质量、制备条件等影响较大，如久置易发霉变质，脂溶性和难溶性成分以水煎煮，有效成分难以进入汤剂等。分离提取中药有效成分，合理配比，提高治疗效果，是中药研究国际化发展的热点和趋势，对开发成分较少、质量可控、机制明确的新药具有重要意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术的缺陷，提供一种治疗尿酸性肾病的制剂。

本发明的第一个目的是提供一种治疗尿酸性肾病的制剂，所述制剂的活性化合物包括粉防己碱、毛蕊异黄酮、甘草苷、白术内酯Ⅲ。

进一步的，所述制剂的活性化合物按重量份数计，包括粉防己碱12份、毛蕊异黄酮6份、甘草苷12份、白术内酯Ⅲ12份。

进一步的，所述制剂的活性化合物按重量份数计，包括粉防己碱6份、毛蕊异黄酮12份、甘草苷12份、白术内酯Ⅲ6份。

进一步的，所述制剂还包括药学上可接受的辅料或辅助性成分。

进一步的，所述制剂的剂型为口服剂或注射剂。

进一步的，所述口服剂为片剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂。

进一步的，所述胶囊剂为普通胶囊、微胶囊或缓释胶囊，

优选的，所述胶囊剂采用包衣和/或壳材制备。

进一步优选的，所述包衣和/或壳材可以为肠衣和其它本领域公知的材料。

所述包衣和/或壳材可包含不透明剂，并且，所述制剂中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放，如胃溶胶囊剂或肠溶胶囊剂。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。

进一步的，所述注射剂为注射溶液、注射分散液、注射悬浮液或注射乳液；

优选的，所述注射剂为采用生理上可接受的无菌含水或无水的溶液、含水或无水的分散液、含水或无水的悬浮液或含水或无水的乳液，与所述制剂的活性化合物制成的无菌粉末混合制成；

进一步优选的，所述注射剂的含水或非水载体、含水或非水稀释剂、含水或非水溶剂或含水或非水赋形剂为包括水、乙醇、多元醇中的一种或多种的混合。

本发明的第二个目的是提供前述的治疗尿酸性肾病的制剂在制备用于治疗尿酸性肾病的药物中的应用。

进一步的，所述尿酸性肾病为血尿酸产生过多形成的尿酸性肾病，或排泄减少形成的尿酸性肾病。

进一步的，所述用于治疗尿酸性肾病的药物能够降低血清中尿酸、肌酐、尿素氮，以及组织中黄嘌呤氧化酶含量。

本发明治疗尿酸性肾病的制剂所涉及的四种活性成分简介如下：

(1)

[中文名称]粉防己碱

[英文名称]D-Tetrandrine

[分子量]622.76

[CAS号]518-34-3

[药理作用]本品为双苄基异喹啉类生物碱。对心脏有负性肌力、负性频率和负性传导作用，其降压时无反射性心率增快，并有肌松、解热、镇痛和抗炎作用。

(2)

[中文名称]毛蕊异黄酮

[英文名称]Calycosin

[分子式]C₁₆H₁₂O₅

[分子量]284.26348

[CAS号]20575-57-9

[药理作用]提高免疫功能,增强抗氧化、抗辐射和抗癌作用，保护心脑血管、肝脏、肾脏和肺脏作用，舒张血管平滑肌，激素样作用，抗菌及抑制病毒作用，降血脂、降血糖、减少糖尿病并发症等。

(3)

[中文名称]甘草苷

[英文名称]Liquiritin

[分子式]C₂₁H₂₂O₉

[分子量]418.396

[CAS号]551-15-5

[药理作用]抗溃疡。

(4)

[中文名称]白术内酯III

[化学名称]Atractylenolide III

[分子式]C₁₅H₂₀O₃

[分子量]248.32

[CAS号]73030-71-4

[药理作用]抗炎、抗肿瘤，调节胃肠道功能和促进营养物质吸收的作用。

术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐、酯，通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。

本发明技术方案所实现的有益效果为：

本发明制剂能够用于治疗血尿酸产生过多或排泄减少形成尿酸性肾病所致的肾损害，临床表现可有效降低尿酸结石，小分子蛋白尿、水肿、夜尿、高血压、血尿酸升高及肾小管功能损害。

本发明效果稳定，组方配比科学，组分配伍科学合理，组分间互相支持，动物实验证明，本发明能够安全有效治疗尿酸性肾病，显著降低血清中尿酸、肌酐、尿素氮，以及组织中黄嘌呤氧化酶含量，为临床用药提供了一种新的选择。

具体实施方式

本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。参照《金匮要略》制备防己黄芪汤汤剂，称取防己12g、黄芪15g、白术9g、甘草6g，置于1L圆底烧瓶中，浸泡1h，过滤后再回流浓缩至60ml，放冷过滤置于冰箱中保存备用。

实施例1防己黄芪汤有效成分粉防己碱、毛蕊异黄酮、甘草苷、白术内酯Ⅲ按八种不同配比抑制血中尿酸、肌酐、尿素氮、黄嘌呤氧化酶(XOD)的作用。

动物造模及给药方案：

实验动物：昆明小鼠(SPF级别，雄性，20±2g)，实验前小鼠自适应饲养一周，喂养正常饲料，饮水不限。

动物分组：根据四因素两水平分为11组，正常组，模型组，汤剂组，阳性组，对照组按活性化合物配比分为A-H组，每组实验动物为5只。

造模方案：用生理盐水按3mg/ml配置氧嗪酸钾溶液，每天按10ml/kg灌胃给药模型组、阳性组、对照组小鼠，正常组按10ml/kg给生理盐水。

分组方案：对照组小鼠按活性化合物配比分为A-H组，(配置方法为：以1mg活性化合物为一重量份，加入10ml水，将各活性化合物配制为0.1mg/ml的溶液后，将各活性化合物溶液按重量份比例混合。)

A组按重量份数计，粉防己碱12份、毛蕊异黄酮6份、甘草苷12份、白术内酯Ⅲ12份，

B组按重量份数计，粉防己碱12份、毛蕊异黄酮12份、甘草苷12份、白术内酯Ⅲ6份，

C组按重量份数计，粉防己碱6份、毛蕊异黄酮12份、甘草苷12份、白术内酯Ⅲ6份，

D组按重量份数计，粉防己碱12份、毛蕊异黄酮6份、甘草苷6份、白术内酯Ⅲ6份，

E组按重量份数计，粉防己碱6份、毛蕊异黄酮6份、甘草苷6份、白术内酯Ⅲ6份，

F组按重量份数计，粉防己碱6份、毛蕊异黄酮12份、甘草苷12份、白术内酯Ⅲ6份，

G组按重量份数计，粉防己碱12份、毛蕊异黄酮12份、甘草苷6份、白术内酯Ⅲ6份，

H组按重量份数计，粉防己碱6份、毛蕊异黄酮6份、甘草苷12份、白术内酯Ⅲ12份。

用药方案：用生理盐水配置等浓度的活性化合物组合物溶液(A-H组)和别嘌醇溶液，每日记录小鼠体重，阳性组按10ml/kg灌胃别嘌醇溶液(0.1mg/ml)，汤剂组按10ml/kg灌胃防己黄芪汤剂。

对照组(A-H组)按10ml/kg灌胃相应的活性化合物组合溶液，并观察小鼠毛色和状态，持续两周。

小鼠实验期间自由饮食，两周后，测量小鼠各项指标。

最后一次给药后，将小鼠摘眼球取血，在3600r/min常温离心10min，获取血清，测量血清中血尿酸、血尿素氮、血清肌酐、黄嘌呤氧化酶(XOD)含量水平。采血后立即将小鼠颈椎脱臼处死，在冰台上解剖分离出心、脑、脾、肺、肾、脑并称重。

血尿酸含量测定用UA试剂盒，血尿素氮含量测定用二乙酰-肟试剂盒，肌酐含量测定用肌酐试剂盒，黄嘌呤氧化酶含量测定用黄嘌呤氧化酶试剂盒。

实验结果：采用SPSS和Excel分析尿酸含量、脏脑系数、脏器系数等生成正交表，所有数据以

表示，采用LSD检验显著性。

生化指标如表1所示：

表1

数据结果用

表示，n＝5

与正常组比较，^#P＜0.05，^##P＜0.01，^###P＜0.001

与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001

脏器系数如表2所示：

表2

数据结果用

表示，n＝5

与正常组比较，^#P＜0.05，^##P＜0.01，^###P＜0.001

脏脑系数如表3所示：

表3

数据结果用

表示，n＝5

与正常组比较，^#P＜0.05，^##P＜0.01，^###P＜0.001

生化指标中，模型组与正常组有显著性差异(P＜0.05)，说明建模成功。

A组(按重量比粉防己碱12份、毛蕊异黄酮6份、甘草苷12份、白术内酯Ⅲ12份)和C组(按重量比粉防己碱6份、毛蕊异黄酮12份、甘草苷12份、白术内酯Ⅲ6份)与正常组有显著性差异，治疗效果较其他对照组更接近阳性组，且治疗效果优于汤剂组。

脏脑系数及脏器系数中，A、C组别与正常组无显著性差异(P＞0.05)，证明该配方对小鼠其他脏器无明显损伤。

以上结果表明，使用按重量比粉防己碱12份、毛蕊异黄酮6份、甘草苷12份、白术内酯Ⅲ12份治疗后，可以达到与别嘌呤醇相近的降低血清中尿酸、肌酐、尿素氮，以及组织中黄嘌呤氧化酶的效果。使用按重量比，粉防己碱6份、毛蕊异黄酮12份、甘草苷12份、白术内酯Ⅲ6份治疗后，可以达到略低于别嘌呤醇的降低血清中尿酸、肌酐、尿素氮，以及组织中黄嘌呤氧化酶的效果。该两种配方的结果中，脏脑系数和脏器系数与正常组无显著性差异，证明该配比对小鼠身体脏器无明显损伤，且证明粉防己碱、毛蕊异黄酮、甘草苷、白术内酯Ⅲ4中有效成分并非以任意重量比混合均可取得优异的有效性和安全性。

以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，且也应被视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种治疗尿酸性肾病的制剂，其特征在于，所述制剂的活性化合物包括粉防己碱、毛蕊异黄酮、甘草苷、白术内酯Ⅲ。

2.根据权利要求1所述的治疗尿酸性肾病的制剂，其特征在于，所述制剂的活性化合物按重量份数计，包括粉防己碱12份、毛蕊异黄酮6份、甘草苷12份、白术内酯Ⅲ12份。

3.根据权利要求1所述的治疗尿酸性肾病的制剂，其特征在于，所述制剂的活性化合物按重量份数计，包括粉防己碱6份、毛蕊异黄酮12份、甘草苷12份、白术内酯Ⅲ6份。

4.根据权利要求1所述的治疗尿酸性肾病的制剂，其特征在于，所述制剂还包括药学上可接受的辅料或辅助性成分。

5.根据权利要求1所述的治疗尿酸性肾病的制剂，其特征在于，所述制剂的剂型为口服剂或注射剂。

6.根据权利要求5所述的治疗尿酸性肾病的制剂，其特征在于，所述口服剂为普通片剂、颗粒剂、丸剂或胶囊剂。

7.根据权利要求6所述的治疗尿酸性肾病的制剂，其特征在于，所述胶囊剂为普通胶囊、微胶囊或缓释胶囊。

8.根据权利要求5所述的治疗尿酸性肾病的制剂，其特征在于，所述注射剂为注射溶液、注射分散液、注射悬浮液或注射乳液。

9.权利要求1至8中任一项权利要求所述的治疗尿酸性肾病的制剂在制备用于治疗尿酸性肾病的药物中的应用；优选的，所述尿酸性肾病为血尿酸产生过多或排泄减少引起的尿酸性肾病。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述用于治疗尿酸性肾病的药物能够降低血清中尿酸、肌酐、尿素氮，以及组织中黄嘌呤氧化酶含量。